DD157666A1 - Verfahren zur herstellung eines abfuehrmittels - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Abfuehrmittels auf der Basis von Plantagosamen und Sennafruechten. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Praeparates, mit dem eine lang anhaltende milde Wirkung erzielt wird. Erfindungsgemaess wird ein Abfuehrmittel auf der Basis von Plantagosamen und Sennafruechten, bei dem die Sennafruchtteilchen von aufgetrockneten Plantagosamen-Mahlproduktschleim umschlossen sind, in der Weise hergestellt, dass man die gesondert vermahlenen Plantagosamen und Sennafruechte trocken vermischt, die Mischung mit moeglichst wenig Wasser rasch und gleichmaessig anteigt, die angeteigte Mischung granuliert und auf einen Restfeuchtegehalt von maximal 3,5 Gew.-% Wasser trocknet und das getrocknete Granulat abschliessend dragiert.

Description

21. 7. 1981

WP Α61Ν/228 725/6 58 711/12

Verfahren zur Herstellung eines Abführmittels AnwendungjsgjaM^

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Abführmittels auf der .Basis von Plantogosamen und Sennaf rüchten* ^[

Chrakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Verwendung von Plantogosamen (Plantaginis ovatae Semen) für Arzneimittel zur Regulierung der Darmtätigkeit ist bekannt» Diese Samen besitzen eine beträchtliche Quellfähigkeit und üben einen physikalischen Dehnungsreiz auf die empfindlichen Rezeptoren der Darmwände aus«, Nach einem bekannten Verfahren (DE-PS 1 103 520) werden die Samen fein vermählen, mit Wasser zu einem'viskosen Brei angeteigt und in Stangform getrocknet, zerkleinert und schließlich dragiert.

Die Y/irkung der Früchte der Senna· angustif olia als pflanzliches Abführmittel ist ebenfalls bekannt«, Man kennt auch Laxativa, die beide Y/irkungsprinzipien enthalten, bei denen somit die physikalische Wirkung der Plantagqsamen durch das pharmakologisch anregende Wirkprinzip der 3Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte unterstützt wird, um eine bessere Gesamtwirkung zu erreichen«, . .

Bei Anwendung derartiger Kombinationspräparate werden jedoch oft unerwünschte Ueberiwirkungen beobachtet, die auf einen zu starken Reiz-der Schleimhäute.bei massierter Einwirkung d-er alkali-empfindlichen und oxadationsanfälligen Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte (Sennoside) und nachteilige Effekte-von Abbauprodukten der Sennoside zurückgehen.

58 711/12

Ziel der Erfindimg ist die Bereitstellung von neuen Abfuhr« mitteln, mit denen eine langer anhaltende milde Y/irkung erzielt wird und nachteilige Uebenwiikungen weitgehend ausgeschlossen werden*

C 'C-

<J w- j . _{58 711}/₁₂

Darlegüriß; des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde₉ eine.Präparatförm zu entwickeln j bei der das Mahlprodukt von Pructus Sennae vor einem vorzeitigen Angriff geschützt und durch eine verzögerte'-.Freigabe der Sennoside, eine langer anhaltende mildere Wirkung erzielt wird»

Das demgemäß entwickelte erfindungsgemäße Abführmittel auf der Basis von vermählenen Plantagosamen und Sennafrüchten ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß die Sennafruchtteilchen weitgehend von aufgetrocknetem Plantagosamen-» .Mahlproduktschleim umschlossen sind« ·

Im erfindungsgemäßen Laxativum liegen also beide Arzneimittelkomponenten nicht mechanisch isoliert nebeneinander vor, sondern die Partikeln der vermählenen Sennesfrüchte sind von einer "Schutzschicht" aus den Schleimstoffen der Plantagosamen-Mahlprodukte umgeben_e Durch diese Umhüllung werden die Sennoside weitgehend vor unerwünschten Veränderungen geschützt und ihre Freigabe stark verzögert, so daß eine langer anhaltende retardierende mildere Wirkung erzielt wird ο

Diese Schutzwirkung kann noch zusätzlich stabilisiert und verstärkt werden, wenn man dem Gemisch der beiden vermähle- nen Komponenten, Plantaginis Semen ovatae und Fructus Sennae angustifoliae, im Verlaufe der Vermahlung von Plantagosamen verlorengegangene geringe Anteile an.Samenschalen zwecks Restitution wieder zugibt, Diese Husks besitzen , im Vergleich zum- vermählenen Plantagosamen als Mahlprodukt auf Grund der in ihnen in höherer Konzentration vorhandenen Schleimstoffe eine weit größere Quellfähigkeit: So ergaben Messungen der Quellungszahl nach DAB 8_S Seite 24, an je 30 Proben einen Mittelwert von 57 ml je Gramm für gemahlene Plantagosamenschalen, während für die vermählenen Plantagosamen ein Mittelwert von 15 ml je Gramm gefunden wurde«

ty 58 711/12 -#-." .

