DD155615A5 - Verfahren zur herstellung von derivaten des cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-nahtalinamins - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis-4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalinamin-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antidepressiva. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, welche die synaptosomale Aufnahme von Serotonin (5-Hydroxytryptamin) blockieren und damit die Serotonin-Anomalitaeten an zentralen Rezeptorstellen lindern. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalze hergestellt, worin R tief 1 unter Wasserstoff und n-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewaehlt ist, R tief 2 n-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Z (siehe Rueckseite) ist, X und Y jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Cyano ausgewaehlt sind, wobei wenigstens eine Gruppe X und Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und W ausgewaehlt ist unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Description

8 Λ O - Λ~ AP C 07 C/224 840
58 243/18
Verfahren zur Herstellung von cis-4-Phenyl-l,2,3,4~tetrahydro-1-naphthalinamin-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis~4~Phenyl~l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinamin-Derivaten. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Antidepressiva.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bei der Behandlung von seelischen Depressionen und Apathie brauchbare Wirkstoffe sind allgemein in wenigstens eine der folgenden drei Kategorien gefallen: (1) die synaptosoma-Ie Aufnahme von Norepinephrin blockierende Mittel, (2) Monoaminoxidase-Inhibitoren und (3) psychomotorische Stimulantien« Serotonin ist wie Norepinephrin bekanntlich ein wichtiger chemischer Bote (messenger), der an der Übertragung von Nervenimpulsen im Gehirn teilnimmt. Diese Messenger werden an spezifischen Stellen präsynaptischer Zellen freigesetzt und.zur Vervollkommnung der Übertragung des Impulses an spezifischen Stellen postsynaptischer Zellen aufgenommen. Ihr Einfluß wird dann durch den Stoffwechsel oder durch die Aufnahme in die präsynaptischen Zellen beendet. In jüngerer Zeit ist die antidepressive Aktivität zweier neuer Wirkstoffe, Zimelidin und Fluvoxamin, ihrer Fähigkeit zur selektiven Blockierung der Aufnahme von Serotonin (verglichen mit der Norepinephrin-Blockade) zugeschrieben worden. So ist es auf dem Gebiet der medizinischen Chemie zu der weit verbreiteten Ansicht gekommen, daß
6*3*1981
AP C 07 C/224 840 2248^0 - 2 ~ 58 243/18
Wirkstoffe,, die die präsynaptosomale Aufnahme von Serotonin im Gehirn zu blockieren vermögen und dadurch die Serotonin« Anomalitäten an' benachbarten postsynaptischen Rezeptorstellen lindern,, eine weitere Hauptkategorie antidepressiver Mittel umfassen*
Die US-PS 4 029 731 und 4 045 488 offenbaren eine Reihe von 4~Phenyl"lf2(3t4-tetrahydro»naphthalin»l~aminen und substituierten Aminen, die als Antidepressiva brauchbar sind. Die trans-isomeren Formen dieser bekannten Verbindungen besitzen viel größere antidepressive Aktivität als die entsprechenden cis-isomeren Formen« Die bevorzugte Ausführungs» fornijs das Enantiomere trans~(lR)"N~methyl-4-phenyl-lt2i3,4-tetrahydro~l~naphthalinamin und dessen pharmazeutisch 'annehmbare Säureadditionosalze entwickeln ausgezeichnete synaptosomale Norepinephrin-Aufnahme-Blockieraktivität«
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserter antidepressiver Wirkung und ohne unerwünschte Nebenwirkungen, welche die synaptosomale Aufnahme von Serotonin (5-Hydroxy-tryptamin) blockieren, .wodurch sie die Serotonin-Anomalitäten an zentralen Rezeptorstellen lindern«
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 4-Phenyllf2,3,4-tetrahydro-l-naphtha!inamin~Derivate aufzufinden, die verbesserte antidepressive Wirkung aufweisen.
6.3.1981
3 AP C 07 C/224 840
224840 .. ge - 58 243/18
Nun wurde überraschend gefunden, daß bestimmte neue cisisomere Derivate von 4~Phenyl»l,2,3,4~tetrahydro~l~ naphthalinamin als Antidepressiva brauchbar sind. Die Reihe erfindungsgemäßer neuer Verbindungen besteht aus eisisomeren Basen der Formel
(Cis)
und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, worin R, unter Wasserstoff und n-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, R2 n~Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
X und Y jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Cyano ausgewählt sind, wobei wenigstens eine der Gruppen X und Y eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, und W unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist. Der Begriff "cis-isomer" bezieht sich auf die relative Orientierung der Reste NR..R2 und Z am Cyclohexenring (d.h., sie stehen beide auf derselben Seite des Ringes). Da sowohl die 1- als auch die 4-Kohlenstoffatome der Formel I asymmetrisch substituiert sind, hat jede cis-Verbindung zwei optisch aktive enantiomere Formen, die (bezüglich dem C-1) als cis-(1R)- und eis-(1S)-Enantiomere bezeichnet werden. Die bevorzugte Ausführungsform ist das Enantiomer cis-(1S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-i-naphthalinamin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die neuen antidepressiven Verbindungen der Formel I, die neuen Arzneimittel, die eine zur Bekämpfung seelischer Depressionen wirksame Menge einer Verbindung der Formel I als wesentlichen aktiven Bestandteil in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, und das neue Verfahren zur Bekämpfung seelischer Depression bei einem Patienten mit ^seelischer Depression, wozu diesem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entwickeln antidepressive und anorektale Aktivität in vivo bei Säugetieren, den Menschen eingeschlossen. Zumindest ein wesentlicher Teil dieser Aktivität ergibt sich aus dem Blockiervermögen der synaptosomalen Aufnahme von Serotonin (5-Hydroxytryptamin). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen vernachlässigbare Monoaminoxidase-Hemmung, anticholinergische und psychomotorische Stimulationsaktivitäten. Einflüsse auf das kardiovaskuläre System sind minimal.
22 U 8 40 - 4 -
Mit "pharmazeutisch annehmbaren" Säureadditionssalzen sind solche Salze gemeint/ die bei den verabreichten Dosen nicht toxisch sind. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der freien Basen gemäß der Erfindung werden durch einfaches Behandeln der freien Basen mit verschiedenen Mineral- und organischen Säuren hergestellt, die nicht·*toxische Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saure Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Citrat, saure Citrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Gluconat und Saccharat, bilden.
Das Übergewicht der pharmazeutischen Aktivität der cis-isomeren Verbindungen der Formel I liegt in den (1S)-enantiomeren Formen. So besteht eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I aus den (1S)-Enantiomeren und den racemischen Gemischen von (1S)- und (1R)-Enantiomeren der Verbindungen. Diese bevorzugte Gruppe wird nachfolgend als Gruppe A bezeichnet.
Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Gruppe A besteht aus solchen, bei denen R.. Wasserstoff oder Methyl, R2 Methyl und Z unter 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl,- 4-Methoxyphenyl und 3-Trifluormethyl-4-chlor-phenyl gewählt=..ist. Diese Verbindungen zeigen synaptosomale Aufnahmeblockieraktivität, die für.Serotonin gegenüber Norepinephrin hoch selektiv ist. Dies ist eine wichtige pharmakologische Eigenschaft, weil z.B. angenommen wird, daß die selektive Blockierung der synaptosomalen Aufnahme von Serotonin bei der Behandlung bestimmter Arten seelischer Depression von Vorteil ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Gruppe A besteht aus solchen, bei denen R. Wasserstoff oder Methyl, R2 Methyl, W Wasserstoff und Z unter 3,4-Dichlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl und 3-Tri-
fluormethyl-4-chlorphenyl ausgewählt ist. Diese Verbindungen besitzen die hocherwünschte Kombination ausgezeichneter Serotoninaufnahmeblockieraktivität mit ausgezeichneter Selektivität.
Besonders wertvoll sind die folgenden Verbindungen, entweder in der (1S)-enantiomeren oder (1S)(1R)-racemischen Form, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze:
cis-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
1-naphthalinamin, cis-N-Methyl-4-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
naphthalinamin, cis-N-Methyl-4-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
naphthalinamin, cis-N-Methyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetra-
hydro-1-naphthalinamin, cis-N-Methyl-4-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-1,2,3,4-
tetrahydro-1-naphthalinamin, cis-N,N-Dimethyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
1-naphthalinamin, cis-N,N-Dimethyl-4-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
naphthalinamin, · cis-N,N-Dimethyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,4-
tetrahydro-1-naphthalinamin, und cis-N-Methyl-4- (4-chlorpJienyl)-7-chlor-1 ,2 ,3 ,4-tetrahydro-
1-naphthalinamin. ·
Von Interesse ist auch das (1R)-Enantiomer des cis-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamins, das überraschend gute Norepinephrin- und Serotonin-Aufnahmeblockieraktivität zeigt.
