DD155166A1 - Verfahren zur herstellung von 3-phenyl-5-chlor-anthranil - Google Patents

Abstract

3-Phenyl-5-chlor-anthranil wird vorteilhaft durch Umsetzung einer alkoholischen Loesung von annaehernd aequimolaren Mengen p-Nitrochlorbenzol und Benzylcyanid mit konzentrierter Natronlauge im Molverhaeltnis 1 : 8 bis 1 : 20, vorzugsweise 1 : 12 bis 1 : 15, bezogen auf p-Nitrochlorbenzol, bei Temperaturen von 30 bis 70 Grad C, vorzugsweise von 40 bis 55 Grad C, erhalten. Die unter diesen Bedingungen erreichbaren kurzen Reaktionszeiten und die Fliesseigenschaften des Reaktionsgutes gestatten den Einsatz moderner, oekonomisch vorteilhafter Verfahrensprinzipien.

Description

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Titel der Erfindung

Verfahren zur Herateilung von 3-Phenyl-5-chlor-anthranil

Anwendungagebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen Herateilung von 3-Phenyl-5-chlor~anthranil:

Dieae Verbindung hat in der pharmazeutischen Industrie eine große Bedeutung ala Vorprodukt für Psychopharmaka, wie zum Beiapiel für Diazepam, Medazepam und Chlordiazepoxid»

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Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die technische Herstellung des 3~Phenyl-5-chlor» anthranils iat bekannt· -

lach R_eB_e Davies und C«C. Pizzini, J« Org₀ Chem_e Jj^^ 18ß4 werden dabei zu einer lösung oder Suspension von Kaliumhydroxid in Methanol bei Temperaturen von 0 - 5⁰C Benzylcyanid und anschließend eine Lösung von p-Uitrochlorbenzol in Methanol zugegeben·, liach 4 Stunden Reaktionszeit bei O » 5 ⁰C wird mit Wasser verrührt _s das Produkt abgetrennt und aus Petroläther umkriatallisiert·

Die Ausbeute an 3«Phenyl-5~chlor»anthranil beträgt 46 % der Theorie»

Eine technologisch und auch ausbeutemäßig günstigere Gestaltung des Verfahrens wird dadurch erreicht_s daß eine alkoholische Lösung von Benzylcyanid und p-Hitrochlorbenzol zu einer alkalischen Suspension oder Lösung von Alkalihydroxid in Alkohol bzw» zu einer methanolischen MethyIatlösung bei 10 - 30 ⁰C zugegeben wird (Belg· PS 670674; DDR PS 61265), wobei eine Ausbeute von 90 - 97 % der Theorie erhalten wird_e

Die geschilderten Verfahrensweisen — Verwendung von Suspensionen von Ätzkali bzw· Ätznatron in Methanol in 12-bis 15-fachem Überschuß bezogen auf die Reaktionspartner bei Reaktionstexaperaturen von 0 - 30 ⁰C - werden auch bei der Darstellung anderer Phenylanthranilderivate angewandt, vgl« z_e B· die Darstellung von 3~(3,4,5-Alkoxyphenyl)»5-halo-anthranilen gemäß JA-PS 6902663»

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Bei der Herateilung von 3-Phenyl-5-chlor-anthranil nach, dem bekannten Verfahren ergeben aich, insbesondere im halbtechnischen und technischen Maßstab, eine Reihe von erschwerenden Faktoren?

- Bei der Herstellung der Ätzalkalisuspension erfolgt die Beschickung der Rührmaschine mit Ätzkali manuell; dieser Vorgang ist arbeitsaufwendig, erfordert lange Apparatebelegungszeiten und ist arbeitsschutzmäßig nicht unbedenklich·

- Zur guten Durchmischung des Reaktionsgemisches sind Spezialrührer erforderlich.

- Die hohe Exothermie der Kondensationsreaktion und das erforderliche niedrige Temperatumiveau erfordern selbst bei Einsatz von Solekühlung sehr lange Zulaufzeiten der Reaktionspartner bei ständiger Betreuung durch gut geschultes Anlagenpersonal·

- Zur Erreichung des vollständigen Umsatzes sind aufgrund der "quasi"-Zwei-Phasen-Reaktion relativ lange Reaktionszeiten erforderlich.

- Das Verfahren liefert ein mikrokristallines produkt, das den Einsatz moderner Apparate für die Fest-flüssig-Trennung erschwert (sehr lange Trennzeiten über Rutschen) oder unmöglich macht·

- Der Feststoffeintrag des hygroskopischen Ätzalkalis, die Zweiphasenreaktion und das schlechte Fließverhalten des pastösen Reaktionsgemisches verhindern eine kontinuierliche Durchführung des Verfahrens.