Entsprechend dieser großen Quellfähigkeit der vermählenen Plantagosamenschalen erhöht sich hei ihrem Zusatz auch die Tendenz zur Bildung der gewünschten Umhüllung der dispersen Fructus Sennae Partikeln, was für die arzneiliche Verwendung als besonders vorteilhaft erscheint_β ' . .

Das Gewichtsverhältnis des Plantagosamenanteils zum Sennafrächtanteil liegt beim erfindungsgemäßen Laxativum vorzugsweise bei etwa 4 bis 5 : 1_S wobei insbesondere ein Gewichtsverhältnis· der Plantagosamen-, Plantagosamenschalen- und Sennafrucht-Mahlproduktsanteile von etwa 52 : 2,2 j 12,4 gewählt wird«, .

Die Herstellung der erfindungsgeraäßen Abführmittel erfolgt nach einem Verfahrens, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die gesondert vermählenen Plantagosamen und Sennafrüchte trocken vermischt_s die Mischung mit möglichst wenig Wasser rasch und gleichmäßig anteigt, die angeteigte Mischung granuliert und auf einen Restfeuchtegehalt von maximal 3,5 % trocknet und das getrocknete Granulat abschließend dragierte

Vorzugsweise werden die vermählenen Plantagosamen und Sennafrüchte im Gew.-Verhältnis 4 : 1 bis 5 : 1 unter ergänzendem Zusatz von etwa 3 bis 4 Gew.-% gemahlenen Plantagosamenschalen mit 30 bis 40 % Wasser durchgearbeitet, wobei nur eine begrenzte Quellung auftritt« In diesem angequollenen Zustand sind die Schleimstoffe der vermählenen Plantagο ovata Samenschalen. (Husks) auf Grund der ausreichenden Immobilisierung des Wassers in den Quellschichten zur Spreitung befähigt, wobei jedoch eine angemessene Weiter» verarbeitbarkeit der Masse gegeben ist« Größere Wassermengen führen dagegen zu Verarbeitungsproblemen, während die LyoSphären bei Zugabe unzureichender Wassermengen nur unterschwellig ausgeprägt sind, so daß die Spreitung nicht, in gewünschtem Maße erreicht wird. .

2~

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Vor dem Vermählen v/erden die Pl ant ag ο samen und Sennesfrüchte zweckmäßigerweise bei 80 ⁰C auf einen Peuchtigkeitsgehalt von'3»5 % getrocknet und der Sennosidgehalt der Sennakomponente durch Mischen unterschiedlicher Partien auf etwa 2,0 bis 2,5 Gev/_e-$ö, vorzugsweise 2,2 % eingestellt« Während des Vennahlens soll die Temperatur des Mahlgutes . nicht über 80 ⁰G ansteigen«

Die trocken gemischten Mahlprodukte werden zur Erzielung einer einheitlichen Anfeuchtung und Anquellung fortlaufend in kleinen Anteilen mit Wasser zusammengebracht und in j " einer Reihe von Mischstufen einem.intensiven Vermischen unterwarfen. Vorzugsweise geschieht dies in einer Anzahl von hintereinander geschalteten Schneckenmischern« Auf diese Weise wird innerhalb weniger Minuten eine gleichmäßige Anteigimg und Anquellung erreicht.

Zum Zwecke der Einstellung der erforderlichen inneren Gleichgewichte zwischen den polymolekularen Schutzschichten, die durch Mucilagoschichten von vermahlenen Plantago ovata Samen und Samenschalen gebildet werden und den in ihrer Nachbarschaft befindlichen dispergierten Sennesfruchtpartikeln ist. es zweckmäßig, die Weiterverarbeitung der Mischung, in der Strangpresse nicht sofort vorzunehmen, sondern vorzugsweise Wartezeiten von 1 bis 2 Stunden zwischenzu-.schalten.

Das der Strangpresse zugeleitete Material wird sodann mit einera Druck von etwa 50 atü·extrudiert und am Ausgang der Presse mit einem rotierenden Messer in Granulae von 2,1 . . bis 2,2 mm Länge zerhackt«, Auch in diesem Zustand soll das Produkt¹ einen feuchtigkeitsgehalt in der Gegend von 35 % besitzen« ' .

