DD153689A5 - Verfahren zur herstellung eines sterisch gehinderten aminsalzes einer 6,7-dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsaeure - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer sterisch gehinderter Aminsalze bestimmter 6,7-Dihalogen-2-chinoxalincarbonsaeuren, die sich zur Chemotherapie von Vireninfektionen bei Saeugetieren eignen. Die bekannten Chemotherapeutika zur Behandlung von Vireninfektionen sind leider noch immer nicht in ausreichendem Masse wirksam, und der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen zur Behandlung von Vireninfektionen zu schaffen, die sich durch eine besonders hohe Wirksamkeit auszeichnen. Zur Herstellung von beispielsweise 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxa-2-chinoalin-carbonsaeureethylester wird 4,5-Dichlor-o-phenylen-diamin mit Diethyl-2-ketomalat umgesetzt.

Description

Aktenzeichen: X-5292
Anmelder:
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.
Vertreter:
Patentanwaltsbüro Berlin
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung eines sterisch gehinderten Aminsalzes einer 6,7-Dihaloqen-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer sterisch gehinderter Aminsalze bestimmter 6,7~Dihalogen-2-chinoxalincarbonsäuren, die sich zur Chemotherapie von Vireninfektionen bei Säugetieren eignen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die antivirale Wirksamkeit von 1 -Äminoad'amantan (Amantidin, 1-Adamantylamin) wird erstmals in Science 144, 862 (1964)
beschrieben. Bei 1-Adamantylamin handelt es sich um das erste sterisch hochgehinderte Amin, das antiviral wirksam ist. 1-Adamantylamin eignet sich zur prophylaktischen Behandlung vom
Influenza-Virus-Stamm A . Diese Verbindung ist auch in gewissem Ausmaß zur prophylaktischen Behandlung von Stämmen der asiatischen Grippe geeignet, die zum Stamm A des Influenza-Virus antigen in Beziehung steht.
Ziel der Erfindung:
Die bekannten Chemotherapeutika zur Behandlung von Vireninfektionen sind leider noch immer nicht in ausreichendem Maße wirksam, und der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen zur Behandlung von Vireninfektionen zu schaffen, die sich durch eine besonders hohe Wirksamkeit auszeichnen.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung eines sterisch gehinderten Aminsalzes von 6,7-Dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure der allgemeinen Formel I
-C00 NHRV-R4
1 2
worin R und R unabhängig Halogen bedeuten, R für H, CH_ oder C3H5 steht, R3 einzeln H, CH3, C2H5, C3H4OH, CH3C6H5 oder CH„COOC2H darstellt, R einzeln einen sterisch gehinderten Kohlenwasserstoffrest aus der Gruppe Cyclooctyl, Norbornyl, Ad und/oder CHR'Ad bedeutet, in welcher Ad
einen 1-Adamantylrest der allgemeinen Formel
oder
einen 2-Adamantylrest der allgemeinen Formel
-I
1-RE
oder
einen 3-(4-Homoiso)twistanrest der Formal
oder einen Tricycloundecanrest der allgemeinen Formel
Il
N X
,,—ar
oder der
R2-
darstellt, worm R die oben angegebene Bedeutung hat#
3 4 oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an.das sie gebunden sind, ein Adamantylspiropyrrolidin der Formel
bilden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die freie Säure oder ein Salz von 6,7-Dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure der allgemeinen Formel II
R-γ · 4«~COOH L 1 >
W *
R -ix
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der freien Base oder einem Salz eines sterisch gehinderten Amins der allaemeinen Formel III
7 "λ 4 NR R R III,
2 3 4
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Das Adamantylspiropyrrolidin (Spiroamin) wird systematisch
__ о 7
als ein Брігоруггоііаіп-З^-ѣгісусіо/З.З.З.І '_/decan oder
als ein Adamantan-2-spiro-3f-pyrrolidin bezeichnet. Beispiele für erfindungsgemäße Salze sind folgende:
Salze von 6,7-Dibrom-3,4-ciihydro-3-oxo~2-chinoxalincarbonsäure mit folgenden sterisch gebinderten Aminen:
1-Adamantylamin 2-Adamantylamin 3,5-Dimethyl-1-adamantylamin 1-Methylaminoadamantan
2 8
3-Dimethylaminotricyclo/4.3.3.1. '_/undecan dl-Cyclooctan
1-Amino-1-(1-adamanty1)ethan, 1-N-Methylaminoadamantan 1-N-Ethylaminoadamantan 1-N-Benzylaminoadamantan 1-N,N-Dimethylaminoadamantan 1- (2-Hydronyethylamino)adamantan 1- (Bis-2-hydronyethylamino)adamantan 1-(1-Pyrrolidinyl)adamantan 1-N-Adamantylglycinethy!ester N-1-Adamantylaz idin З-Атіпо-4-homoisotwistan
Salze von 6-Chlor-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure mit folgenden sterisch gehinderten Aminen:
1-Aminonorbornan 2-Dimethylaminoadamantan 1-Methyl-2-aminoadamantan 1 -Methyl-1 -methylaminoinethyladamantan 1-Adamantylamin
Salze von 6-Brom-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincar bonsäure mit folgenden sterisch gehinderten Aminen:
1-Dimethylaminoadamantan S-Aminotricyclo/^.3.3.1 '_/undecan 1-Cyclooctylamin S-Aminomethyltricyclo^.3.3.1 '_/undecan 3-Methyl-1-adamantylamin 3,5-Dimethyl-1-adamantylamin 1-Adamantylamin
