DD159069A5 - Verfahren zur herstellung von n-(zycloalkyl)amino saurer-verbindungen - Google Patents

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DD159069A5 DD81230198A DD23019881A DD159069A5 DD 159069 A5 DD159069 A5 DD 159069A5 DD 81230198 A DD81230198 A DD 81230198A DD 23019881 A DD23019881 A DD 23019881A DD 159069 A5 DD159069 A5 DD 159069A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(Zycloalkyl)aminosaeureverbindungen fuer d. Anwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Bluthochdruck. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Inhibitoren fuer Angiotensin umwandelndes Enzym geeignet sind. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel hergestellt, worin R tief 1 Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist; R tief 2 Wasserstoff, Atzetyl oder Benzoyl ist; A Zyclopentyl, Zyclohexyl oder Zykloheptil ist; m 0 oder 1 ist; p 1 oder 2 ist und DCHA Dizyclohexylamin oder Null ist.

Description

- J— 18.12,1981
AP C 07 G/230 198/8 58 937 11
Verfahren zur Herstellung von IT-CZycloalkyl^niino-säureverbindungen _ ;_ ___.
ÄjweMungsgebiet der_ Brfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von !•- (Zycloalky^aminosäureverbindungeno Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel. Sie eignen sich als Inhibitoren von Angiotensin I umwandelndes Enzym.
Charakteristik der ^bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß das Dekapeptid Angiotensin I durch ein Enzym umgewandelt wird in das Oktapeptid Angiotensin II, das starke blutdrucksteigende Wirkung aufweist * Es ist weiterhin bekannt, daß bestimmte Verbindungen, die befähigt sind, diese Umwandlung zu verhindern, geeignete Mittel zur Bekämpfung von Bluthochdruck sind»
-1O
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher als Inhibitoren für Angiotensin I umwandelndes Enzym verwendet wurden·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Inhibitoren für das Angiotensin I umwandelnde Enzym ge ei gne t sind»
r Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer
18.12,1931
AP C O? c/230
58.937 11
Herstellung aufzufinden«
Erfindungsgemäß werden N-(Zykloalkyl)amino-säureverbindungen der Formel
R2-S-C CH2 )p
A R1
DCHA
(D
hergestellt, worin
il1
H2
P DCHA
Wasserstoff.oder ein niedrigeres Alkyl, Wasserstoff5 Azetyl oder Benzoyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl oder Zykloheptyi,
0 oder 1,
1 oder 2 und Dizyklohexylamin oder nichts
ist.
Erfindungs gemäß werden die Verbind langen der Formel I in der Weise hergestellt, daß man
a) eine Verbindung der Formel:
Hf 1 .AHCHCOOH
azyliert, worin A und R., die oben genannte Bedeutung haben, mit einem azylierenden Mittel der Formel:
X(CH2)p
CH
CH
COCL
18.12*1981
A3? C 07. c/230 198/8
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worin ρ und m die oben genannte Bedeutung·haben und χ aus eier Gruppe, bestehend aus benzoylthio, azetylthio und Brom, ausgewählt wird, wodurch ,das Srsetzen von Benzoylthio durch Reaktion mit Kaliumthiobenzoat ermöglicht wird j
b) wahlweise Behandlung mit Dizyclohexylamin und c) Hydrolyse der Benzoyl- oder Azety!komponente«
Besonders wertvoll sind die folgenden "/"erbindungen der Formel I:
H-Z3-Benzoylthio)-1-oxopropyl/zyklohexylglyzin/ H-Zyklohexy1 -N-(3-merkapto-1-oxopröpy1)-glyzin (_§)-(-)-E"-^3-Aze ty Ithio)-1-oxopropyl7zyklohe3:ylalanin7 C1S)-( —)~1\F— /5-Azetylthio)-1 -oxopropy l7-zyklopenty !alanin N-3-(Azetylthio)-1 «-oxopropy 1-lM-zyklohepty !alanin l>T-/5™Bens oylthi o™1 »oxopropy l/zyklopentyl-gly zin N- Z2-(Be.naoylthio)«1-azetylT7zyklohexylglyzin-Dizyklohexylamin-Salz
IT-Zl3~A2etylthio)-2-»methyl-1--oxopropyl7-ii-zyklohexylglyzin-Dizyklohexylamin-Salz
U-/2- (Benzoy 1 thi ο) azety l/-lT-zy klohexy lgly sin H-Z3-Benzoylthio)-1-Oxopropyl7-S-H"~zykloheptylglyzin li-Zyklopentyl-H-(3-merkapto-1-oxopropyl)-glyzin N-Zyklohexyl-jPi-(3~merkapto-2-r!ie thy 1-1-oxopropy 1)-gly zin.