6.3.1981
> . AP C 07 C/224 840
224840 - φ - 58 243/18
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem Fachmann vertrauten Methoden hergestellt werden. Insbesondere werden Verbindungen der Formel I erfindungsgemäß in der Weise hergestellt , daß:
R1 unter Wasserstoff und n-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff-
v atomen ausgewählt ist, R2 n-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
ist.
X und Y jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt sind, wobei wenigstens eine der Gruppen X und Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben und
VV ausgewählt ist unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Verbindungen, bei denen R* Wasserstoff und weder X noch Y Alkoxy ist, können aus dem geeignet substituierten Benzophenon-Ausgangsmaterial noch folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
Λ 8 4
COOCH2CH3t-OBu
OOH
0OCH2CH5
oder
HF oder
PPA
0OH
NHR.
TiCl
(Gemisch aus eis- und trans-Racematen)
224 8 40 - f -
Die erste Stufe bei der obigen Synthese ist eine basenkatalysierte Stobbe-Kondensation des substituierten Benzophenons mit Diäthylsuccinat. Die nächste Stufe ist eine Hydrolyse und Decarboxylierung, z.B. mit HBr. Die anfallende 4,4-Diarylbut-3-en-säure wird, z.B. mit Wasserstoff über einem Katalysator oder mit HJ und rotem Phosphor, zu einer 4,4-Diary!buttersäure reduziert. Die nächste Stufe ist eine Cyclisierung zu einem substituierten Tetraion, in Gegenwart z.B. von HF, Polyphosphorsäure oder Thionylchlorid, dann AlCl-j. Das substituierte Tetraion wird mit dem geeigneten primären Amin H-NR2 in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. TiCl., zu einem 1-Imin kondensiert, das dann zum 1-Alkylamin (Gemisch aus eis- und trans-Racematen), z.B. durch katalytische Hydrierung oder mit einem Metallhydridkomplex, reduziert wird.
Verbindungen, bei denen R1 Alkyl und weder X noch Y Alkoxy ist, können auch nach dem oben angegebenen Reaktionsschema hergestellt werden. Die Kondensation des substituierten Tetra-Ions mit dem geeigneten sekundären Amin NHR1R2 in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. TiCl., liefert eine 3,4-Dihydro-1-dialkylamin-Verbi'ndung, die dann zum 1,2,3,4-Tetrahydro-1-dialkylamin (Gemisch von eis- und trans-Racematen) , z.B. mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Essigsäure, reduziert wird.
Bestimmte der substituierten Benzophenon-Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich, dazu gehört 4-Chlor-benzophenon, 4,4'-Dichlor-behzophenon, 4~Fluorbenzophenon und 4-Brombenzophenon. Die nicht im Handel erhältlichen können nach verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen eines substituierten Benzoylchlorids mit Benzol in Gegenwart von AlCl3, oder durch Umsetzen von (gegebenenfalls substituiertem) Phenylmagnesiumbromid mit einem substituierten Benzonitril.
4 8 4
AO
Verbindungen, bei denen R- Wasserstoff ist, einschließlich solcher, bei denen entweder X oder Y (oder beide) Alkoxy bedeutet, können auch aus 1-Tetraion oder einem substituierten Derivat hiervon nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
MgBr
NHR-
TiCl4
Saure
22 4 8
- te -
NHR,
HR,
(cis-/trans-Racematge- misch)
DG
Die erste Stufe bei der obigen Synthese ist eine Umsetzung des Tetraions mit einem geeigneten Grignard und anschließende Hydrolyse. Die erhaltene Verbindung wird mit Säure dehydratisiert, dann zu einer 1-(substituiertes Phenyl)-Tetralin-Verbindung (gegebenenfalls durch W substituiert) hydriert. Diese Verbindung wird mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Wasser zu einem 4-Hydroxy-1-tetralon-Derivat oxidiert. Dieses substituierte Tetraion wird mit dem geeigneten primären Amin H~NR~ in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. von TiCl., zu einem 1-Imin kondensiert, das dann zu einem 1-Alkylamin, z.B. mit einem Metallhydridkomplex, reduziert wird. Das anfallende 4-Hydroxy-1-alkylamin wird mit Säure dehydratisiert und dieses Produkt zu der 1,2,3,4-Tetrahydro-1-alkylamin-Verbindung (cis-Ztrans-Racematgemisch) hydriert. In bestimmten Fällen können die zweite (Dehydratisierung) und dritte (Hydrierung) ,Stufe der obigen Synthese entfallen.
Verbindungen, bei denen R. Alkyl ist, können auch nach dem unmittelbar vorstehend wiedergegebenen Reaktionsschema hergestellt werden. Die Kondensation des 4-Hydroxy-i-tetralon-Derivats mit dem geeigneten sekundären Amin HNR1Rp in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. von TiCl4, liefert ein 3,4-Dihydro-4-aryl-4-hydroxy-1-dialkylnaphthalinamin, das dann zum 1,2,3,4-Tetrahydro-4-aryl-4-hydroxy-1-dialkylnaphthalinamin, z.B. mit Natriumborhydrid in. Gegenwart von Essigsäure, reduziert wird. Der Rest des Syntheseweges bleibt unverändert.
22Λ 8 40 - ώ-
Bestimmte der gegebenenfalls substituierten Tetralon-Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich, dazu gehört 1-Tetralori. Die im Handel nicht erhältlichen können nach dem Fachmann gut bekannten Synthesemethoden hergestellt werden.
Die Produkte der oben beschriebenen Synthesemethoden sind eis- und trans-Isomerengemische. Diese Isomeren können nach dem Fachmann bekannten Methoden getrennt werden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder chromatographisch. Trans-, isomere Verbindungen werden im einzelnen in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung mit dem Titel "Antidepressive Derivate von trans.-4-Phenyl-1 ,2 ,3, 4-tetrahydro-1 -naphthalinamin" beschrieben.
Die Aufspaltung der racemischen, cis-isomeren Verbindungen gemäß der Erfindung in die (1S)- und (1R)-Enantiomeren erfolgt durch Behandeln einer Lösung der freien cis-Racematbase mit einer optisch aktiven, selektiv fällenden Säure, wie D-(-)-Mandelsäure, L-( + )-Mandelsäure, ( + )-1 O-Camphersulfonsäure oder (-)-1O-Camphersulfonsäure, wodurch das weniger lösliche, diastereomere Salz dann als kristalliner Niederschlag isoliert wird.
Säureadditionssalze der freien Basen der Formel I (entweder in racemischer oder' optisch aktiver Form) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Mischen der Aminbase in einem geeigneten Lösungsmittel mit der geeigneten Säure und Gewinnen des Salzes durch Verdampfen oder durch Fällen nach Zusatz eines Nichtlösungsmittels für das Salz. Hydrochloride können leicht durch Hindurchleiten von Chlorwasserstoff durch eine Lösung der Aminbase in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidepressiva und' zu ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften
22 U 8 A O - *2 -
wurde bestimmt durch Untersuchung (1) ihres Vermögens, die Fluchtversuche von Mäusen aus einem Schwimmbehälter (Porsolt-Maus-"verhaltensmäßiger Verzweiflungs"-Test), (2) ihres Vermögens zur Verstärkung von durch 5-Hydroxytryptophan induzierten VerhaltensSymptomen in Mäusen in vivo, (3) ihres Vermögens, der Serotonin-verarmenden Aktivität von p-Chloramphetamin-Hydrochlorid im Rattenhirn in vivo entgegenzuwirken, (4) ihres Vermögens zum Blockieren der Aufnahme von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin durch synaptosomale Rattenhirnzellen in vitro nach der Methode von B. Koe, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 199 (3), S. 649-661 (1976), entgegenzuwirken, und (5) ihres Vermögens, der Reserpin-Hypothermie bei Mäusen in vivo entgegenzuwirken (US-PS 4 029 731).
Wie zuvor angegeben, sind die erfindungsgemäßen cis-isomeren Verbindungen leicht an die therapeutische Verwendung als Antidepressiva anzupassen. Die hier beschriebenen erfindungsgemäßen cis-isomeren können als Antidepressiva entweder oral oder parenteral verabreicht werden, ohne irgendwelche wesentlichen ungünstigen pharmakologischen Nebenwirkungen im behandelten Wesen hervorzurufen. Im allgemeinen werden diese Antidepressiva normalerweise in Dosierungen im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wenngleich Schwankungen notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des Behan'delten und vom ^speziellen Verabreichungsweg auftreten.