Salze von 6,T-
säure mit folgenden sterisch gehinderten Aminen:
1-Adamantylamin 1-Methyladamantan-2-spiro-3'-pyrrolidin 3,5-Dimethyl-2-adamantylamin
о о
S-Methylaminomethyltricyclo//!.3.3.1 '_/undecan N-Methyl-2-adaman.tylamin'
Salze von 6,7-Difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure mit folgenden sterisch gehinderten Aminen:
1-Norbornylamin 1-Adamantylamin 2-Methylaminoadamantan i-Dimethylamino-3-methyladamantan d-Cyclooctylamin und
Salze von 6,7-Diiod-3,4-<äihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure mit folgenden sterisch gehinderten Aminen:
1-Adamantylamin
1-Methylspiropyrrolidin-3,2'-tricyclo/J.3.3.13 ']jaecan
2-Norborny larain 1-Methylaminome 2-Dimethylaminomethyladaraantanriraantidxn
ο β
1-Methylaminomethyltricyclo/4.3.3.1 '_/undecan
Die erfindungsgemäß erhältlichen Salze verhalten sich anders als die klassischen Salze, wie Natriumchlorid, und zwar insbesondere in weniger polaren Lösungsmitteln, beispielsweise in 66 %-igem wäßrigem Dimethylformamid, im Vergleich zu Wasser. So ergibt sich beispielsweise durch Titration des Salzes von 6,7-Dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure und 1-Adamantylamin in 66 %-igem wäßrigem Dimethylformamid ein scheinbarer pKa-Wert von etwa 3,6 für die Säurekomponente, -während die freie Säure selbst in dem gleichen Lösungsmittel einen scheinbaren pKa-Wert von 4,2 besitzt. Der scheinbare pKa-Wert für das Amin ist beim Salz oder der freien Base etwa gleich. Eine spektrophotometrische Bestimmung der scheinbaren pKa-Werte der Säurekomponente ergibt einen Wert von 2,7 für das Salz und einen Wert von 4,0 für die freie Säure. Eine Untersuchung der Spektralverschiebung im Ultraviolettbereich mit sich veränderndem pH-Wert ergibt, daß in Wasser die gleiche lonenart für die Säurekomponente im Salz oder als freie Säure vorliegen. In 66 %-igem wäßrigem Dimethylformamid bestehen jedoch beachtliche Unterschiede im pH-Profil. Alle obigen Ergebnisse deuten darauf hin, daß es zu einer gewissen komplexen Viechseiwirkung (beispielsweise einer dichten Ionenpaarbildung) zwischen den ionischen Komponenten des Salzes (über eine einfache Ladungsneutralisation hinaus) kommt. Einige Eigenschaften der erfindungsgemäßen Salze, und zwar insbesondere in bezug auf ihre orale Wirksamkeit, dürften auf eine solche komplexe Wechselwirkung zurückzuführen sein.
Ausführungsbeispiele:
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Salze wird anhand folgender Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
б,7-Dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure-1-
adamantylamin
Man löst 2 g 6/7-Dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure in 100 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) und'versetzt das Ganze dann unter Rühren mit 0,87 g 1-Adamantylamin. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 1000C gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur abkühlt und dann über Nacht bei dieser Temperatur rührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und der erhaltene Filterkuchen bei 900C unter einem Druck von ,10 mm Hg 1 Stunde getrocknet, wodurch man zu 0,5 g (17 %) 6,7-Dibrom-3,4-dihydro^S-oxo^-chinoxalincarbonsäure-i-adamantylamin gelangt. Dieses Salz verfügt über folgende physikalische und chemische Eigenschaften:
Analyse:
Berechnet: C 45,54 H 4,63 N 8,38 Gefunden: C 45,35 H 4,42 N 8,57 Massenspektrum: m/e = 346 151 Infrarotspektrum (Nujol-Mull): siehe Figur 1
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei man statt 1-Adamantylamin hier jedoch 350 mg 3-Methyl-1-adamantylamin verwendet.
Auf diese Weise gelangt man zu einem Salz von 6,7-Dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure und 3-Methyl-iadamantylamin. Durch Abfiltrieren des kristallinen Produkts und anschließendes Trocknen gelangt man zu 450 mg (87 %) des obigen Salzes, das bei 280 bis 2820C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
Berechnet: C 46,90 H 4,33 K 8,20 Br 31,20 Gefunden: C 47,20 H 4,60 N 7,91 Br 30,72
Infrarotspektrum (Nujol-Mull): siehe Figur 2
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-i-adamantylamin wird aus dem Hydrochloridsalz isoliert, indem man das Hydrochlorid in Wasser löst, den pH-Wert der wäßrigen Lösung mit 1-normalem wäßrigem Natriumhydroxid auf etwa 12 einstellt und die freie Base in Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird abgetrennt und das Lösungsmittel abgestreift, wodurch man zur gewünschten freien Base gelangt.
Nach obigem Verfahren setzt man 260 mg 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure mit 3-Methyl~1-adamantylamin um, wodurch man zu 320 mg (7.5 %) 3-Methyl-1-adamantylaminsalz von 6,7-Dichlor-3,4~dihydro-3-oxo-2~chinoxalincarbonsäure gelangt. Diese Verbindung schmilzt bei 288°C unter Zersetzung.