Offenkundig existieren die durch die 'Formel (I) dargestellten Verbindungen in diastereoisomeren Formen oder in daraus rekrutierten-razemischen Mischungen, welche sämtlich dem Bereich, der vorliegenden Erfindung zugeordnet werden sollen« Allgemein wird die stereoisomere Form- mit der absoluten
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S(L)-KoniΊguration b evorzugt«
Die Verbindungen sind leistungsstarke Inhibitoren jenes En-
welches für die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I zum Oktapeptid Angiotensin II verantwortlich ist».Angiotensin II ist ein starkes blutdrucksteigerndes Agenss von dem ange« nonmien wird, daß es das verursachende Agens bei einigen Formen der Bluthochdruckerkrankung ist«
Vor einiger Zeit bereits ist ermittelt worden, daß eine Substanz s welche die Fähigkeit besitzt9 den Angiotensin II-Bntstehungsweg - also die oben erwähnte Umwandlung ~ zu unterbrechen, ein nützliches und wirksames Mittel zur Bekämpfung des mit jenem pressorischen Agens verknüpften Bluthochdruckes darstellt«,
Es ist herausgefunden worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine bemerkenswerte Aktivität bei der Hemmung des Angiotensin I umwandelnden Enzyms besitzen,, Daher sind invijtro-Techniken zum Nachweis derartiger Aktivität dieser Verbindungen in hohem Maße nützliche S^o inhibieren beispielsweise diese Verbindungen das aus Kaninchen-Lungengewebe isolierte reine Umwandlungsenzym auf Stufen von etwa O3O41y^m bis 0324S />m· Es handelt sich also um nennenswerte Inhibitoren des Angiotensin I umwandelnden Enzyms«
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung-sind nicht auf in-vitrj)-"iTachweise ihrer das Umwandlungsenzym hemmenden Uei™ gung begrenzt β Bei oraler Verabreichung zeigt sich eine dosisabhängige antihypertonische Wirkung bei akuter aortischer Koarktation hypertonischer Ratten« Als Suspension in OS5 % Methocel oral verabreichte Dosen von. 1 mg/kg bis 200 mg/kg bewirken bei diesen Ratten eine Verringerung des mittleren arteriellen Blutdruckes um 30 mm Hg4
Die Verbindungen der vorliegenden. Erfindung können in einer Reihe von Dosierungsformen wie etwa Tablet ten«, Kapselns Lösungen uswe zur passenden Verabreichung zubereitet werden;
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wobei klassische. Sxzipienten und-Adjuvantien, mit denen keine !!!kompatibilität besteht, verwendet werden. Derartige Dosierungsformen bestehen aus 10«.»500 mg einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze in einer einheitlichen Dosierungsform in Übereinstimmung mit der akzeptierten pharmazeutischen Praxis.
Ausführungsbeispiel
Um die vorliegende Erfindung den Fachleuten leicht zugänglich und verständlich zu machen, werden in den folgenden Beispielen gegenwärtig bevorzugte Verfahren zur Herstellung der durch die Erfindung umfaßten Verbindungen beschrieben.
Beispiel_ I
A. l-Zyklohexylglyzin
Glyzin (37-,5 ß$ .O5 5 m) wurde in einer Lösung aus MeOH (400 ml) und ITaOH (20 g, 0,5 m) aufgelöst, Diesem Gemisch wurde Zyklohexanon (49sO g, 0,5 m) zugesetzt, das daraus resultierende Gemisch wurde 0,5 h lang gerührt. Danach wurde Palladium auf Holzkohle (5 %) (15 g) hinzugefügt; dies wurde auf dem Parr-Schllttler über 6 h hinweg hydrierte Dann wurde weiteres 0s5 m Zyklohexanon zugesetzt« die Mischung wurde 0,5 h lang umgerührt und anschließend für die folgenden 8 h auf den Parr-Schüttler zurückgesetzt* Der Katalysator.wurde gefiltert und die Lösung zu einem Schlamm eingedampft, welcher dann in.HpO (500 ml) aufgelöst, mit EtOAc (2x 150 ml) extrahiert, mit 6 Έ HCl auf pH=S ange-
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AP C 07.c/230 198/8
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säuert und echließlich.zu einem Feststoff eingedampft wurde.». Die Rekristallisation mit heißem H^O erbrachte 22 g (28-%)? Schmelzpunkt 217·_..·220 0C; Rf-7/ert -· 054 (Kieselgel, CHCl3, MeOH, HQAc : 8,5,'1,O9 0,5).