Im Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung deprimierter Patienten ist festzustellen, daß diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern nach irgendeinem der zuvor angegebenen Wege verabreicht werden können und daß eine solche Verabreichung sowohl in Einzel- als auch Mehrfachdosen erfolgen kann. Im einzelnen können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen nach einer großen Vielfalt verschiedener
Dosierungsformen verabreicht werden, d.h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form, von Tabletten, Kapseln, Rund- oder Rautenpastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen u.dgl. kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel usw. Ferner können solche oralen Arzneimittelzusammenstellungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden, und zwar mit Hilfe verschiedener Mittel, wie sie gewöhnlich für solche Zwecke eingesetzt werden. Im allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in.solchen Dosierungsformen in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 9Ö Gew.-% des Gesamtmittels vor, d.h., in Mengen, die ausreichen, die gewünschte Dosierungseinheit zu liefern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen polymorphen Formen vorkommen, d.h. in verschiedenen Kristallformen.
Für orale Verabreichung können Tabletten mit verschiedenen Excipientien wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke Und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure uhd bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazienharz«, verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig sehr brauchbar für die Zwecke des Tablettierens. Feste Mittel ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang wären z.B. auch Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare PoIyäthylenglykole. Werden wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht, kann der wesentliche aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- und
22 ü 8 40 " w "
Aromatisierungsmitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen hiervon, kombiniert werden.
Für parenterale Verabreichung können Lösungen von erfindungsgemäßen Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol oder N,N-Dimethylformamid, sowie sterile wässrige Lösungen der wasserlöslichen, nicht-toxischen Mineral- und organischen Säureadditionssalze, wie zuvor aufgezählt, verwendet werden. Solche wässrigen Lösungen sollten, wenn nötig, geeignet gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit genügend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht sein. Diese besonderen wässrigen Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektion. Die in diesem Zusammenhang verwendeten sterilen wässrigen Medien sind alle leicht nach Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, erhältlich.
Ein typisches trockenes, festes Arzneimittel wird durch Zusammenmischen der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:
eis-(1S)-N-Methyl-4-j3,4-
dichlorphenyl)-1,2,3,4- .
tetrahydro-1-naphthalinamin-
Hydrochlorid 50
Natriumeitrat 25
Alginsäure .. 10
Polyvinylpyrrolidon 10"
Magnesiumstearat 5
Nach dem gründlichen Mischen der getrockneten Masse werden Tabletten aus dem Gemisch gestanzt, jede von solcher Größe,
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fo AP C 07 C/224 840
22'4 8 4 0 - $5 - 58 243/18
daß sie 100 mg des aktiven Bestandteils enthält» Auch andere Tabletten werden ebenso hergestellt, die 5# 10, 25 bzw. 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten, indem die geeignete Menge des Naphthalinaminsalzes in jedem Falle eingesetzt wird« -
Eine weitere typische pharmazeutische Trockenfestmasse vvird durch Kombinieren der folgenden Bestandteile in den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:
cis~(lS)~N~Methyl-4~(3,4-dichlorphenyl)~l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid 50
Calciumcarbonat 20
Polyäthylenglykol (durchschnittliches MG, 4000) 30
Das so hergestellte feste Trockengemisch wird dann gründlich bewegt, um ein gepulvertes Produkt zu erhalten, das in jeder Hinsicht völlig gleichförmig ist« Weichelastische und hartgefüllte Gelatinekapseln, die dieses Arzneimittel enthalten, werden dann hergestellt, wozu in jedem Falle eine genügende Materialmenge eingesetzt wird, um. jede Kapsel mit 50 mg des aktiven Bestandteils zu versehen»
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, sind jedoch nicht als eingrenzend anzusehen«
6.3.1981
/|7 Ap c °7 C/224 840
2243^0 -Ke- 58 243/18
Beispiel 1
cis-(lS) (lR)~N~Methyl~4-(3,4-dichlorphenyl)~l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinamin-Hydrochlorid
A) 3,4-Dichlorbenzophenon
VVasserfreies AlCl3 (219 g, 1,64 Mol) wurde in Portionen in. 35 bis 40 min zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dichlor-
42
22 4 8 4 O - «f -
benzoylchlorid (313,5 g, 1,50 Mol) in Benzol (1,125 1) und Methylenchlorid (75 ml) gegeben, wobei das,Gemisch während der Zugabedauer bei 3 bis 50C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei 0 bis 5°C gehalten und dann in 2,5 1.Eis/Wasser gegossen und gerührt, bis sich der Komplex zersetzt hatte. Die organische und die wässrige Schicht wurden dann getrennt und die organische Schicht mit einer Äthylacetat-Waschmenge der wässrigen Schicht vereinigt. Die erhaltene organische Lösung wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, (über wasserfreiem MgSO.) getrocknet, mit Aktivkohle entfärbend behandelt und unter Vakuum zu einem nahezu weißen Feststoff eingeengt, der aus 400 ml heißem Äthylacetat/Pentan umkristallisiert wurde (156,8 g, 41 % Ausbeute, Schmp. 100-1020C, Elementaranalyse:
ber.: 62,21 % C, 3,21 % H, 28,25 % Cl, gef.: 62,17 % C, 3,46 % H, 28,06 % Cl).
B) 3-Äthoxycarbonyl-4-(3,4-dichlorphenyl-4-phenylbut-3-ensäure
Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzophenon (398 g, 1,58 Mol) in t-Butylalkohol· (1500 ml) wurde nacheinander mit Kaliumt-butylat (169 g, 1 ,=5 Mol) und Diäthylsuccinat (402 ml, 2,4 Mol) behandelt. Es setzte eine schwach exotherme Reaktion ein, und die anfangs klare Lösung wurde eine feste Masse. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Rückfluß erwärmt, worauf es eine rührfähige weiße Suspension wurde, und dann etwa 16h bei Rückfluß unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und in 2 1 Eis/Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit 10%iger HCl angesäuert und mit Äthylacetat (3 χ T 1) extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde mit 1 η NH4OH (3 χ 1 1) extrahiert und der vereinigte wässrig-basische Extrakt mit Äthylacetat (2 1) gewaschen, auf 0 bis 50C. gekühlt, langsam auf einen
22 h 8 4
pH unter 1,0 mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Äthylacetat (4x2 1) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden (über MgSO.) getrocknet und unter Vakuum zu einem schwach gelben öl eingeengt, das etwas mit Diäthylsuccinat verunreinigt war ('477 g, 80 % Ausbeute) . Eine Analysenprobe wurde aus Petroläther umkristallisiert (Schmp. 128-13O0C, Elementaranalyse: ber.: 60,17 % C, 4,26 % H, 18,70 % Cl; gef.: 60,37 % C, 4,35 % H, 18,61 % Cl).
C) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbut-3-ensäure
Eine Suspension von 3-Äthoxycarbonyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbut~3-ensäure (227 g, 0,60 Mol) in 48%igem wässrigem HBr/Eisessig (1:1, 1,80 1) wurde 36 h bei Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Aus dem Reaktionsgemisch schied sich ein Harz ab, das durch Dekantieren der wässrigen Schicht isoliert und dann in Äthylacetat (2 1) gelöst wurde. Die erhaltene organische Lösung wurde mit 10%igem wässrigem NH-OH (2x2 1) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde auf 0 bis 5 C gekühlt, langsam auf einen pH unter 1,0 mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Äthylacetat (4 χ 1.1) extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und unter Vakuum zu einem schwach braunen Öl (120 g) eingeengt, das aus Hexan kristallisiert wurde (91^,4 g, 50 % Ausbeute, Schmp. 115-12O0C) Eine Analysenprobe der genannten Verbindung wurde aus heißem . Äthylacetat/Hexan umkristallisiert (Elementaranalyse: ber.: 62,58 % C, 3,94 % H, 23,10 % Cl; gef.: 62,66 % C, 4,02 % H, 23,22 % Cl).
D) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-pheny!buttersäure
Eine Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbut-3-ensäure (223 g, 0,73 Mol) in Äthylacetat (2 1) wurde über 8 g 5 % Pd/C-Katalysator bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur
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hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte (etwa 24 h). Der Katalysator wurde äbfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem schwach braunen öl eingeengt, das Spuren Lösungsmittel enthielt (ca. 100 % Ausbeute). Eine Analysenprobe der genannten Verbindung wurde aus Hexan kristallisiert (Schmp. 118-1200C, Elementaranalyse: ber.: 62,17 % C, 4,57 % H, 22,94 % Cl; gef.: 62,08 % C, 4,56 % H, 23,16 % Cl).