Analyse: C 56 ,75 H 5 ,24 N 9 ,93 Cl 16 ,75
Berechnet: C 56 ,45 H 5 ,48 N 9 ,99 Cl 17 ,01
Gefunden:
Infrarotspektrum (Nujol-rMull) : siehe Figur 3
In obiger Weise stellt man die folgenden weiteren Salze von 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-З-охо-2-chinoxalincarbonsäure her:
(a) Cyclooctylaminsalz in einer Menge von 3,10 g (83 %) , ausgehend von 2,60 g Ausgangsmaterial, mit einem Schmelzpunkt von 2420C unter Zersetzung
Analyse:
Berechnet: C 52,86 H 5,48 N 10,88 Cl 18,36 Gefunden: C 52,65 H 5,33 N 10,81 Cl 18,62
Infrarotspektrum (Nujol-Mull): siehe Figur 4
(b) Rimantadin/1-(1-adamantyl)-1-aminoethan/salz in einer Menge von 1,80 g (81 %), ausgehend von 1,31 g Ausgangsmaterial, mit einem Schmelzpunkt von 275°C unter Zersetzung
Analyse: C 57 ,54 H 5, 75 N 9, 59 Cl 16 ,18
Berechnet: C 57 ,26 H 5, 69 N 9, 83 Cl 16 ,16
Gefunden:
Infrarotspektrum (Nujol-Mull): siehe Figur 5
(c) Spiroamin (i-methylspiropyrrolidin-3, 2 '-tricyclo/з". 3 .1 .-1 '_/decan)salz in einer Menge von 1,65 g (71 %), ausgehend von 1,37 g Ausgangsmaterial,, mit einem Schmelzpunkt von 2280C unter Zersetzung
Analyse: C 59 ,49 H 5 ,86 N 9, 05 Cl 15 ,27
Berechnet: C 59 ,59 H 5 ,60 N 9, 22 Cl 15 ,06
Gefunden:
Infrarotspektrum (Nujol-Mull): siehe Figur б
(d) 1~Adamantylaminsaiz in einer Menge von 1,45 g (46 %), ausgehend von 2,00 g Ausgangsmaterial, mit einem Schmelzpunkt von etwa 295°C unter Zersetzung
Analyse:
Berechnet: C 55,62 H 5,16 N 10,24 Cl 17,28 Gefunden: C 55,48 H 5,17 N 10,49 Cl 17,07
Infrarotspektrum (Nujol-Mull)r siehe Figur 7
In obiger Weise werden auch folgende weitere Salze von 6,7-Dibrom-3, 4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbon.säure erzeugt:
(a) Rimantadinsalz in einer Menge von 1,5 g (57 %) , ausgehend von 1,75 g Ausgangsmaterial, mit einem Schmelzpunkt von 2810C unter Zersetzung
Analyse:
Berechnet: C 47,84 H 4,78 N 7,97 Br 30,31 Gefunden: C 47,58 H 4,51 N 8,21 Br 30,43
Infrarotspektrum: siehe Figur 8
(b) Spiroaminsalz in einer Menge von 1,15 g (42 %) , ausgehend von 1,80 g Ausgangsmaterial, mit einem Schmelzpunkt von 225°C unter Zersetzung
Analyse:
Berechnet: C 49,93 H 4,92 N 7,59 Br 28,88 Gefunden: C 4 9,67 H 4,62 ' N 7,65 Br 29,14
Infrarotspektrum: siehe Figur 9
(с) Cyclooctylaminsalz in einer Menge von 4,0 g (86 %), ausgehend von 3,4 g Ausgangsmaterial, mit einem Schmelzpunkt von 245°C unter Zersetzung
Analyse: C 42 ,97 H 4 ,45 N 8 ,74 Br 33 ,63
Berechnet: C 42 ,70 H 4 ,36 N 8 ,55 Br 33 ,80
Gefunden:
Infrarotspektrum (Nujol-Mull): siehe Figur 10
Unter Verwendung von 3,0 g Ausgangsmaterial stellt man 1-Adamantylaminsalz von 6,7-Difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure in einer Menge von 450 mg (89 %) her, das bei 286 bis 288°C schmilzt.
Infrarotspektrum (Nujol-Mull): siehe Figur 11
Die sterisch gehinderten Aminkomponenten der antiviral wirksamen erfindungsgemäßen Salze sind bekannte Verbindungen. Mehrere dieser Aminkomponenten sind im Handel erhältlich, und hierzu gehören beispielsweise 1-Aminoadamantan (1-Adamantylamin-i-amino-tricyclo/S. 3.3.1 f__/decan) , dl-Cyclooctylamin, 2-Norbornylamin (2-Amino-bicyclo/2.2.1_/heptan) , 1-Methylaminoadamantan und 1-(1-Adamantyl)-1-aminoethan. Beispiele für andere sterisch gehinderte Amine sind 1-Ethylarainoadamantan, 1-Dimethylaminoadamantan, 1-Amino-3,5,7-trimethyladamantan oder 1-Amino-3,5-dimethyladamantan-2-adamantanamin. All diese sterisch gehinderten Amine lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen, und hierzu wird beispielsweise verwiesen auf US-PS 3 592 934, US-PS 3 532 748, US-PS 3 152 180, US-PS 3 450 761, US-PS 3 283 001 oder US-PS 3 310 469 sowie Ber. 93, 760 (1963) oder J. Med. Chem. 6, 760 (1963).
Die Chinoxalinoncarbonsäurekomponenten der erfindungsgemäßen Salze können hergestellt werden, indem man ein geeignet substituiertes o-Phenylendiamin mit einem Dialkyl-2-ketomalonat (einem Dialkylmesoxalat) umsetzt. Diese Umsetzung wird in einem gegenseitigen wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt, wobei man normalerweise bei Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels arbeitet. Sie läuft formelmäßig wie folgt ab:
REAKTIONSSCHEMA I
R1-/ N-NH8R2-L Jl-NHa
R1 -/ \j \-CCO Alkyl R2-· «j \-C
Ease
H II Н III
VY Lo * R'VY Lo
Y Y
H H
IV V
Nach obigem Reaktionsschema I wird, falls die Substituenten
1 2
R und R das gleiche Halogen bedeuten, nämlich jeweils für I1 F, Cl oder Br stehen, lediglich ein Ester (entweder der Formel II oder der Formel III) gebildet und lediglich eine
Carbonsäure (entweder der Formel IV oder der Formel V) erzeugt. Ist das als Ausgangsmaterial verwendete o-Phenylendiamin dagegen unsymmetrisch substituiert, nämlich bei nicht
1 2
identischen Substituenten R und R , dann erhält man ein Gemisch an isomeren Estern der Formeln II und III, sowie ein Gemisch an freien Carbonsäuren der Formeln IV und V.
Sind bei obigem Reaktionsschema I die Substituenten R und
R verschiedene Halogene, dann erhält man als Reaktionsprodukt aus dem substituierten o-Phenylendiamin und Diethylmesoxalat ein Verbindungsgemisch aus den Formeln II und III.
Die Synthese einer bestimmten Chinoxalinoncarbonsäure läuft formelmäßig nach folgendem Reaktionsschema II-ab:
REAKTIONSSCHEMA II
R -·χ /*-NH2 !toluol, Kitze
Base \
R1VVVcOOEt
РСІз
\ THF
/ R -\ /*-NH
4· ι
VIl
CO-CH2-CO-OEt
EtONa EtOH
0 I +
R1 VVVcOOEt
VIII
1 2
Die Substituenten R und R haben darin die bereits oben angegebenen Bedeutungen.