Die anschließende Trocknung erfolgt in einem Wirbelschicht trockner 'mir Vibrationsvorschub innerhalb von etwa

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Minuten auf Restfeuchten von nicht mehr als 3*5 % besonders zweckmäßig, wobei mit "einer Lufttemperatur von 125 °C und"einer Luftmenge von ca₆ 8000 cbm pro Stunde gearbeitet wird* Die trockenen Granulae werden gesiebt, um Granulae zu entfemen_s die kleiner als T mm oder größer als 3 mm sind«, Ihr Schüttgewicht beträgt 510 bis 530 g/l_e Schließlich wird dieses Granulat mit einer Dragiersuspension zusammengebiacht und zu kleinen Zuckerschicht-Dragees verarbeitet $ wobei der Dragiersuspension in der 'Dragiertechnik allgemein übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden können«

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des oben beschriebenen Produktes besteht aus

Plantago Semen ovata 52,000 Gew«,-Teile

Plantago Semen ovata (Schalen) 2_$2OO "

Sennae Pructus angustifoliae 12,400 "

Talcum 12,459 "

Gummi arabicum 1,400 "

Perrum Oxydatum. E-172 0,697 " Farbindex -(1956) 77492

77499

77491

Tragantgummi, 0,750 "

Oleuni Carvi O_sO35 "

Oleum Salviae 0,035 "

Oleum Menthae Piperitae 0,070 "

Paraffinum Subliquidum 0,240 "

Parafinnum Durum 0,110 "

Saocharum 17,604 "

pro 100 Gew.-Teile dragierten Granulats_e

5W% '

- · 7- 58.711/12

Eine weitere bevorzugte Ausführungsfo.rm "besteht aus

Plantago Semen ovata 54,200 Gew.-Teile

Sennae Fructus .angustifoliae 12,400 " Übrige Bestandteile wie zuvor angegeben. · ·

Die Bakterienzahl wird während des gesamten Herstellungsganges ständig überwacht.

Die Herstellungsweise sowie Art und Menge der Bestandteile verleihen dem erfindungsgemäßen Laxativum vorteilhafte Eigenschaften im Vergleich zu den bekannten Abführmitteln dieser Art« Diese Vorteile bestehen darin, daß durch die physiologisch adäquate Quellung des Produktes der Darm die für eine optimale natürliche Darmtätigkeit erforderliche Füllung erhält und unerwünschte Nebenwirkungen wie Reizung der Magen-» und Darmschleimhäute weitgehend ausgeschaltet sind und eine vorsichtige, gedämpfte Freisetzung der intakten -Sennoside gewährleistet ist» Diese pharmakologisch und klinisch beobachteten besonderen Vorteile werden ...an Hand von Modellversuchen zur Kinetik der Sennosidfreisetzung' verständlich:

Zum Nachweis· der abschirmenden Hüllwirkung der aufgetrockneten Schleimstoffe von Plantagosamen(schalen)-Mahlprodukten wurden Auslaugversuche in Wasser bei 23 ⁰C sowie künstlichem Magen- und Darmsaft (jeweils bei 37 C) an' 12,4 kg gepulverter Sennesdroge, Sennae Pructus angustifoliae (I), an Mischungen von 12,4 g gepulverter Sennesdroge und 54s2 g gemahlenem Plantagοsamen (II) sowie an erfindungsgeinäßen Laxativum mit 12,4 g Sennesfrucht- und .54,2 g Plantagosamen-Mahlprodukten (III) durchgeführt«

fl

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Dazu wurden die vorstehend genannten Pulver Jeweils in 300 ml iluslaugflüssigkeit 10 Minuten bzw. 30 Minuten lang gerührt, die Flüssigkeit durch Zentrifugieren vom Unlöslichen.getrennt und lyophilisiert« lach Ermittlung der Auswaage wurde der Gehalt an Semiosiden nach der modifizierten Methode gemäß EuAB 2'bestimmt und in Relation zu der in der eingesetzten Drogenmenge vorhandenen Sennosidmenge gesetzt«, Die nachfolgende Tabelle zeigt die bei diesen Versuchen ermittelten Werte₀

	10	Prozi Was si	sntsatz	min	der küi . 10	ausg	ela /lag	Sennosi«	ie "Ea	rmsäft
unters» Material	85	min	sr	,9 %	55	lstlJ	30	kUnsTlT	30	min
I	55	,2 %	30	,3 %	40	min	59	10 min	74	,1 %
II	13	,6 %	88	59 SS	6		44	74S1 %	59	,3 %
III	,0 %"	59	,7 %	CVJ ]	48,2 %	5	,6 %
8	,7 56	ug ten	3S2 %
ens *
min
s 3 %
A θ/ s 4 /ο

Diese Werte zeigen deutlich die verzögerte Freisetzung der Sennoside aus dem erfindun'gsgemäßen Laxativunu

Diese retardierte Freigabe der Sennoside aus dem erfindungsgemäßen Abführmittel führt jedoch keineswegs zu einer völligen Blockierung der Wirkstoffe, die vielmehr über längere Zeiten hinweg praktisch-vollständig freigesetzt werden, -wie der folgende in vitro Versuch zeigt?