E) A- (3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-i-(2H)-naphthaline^
Eine Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-pheny!buttersäure (228 g, 0,74 Mol) in Toluol (1,2 1) wurde mit Thionylchlorid (66 ml, 0,90 Mol) behandelt und die erhaltene Lösung 75 min auf Rückfluß erwärmt, wobei dafür gesorgt wurde, daß aus der rückflußkochenden Reaktionslösung abgegebene HCl abgefangen wurde. Die Reaktionslösung wurde dann unter Vakuum zu etwa 230 g eines schwach braunen Öls eingeengt. Dieses wurde in Schwefelkohlenstoff (360 ml) gelöst und die erhaltene Lösung zu einer gut gerührten Suspension von AlCl^ (1,5 kg, •12,5 Mol) in Schwefelkohlenstoff (-1,20 1) gegeben, wobei das Gemisch während der Zugabe unter 80C gehalten wurde, was zu einer braunen Masse führte. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch etwa 16h bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam auf Eis gegossen (heftige Reaktion). Die erhaltene Suspension wurde mit Äthylacetat (2 χ 4 1) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der aus Hexan (500 ml) kristallisiert wurde, um das genannte Produkt zu ergeben (104,1 g, 48 % Ausbeute, Schmp.. 99-1010C, Elementaranalyse ber.: 66,00 % C, 4,16 % H; gef.: 66,06 % C, 4,23 % H.
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F) Titelverbindung (cis-Racemat)
Eine Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-(2H) naphthalinon (50 g, 0,17 Mol) in Tetrahydrofuran (800 ml) wurde auf 0 bis 50C gekühlt und mit 52 ml (1,20 Mol) Methylamin (bei O0C kondensiert) behandelt. Titantetrachlorid (10 ml, 0,087 Mol) wurde der Lösung zugetropft (heftige Reaktion), wobei während der Zugabe das Reaktionsgemisch bei unter 100C gerührt wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 17h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann filtriert. Die Feststoffe wurden gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigten Filtrate unter Vakuum zu 600 ml, zum Entfernen überschüssigen Methylamins, eingeengt. Weiteres Einengen einer Teilmenge zur Trockne und Verreiben mit Hexan lieferte die Schiff-Base (Schmp. 145-146.°C).
Das die Schiff-Base enthaltende Konzentrat wurde 2 h über 5,0 g 10 % Pd/C bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert: Die Wasserstoffaufnähme hörte innerhalb der zweistündigen Reaktionszeit auf. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wurde in wasserfreiem Äther (1 1) gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, um einen weißen Niederschlag zu erhalten.
Dieser Niederschlag wurde mit dem Produkt eines zweiten Ansatzes, ausgehend von 0,15 Mol 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-(2H)naphthalinon, kombiniert. Das vereinigte HCl-SaIz, das etwa 70 % cis-Racemat und 30 % trans-Racemat des N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorids enthielt, wurde in heißem Methanol (2 1) gelöst. Nach Zugabe von Äther (1200 ml) und Kühlen über Nacht schied sich die Titelverbindung ab (47 g, Schmp. 290-2910C). Die überstehende Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrieben.
4 8 40 -μ
Der verriebene Rückstand (ca. 90 % cis-Racemat, 10 % trans-
Racemat) wurde aus Methanol/Äther (1:1) umkristallisiert und lieferte weitere 20 g der Titelverbindung (Schmp.
289-29O0C). Die Gesamtausbeute (67 g) vom Naphthaline^ betrug 68 % (Elementaranalyse;
ber.: 59,58 % C, 5,29 % H, 4,09.% N, 31,04 % Cl; gef.: 59,79 % C, 5,40 % H, 4,16 % N, 30,83 % Cl).
Beispiel 2
eis-(1S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
67,1 g cisdS) (1R)-N-Methyl-4-(3 ,4-dichlorphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid wurde zwischen 20%iger wässriger Natronlauge und Äthylacetat verteilt, um eine Lösung der freien cis-Racemat-Base (60,2 g, 0,197 Mol) in Äthylacetat zu ergeben. Diese Lösung wurde in absolutem Äthanol (600 ml) gelöst und dann mit D-(-)-Mandelsäure (29,94 g, 0,197 Mol) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde auf einem Dampfbad zum Lösen erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, um einen weißen, kristallinen Feststoff zu erhalten. Dieser wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und luftgdtrocknet (38,7 g, Schmp. 188-189°C) und dann aus_heißem absolutem Äthanol umkristallisiert (32,6 g, Schmp. 190-1910C). Eine»zusätzliche Menge (4,4 g, Schmp. 190-1910C) wurde durch Einengen der Mutterlaugen unter Vakuum zu Rückständen und anschließendes Kristallisieren der Rückstände aus siedendem Äthanol (150 ml) erhalten.
Die vereinigten Ausbeuten des Mandelsauresalzes wurden in Äthylacetat (etwa 2 1) suspendiert. Die Äthylacetat-Suspension wurde mit 10%iger wässriger Natronlauge behandelt, um dadurch das Amin in die freie Base zu überführen. Die erhaltene Äthylacetatlösung wurde dann getrocknet, mit Äther
22 A 8 AQ - μ -
(2 1) verdünnt und dann mit überschüssigem gasförmigem Chlorwasserstoff zu einer gelatinösen Suspension behandelt, die über Nacht kristallisierte. Das kristalline HCl-SaIz wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und luftgetrocknet (25,96 g, 39 % Ausbeute, Schmp. 243-2450C, [a]^3 = + 37,9° (CH3OH, C= 2), Elementaranalyse:
ber.: 59,58 % C, 5,29 % H, 4,09 % N, 31,04 % Cl; gef.: 59,42 % C, 5,24 % H, 4,05 % N, 30,84 % Cl).
Beispiel 3
eis-(1R)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
1-naphthalinamin-Hydrochlorid
Ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde die genannte Verbindung hergestellt, wozu L-(+)-Mandelsäure anstelle von D-(-)-Mandelsäure als selektives Fällungsmittel verwendet wurde (Schmp. 243-245°C, [a]^3 = -37,25° (Methanol),
Elementaranalyse:
ber.: 59,58 % C, 5,29 % H, 4,09 % N; gef.: 58,43 % C, 5,57 % H, 3,91 % N).
Beispiele 4 bis 6
cis-N-Methyl-4-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
Wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, wurde die genannte Verbindung aus handelsüblichem 4-Chlorbenzophenon hergestellt und in seine Enantiomeren aufgespalten:
Bei- .Enantiomer Schmp
spiel (0C)
Racemate IS IR
267-269'
232-234
232-234
(Methanol)
+38.99 -41.0»
Elementaranalyse berechnet (%) .gefunden (%)
Formel
II
'HCl 66.24 6.21 4.55 66.33 6.32 4.61 •HC1 - - ' -
'HCl - — - -
22 A 8 AO
Beispiel 7
eis-(1S) (1 R)-N-Methyl-4-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
A) 3-Äthoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-but-3-ensäure
Eine Lösung handelsüblichen 4-Fluorbenzophenons (42 g, 0,21 Mol), Diäthylsuccinats (43,6 g, 0,25 Mol) und Kalium-t-butylats (23,7g,. 0,21 Mol) in t-Butanol (250 ml) wurde 6 h bei Rückfluß und dann bei Raumtemperatur weitere 16h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 6 η Salzsäure (200 ml) angesäuert, unter Vakuum eingeengt, um das t-Butanol zu entfernen, und mit Äther (2 χ 250 ml) extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wurde mit 10%igem wässrigem Ammoniumhydroxid (2 χ 350 ml) extrahiert. Der vereinigte wässrige Extrakt wurde mit Äther (2 χ 200 ml) gewaschen, erneut mit 6 η Salzsäure angesäuert und wieder mit Äther ( 2 χ 400 ml) extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wurde (MgSO4) getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das durch Lösen in Hexan (100 ml) und anschließendes Kratzen des Kolbens zum Starten der Kristallisation kristallisiert wurde (48 g, 70 % Ausbeute, Schmp. 98 - 99°C, Elementaranalyse: ber.: 69,50 % C, 5,22 % H, 5,78 % F, gef.: 69,34 % C, 5,3=6 % H, 6,09 % F) .
B) 4-J4-Fluorphenyl)-4-phenylbut-3-ensäure
3-Äthoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-4-phenylbut-3-ensäure (47 g, 0,143 Mol) wurde zu einem Gemisch aus Eisessig (1000 ml) und 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (500 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 16 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt und das Konzentrat mit Äther (3 χ 500 ml) extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wurde mit 4%igem wässrigem Ammoniumhydroxid (5 χ 200 ml) extrahiert. Der
22 Λ 8 4 O
vereinigte wässrige Extrakt wurde mit 6 η Salzsäure auf einen pH von 6,5 angesäuert und wieder mit Äther (3 χ 250,ml) extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wurde (MgSO.) getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen erstarrte. Verreiben mit Hexan ergab 15 g des genannten Produkts (47 % Ausbeute, Schmp. 98-1OO°C, Elementaranalyse: ber.: 74,99 % C, 5,11 % H, 7,41 % F, gef.: 74,69 % C, 5,40 % H, 7,17 % F).