Das obige Reaktionsschema II zeigt, eine Umsetzung eines 2-Nitro-4,5-disubstituierten-anilins (VI) mit Ethylmalonylchlorid (oder einem anderen Älkylmalonylhalogenid) unter Bildung des entsprechenden Ethylmalonylamidderivats am Anilinstickstoff (VII). Durch basenkatalysierte Anellierung unter
Verwendung von Natriumethoxid bei 0°C gelangt man zu Chinoxalin-N -oxid (VIII), dessen Behandlung mit Phosphortrichlorid in Tetrahydrofuran (THF) bei Umgebungstemperatur direkt zu einem 6,7-Disubstituierten-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureethylester (IX) führt. Durch basische Hydrolyse dieses Carbonsäureesters erhält man schließlich die gewünschte Carbonsäure X.
Die Herstellung der obigen Verbindungen wird durch folgende Herstellungsbeispiele erläutert.
Die Herstellung von З-Охо-2-chinoxalincarbonsäureestern und den entsprechenden Carbonsäuren läuft wie folgt ab:
Herstellungsbeispiel 1
6,7-Dichlor-3, ^dihydro-S-oxo^-chinoxalincarbonsäureethyl-
ester
Man löst 17,7 g 4,5-Dichlor-o-phenylendiamin in 200 ml wasserfreiem Ethanol, versetzt die erhaltene Lösung mit 17,4 g Diethyl-2-ketomalonat und erhitzt das Gemisch dann etwa 17 Stunden auf Rückflußtemperatur. Hierauf werden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Durch abschließendes Umkristallisieren des dabei angefallenen Rückstands aus Ethanol gelangt man zu 20 g 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-S-oxo^-chinoxalincarbonsäureethylester, der bei 226 bis 227°C schmilzt.
Herstellungsbeispiel 2
6-Chlor-7-brom-3,4-dihydro~3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure-
ethylester
Man löst 5 g 2-Nitro-4-brom-5-chloranilin in 150 ml Benzol
_ 1 "7 —
und versetzt das Ganze dann unter Rühren sowie unter Stickstoffatmosphäre mit 5 g des Säurechlorids von Monoethylmalonat. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine sich daran anschließende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß die Reaktion zu diesem Zeitpunkt praktisch beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird daher abgekühlt und das Benzol unter Vakuum verdampft. Der Rückstand, der das bei obiger Reaktion gebildete N-Ethoxycarbonylacetyl-2-nitrö-4~brom-"5~chloranilin enthält, wird aus wasserfreiem Ethanol umkristal-lisiert, wodurch man flokrkige gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 121CC erhält.
Aus 35 ml wasserfreiem Ethanol und 1 g Natrium stellt man unter Stickstoffatmosphäre sowie unter wasserfreien Bedingungen Natriumethoxid her. Das Gemisch wird solange gerührt, bis das Natrium vollständig in Lösung gegangen ist, worauf man das Gemisch auf etwa 00C kühlt. Sodann gibt man N-Ethoxycarbonylacetyl-2-nitro-4~broin-5~chloranilin zu und rührt das Gemisch 3 Stunden bei 00C. Im Anschluß daran wird die Reaktion durch Zusatz von 300 ml 1-normaler wäßriger Chlorwasserstoff säure bei 00C unterbrochen. Das erhaltene wäßrige Gemisch wird bis zur Bildung eines festen Niederschlags gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, und der angefallene Filterkuchen wird aus wasserfreiem Ethanol umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 2 g 6-Chlor-7-brom~3-oxo-2-chinoxalincarborisäureethylester-N-oxid mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 2210C.
Analyse: C 38, 01 H 2 ,35 N 8, 06
Berechnet: C 37, 79 H 2 N 8, 24
Gefunden:
Man löst 1 g 6-Chlor~7-brorn~3,4-dihydro-3™oxo~2-chinoxalin-
carbonsäureethylester-N-oxid in 50 ml Tetrahydrofuran. Sodann gibt man 6 ml Phosphortrichlorid zu und erwärmt das erhaltene Gemisch über Nacht leicht auf Rückflußtemperatur. Im Anschluß daran wird das Reaktionsgemisch in 500 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Durch Abfiltrieren des dabei erhaltenen Feststoffes gelangt man zu 0,6 g б-Сіііог-Ѵ-Ьгот-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureethylester, der bei 203 bis 2050C schmilzt.
Herstellungsbeispiel 3
6,7-Dif luor-3, 'i-dihydro-S-oxo-^-chinoxalincarbonsäureethyl-
ester
Man gibt 2 5 ml Essigsäureanhydrid vorsichtig zu 25,8 g 3,4-Difluoranilin. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde gerührt und dann auf Eis gegossen. Der erhaltene weiße Niederschlag aus 3,4-Difluoracetanilid wird abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristall.isation aus einem Lösungsmittel-, gemisch aus Benzol und Aceton gelangt man zu 30 g 3,4-Difluoracetanilid mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 1260C.
Analyse:
Berechnet: C 56,14 H 4,12 N 8,12 Gefunden: C 56,28 H 4,22 N 8,16
8,5 g 3,4-Difluoracetanilid werden in 50 ml 18-molarer Schwefelsäure gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf 00C gekühlt. Sodann gibt man tropfenweise 10,5 g Propylnitrat zu. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 2 Stunden bei etwa 00C gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Der dabei entstandene fahlgelbe Niederschlag aus 4,5-Difluor-2-nitroacetanilid wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit VJasser gewaschen und dann aus eineiu Lö-
sungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser umkristallisiert {Ausbeute = 9 g). Die hierdurch erhaltene Verbindung schmilzt bei 105 bis 1070C.
Analyse:
Berechnet: C 44,46 H 2,80 N 12,96 Gefunden: C 44,24 H 2,76 N 12,88
Ein Gemisch aus 6,51 g 4,5-Difluor-2-nitroacetanilid und ml 6-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird etwa 2 Stunden auf Rückfluß temperatur erhitzt. Sodann wird das Rt=iktionsgemisch abgekühlt. Die dabei entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet uad aus einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Dichlormethan umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 5,0 g 4,^-Difluor-2-nitroanilin mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 1080C.