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Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung wird eine technisch wertvolle Verbesserung der Herstellung von 3-Phenyl«5~chlor-anthranil erzielte

Die aufgezeigten erschwerenden Faktoren_? die dem Verfahren zur Herateilung von 3-Phenyl-5-chlor-anthranil gemäß derzeitigem Y/issensstand innewohnen, werden vermieden oder abgemindert«

Insbesondere gestattet das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3~Phenyl»5~chlor-anthranil aufgrund der verkürzten Reaktionszeit, der verbesserten Fließeigeneehaften dea Reaktionsgemisches und letztlich wegen der besseren Kristallinität des Produktes auch den Einsatz moderner kontinuierlicher Verfahrensprinzipien bei der Reaktion und der Fest-flüssig-Trennung und bietet damit die Voraussetzung für eine bedeutende Produktionssteigerung bei gleichzeitig reduziertem Aufwand,

In Verbindung mit den modernen Verfahrensprinzipien wird eine Verbesserung des Arbeite» und Gesundheitsschutzes des Anlagenpersonals und auch des Umweltschutzes erreicht,

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Herstellung von 3-Phenyl-5~chlor-anthranil aus Benzylcyanid und p-Uitrochlorbenzol so zu verbessern, daß bei hohen Ausbeuten eine extreme Verkürzung der Reaktions- und Aufarbeitungszeit und erwünschtenfalls der Einsatz moderner, insbesondere kontinuierlicher Verfahrensprinzipien möglich wird«

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Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß man eine alkoholische Lösung von annähernd äquimolaren Mengen p-nitrochlorbenzol und Benzylcyanid mit konzentrierter natronlauge im Molverhältnis 1 : 8 bis 1 : 20, vorzugsweise 1 : 12 bis 1 : 15, bezogen auf p-nitrochlorbenzol, bei Temperaturen von 30 bis 70 ⁰C, vorzugsweise 45 bis 60 ⁰C, umsetzt.

Nach beendeter Reaktion wird das erhaltene Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Zerstörung des gebildeten IJaCU mittels' Chlorbleichlauge in an sich bekannter Weise, getrennt.

Für die alkoholische Lösung eignen sich alle mit Wasser mischbaren Alkohole, vorzugsweise jedoch Methanol oder Äthanol. Als konzentrierte natronlauge hat sich eine etwa 40 bis 55 folge natronlauge - als vorteilhaft erwiesen.

Die Reaktion ist in Abhängigkeit von den gewählten Bedingungen nach etwa 10 bis 60 Minuten beendet.

Verfahrensführung, Fließverhalten und kurze Reaktionszeiten machen das erfindungsgemäße Verfahren und erwünscht enfa!]Lls die nachfolgende Entgiftung besonders geeignet für eine kontinuierliche Verfahrenstechnologie, indem man beispielsweise die Reaktionspartner im angegebenen Mengenverhältnis einem kontinuierlich arbeitende^ Apparat, beispielsweise einer Rührkesselkaskade, zuführt.

Doch ist bei Einhaltung des erforderlichen Überschusses an natronlauge und einer guten Durchmischung der Reaktionspertner auch eine diskontinuierliche Verfahrensweise im Rührkessel möglich.

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Das kann ζ, B. dadurch geschehen, daß man die natronlauge vorlegt und die beiden Reaktionspartner p~Uitrochlorbenzol und Benzylcyanid im entsprechenden Molverhältnis entweder gleichzeitig als getrennte Lösungen in einem Alkohol oder als gemeinsame Lösung in einem Alkohol zugibt.

Eine besondrere Ausfuhrungsform der Erfindung besteht darin, die Reaktionspartner im entsprechenden Mengen·» verhältnis gleichzeitig und unter guter Durchmischung einem diskontinuierlich arbeitenden Apparat₅ z_e B₀ einer Rührmaschine, kontinuierlich zuzuführen«

Sowohl die Eignung von !Natronlauge als Kondensationsmittel als auch die Reaktionstemperaturen von 30 bis 70 ⁰C erscheinen dem Fachmann bei Studium des angeführten Schrifttums überraschend, da nach dem Wissensstand für die Herstellung des 3™Phenyl»5~chlor~anthranils ausschließlich die Systeme

Methanol-Ätzalkali (fest) bzw« Uatriummethylat in Methanol

ο ' bei Reaktionstemperaturen zwischem 0 und 30 C angewendet und in Anspruch genommen werden·

Ein weitergehendes Studium der Literatur stützt dieses Vorurteil·

Uach Heresheimer und W. Ruppel, DRP 603622, Seite 2, entsteht bei der Kondensation von Benzylcyanid und p-Nitrochlorbenzol mit wässrigem Ätzalkali bei 60 - 70 ⁰C unter nukleophiler Substitution des Chlors durch das Carbanion des Benzylcyanids 4-Nitrodiphenylacetonitril·