C) 4-(4-Fluorphenyl)-4-pheny!buttersäure
Eine Lösung von 4-(4-Fluorphenyl)-4-phenylbut-3-ensäure (15 g, 0,068 Mol) in Äthanol (200 ml) wurde über 1,0g 10 % Pd/C-Katalysator 2 h bei Raumtemperatur und 3,4 bär (50 psi) H2 hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus einem Äther/Petroläther-Gemisch umkristallisiert wurde (10,6 g, 70 % Ausbeute, Schmp. 75-75,5 C, Elementaranalyse: ber.: 74,40 % C, 5,85 % H, 7,36 % F, gef.: 74,62 % C, 5,87 %H, 7,15 % F).
D) 4-(4-Fluorphenyl)-alpha-tetralon
4-(4-Fluorphenyl)-4-ph.eny!buttersäure (5 g, 0,019 Mol) wurde mit wasserfreier Flußsäure (20 ml) behandelt und das erhaltene Gemisch Jl 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Äther (200 ml) extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml), mit Wasser (50 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus siedendem Hexan umkristallisiert wurde (3,2 g, 69 % Ausbeute, Schmp. 74 - 75 0C, Elementaranalyse: ber.: 79,98 % C, 5,45 % H, gef.: 80,00 % C, 5,66 % H) .
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E) Titelverbindung (cis-Racemat)
Eine Lösung von 4-(4-Fluorphenyl)-alpha-tetralon (3,0 g, 0,012 Mol) in Toluol (50 ml) wurde auf 10°C gekühlt und bei dieser Temperatur mit Methylamin (2,0 g, 0,064 Mol) und dann Titantetrachlorid (tropfenweise Zugabe von 1,73 g, 0,009 Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 16h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und unter Vakuum zu einem rohen, festen 1-Imin eingeengt. Das rohe Imin wurde in Methanol (50 ml) gelöst, die Methanollösung mit Natriumborhydrid (1,0 g, 0,026 Mol) behandelt und das erhaltene Gemisch 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zu einem öligen Feststoff eingeengt, der in Äther (200 ml) gelöst wurde. Die Ätherlösung wurde mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem öl eingeengt. Das öl wurde an Kieselgel chromatographiert, wozu ein Äthylacetat/Hexan/Diäthylamin (16/16/0,3)-Lösungsmittelgemisch zum Eluieren verwendet wurde, um das cis- und trans-Isomere zu trennen. Das cis-Isomere wurde zuerst eluiert und in das Hydrochlorid durch Behandeln der eluierten Fraktionen mit gasförmigem Chlorwasserstoff überführt. Dieses Hydrochlorid wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert und lieferte 380 mg der Titelverbindung (cis-Racemat, 11 % Ausbeute, Schmp. 281- 282 C, Elementaranalyse: * _ . : ber.:-69,98 % C, 6,56 % H, 4,80 % N, gef.: 69,79 % C, 6,48 % H, 4,78 % N).
40
Beispiele 8-14
Ebenso wie in den Beispielen 2, 3 und 7 beschrieben, wurden die folgenden cis-Isomerenverbindungen aus den geeignet substituierten Benzophenonen hergestellt und in bestimmten Fällen in ihre enantiomeren Formen aufgespalten:
NHCH3*HCl
Elementa ranalyse
Beispiel # χ H Y Enantiomer
8 H CF ^3 Racemat
9a H PF . IS
10a CF3 CF IR
11 CF3 H Racemat
12 CF3 Cl Racemat
13 CF3 Cl IS
14 Cl IR
ber. (JJ gef, (%)
C H N FCΗ Ν
C18H18NF3·
C18H18NF3·
274-275 0 HCl 63.24 5.60 4.10 - 62.98 5.58 4.08
0IS1 208.5-210 +32.8° HCl
207-208.5 -33,0° HCl
0I8 1
260-261 0 HCl 63.24 5.60 4.10 16.67 63.08 5.59 4.11 16.79
C II NF Pl*
L18lI17 253-254 0 HCl*1/2 H9O 56.21 4.83 3.59 - 56.12 4.97 3.64
C18f 228-230 +27.8P HCl
228-229.5 -28.5° HCl - - ~ - - - -
"a- (+)-10-Camphersulfonsäure und (-)-10-Camphersulfonsäure wurden anstelle von D-(-)-Mandelsäure und L-(+)-Mandelsäure zum Aufspalten des Racemats des Beispiels 8 in Enantiomere der Beispiele 9 bzw. 10 verwendet.
C18H18NF3·
C18ni7NF3C1*
22 4 8 A 0 -
Die geeignet substituierten Benzophenon-Ausgangsmaterialien für die Beispiele 8 bis 14 wurden wie nachfolgend für 4-Trifluormethyl-benzophenon gezeigt, hergestellt.
A) 4-Trifluormethyl-benzophenon
2/91 m Phenylmagnesiumbromid (90 ml, 0,26 Mol) wurden über 45 min zu einer Lösung von 4-Trifluormethyl-benzonitril (40 g, 0,23 Mol) in Äther (400 ml) getropft und das erhaltene Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt'. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eiswasserbad gekühlt, langsam mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (150 ml) und dann mit 1 η HCl (100 ml) behandelt. Die Ätherschicht wurde entfernt und die wässrige Schicht mit Äther (2 χ 200 ml) extrahiert. Die drei Ätherschichten wurden vereinigt, mit 1 η HCl (2 χ; 100 ml), mit Wasser (2 χ 200 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der dann aus 200 ml heißem Hexan (36 g, 62 % Ausbeute, Schmp. 107-1080C) kristallisiert wurde. Eine Analysenprobe der genannten Verbindung wurde aus Hexan umkristallisiert (Schmp. 116-118°C).
Beispiel 15
* \
eis-(1S)(1R)-N-Methyi-4-(4-chlorphenyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
Ähnlich wie in Beispiel 7A-C und E beschrieben, wurde die genannte Verbindung (das cis-Racemat) aus handelsüblichem 4,4'-Dichlorbenzophenon hergestellt (Schmp. 300-3010C, Elementaranalyse:
ber.: 59,58 % C, 5,29 % H, 4,09 % N; gef.: 59,64 % C, 5,06 % H, 4,13 % N). Anstelle der Stufe 7D wurde folgende Arbeitsweise angewandt:
22 A 8 A O -U-
D) 4-(4-Chlorphenyl)-7-chlor-a-tetralon
4,4-Di(4-chlorphenyl)buttersäure (3,5 g, 0,0113 Mol) wurde mit Polyphosphorsäure (80 g) behandelt und das erhaltene Gemisch 4 h bei 1200C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf gebrochenes Eis gegossen und das Produkt mit Äther (3 χ 150 ml) extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 χ 100 ml), mit Wasser (100 ml) gewaschen, (über MgSO^) getrocknet, filtriert und unter Vakuum zum gewünschten Tetraion eingeengt (2,2 g, 67 % Ausbeute , Schmp. 106-1070C).
Beispiel 16
eis-(1S)(1 R)-N-Methy1-4-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
Wie in Beispiel 7A, B und E und Beispiel 15D" beschrieben, wurde die genannte Verbindung (das cis-Racemat) aus handelsüblichem 4-Brombenzophenon hergestellt (Schmp. 274-275°C, Elementaranalyse:
ber.: 57,89 % C, 5,43 % H7 3,97 % N; gef.: 57,48 % C, 5,29 % H, 3,95 % N). Anstelle von Stufe C wurde folgende Arbeitsweise angewandt:
C) Ar(4-Bromphenyl)-4-pbeny!buttersäure
Eine Lösung von 4-(4-Bromphenyl)-4-phenylbut-3-ensäure (5,0 g, 0,0157 Mol) in Eisessig (50 ml) wurde mit 56,9%iger wässriger Jodwasserstoffsäure (22,5 ml) und rotem Phosphor (4,5 g) behandelt und das erhaltene Gemisch 16h bei Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (250 ml) ver-. dünnt und mit Methylenchlorid (250 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und unter Vakuum
22 4 8 AO
zum gewünschten Buttersäurederivat eingeengt, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde (5 g, öl, ca. 99 % Ausbeute).
Beispiel 17
eis- (1S) (1R)-N-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
A) 1-Hydroxy-i-(4-methoxypheriyl)tetralin
Eine Lösung von 4-Bromanisol (25 g, 0,134 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde hergestellt. Magnesium (3,24 g, 0,123 Mol) wurde mit einem kleinen Teil dieser Lösung behandelt und erwärmt, bis eine Reaktion einsetzte (55°C). Der Rest der Lösung wurde zugetropft, und nach beendetem Zutropfen wurde das Gemisch 2 h bei 55 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, und eine Lösung von 1-Tetraion (17,92 g, 0,123 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde langsam zugesetzt. Es wurde bei Raumtemperatur 16h nach beendeter Zugabe weiter gerührt. Äther (200 ml) und Wasser (200 ml) wurden dann dem Reaktionsgemisch zugesetzt, darauf eine 10%ige wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml). Die Ätherschicht wurde abgetrennt, (über 1MgSO.) getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem öl eingeengt, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde (18, g, 58 % Ausbeute).