Analyse: C 41 ,39 H 7 ,32 N 16 ,07
Berechnet: C 41 ,41 H 7 ,35 N 15 ,85
Gefunden:
Man stellt ein Reaktionsgemisch her aus 8,75 g 4,5-Difluor-2-nitroanilinf 200 ml Ethanol und 1 g 10 %-igem Palladiumauf-Kohle als Katalysator. Das Gemisch wird dann in einer Niederdruckhydrierapparatur bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird unter üblichen Vorsichtsmaßnahmen abfiltriert, und das als Produkt erhaltene 4,5-Difluor-o-phenylendiamin wird ohne weitere Reinigung nach dem im Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Diethylmesoxalat umgesetzt. Der hierbei als Produkt erhaltene 6,7-Difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureethylester schmilzt bei 193 bis 195°C.
Herstellungsbeispiel 4 б, 7-Dif luor-3, ^dihydro-S-oxo^-chinoxalincarbonsäure
2,42 g б,7-Difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureethylester werden mit 50 ml 2-normalem wäßrigem Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf Rückfluß temperatur erhitzt, worauf man es mit Aktivkohle behandelt, abkühlt und filtriert. Das Filtrat, welches die bei obiger Reaktion entstandene 6,7-Difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure enthält, wird mit 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Säure ist in dem wäßrigen sauren Gemisch unlöslich und fällt daher daraus aus. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und der Filterkuchen aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Aceton umkristallisiert, wodurch man zu 1,3 g 6,7-Difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure gelangt, die bei 220 bis 225°C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: C 47,80 H 1,78 N 12,39 Gefunden: C 47,73 H 1,94 N 12,63
Herstellungsbeispiel 5 6,7-Diiod-3,4-dihydro-3-oxo-2-chiпoxaliпcarboпsäureethylester
Aus 76 g 20 %-igem Oleum, 10g Iod und 10g o-Dinitrobenzol wird ein Reaktionsgemisch hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 170 bis 175°C gerührt und dann abgekühlt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und anschließend filtriert. Der Filterkuchen, welcher das bei obiger Reaktion entstandene 1,2-Dinitro-4,5-diiodbenzol enthält, wird in 1 1 Ether gelöst. Di»a Etherlösung wird mit
wäßrigem Bisulfit und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und dann getrocknet. Der Ether wird unter Vakuum entfernt und der rohe feste Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man zu bräunlichen Blättchen aus 1,2-Dinitro-4,5-diiodbenzol gelangt, die bei 177 bis 178°C schmelzen.
Man löst 3 g 1,2-Dinitro-4,5-diiodbenzol in 150 ml Ethanol. Unter Erhitzen auf Rückflußtemperatur wird in die Lösung dann gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Dieser Vorgang wird . solange fortgesetzt, bis eine dünnschichtchromatographische Analyse ergibt, daß das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt ist (8 Stunden). Sodann wird das Volumen der Lösung auf .1/3 des ursprünglichen Volumens reduziert und die erhaltene Lösung abgekühlt. Durch Abfiltrieren des hierbei ausgefallenen Niederschlags gelangt man zu 1,70 g 2-Nitro-4,5-diiodanilin, das bei 196 bis 197°C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: C 18,48 H 1,03 N7,18 Gefunden: C 18,65 H 1,08 N 7,33
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 1,2 g 2-Nitro-4,5-diiodanilin, 1,8 g Zinn(II)-chlorid und 10 ml 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 80 bis 100.0C erhitzt. Die ursprünglich dunkelgelbe Farbe der Lösung verschwindet rasch. Nach 2-stündigem Erhitzen und Rühren wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 100 ml Wasser und 25 ml wäßrigem Natriumhydroxid gegossen. Durch Abfiltrieren des dabei angefallenen lohfarbenen Feststoffs gelangt man zu 0,9 g 4,5~Diiod~o-phenylen~ diamin.
Es wird eine Lösung hergestellt aus 0,9 g 4,5-Diiod-o-phenylendiamin und 25 ml Ethanol. Die Lösung wird mit 5 g Diethyl-
ketomalonat versetzt und das erhaltene Gemisch unter Rühren über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Durch Abfiltrieren des hierbei erhaltenen Materials gelangt man zu 0,8 g 6,7-Diiod-3,4-dihydro-S-oxo^-chinoxalincarbonsäureethylester, welcher bei 275 bis 276°C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: C 28,09 H 1,70 N 5,96 Gefunden: C 28,01 H 1,72 N 6,07
Herstellungsbeispiel 6 Hydrolyse von o^
carbonsäureethylester
Man löst 1 g 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureethylester in einem Gemisch aus 25 ml Isopropanol und 75 ml Wasser. Sodann gibt man 5 g Kaliumhydroxid zu und erhitzt das erhaltene Gemisch 5 Minuten auf Rückflußtemperatur. Das heiße Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von Aktivkohle entfärbt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert/ wodurch die bei obiger Hydrolyse entstandene 6,7-Dichlor-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure in Form nadelartiger gelber Kristalle ausfällt, die man durch Filtrieren gewinnt.
In ähnlicher Weise hydrolysiert man auch die nach den obigen Herstellungsbeispielen 1 bis 5 sowie 7 bis 8 erzeugten anderen Ester, wodurch sich die entsprechenden Carbonsäuren ergeben.
Herstellungsbeispiel 7 6,7-Dibrom-2,3-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureethvlester
Man vermischt 10g 3,4-Dibromanilin mit 40 ml Essigsäureanhydrid. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 100 bis 1050C erhitzt und dann auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Durch anschließendes Rühren dieses wäßrigen Reaktionsgemisches über Nacht gelangt man zu 11,5 g eines weißlichen Niederschlags aus 3,4-Dibromacetanilid, welches bei 90 bis 95°C schmilzt.