Erfindungsgemäßes Laxativum wurde über Nacht quellen gelassen* Anschließend wurde das gequollene Material mit Wasser versetzt und fünfmal extrahiert, wobei die Yiasserphase nach jeder Stunde erneuert -wurde» lach fünfstündiger Extraktion konnten rund 84 % der zu erwartenden Sennoside aus den wäßrigen Phasen isoliert werden* Die einzelnen Vierte sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben«

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Bestimmung der Sennosidfreisetzungsrate aus gequollenem Laxativum ' __

Ausrührung (Extraktion)	,Peststoff (g)	Sennoside (g)	gelöster Sen~ nosidanteil (%)
1.	.20,73	0,126	46,67
2.	6,56	Ό.,051	18,89
3.	2,98	0,026 -	9,63
4.	1,53	0,014	.5,18
5.	1,15	0,009	3,33
Summe		0,226	83,7

Bei Verwendung von künstlichem Magensaft bzw» künstlichem Darmseift erhält man annähernd gleiche Werte.

Diese der mittleren Aufenthaltsdauer der Drogen im Magen» Darmtrakt angenäherten Versuche zeigen deutlich, daß die Sennoside der Sennesfruchtkomponente des erfindungsgemäßen Laxativum - wenn auch in erwünschter Weise verzögert praktisch vollständig zur Auswirkung kommen können« ·

Die vorstehend mitgeteilten und weitere Ergebnisse, die in den Beispielen weiter unten aufgeführt sind, lassen erkennen, daß sich die erfindungsgemäßen Laxativa infolge einer sanften und von unerfreulichen Nebeneffekten freien Wirkung· durch eine besonders gute Verträglichkeit auszeichnen und so insbesondere als Unterstützung zur Eliminierung bei . Hämorrhoid- oder Fissur-Patienten vor und nach chirurgischem Eingriff geeignet sind* Sie können zur klinischen

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Regulierung für Patienten,- die ans Bett gefesselt sind, über längere Zeiten' hinweg angewandt werden und sind ohne Bedenken auch während der Schwangerschaft verabreichbar_β

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläuterte. . .

Die Samen von Plantagο οvata wurden von Verunreinigungen und Premdsamen befreit, bei etwa.80 ⁰C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 3j5 % getrocknet und auf eine Korngrößenverteilung vermählenj die in etwa der folgenden Siebanalyse entspricht;

99 % feiner als 500 um

85 % feiner als 400 um

50 % feiner als 200 um.

Während der Vermahlung wurde das Material nicht über 80 C erhitzte

Separat wurden Sennesfrüchte (Sennae Pructus angusfifoliae) erforderlichenfalls durch Mischen unterschiedlicher Partien auf einen. Sennosidgehalt von 2,2 % eingestellt«. Das Vermählen auf die der obigen Siebanalyse entsprechende Korngröße erfolgte in zwei Stufen mit einer Vorvermahlung und einer Peinvermahlung*

Die beiden Mahlprodukte wurden unter Zusatz von vermahlenen Plantage ovata Samenschalen .mit einem Tragantträgermedium in 'folgenden Mengenverhältnissen trocken gemischt:

<5% jf! ca

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104,0 kg Plantagosamen (Mahlprodukt) 24,8 kg Sennesfrüchte " 4j4 kg Plantagοäamenschalen " 1 j 5 kg Tragant

134,7 kg

Diese Pulvermischung wurde vom Mischbehälter in den Mischtrakt einer Stangpresse überführt und kontinuierlich mit 30 bis 40 % Y/asser gemischt, In diesem durchfeuchteten Zustand wurde die Masse 1 bis 2 Stunden ruhen gelassen, um einer Spreitung der Mueilago-Schichten um die Sennesfruchtpartikeln Vorschub zu leisten.

Das Material .wurde dann in einer Strangpresse mit großem D-Verhältnis mit einem Druck von ca* 50 atü gepreßt und am Ausgang der Presse mit einem gesondert steuerbaren rotierenden Messer in Granulae von 2,1 bis 2,2 mm Länge zerhackte Das feuchte Granulat zeigte einen erwünschten Feuchtigkeitsgehalt von 35 %©

Die anschließende Trocknung erfolgte in einem Wirbelschichttrockner mit Vibrationsvorschub bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 3,5 % innerhalb von etwa 25 Minuten bei einer Lufttemperatur von 125 ⁰C und einem Luft-

3 .durchsatz von 8000 m /h.