B) 1-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-naphthalin
Eine Lösung von t-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-tetralin (18 g, 0,071 Mol) in Toluol (250 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (5 mg) behandelt und die erhaltene Lösung 16 h bei Rückfluß gerührt, wobei mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle Wasser vollständig entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, nacheinander mit 10%iger wässriger
22 Λ 8 U O - «
Natriumbicarbonatlösung (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättiger v?ässriger Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen,, (über MgSO.) getrocknet und unter Vakuum zu einem öl eingeengt, das durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde (Elution mit einem Hexan/Toluol-Gradienten), um 12g der genannten Verbindung (67 % Ausbeute, öl) zu ergeben.
C) 1-(4-Methoxyphenyl)tetralin .
1-.(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-naphthalin (12 g, 0,051 Mol) wurden zu einem Gemisch aus 10 % Pd/C-Katalysator (1,0 g) und Äthanol (250 ml) gegeben und 4 h bei Raumtemperatur und 3,4 bar (50 psi) H2 hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und unter Vakuum zu einem öl eingeengt, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde (11,2 g, 92,5 % Ausbeute). ·
D) 4-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-tetralon
1-(4-Methoxyphenyl)tetralin (11,2 g, 0,047 Mol) wurde in einer Lösung von Kaliumpermanganat (36,7 g) in Aceton (1,6 1) und Wasser (33 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 16h bei Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, wieder mit Kaliumpermanganat (36,7 g) behandelt und weitere 16h bei Rückfluß gerührt. Dieses Verfahren wurde fortgesetzt, bis insgesamt drei Reaktionszyklen abgelaufen waren. Nach der dritten 16 h-Reaktionsdauer wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (200 ml) aufgenommen und die Äthylacetatlösung mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen, filtriert, wieder mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert wurde (3,9 g, 23 % Ausbeute).
22 4 8 A 0
E). N-Methyl-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,A-tetrahydro-1-naphthalinamin
Eine Lösung von 4-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl-1-tetralon (3,9 g, 0,013S MoI) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde auf 00C gekühlt und die gekühlte Lösung mit Methylamin (5 ml) behandelt, dann erfolgte tropfenweise Zugabe von Titantetrachlorid (1 ml). Das erhaltene Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und unter Vakuum zu einem öl eingeengt, das in absolutem Äthanol (20 ml) gelöst wurde. Die Äthanollösung wurde mit Natriumborhydrid (1,0 g, 0,0264 Mol) behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat (125 ml) aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser (125 ml), mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (125 ml) gewaschen, (über MgSCK) getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde (3,4 g, 83 % Ausbeute, Gemisch aus eis- und trans-Isomerem).
F) N-Methy1-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-i-naphthalinamin-Hydrochlorid*
*i
Eine Lösung von N-Methy l-4-hydroxy-^4-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin (1,9 g, 0,0069 Mol, Gemisch aus eis- und trans-Isomerem) in Äther (50 ml) wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösung wurde dann unter Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde (1,5 g, 72 % Ausbeute, Schmp. 221-222°C).
G) Titelverbindung (cis-Räcemat)
N-Methy1-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-i-naphthalinamin-Hydrochlorid (1,5 g, 0,0049 Mol) wurde mit Äthanol (30 ml)
22 4 8 4 O --L·
und 10 % Pd/C-Katalysator (250 mg) gemischt und 4 h bei Raumtemperatur und 3,1 bar (45 psi) H~ hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromate— graphiert (Elution mit Äthylacetat, das 1 % Ammoniumhydroxid enthielt), um das eis- und trans-Isomere zu trennen. Das cis-Isomere wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus einem Gemisch aus Chloroform und Äther umkristallisiert wurde (221 mg, 15 % Ausbeute, Schmp. 224-226°C, Elementaranalyse: ber.: 71,15 % C, 7,29 % H, 4,61 % N; gef.:.70,61 % C, 7,52 % H, 4,64 % N).
Beispiele 18 bis 19
Wie in Beispiel 17 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen (cis-Racemate) aus 2-Bromanisol und 3-Bromanisol hergestellt:
NHCH3'HCl
Beispiel
18 19
2-OCH.
3-qch:
Schmp(°C
247-248 226-227
Formel
C,ftH91ON'HCl'1/3 H9O
Elementaranalyse
ber.
gef.(%)
69,99 7.37 4.53 . 70.10 7.33 4.7β 70.12 7.35 4.54 70.29 7.67 4.60
224 8 40 -ä-
Beispiel 20
eis- (1S) (1R)-N-Methyl-4- (2,4-dichlorphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
Wie in Beispiel 15 beschrieben, wurde die genannte Verbindung (das cis-Racemat, Schmp. 288-289°C) aus 2,4-Dichlorbenzophenon hergestellt.
Beispiel 21
eis-(1S) (1R)-N-Methyl-4- (4-chlorphenyl)-7-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
Wie in Beispiel 17A, D bis F beschrieben, wurde die genannte Verbindung (das cis-Racemat) aus handelsüblichem 4-Bromchlorbenzol und 6-Methoxy-1-tetralon hergestellt. Die Stufen B und C des Beispiels 17 wurden weggelassen. Folgende Arbeitsweise wurde anstelle der Stufe 17G angewandt:
G) Titelverbindung (cis-Racemat)
Eine Lösung von N-Mefchyl-4-(4-chlorphenyl)-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid (1,6 g, 4,8 mMol) in Äthanol/Tetrahydrofuran wurde mit PtO^-Katalysator (1,0 g) behandelt, mit gasförmigem HCl gesättigt und 2 h bei Raumtemperatur und 3,4 bar (50 psi) H- hydriert. Das isolierte Reaktionsprodukt wurde in die freie Base überführt und an Kieselgel chromatographiert (Elution mit Äthylacetat, das 1 % Ammoniumhydroxid enthielt), um das eis- und trans-Isomere zu trennen. Das cis-Isomere wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus Äthylacetat kristallisiert wurde (300 mg, 19 % Ausbeute, Schmp. 276-277°C, Elementaranalyse: ber.: 63,91 % C, 6,26 % H, 4,14 % N; gef.: 63,60 % C, 6,40 % H, 3,99 % N).
22 A 8 A 0 ' . - »
Beispiel 22
eis-(1S)(1R)-N/N-Dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2/3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Maleat
Wie in Beispiel 7A bis D beschrieben, wurde die genannte Verbindung (das cis-Racemat) aus 3-Trifluormethylbenzophenon (Schmp. 120-1210C, 0,25 Mol H2O pro Mol der Verbindung, Elementaranalyse:
ber.: 62,79 % C, 5,61 % H, 3,18 % N; gef.: 62,97 % C, 5,49 % H, 3,11 % N). Anstelle der Stufe 7E wurde folgende Arbeitsweise angewandt:
E) Titelverbindung (cis-Racemat)
Eine Lösung von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-a-tetralon (3,0 g, 0,010 Mol) in Toluol (50 ml) wurde unter Kühlen in einem Eisbad mit Dimethylamin ( 3 ml, 0,045 Mol) und dann mit Titantetrachlorid (tropfenweise Zugabe, 1,2 ml, 0,011 Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 16h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und unter Vakuum zu einem rohen, festen 3,4-Dihydro-1-dimethylamino-4-arylnaphthalin eingeengt. Das rohe Enamin wurde zu a einem Gemisch aus Eisessig (5 ml), Natriumborhydrid (1,,3 g, 0,034 Mol) und Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zu eindm öligen Feststoff eingeengt, der mit Wasser (100 ml) behandelt und mit Äther (200 ml) extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde (über MgSO^) getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das öl wurde an Kieselgel chromatographiert, wozu 0,5 % Diäthylamin/Hexan als Lösungsmittelgemisch für die Elution verwendet wurde, um das cis- und trans-Isomere zu trennen. Das cis-Isomere wurde zuerst eluiert.
Die eluierten Fraktionen wurden unter Vakuum eingeengt, mehrmals in Methanol gelöst und wieder unter Vakuum zu einem öl (0,99 g) eingeengt. Das öl wurde in Methanol (15 ml) gelöst und die Methanollösung mit Maleinsäure (0,36 g, 0,0031 Mol) behandelt, erwärmt, um' die Säure zu lösen, und dann unter Vakuum zu einem halbfesten Material eingeengt, das durch Lösen in Äthylacetat und anschließende Zugabe von Äther kristallisiert wurde (0,80.g, 18 % Ausbeute).