Das gleiche Reaktionsprodukt ist bei der Reaktion der genannten Einsatzstoffe im organisch-wässrigen Zweiphasensystem in Gegenwart von natronlauge und einem phaaen~ Transfer-Katalysator (vgl* M_e Makosza, Pure appl. Cheiru 43, 445 (1975) zu erwarten»

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Gemäß der DD-PS 61 265 kommt ea bei der Umsetzung von p-Nitrochlorbenzol und Benzylcyanid in Gegenwart einer methanolischen Ätzkalisuspension bei Temperaturen oberhalb 5 ⁰C in steigendem Maße zur Bildung von 5-(2-Cyanobenzyl)-3-phenyl-benzisoxazol. Die Bildung dieses Nebenproduktes konnte jedoch Überraschenderweise bei den erfindungsgemäß angewandten Reaktionstemperaturen nicht beobachtet vverden.

Ausführungabeiapiele Beispiel 1 ,

In eine Rlihrkessel-Kaakade werden bei 50 ⁰C gleichzeitig 6,5 l/h Ansatzlöaung (12,0 kg p~Hitrochlorbenzol und 9,3 kg Benzylcyanid in 100 1 Methanol) und 3,7 l/h konzentrierte natronlauge (48 %±g) kontinuierlich zudoaiert.

Die entatehende Reaktionasuspension verläßt nach einer mittleren Verweilzeit von 30 Minuten den Reaktionsteil der Kaskade und wird anschließend ebenfalls kontinuierlich mit 6,5 l/h Wasser verdünnt und schließlich durch Zulauf von 3,9 l/h Chlorbleichlauge bei 30 ⁰C entgiftet.

Das Produkt wird aus der stark alkalischen Suspension abzentrifugiert, mit Wasser neutral gewaschen und trocken geschleudert.

Die Ausbeute beträgt 95 % bezogen auf p-Hitrochlorbenzol,

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Beispiel 2 . '

In ein Glas-Hängegefäß werden 20 1 Anaatzlösung (2,14 kg p-liitrochlorbenzol und 1,66 kg Benzylcyanid in 18 1 . Methanol) und 11,2 1 konzentrierte HaOH (48 %ig) unter Rühren bei 50 ⁰C im Verhältnis 1 1 AnsätzlÖsung/0,56 1 konzentrierte UaOH gleichzeitig zudosiert. Hach Beendigung des Zulaufes wird die Reaktionssuapenaion noch 30 Minuten bei 50 ⁰C gerührte Anschließend werden 16 1 Wasaer zugegeben und durch Zulauf von 12,5 1 Ghlorbleichlauge bei 30 - 40 ⁰C wird die Entgiftung der Reaktionamiachung vorgenommene

Die Suapension wird über eine Filtereinrichtung getrennt, daa Produkt mit Y/asser neutral gewaschen und trockengeaaugt»

Die Ausbeute beträgt 2,89 kg 3-Phenyl-5-chlor-anthranil_} entsprechend 93 %₉ bezogen auf p-lTitrochlorbenzol.

Claims (2)

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   Patentansprüche

   1· Verfahren zur Herateilung von 3-Phenyl-5-chloranthranil durch Umsetzung von p-Uitrochlorbenzol und Benzylcyanid in Gegenwart einer methanolischen Hatriummethylatlösung bzw· einer Suspension von Ätzalkali in Methanol, dadurch gekennzeichnet, daß man eine alkoholische Lösung von annähernd äquimolaren Mengen p-Nitroehlorbenzol und Benzylcyanid mit konzentrierter natronlauge im Molverhältnis 1 : 8 bis 1 : 20, vorzugsweise 1 : 12 bis 1 : 15, bezogen auf p-Nitrochlorbenzol, bei Temperaturen von 30 bis 70 ⁰C, vorzugsweise 45 bis 60 ⁰C, umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die alkoholische Lösung von p-Nitrochlorbenzol und Benzylcyanid und die konzentrierte natronlauge im entsprechenden Mengenverhältnis gleichzeitig zusammengeführt werden.

   Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die gleichzeitige Vermischung der Reaktionskomponenten, die Reaktion und die nachfolgende Entgiftung des cyanidhaltigen Gemisches in einem kontinuierlich arbeitenden Apparat durchgeführt werden.

   Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion diskontinuierlich durchgeführt wird ο

   5· Verfahren nach den Punkten 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die natronlauge vorlegt und die beiden Reaktionspartner p-Hitrochlorbenzol und Benzylcyanid im entsprechenden Molverhältnia entweder gleichzeitig ala getrennte Lösungen in einem Alkohol oder als gemeinsame Lösung in einem Alkohol zugibt.

   Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als konzentrierte Natronlauge vorzugsweise eine etwa 40 bis 55 %ige natronlauge verwendet wird.