Die trockenen Granulate wurden schließlich unter Mitverwendung einer Dargiersuspension zu Zuckerschicht-Dragees verarbeitet, wobei die Dragiersuspension außer Saccharose in der pharmazeutischen Technologie übliche aromatische Essenzen wie· Pfefferminzölj KümmelÖl und Salbeiöl sowie Pigmente enthalten kann« '

Das erhaltene Laxativum wird in Tagesdösen von 1 bis 5g bei Patienten >mi't .Obstipation und !zur Stuhlregulierung an-

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gev/andt_β Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Laxativa hat folgende Zusammensetzung:

.'Plantaginis Semen ovatae Mahlprodukt 52 _s 000 kg

Plantaginis Semen ovatae Schalen " 2,200'kg

Practus Sennae angustifoliae " 12,400 kg

Saccharum · ' ' . 17,600 kg

Oleum Carvi · 0,035 kg

Oleum Salviae ' . 0,035 kg

Oleum'Menthae piperitae 0,070 kg

Talcuin : 12,459 kg

Gummi arabicum ' 1_s400 kg

Tragant . . 0,750 kg

Paraffinum subliquidum . 0,240 kg

Paraffinum durum · · 0,110 kg

Perrum oxadatum ' 0,697 kg

pro 100 kg dragierten Granulats«

Dieses Produkt hat eine Quellungszahl von ca. 7,50 (mindestens 6jO) (Bestimmung nach DAB 8), ein Schüttgewicht von 0,765 bis 0,905 g/ml (Bestimmung nach DIN.53 912), Granula-Durchmesser von 1 - 3 mm und einen Sennosidgehalt von Oj25 % b'is 0_$31 %_s bevorzugt 0,27 %· Diese Parameter sichern eine besonders gute GesamtvdLrkung»

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht aus:

Plantaginis Semen ovatae Mahlprodukt 54,200 kg Pructus Sennae angustifoliae 12,400 kg

Übrige Bestandteile wie zuvor angegeben«

Die Parameter dieser weiteren bevorzugten Ausführungsform betreffen gleiche Bereiche_o

Ao '58 7.11/12

Zur Prüfung der pharmakologisehen Eigenschaften .des erfindungsgemäßen Abführmittels wurden folgende Untersuchungen durchgeführte "

Prüfung der Toxizität und Nebenwirkungen

Die akute Toxizität wurde bei Ratten und Mausen beiderlei Geschlecht« unter Einbeziehung von je 40 Tieren geprüft. Diesen wurde das pulverisierte Laxativum mit der vorstehend angegebenen speziellen Zusammensetzung in frisch mit Wasser suspendierter Form per os verabreicht. Anschließend wurden die Tiere 8 Tage lang beobachtet.

Eine genaue Bestimmung der DLj-q erwies sich als unmöglich, da die Toxizität des Laxativum zu gering ist· Selbst das Hundertfache der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis führte zu keiner schädlichen Wirkung bei den Tieren« Somit können lediglich folgende Minimalwerte angegeben werden:

DL₁-Q (per os) bei der Ratte: /» 5 -g/kg

bei der Maus: >10 g/kg»

Zusätzlich wurde die subakute Toxizität bei Ratten und Musen durch (tägliche) Verabreichung von O_S5> 1»0 und 2,0 k/kg (per os) während eines Zeitraumes von 15 Tagen untersucht» Es wurde keinerlei Mortalität beobachtet«,

Zur Prüfung der chronischen Toxizität wurde das Laxativum an zwei- Gruppen von Sprague.-Dawley Ratten beiderlei Geschlechts mit 150 g Körpergewicht in einer Dosis von •0,5 g/kg und 1,0 g/kg verabreicht. Bei' den Tieren wurden Gewichtszunahme, Brythrozytenz.ahl_$ Leukozytenzahl, Differential-Blutbild, Blutzucker, Prothrombinwert, Transaminäsen und Reststickstoff vor und nach-der Behandlung geprüft« £*abei wurden keine, merklichen Veränderungen im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe von Tieren festgestellt«,

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Hach Beendigung der Untersuchungen wurden alle Tiere getötet und einer vollständigen Autopsie unterzogen: Das Gewicht von Milz, Leber, Herz,'Hiere, Gehirn, Nebenniere, Schilddrüse_$ Testis und Hypophyse zeigte keinerlei merkliche Anomalien im Vergleich zu den Kontrolltieren. Histologisch wurden praktisch keine Abweichungen hinsichtlich . der Zellinfiltration, Fettinfiltration und adenomatösen Hyperplasie der Leber, der Hephrose, der Sinusoidaldilatation der Nebennieren, der Zellinfiltration des Herzens, adenomatöser Hyperplasie der Schilddrüse und Zellinfiltration der MIz und Testis beobachtet»