Beispiele 23 bis 24a
Wie in Beispiel 22 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen (cis-Racemate) aus den geeignet substituierten Benzophenonen hergestellt:
* Säure
Elementa ranalyse
Beispiel
23 H Cl 144-146
24 H Cl 125-126
24a Cl 199-202
Formel
ber.
gef. (%)
C19H20NF3'C4H4°4 C18H20NCl'3/4H2O'HC1
63.44 5.56 3.22 63.57 5.64 3.25 64.39 6.75 4.17 64.25 6.82 4.02
54.81 5.57 3.36 54.77 5.27 3.53
ILA
22 U 8 U O - 59
Beispiele 24b bis 24c
Wie in. Beispiel 17 beschrieben, können die folgenden Verbindungen (cis-Racemate) und ihre Säureadditionssalze aus 2-Fluor-4-bromanisol bzw. 2-Fluor-5-bromanisol hergestellt werden:
Beispiel Verbindung
24b cis-ClS) (1R)-N-Methyl-4-(3-fluor-
4-methoxypheny1)-1,2,3,4-tetrahydro-
1-naphthalinamin
24c cis-OS) (1R)-N-Methyl-4-(3-methoxy-
4-fluorphenyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin.
Beispiel 25 .
Blockade der synaptosomalen Aufnahme von Serotonin (5HT), Dopamin (DA) und Norepinephrin (NE) in vitro durch cis-(1S)-N-Methy1-4-(3,4-dichlorpheny1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
Männliche Sprague-Dawley CD-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g (Charles. River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) wurden bei diesem Arbeitsweise verwendet. Eine synaptosomale Rohfraktion des Corpus striatum der Ratte (für 5HT-und DA-Aufnähme) oder Hypothalmus (für NE-Aufnähme)-Gewebe wurde durch Homogenisieren von Gewebe (25 ml/g naß) in eiskalter 0,32 m Saccharose mit 1 mg/ml Glucose, 0,0001 m ÄDTA und Tris(hydroxymethyl)aminomethan zu pH 7,4 hergestellt. Das Homogenat wurde mit 1000 g 10 min bei 0-4 C zentrifugiert, das Pellet verworfen und die überstehende Flüssigkeit mit 17.000 g 20 min bei 0-40C zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde wieder in eiskalter 0,32 m Saccharoselösung vom pH 7,4 zu 10 ml/g ursprünglichem Gewebe (naß)
224 8 40 --W
für Corpus striatum und 5 ml/g ursprünglichem Gewebe (naß) für Hypothalmus suspendiert. Ein Inkubationspüffer wurde hergestellt: 26 mMol Tris(hydroxymethyl)aminomethan, auf pH 7,4 mit HCl eingestellt, mit 124 mMol NaCl, 4,5 mMol KCl, 1,2 mMol KH2PO4, 1,3 mMol MgCl2*6 H3O, 0,001 mMol . Ascorbinsäure, 0,0125 mMol Nialamid-Hydrochlorid und 2,8 mMol CaCl2. Doppelt angesetzte 0,1 ml-Teilmengen der Gewebesuspension wurden 10 min bei 37 C mit 0,02 ml einer Lösung inkubiert, die eine bekannte Menge der genannten Testverbindung enthielt, und 1,0 ml des Inkubationspuffers, der zusätzlich 1 mg/ml Glucose und 0,0001 mMol markiertes Monoamin (14C-5HT, 14C-DA oder 3H-NE) enthielt. Nach Inkubation wurden die Gemische durch Milliporenfilter von 0,45 μΐη filtriert und die Filter mit dem Inkubationspuffer gewaschen. Die filtrierten Materialien wurden in 1,0 ml 2-Methoxyäthanol gelöst und durch Flüssigszintillationszählung auf Radioaktivität analysiert (Aufnahme bei 00C als Strahlungsblindprobe genommen). Die Aufnahme wurde als Picomol (pMol) 5HT, DA oder NE pro mg Protein berechnet (Protein wurde durch Messen mit Folin-Phenol-Reagens bestimmt). Die IC50, die Konzentration der genannten Testverbindung (ausgedrückt als μΜοΙ/l in ca. 1 ml Inkubationsgemisch), die die Aufnahme um 50 % gegenüber dem Wert hemmt, der für von der Testverbindung freie Kontrollmengen berechnet wurde, wurde aus Diagrammen des Prozentsatzes der Aufnahmehemmung gegen die Konzentration auf halblogarithmischem Papier zu 0,060 μΐηοΐ3Γ für .5HT, 1,3 μmolar für DA und 0,54 umc-lar für NE bestimmt. Das Verhältnis von IC5Q(5HT) zu IC50(NE) war 0,11.
Beispiel 26 bis 49
Ähnlich wie in Beispiel 25 wurde die Blockade der synaptosomalen Aufnahme in vitro für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen bestimmt: .
22 A 8 40
Beispiel
,Verbindung hergestellt in Beispiel
.IC50 (μΜοΙ/1) Corpus Striatum.Hypothalmus 5ΚΓ DA NE
26 1 0.074 0.52
27 3 0.46 0.32
28 4 0.26 1.4
29 5 0.46 3.5
30 6 . 2.1 1.5
31 7 1.7 4.7
32 8 0.82 7.8
33 9 1.1 6.4
34 10 2.2 5.6
35 11 0.25 2.5
36 12 0.22 1.5
37 13 0.35 6.8
38 14 1.3 0.55
39 15 0.30 1.3
40 16 0.19 1.6
41 17 0.70 4.2
42 18 4.2 11
43 19 7.6 5.0
44 20 0.5 1.7
45 21 0.19 0.44
46 22 0.19 7.0
47 - 23 0.35 12
48 24 0.24 5.6 48a 24a . 0.07 2.0
49 Vergleichs- 3.5 5.1
beispiel·.,
O. 72 0 .10
0. 30 1 .5
1. 4 0 .19
5. 0 0 .092
1. 2 1 .7
2. 3 0 .74
9. 8 0 .084
9. 4 0 .12
12 0 .18
2. 5 0 .10
4. 3 0 .051
3. 6 0 .10
2. 4 0 .54
2. 2 0 .14
1. 4 0 .14
3. 0 0 .23
2. 3 1 .8
1. 4 5 .4
0. 31 1 .61
0. 47 0 .40
0. 89 0 .21
14 0 .025
1. 2 0 .20
0. 40 0 .175
1. 9 1 .8
a - Η— hohe Aktivität, M = maßige Aktivität,L = geringe Aktivität.
Für 5HT und DA-Aufnahmeblockade: H,
M, IC
Für NE-Aufnahmeblockade:
L, IC50 > H, IC50 <
M, IC
1-5
0,1
0,1-&,5
L, IC50 > 0,5 ^molar.
ff
22 4 8 4 ο * **"
b - eis- (1S) (1R)-N-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid (US-PS 4 029 731).
Beispiel 50
Verstärkung von 5-Hydroxytryptophan-induzierten Verhaltenssymptomen in vivo durch eis-(1S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1 , 2,3,4-tetrahydro-i-naph.thalinamin-Hydrochlorid
Gruppen von zehn nüchternen männlichen Swiss-Webster CD-Mäusen mit 17 - 21 g (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) erhielten verschiedene orale Dosen der genannten Testverbindung und 100 mg/kg Körpergewicht intraperitoneale Dosen von 5-Hydroxytryptophan (5HTP) 1 h danach. Diese 5HTP-DOSXS verursacht selbst keine eindeutigen Verhaltenseinflüsse, aber ein Syndrom mit Tremor in mit Serotonin-Aufnahmeblockern behandelten Mäusen. Die Mäuse wurden nach dem Auftreten dieses Symptoms durch einen "blindgemachten Beobachter" 10 bis 20 min nach der 5HTP-Behandlung bewertet. Ein EDj-ß-Wert (orale Dosismenge, bei der ein Symptom auftrat) wurde für Tremor zu 1,0 mg/kg Körpergewicht ermittelt.
Beispiele 51 bis 67
Wie in Beispiel 50 wurde die Verstärkung von 5-Hydroxytryptophan-induziertem Tremor in vivo für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen bestimmt:
22 Beispiel 48 4 0 -«'-' ED50 (mg/kg - oral) b
Verbindung hergestellt 10-32
51 in Beispiel 3,2-5,6 , 1,0-3,2
52 1 b 3,2-10
53 3 10-32 b
54 4 a b
55 5 a 3,2-10
56 6 b 32-56
57 7 10-32 b
58 "8 <32
59 9
60 10
61 11
62 12
63 13
64 14
65 18
66 22
67 23
- Verqleichsbeispiel
a - kein Tremor bei 10 mg/kg, der höchsten getesteten Dosis,
beobachtet b - kein Tremor bei 32 mg/kg, der höchsten getesteten Dosis,
beobachtet, c - eis-(1S)(1R)-N-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid (US-PS 4 029 731).