Man vermischt 2,5 g 3,4-Dibromacetanilid mit 8 ml 18-normaler wäßriger Schwefelsäure bei 00C und versetzt das Ganze dann bei einer Temperatur von 00C bis 2°C mit 1,5 g Propylnitrat. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und anschließend auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Der hierdurch entstandene Niederschlag an gelbem festem 4,5-Dibrom-2-nitroacetanilid wird abfiltriert. Durch Umkristallisation dieses Materials aus Ethanol gelangt man zu 1,2 g 3,4-Dibrom-6-nitroacetanilid, das bei 140 bis 1410C schmilzt.
Man erhitzt 1 g 4,5-Dibrom-2-nitroacetanilid 30 Minuten zusammen mit 30 ml 6-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen und gerührt. Sodann stellt man den pH-Wert der erhaltenen Lösung mit einem entsprechenden Alkali auf 12 ein. Der hierdurch entstandene hellgelbe Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, und auf diese Weise erhält man 0,8 5 g 4,5-Dibrom-2-nitroanilin, das bei 204 bis 2050C schmilzt.
Man suspendiert 5 g 4,5-Dibrom-2~nitroanilin in 200 ml wasserfreiem Ethanol und versetzt das Ganze mit 10 g Raney-Nickel.
Das Hydriergemisch wird in eine Niederdruckhydrierapparatur gegeben und darin unter einem Wasserstoffdruck von 3,8 bar hydriert. Es kommt zu einer raschen Wasserstoffaufnähme, die nach 25 Minuten aufhört, und nach dieser Zeit ist die ursprünglich tiefgelbe Farbe verschwunden, was zeigt, daß die Nitrogruppe vollständig zu einer Amingruppe reduziert worden ist. Die Hydrierung wird eine weitere halbe Stunde fortgeführt, worauf man das Hydriergemisch aufarbeitet, indem man den Katalysator abfiltriert, den abfiltrierten Katalysator wäscht und die flüchtigen Bestandteile, vom Filtrat abstreift. Auf diese Weise gelangt man zu 4,1 g 4,5-Dibrom^ophenylendiamin.
Das in obiger Weise erhaltene 4,5-Dibrom-o-phenylendiamin cyclisiert man dann nach dem im Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4,1 g des Diamins und 2,7 g Diethylketomalonat in 75 ml wasserfreiem Ethanol zu dem entsprechenden Chinoxalincarbonsäureester. Der auf diese Weise erzeugte 6,7-Dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureethylester schmilzt bei 235 bis 236°C. Die Ausbeute beträgt 3,9 g.
Herstellungsbeispiel 8
6(7)-Chlor-7(6)-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbon-
säureethylester
Das nach dem Herstellungsbeispiel 7 erhaltene 3-Chlor-4-bromacetanilid nitriert man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in 18-molarer wäßriger Schwefelsäure mit Propylnitrat bei 00C. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsprodukt unter Rühren in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Das dabei ausfallende gelbe Pulver aus 4-Brom-5-chlor-2-nitroacetanilid wird abfiltriert. Durch anschließende Um-
kristallisation aus Ethanol gelangt man zu 38 g Kristallen, die bei 128 bis 1300C schmelzen.
Das in obiger Weise erhaltene 4-Brom-5-chlor~2-nitroacetanilid wird dann nach dem im Herstellungsbeispiel 3 beschriebenen Verfahren zum freien Amin hydrolysiert. Hierzu reduziert man 5 g 4-Brom-5-chlor-2-nitroanilin mit Raney-Nickel nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 7, und auf diese Weise gelangt man zu 3,35 g 4-Brom-5-chlor-o-phenylendiamin. 1,66 g dieses Diamins setzt man hierauf in einem wechselseitigen Lösungsmittel 2,5 Stunden unter Rückflußtemperatur mit 0,85 g Diethylketomalonat um. Die auf diese Weise erhaltenen gelben nadelartigen Kristalle werden abfiltriert, wodurch man zu 111 g 6(7)-Chlor-7(6)-Ьгот-ЗИ-аіЬуаго-З-охо-г-спіп-oxalincarbonsäureethylester gelangt, der bei 185 bis 1950C schmilzt.
Die erfindungsgemäßen Salze sind sowohl in vitro als auch in vivo wirksam gegenüber den Stämmen A und B von Influenza-Virus, Maryland B und Ann Arbor.
Die in vivo-Wirksamkeit wird wie folgt bestimmt:
Man infiziert weibliche weiße Schweizer Mäuse (Gewicht 11 bis 13g) vom Stamm McAllister unter Verwendung einer Luft-, injektionsapparatur mit wäßrigen Verdünnungen des Stammes Ann Arbor von Influenza-Virus. 24 sowie 4 Stunden vor der Infektion und 2 4 sowie 48 Stunden nach der Infektion verabreicht man den Mäusen bestimmte Wirkstoffdosen entweder durch intraperitoniale Injektion oder durch orale Verabfolgung mittels einer Magensonde. Entsprechende Kontrollgruppen erhalten lediglich das jeweilige Streckmittel für den.Wirkstoff. Der Wirkstoff wird in Form einer wäßrigen Zubereitung verabreicht, die 2 % eines oberflächenaktiven Mittels enthält. Man ermittelt jeweils die mittlere Zeitdauer in Tagen bis zum Tod der behandelten Mäuse sowie bis zum Tod der unbehandel-
ten Mäuse und bestimmt ferner auch die Anzahl der überlebenden Tiere aus der gesamten Anzahl der Mäuse bei jeder Dosierungshöhe. Darüber hinaus wird auch der sogenannte Überlebensindex bestimmt. Der Überlebensindex ist eine zusammengesetzte Maßzahl für die Wirksamkeit, wobei sowohl die mittlere Zeitdauer bis zum Tode der Tiere in Tagen als auch die Anzahl der überlebenden Tiere zu einer einzigen Variablen zusammengefaßt werden, wie dies aus Antimicrobial Agents and Chemotherapy 497 (1966) hervorgeht.