In weiteren T®xizitätstestreihen wurde die subakute Toxizitätder erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch 30-tägige Verabreichung an 30 aufeinander folgenden Tagen an Ratten und Hunden geprüft« Die orale Verabreichung des 5— und 10-fachen .der für den menschlichen Gebrauch empfohlenen Dosis wurde von Ratten und Hunden beiderlei Geschlechts gut vertragen. ·

Zur weiteren Absicherung wurde die chronische Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von. 180 Tagen bestimmt» Bei diesen Untersuchungen wurde eine 2 1/2« und 5-fach höhere Dosis als für den menschlichen Gebrauch empfohlen an Sprague-Dawley Ratten und Bastardhunden beiderlei Geschlechts verabreicht, die von den Tieren gut' vertragen wurde. Während und nach der Behandlung wurden bei folgenden Parametern keine Veränderungen beobachtet: Entwicklung des Körpergewichts, häraäto» logische, blut-chemische und urinologische Parameter, makroskopische und mikroskopische Untersuchung der Hauptorgane. Besonders zu bemerken ist, daß keine Blutung oder Geschwürbildung im Magen™Darm-Trakt aufgetreten ist_β

Cl

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Untersuchungen beim Kaninchen mit einer täglichen Verabreichung von 1,0 -g/kg (per os) über 6 Wochen-hinweg an männliche und weibliche Tiere zeigten keine schädlichen Wirkungen hinsichtlich des Körpergewichts, der Erythrozyten- und Leukozytenzahl, des Differential-Blutbildes, Reststickstoffs und Blutzuckers an.

Die teratogene Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum wurde bei Ratten und Kaninchen mit täglichen Dosierungen von 1 g/kg (per os) geprüft, die vom 7« bis zum 21. Tag der ßestatio - bei der Ratte und vom. 7· bis 1'5· Tag der Gestatio beim Kaninchen verabreicht würden. Die Föten wurden den "Tieren am 21. bzw_e 27« Tag entnommen und untersucht· Sine spezifische teratogene Wirkung des erfindungsgemäßen laxativum wurde nicht festgestellt, und offensichtlich hat das Laxativum keinen.Einfluß auf die embryonale Entwicklung«

Zur Untersuchung der abführenden Wirkung wurden Einzeldosen von 2₅5 bzw» 5 g/kg (per os) des erfindungsgemäßen Laxativum Mäusen bzw» Ratten verabreicht« 3 bis 4 -Std. nach der Verabreichung wurde eine deutliche, dosisabhängige Wirkung mit Vermehrung und Erweichung der Faeces beobachtet.

Der Binfluß des Laxativum auf die intestinale Motilität und auf die Passagedauer des Darminhalts wurde an Sprague-Dawley Ratten beiderlei Geschlechts.mit einem Gewicht von 240 g geprüft« An Gruppen von je 10 Tieren wurden nach einem 24-stündigen Nahrungsentzug 22 ml/kg einer wäßrigen Suspension mit TO % Tierkohle, und 0,5 % Carboxamethylcellulose sowie 2,5 bzw* 5 g/kg des zu prüfenden Laxativum verabreicht, 40 Minuten nach der Verabreichung wurden.'die Tiere getötet und die Gesamtlänge des Dünndarms sowie die. mit

ΪΓ

rs

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Suspension gefüllte Länge hiervon gemessene Folgende.Ergebnisse wurden:erhalten? ' . . . :,

Behandlung

ILaxativum Laxativum

Dosis (g/kg)

'2,5

Darmfüllänge (cm) 56 + 4,4

86 + 6,8

In weiteren Versuchsreihen wurde die abführende Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum durch 'Verabreichung in unterschiedlichen Dosen an Mäuse bzw. Ratten untersucht. Folgendes Prüfverfahren wurde angewandt:

Tür die Untersuchungen wurden gleich viel männliche und weibliche Mäuse (Stamm: Swiss) mit einem mittleren Körpergewicht von 24 g und gleich viel männliche und weibliche Sprague-Dawley' Ratten mit einem mittleren Körpergewicht von 230 g verwendete