Beispiel 68
Fähigkeit von eis-(1S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid, Reserpin-induzierter Hypothermie in Mäusen in vivo entgegenzuwirken
Eine Anzahl männlicher Swiss-Webster CD-Mäuse (17-21 g Charles River) wurden in einen Raum von Raumtemperatur, 200C,
22 4 8 40
- 44- -
gebracht. Die Mäuse wurden einzeln in Kunststoffkästen mit einem Pappeboden untergebracht. Alle Mäuse erhielten subkutan eine Injektion von Reserpin zu 2 mg/kg Körpergewicht und blieben 18h bei 200C. Die Rektaltemperaturen der Mäuse wurden dann gemessen und unmittelbar darauf wurden die Mäuse in zwei Gruppen von je fünf zum Testen unterteilt. Jede Gruppe erhielt oral entweder Salzlösung (Kontrolle) oder die genannte Testverbindung (10 mg/kg Körpergewicht), und die sich ergebenden Rektaltemperaturen wurden 2 h später gemessen. Die mittlere Rektaltemperatur ( + S.D.) bei den fünf mit der genannten Testverbindung behandelten Mäusen war 20,3 + 0,30C nach 2h, verglichen mit einem Mittel bei den 20 Mäusen in der Kontrollgruppe von 20,4 + 1,20C nach den 2 h. Diese Feststellung steht im Einklang mit anderen Anzeichen auf dem Gebiet, daß eine Gegenwirkung der Reserpin-Hypothermie mit der Hemmung der Norepinephrin-Aufnähme im Zusammenhang steht, nicht aber mit der Hemmung der Serotonin-Aufnähme.
Beispiel 69 .
Fähigkeit von eis-(1S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid, der p-Chloramphetamin (PCA)-induzierten Verarmung an Serotonin aus Rattenhirn in vivo entgegenzuwirken. ·
Die Serotoninaufnahmeblocker zeigen einen dosisabhängigen Antagonismus der Serotonin-verarmenden Wirkung von PCA, einem Wirkstoff, der die 5HT-Aufnähme in 5HT-^Neuronen erfordert, um seinen Einfluß auszuüben. Männliche Sprague-Dawley CD-Ratten (180-220 g - Charles River) in Gruppen von fünf Tieren erhielten zwei gleichzeitige subkutane Injektionen: entweder die genannte Testverbindung (in unterschiedlichen Dosismengen) + 6,6 mg/kg Körpergewicht PCA, Wasser +6,6 mg/kg Körpergewicht PCA, oder Wasser + Wasser (Kontrollen). Die Ratten wurden dann 4 h später geköpft und ihr ganzes Gehirn nach der Bogdanski-Methode auf Serotonin-Gehalt geprüft. Hirnhomogenate in 0,1 η HCl wurden mit Boratpuffer alkalisch gemacht und mit Butanol
24 8AQ -«
extrahiert. Die Lösungsmittelphase wurde dann mit 0,1 η HCl extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden mit konzentrierter HCl angesäuert und die gegebene Fluoreszenz des Serotonins _ in einem Spektrophotofluorometer gemessen. Die ED50, d.h. die Dosis, die 50%ige Umkehr der PCA-induzierten Serotonin-Verarmung ergibt, wurde graphisch auf halblogarithmischem Papier zu 0,2 mg/kg Körpergewicht bestimmt.
Beispiel 70
Verringerung verzweifelten Verhaltens in vivo (modifizierte Porsolt-Methode) durch eis-(1S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthalinamin-Hydrochlorid
Eine Abwandlung der durch Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 229, S, 327-336 (1977) beschriebenen Arbeitsweise wurde angewandt. Eine Anzahl männlicher Swiss-Webster-CD-Mäuse mit 25-30 g Gewicht (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) wurden unter Standardlaborbedingungen wenigstens eine Woche vor dem Versuch gehalten. Gruppen von 10 Mäusen erhielten dann subkutane Injektion entweder einer gegebenen Dosis der genannten Testverbindung oder eines Trägers (5 % Emulphor: 5 % Äthanol.: 90 % normale Salzlösung). Eine Stunde später wurden die =Mäuse einzeln in 1 1-Bechergläser gesetzt, die 7 cm Wasser von 25°C enthielten. Zwei Minuten nach dem Eintauchen beginnend twurde jede Maus alle 30 s auf das Vorhandensein von Unbeweglichkeit beobachtet, das sich als bewegungsloses Treiben im Wasser darstellt. Insgesamt erfolgten 10 Beobachtungen, jeweils bewertet als "0 = Bewegung des Tieres, Schwimmen, Versuch zum Entkommen" oder "1 = Tier unbeweglich". Die Zahl der positiven Beobachtungen für jede Maus wurde dann summiert und ein mittlerer Unbeweglichkeitswert für die Zehnergruppe errechnet. Für die Analyse der Dosisreaktion wurde dieser Wert in % mmW (maximal möglicher Wert) umgewandelt, definiert als :
4 8 A O - 4^ -
Kontrollmittel - Testmittel
χ 100 %
Kontrollmittel
Die folgenden % mmW-Werte wurden für verschiedene Dosierungen der genannten Testverbindung erhalten:
Dosis (mg/kg) % mmW
0,10 7,9
0,32 24
: 1,00 17
3,20 41
10,0 57
17,8 57
32,0 66
Aus den obigen Angaben wurde ein Wert für % mmW5Q, d.h. die Dosis, die 50%ige Verringerung der Unbeweglichkeit relativ zur Kontrolle hervorruft, durch lineare Regressionsanalyse zu 7,6 mg/kg Körpergewicht für die genannte Testverbindung bestimmt.
Beispiel 71 bis 77
Wie in Beispiel 70 beschrieben, wurde die Verringerung verzweifelten Verhaltens in vivo für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen bestimmt:
Beispiel Verbindung hergestellt mmW50 (mg/kg)
in Beispiel
71 1 4,5
72 3 19
73 7 138
74 11 42a .
75 18 >32
76 22 b
Vergleichsbeispiel c
a - % mmW fiel von 45 bei 32,0 mg/kg auf 10 bei 56,0 mg/kg, was eine offensichtliche überdosierung wiederspiegelt. % mmW-Werte über 32,0 mg/kg Dosierung sind in der Berech- nung von IMnWr0 nicht eingeschlossen.
b - kein Einfluß auf die Unbeweglichkeit beobachtet (relativ zur Kontrolle) bei 56,0 mg/kg Dosis
c - cis-CIS) (1R)-N-Methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid (US-PS 4 029 731).
d - kein Einfluß auf die Unbeweglichkeit (relativ zur Kontrolle) bei 32,0 mg/kg Dosis .beobachtet.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus der Gruppe cis-isomerer Basen der Formel
und deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze,
wo rin
R1 unter Wasserstoff und n-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,
n-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.,
ist,
X und Y jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt sind,wobei wenigstens eine der Gruppen X und Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben und
W ausgewählt ist unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
gekennzeichnet dadurch, daß (a) eine Verbindung der Formel
22 Λ 8 A O
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für R. in der Bedeutung Wasserstoff oder Methyl, R2
Methyl und Z in der Bedeutung 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-8romphenyl oder
3-Trifluoriiiethyl-4-chlorphenyl durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß es für V/ in der Bedeutung Wasserstoff durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß es fur Z in der Bedeutung 3,4-Dichlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl oder 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl durchgeführt wird.
5» Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß es für R^ in der Bedeutung Wasserstoff durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß es für W in der Bedeutung Wasserstoff und für Z in der Bedeutung 3,4-Dichlorphenyl durchgeführt wird.
6S3.1981
. 53 AP C 07 C/224
2248^0 - .54 - 58 243/18
6.3.1981
AP C 07 C/224 840 22 484Q - 5β - 58 243/18
(b) die erhaltene Verbindung der Formel III oder IV zu einem Gemisch eis- und trans-isomerer Basen der
Formel I reduziert,
(c) eine cis-isomere Base der Formel I aus dem Gemisch der Stufe (b) abgetrennt und
(d) wenn gewünscht, die cis-isomere Base der Formel I aus Stufe (c) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt wird.
6,3.1981
AP C 07 C/224 840
58 243/18
II
mit einem Amin der Formel HNR3R2 in Gegenwart eines sauren Katalysators zu einer Verbindung der Formel
NR,
III
wenn R^ V/asserstoff ist, oder einer Verbindung der Formel
IV
wenn R* n-Alkyl ist» kondonsiert wird,
6.3.1981
AP C 07 C/224 840
22Λ 8 4 0 ~"~ 58243/18
Erfindunqsanspruch
7, Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß es für W in aer Bedeutung Wasserstoff und für Z in der Bedeutung 3-Trifluormethylphenyl durchgeführt wird.
8„ Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß es für R1, in der Bedeutung Methyl und für Z in der Bedeutung 3,4-Dichlorphenyl durchgeführt wird»
9e Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß es für R,. in der Bedeutung Methyl und für Z in der Bedeutung 3-Trifl.uormethylphenyl'durchgeführt wird.
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