Für die aus der folgenden Tabelle I hervorgehenden in vivo-Untersuchungen wurden die mit großen Buchstaben bezeichneten folgenden elf Salze herangezogen:
A. 6, 7-Dibrom-3 , ^dihydro-S-oxo^-chinoxalincarbonsäure-1-adamantylamin
B. б/Ѵ
bonsäure-3-methyl.-1-adamantylamin
C. 6/7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincar bonsäure-3-methyl-1-adamantylamin
D. 6,7-Dichlor-3, 4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincar bonsäure-cyclooctylamin
E. 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincar bonsäure-rimantadin
F. 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincar bonsäure-spiroamin
G. 6,7-DiChIOr-S,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincar bonsäure-1-adamantylamin
H. 6, 7-Dibrom-3, 4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure-rimantadin
J. 6,7-Dibrom-3,4-dihydro-З-охо-2-chinoxalincarbonsäure-spiroamin
К. б^
bonsäure-cyclooctylamin
L. 6,7-Difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure-1-adamantylamin
M. 6,7-Dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure-norbornylamin
In Tabelle I ist in Spalte 1 der Kennbuchstabe für das jeweilige Salz angegeben, in Spalte 2 die Wirkstoffdosis in mg/ kg angeführt, in Spalte 3 der Verabreichungsweg angegeben, in Spalte 4 der Überlebensindex angeführt, in Spalte 5 die mittlere Zeitdauer bis zum Verenden der Tiere in Tagen erwähnt und in Spalte 6 die Zahl der überlebenden Tiere im Verhältnis zu der Gesamtzahl der Mäuse genannt. Die statistisch signifikanten Daten sind durch einen Stern gekennzeichnet«
Wirk stoff dosis Verabreichungs weg Tabelle I Mittlere Zeit dauer bis zum Verenden der Tiere in Tagen Zahl der überlebenden Tiere
Bezeichnungs buchstabe für das jeweilige Salz 40 IP Überlebens index 9.5 16/18
ß 80 11 5.0772* 9.7 15/18
B 40 Il 5.0463* 9.5 13/18
C 80 M 4.3056* 9.0 17/18
C 80 и 5.1080* 9.0 16/17
A 0 Il 4.9846* 8.7 5/18
Kontrolle 0 Il 2.5926 8.6 9/18
Kontrolle· 80 Il 3.2716 9.0 17/18
A 20 Il 5.5972* 8.2 4/18
K 40 и 3.1204 8.3 3/18
K 80 Il 3.0231 8.5 10/18
K 0 Il 4.47.22* 7.6 5/18
Kontrolle 0 H 2.4522 8.2 5/18
Kontrolle 20 и 3.2176 8.1 4/18
M 40 Il 3.2932 8.3 6/18
M 80 Il 4.0864 8.8 8/18
M 80 и 5.3765* 9.0 17/18
A 0 Il 7.3472* 8.1 1/18
Kontrolle 0 11 2.1250 8.4 2/18
Kontrolle 3.1265
Tabelle I (Fortsetzung)
Bezeichnungs buchstabe für das jeweilige Salz Wirk stoff dosis mg/kg Verabreichungs weg Überlebens index Mittlere Zeit dauer bis zum Verenden der Tiere in Tagen Zahl der überlebenden Tiere
II 80 IP 6.8781* 8.3 15/18
F 80 Il 6.0710* 9.4 9/18
A 80 Il 6.2886* ».3 12/18
E 80 IC 6.5972* 9.3 10/17
Kontrolle 0 IJ 2.9306 8.7 0/18
Kontrolle 0 H 3.1914 8.3 3/18
h 80 I) 7.0772* 9.3 9/18
j-i 40 ti 2.9288 7.6 0/18
L 80 Il 3.1991 7.6 1/18
J 40 Il 5.9830* 8.5 5/18
J 80 и 6.1559* 8.7 3/18
Kontrolle 0 Il 1.7037 7.1 0/18
Kontrolle 0 ti 2.3025 7.4 0/18
G 20 It 5,8333* 8.9 8/18
G 40 Il 7.1096* 8.8 14/18
G 80 ti 7.5417* 9.7 14/17
G 120 Il 7.6157* 19.0 14/17
Kontrolle 0 Il 2.4120 8.3 0/18
Kontrolle 0 Il 2.6559 8.2 2/18
Tabelle I (Fortsetzung)
Bezeichnungs buchstabe für das jeweilige Salz Wirk stoff dosis rog/kg Verabreichungs- weq Überlebens index Mittlere Zeit dauer bis zum Verenden der Tiere in Tagen Zahl der überlebenden Tiere
A 80 IP 7.6389* 9.7 15/18
C 80 Il 6.2562* 9.2 5/18
G 80 If 7.7778* 10.0 15/18
Kontrolle 0 Il 2.6852 7.8 0/18
Kontrolle 0 Il 2.3117 7.7 0/18
C 80 oral 4.7635* 7.9 9/18
G 80 Il 6.50*95* 9.3 12/18
A 80 Il 5.6762* 9.2 6/18
B 80 Il 5.1762* 8.6 7/18
Kontrolle 0 Il 3.1762 8.3 2/18
Kontrolle 0 It 3.3770 7.5 1/17
Wie aus den in obiger Tabelle enthaltenen Ergebnissen hervorgeht, zeichnen sich die darin angeführten Chinoxalin-2-carbonsäuresalze von sterisch gehinderten Aminen durch eine interessante in vivo-Wirksarnkeit gegenüber Influenza-Virus Stamm A aus. Die erfindungsgemäßen Salze zeigen in vivo auch eine ähnliche Wirksamkeit gegenüber dem Stamm Maryland B von Influenza-Virus. Das 6,7-Dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäuresalz von 1-Aminoadamantan ist intraperitoneal beispielsweise bei einer Wirkstoffdosis von 80 mg/kg wirksam.