Nach 3-stündigem Nahrungsentzug wurden die Tiere in einem Käfig mit Einzelabteilen untergebracht, dessen Boden mit Filterpapier ausgelegt war, um die Fäkalien der einzelnen Tiere sammeln zu können« Die Tiere, die weichen Stuhl ausscheiden s wurden aus dem Versuchsprogramin entfernte Die verbleibenden Tiere wurden im Behandlungskäfig untergebrachte Ihnen wurden oral (mittels einer Oralspritze) 255 haw* 5 g/kg des Laxativum verabreicht«

In regelmäßigen-Zeitintervallen bis 8 Std« nach der Verab» reichung wurden Zahl und Art der Faeces bzw» Fäkalienkugelchen notiert, die von den Tieren ausgescheiden wurden Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammen gefaßt' (in denen durch "Lax*" die. Verabreichung von erfin™ dungsgemäßem Laxativum bezeichnet wird)* ..

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Prüfung, der abführenden Wirkung bei der Ratte

η	Behandig· g/kg	Beobaclitungszeit (Std	,4	2	W	1	H	4	W	1	H	6	. n«	Verabreichung)	8	I	1
			,1	O5	2	3,		0,	2.	4					0,	8
		H	,3	os	1	3.	8	2S	1	4	,5	I	;h	,5	6,	1
10	Kontrolle -	2	4,		3,	8	6,		4	,2	0,1	4	,4	9,
10	•Laxe ;2,5	3		9		.4	6,2	5	,9
10	Lax* < 5	3				7,2	4

H a harte Faeces j angegeben sind die Anzahl der Fäkalien-W - weiche Faeces; kügelchen / Ratte«.

Prüfung, der abführenden Wirkung bei der Maus

η	Behandig,	g/kg	Beobachtungszeit	1	2	1	H	4	W	1	(Std.	6	n„	Verabrei chung)	8	W	2
				4	- W	2	4		0,	1						0,	8
			H	6	o,	4	4	»2	2,	6	H	,4	Vi	H	,5	35	8
20	Kontrolle	«.	3,	os		4	,2	5,	A-	,1.	0,2	4	,3	9,
20	Lax. ο	2,5	2,	3,	,4		5	»6	3,3	VJl	,6
20	Lax»	5	2,				4	8,2	4

Ferner wurde das Verhältnis der Anzahl der Tiere mit weichen Faeces zur Gesamtzahl der behandelten Ratten bzw» Mäuse bestimmt»

η ' Behandig« g/kg d_e Ratten

10 Kontrolle 10 Lax» * 2,5 10.Lax· 5

Stunden nach Verabreichung 2 46 8

0/10 3/10 3/10

0/10 2/10 2/10 5/10 5/10 6/10 7/10 10/10 10/10

Bei diesen Tieren erreicht man offensichtlich bei einer Dosierung über 2,5 g/kg die obere Grenz-e bezüglich Wirkung«

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η Behandig <*, g/kg der Mäuse

20 Kontrolle 20 lax. 2j, 5 20 Lax·. 5

Stunden nach Verabreichung 2 4 6

0/20 4/20 8/20

1/20

8/20

17/20

4/20 10/20 20/20

4/20

17/20

20/20

Die Ergebnisse zeigen die deutliche abführende Wirkung, des erfindungsgemäßen· Laxativum, die sich in einer Zunahme der Stuhlentleerung und einer beträchtlichen Erhöhung der Anzahl der weichen Päkallenkügeichen im Vergleich zu den har ten Päkalienkügelchen äußerte

Schließlich wurde bei einer Überprüfung der choleretisehen Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum praktisch . ' keine bedeutsame Wirkung festgestellt, woraus geschlossen wird j daß das erfindungsgemäße Produkt keine chloleretische. Wirkung besitzt«,

Die tägliche Nahrungsaufnahme wurde ebenfalls untersucht; es wurde dabei praktisch keine Veränderung festgestellte

Bei einem Diuresetest wurde eine Verminderung der Hieren-Sekretion beobachtet, die mit der 'Erhöhung der enteralen Plüssigkeitsausscheidung zusammenzuhängen scheint.

Das in Dosen von 1_s0 und 2_?0 g/kg an männliche Ratten von 280 g Körpergewicht verabreichte Produkt ergab keine merklichen Veränderungen des arteriellen Blutdrucks und der Herztätigkeit«. Auch.wurden keine entzündlichen Veränderungen im Magen-Darm-Bereich festgestellte

Zusammenfassend läßt sich'an Hand der Untersuchungsergebnisse feststellen, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine außerordentlich niedrige Toxizität besitzt_$ die so

£ ο i L *J Ό ^ ₅₈

- se -

gering ist, daß eine in vivo Messung der DL,-Q-Werte scheitert 5 da selbst das Hundertfache der für den menschlichen Gebrauch empfohlenen Dosis von den Versuchstieren noch gut vertragen wird«

Toxische Wirkungen oder Unverträglichkeiten wurden nicht beobachtet, sondern lediglich die.gewünschte abführende Wirkung, d. h», die pharmakologische Haupteigenschaft. Ferner wurden keine entzündlichen Veränderungen im Magen-Darm-Bereich der Tiere festgestellt, die mit einer hohen Dosis des Laxativum behandelt oder einer Langzeitbehandlung mit demselben unterworfen worden waren. Dies'wird als überraschend betrachtet, da häufig entzündliche Veränderungen bei Tieren beobachtet werden, die Abführmittel erhalten haben«

Bei trächtigen Tieren führt die Verabreichung des erfindungsgemäßen Laxativum zu keinerlei Veränderungen in der • normalen Entwicklung der Föten, deren Anzahl, Gewicht und Erscheinungsbild völlig mit den entsprechenden Daten und Befunden der Kontrolltiere übereinstimmten.

Die abführende Wirkung des Mittels zeigt sich 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung an die Versuchstiere« Sie ist direkt dosisabhängig und äußert sich in einer Beschleunigung der Durchgangszeit des Darminhalts sowie einer Vermehrung und Erweichung der Stühle»

Diuresetests bei behandelten Tieren ergaben eine Verminderung der Harnausscheidung, die mit der Zunahme der en- ^ teralen Flüssigkeitsausscheidung zusammenhängen kann» Es wurden, keine Veränderungen .der Gallenabsonderung, der Funktion der glatten Muskulatur, des artierellen Blutdrucks, oder der Herztätigkeit" festgestellt«, Die tägliche Nahrungsaufnahme wurde ebenfalls nicht durch die Verabreichung des erfindungsgemäßen Laxativum beeinflußte

Claims (1)

1. &% ψ*

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   Verfahren zur Herstellung eines'Abführmittels auf der Basis von PlantagOsamen und Sennafrüchten, -gekennzeichnet dadurch, daß man die gesondert vermählenen Plantagosamen und Sennafrüehte trocken"vermischt,, die Mischung mit möglichst .wenig Wasser rasch' und gleichmäßig"anteigt, die angeteigte Mischung granuliert und auf einen Restfeuchtegehalt von maximal 3₅5 Gew_e-% Wasser trocknet und das getrocknete Granulat abschließend dragiert»

   2_e Verfahren nach Punkt 1_S gekennzeichnet dadurch, daß der Wassergehalt der angeteigten Masse 30 bis 40 Gew,-%, bezogen auf. die feuchte Gesamtmasse, ausmacht«

   3c Verfahren nach Punkt 1 oder 2_t gekennzeichnet dadurch, daß das Anteigen unter stetigem Zusammenführen relativ kleiner Mengen an Mahlproduktmischung und ?/asser in mehreren hintereinander geschalteten Mischstufen in mehreren Schneckenmischern erfolgt»

   4ο Verfahren nach einem der Punkte 1' bis 4? gekennzeichnet dadurch, daß die Granulation in .einer Strangpresse mit großem D-Verhältnis und einem separat steuerbaren Hackmesser am Ausgang der"Presse erfolgte

   5β Verfahren nach einem der Punkte 1 bis' 4_S gekennzeichnet dadurch, daß die Granulation bei etwa- 50 atü und auf Teilchengrößen im Bereich von etwa 2 bis 2,5 ram erfolgt«,

   6_e Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das Granulat etwa 0_s5 Stunden in einer Wirbelschicht im Luftstrom getrocknet wird«

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   7* Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekenn-, .zeichnet dadurch, daß die Plantagosamen und Sennafrüchte gesondert.auf eine Korngrößenverteilung mit etwa

   99 % feiner als 500 um

   85 % feiner als 400 um

   50 % feiner als 200 um
   vermählen werden*

   8» Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die vermahlenen Plantagosamen (I) und Sennafrüchte (II) im Mischungsverhältnis von etwa 4 bis 5 : 1 (I ' II) vermischt werden_e

   9» Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß der Sennosidgehalt der Sennafrüchte vor dem Vermählen durch Mischen unterschiedlicher Partien auf einen Standardwert-im Bereich von
   2jO - 2 ,.5 Gew.-%,vvorzugsweise von 2,2 Gevu-% eingestellt wird.

   10« Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das Vermischen der Mahlprodukte unter Zusatz von vermahlenen Plantagosamenschalen insbesondere in Mengen von etwa- 3 bis 4 Gew.-% der Mischung erfolgt«,

   * Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die angeteigte Masse in der Strangpresse vor dem Extrudieren 1 bis 2 Stunden abgelagert wird. ' . ·