Zur Anwendung in vitro können die vorliegenden Verbindungen formuliert werden, indem man sie in Wasser oder in einem niederen Alkanol, wie Ethanol oder Methanol, löst. Das antivirale Mittel, welches das jeweilige Chinoxalincarbonsäuresalz als Wirkstoff enthält, kann daher auf den Lebensraum des Virus in vitro aufgebracht werden, beispielsweise auf Wände von Krankenhausζimmern, Labortische, Laborgläser und dergleichen. Die Salze lassen sich ferner auch zu Gewebekulturen geben, um hierdurch das darin enthaltene Virenwachstum zu unterdrücken. Zur Anwendung in vivo können die vorliegenden Verbindungen entweder parenteral oder oral verabreicht werden. Für eine parenterale Verabreichung, wie sie beispielsweise der bei obigen Untersuchungen verwendete intraperitoniale Verabreichungsweg darstellt, wird die jeweilige Verbindung in Form einer Suspension verabfolgt. Eine orale Verabreichung wird natürlich bevorzugt. Hierzu vermischt man ein entsprechendes Chinoxalinsalz mit ein oder mehr herkömmlichen pharmazeutisch unbedenklichen Streckmitteln, wie Stärke, Saccharose, Lactose oder Calciumcarbonat, und füllt das erhaltene Gemisch dann in leere teleskopartige Gelatinekapseln, von denen jede eine solche Menge des jeweiligen Salzes enthält, durch die sich das zu erwartende oder bereits vorhandene Wachstum von Influenza-^Virus wirksam unterdrücken läßt. Die vorliegendem Salze können demnach ent-
weder prophylaktisch oder auch zur Heilung verwendet. Wahlweise kann man den Wirkstoff auch mit verschiedenen Excipientien vermischen, beispielsweise mit Stärke, Gleitmitteln oder Netzmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumsterat, und das hierdurch erhaltene Gemisch dann zu Tabletten verpressen, wobei jede Tablette eine solche Wirkstoffmenge enthält, daß sich hierdurch ein Influenza-Befall unterbinden oder heilen läßt. Gewünschtenfalls können solche Tabletten auch gekerbt sein, so daß sich die Wirkstoffmengenhalbieren oder vierteln lassen, falls das Arzneimittel an Kinder verabreicht werden soll. Ferner lassen sich die vorliegenden Verbindungen auch in Form wäßriger Suspensionen verabreichen.
Die Dosierungsmenge für Säugetiere beträgt 1 bis 50 mg/kg/Tag. Der Dosierungsbereich beim Menschen liegt zwischen 100 und 1000 mg ein- bis viermal täglich. Zur Behandlung von Patienten, die an einer Grippeinfektion leiden oder einem Influenza-Virus, insbesondere vom Stamm A oder B, ausgesetzt sind, verabreicht man den jeweiligen Wirkstoff zweckmäßigerweise in einer Dosis von 400 mg ein- bis viermal täglich und verwendet hierzu beispielsweise das 1-Adamantylaminsalz von 6,7-Dibrom-3,4-dihydro-З-охо-2-chinoxalincarbonsäure.
Die erfindungsgemäßen Salze werden Säugetieren unter Einschluß von Pferden, Mäusen, Schweinen und Menschen verabreicht, die durch Influenza-Virus infiziert werden können. Die Verbindungen werden Menschen prophylaktisch verabfolgt, und zwar insbesondere älteren Menschen,kleinen Kindern, Krankenschwestern und Ärzten sowie sonstigem Personal im Krankenhaus- und Gesundheitswesen, wenn Anzeichen einer drohenden Grippeepidemie bestehen. Die Verbindungen können ferner auch solchen Personen gegeben werden, die mit grippeinfizierten Menschen in Kontakt gekommen sind. Der besondere Vorteil der vorliegenden Salze liegt darin, daß sie sich entweder prophylaktisch oder therapeutisch an Patienten verabreichen las-
sen, ohne daß vorher bestimmt werden muß, ob das zu bekämpfende Virus Influenza-Virus vom Stamm A oder vom Stamm B ist, da diese Salze gegenüber beiden Stämmen wirksam sind.

Claims (5)

Erfindungsansprüche
1 2
worm R und R unabhängig Halogen bedeuten, R für H, oder C3H
steht, R einzeln H, CH
3H5 steht, R einzeln H, CH3, C2H5, C3H4OH,
oder CH5COOC2H5 darstellt, R einzeln einen sterisch gehinderten Kohlenwasserstoffrest aus der Gruppe Cyclooctyl,
1. Verfahren zur Herstellung eines sterisch gehinderten Aminsalzes von 6,7-Dihalogen-3,4~dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure der allgemeinen Formel I
R-t · ^i-COO NHrV-R4
І=0
2. Verfahren zur Herstellung des 1-Adamantylaminsalzes von 6,7-Dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,7-Dibrom-3,4~ dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure mit 1-Adamantylamin
in wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid umsetzt.
2 3 4
NRZR R III,
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
2
Norbornyl, Ad und/oder CHR Ad bedeutet/ in welcher Ad einen 1-Adamantylrest der allgemeinen Formel
oder
einen 2-Adamantylrest der allgemeinen Formel
v-R~ oder
einen 3-(4-Homoiso)twistanrest der Formel
oder einen Tricycloundecanrest der allgemeinen Formel
-R oder der Formel R -
darstellt, worin R die oben angegebene Bedeutung hat,
3. Verfahren zur Herstellung des 1-Adamantylaminsalzes von 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man б,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure mit 1-Adamantylarain
in wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid umsetzt.
3 4
oder worm R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Adamantylspiropyrrolidxn der Formel
bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß man die freie Säure oder ein Salz von 6,7-Dihalogen-3.,4-dihyäro~3-oxo-2--chinoxalincarbon" säure der allgemeinen Formel II
сю„
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der freien Base oder einem Salz eines sterisch gehinderten Amins der allgemeinen Formel III
4. Verfahren zur Herstellung des 3-Methyl-i-adamantylaminsalzes von 6, 7-Dibrom-3 ^-dihydro-S-oxo^-chinoxalincarbonsäure nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,7-Dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure mit 3-Methyl· 1-adamantylamin in Dichlormethan umsetzt.'
5. Verfahren zur Herstellung des 3-Methyl-i-adamantylaminsalzes von 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure mit 3-Methyl-1-adamantylamin in Dichlormethan umsetzt.
Hierzu.. .Mieiien Tabellen
DD80224744A 1979-10-25 1980-10-24 Verfahren zur herstellung eines sterisch gehinderten aminsalzes einer 6,7-dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsaeure DD153689A5 (de)

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