B. 1-/3-(Benzoy1thlo)-1-oxopropy17-N-zyklohexyIglyzin N-Zyklohexylg'lyzin (11 g, 0,069 m) wurde in 1 Έ TSaOE (69 ml)
θ'
aufgelöst, dann wurde diese Lösung in einem E±s~Salz-Bad auf 0°C gekühlt« Dieser gekühlten Lösung wurde tropfenweise und fortwährend über 15 min hinweg 3-Brompropionylch.lorid (11,8 g? O8069 Bi) und 2 H HaOH (34S5 ml) zugesetzt« Das so entstandene . Gemisch wurde 4'& lang bei Zimmertemperatur umgerührte Während dieser Zeit wurde dem Reaktionsgeinisch eine Lösung aus Kaliumthiobenzoat (1292 g, O3O69 m) in H„0 (69 ml) tropfenweise zugesetzt© Das Umrühi"en wurde über Nacht fortgesetzte Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von etwa 2 gebracht* Das Folgeprodukt ölte und wurde mit EtOAc (3-£ 200 ml) extrahiert« Die EtOAc-Extraintionen wurden kombiniert, gewaschen - 2x 150 ml 1 1 HOl, 2x 150 ml R^)9 2x 150 ml gesättigtes IaOl und 1x 150 ml HpO - j getrocknet (MgSO.), gefiltert und zu einem Öl eingedampft«, Das Öl wurde mit Hexanen pulverisiert, der entstandene weiße'Feststoff wurde gefiltert und mit EtOAc/Hezanen zu einer Ausbeute von 3<>8 g rekristallisiert; Schmelzpunkt 118« „. 1200C; Dünnschichtchromatografie: Rf O355 (75 J 25? Toluen ι Essigsäure); IR und Elektronenspinresonanz ergaben Struktur-Stabilität®
Analytische Berechnung für C13H23IiO4S; C, 61,87 %; H, 6^63 %\
U, 4501 % Befund : C5 61,91 %\ H3 6s7O %;
Die Losung der Verbindung aus Beispiel I (4^0 g9 0s01 m) wurde in konzentriertem Ammoniumhydroxid (15 ml) bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 4 h lang umgerührte Das resultierende Gemisch wurde gefiltert und mit Ethylazetat (4x 50 ml) zwecks Beseitigung des Benzamid-Hebenproduktes gewaschen® Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure
auf pH = 2 gebracht und mit 3x 50 ml Bthylazetat extrahierte Die Ethylaze tat·-· Extraktionen wurden zusammengefügt, mit 100 ml Wasser gewaschen,, getrocknet (MgSO.) und zu einem Öl eingedampft«, Dieses Öl wurde in 5 ml Chloroform;Methanol!Essigsäure (64:1:1) aufgelöst und durch eine mit 30 g Kieselgel in CHCl-:MeOHsHOAc (64s1 :1) gefüllte Säule (1,5 cm χ 60 cm) hindurchgeleitete Dann warden Fraktionen von 6eee7 ml gesammelt* Zur Bestimmung der Folgeprodukt enthaltenden Fraktionen wurde die Dünnschichtchromatografie genutzt* Die aufgefundenen Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl evaporiert5 welches mit Hexanen zu einem Feststoff pulverisiert wurde«, Der Feststoff wurde gefiltert und zu einer Ausbeute von 0s7 g (30 %) getrocknet; Schmelzpunkt 115·.-1-160C; Rf = Oj5 (Kieselgels CHCl3IMeOHtHOAc, 64:1:1); Elektronenspinresonanz und IE .ergaben Strukturstabilität,
Analyt· Berechnung für C^H^ISKKS: G9 53s85j H5 7,81; N, 5*71
Befund ι Cs 53,93; H5 7,60; IT5 5*53
«")--H"·» j~3*~-(Azetylthio)-1--oxopropylJ -IT-zyklohexylalanin
Α« Ir-l'-Zyklohexylalanin
Alanin (22S5 gs Os25.m) wurde einer Lösung aiis MeOH (4OO ml) und ITaOH (10 gs O5125 m) zugesetzt« Dann wurde Zyklohexanon (24s5 gs 0,25 in) zugesetzt, und das Gemisch wurde 0s5 h lang umgerührte !Tun wurde Palladium auf Holzkohle (5%) (755g) zugesetzt, das Ganze wurde 4 h lang auf dem Parr-Schüttler hydriert« Ss erfolgte der Zusatz von weiterem 0525 m Zyklohexa non j das Gemisch wurde erneut 0,5 h lang umgerührt und dann über !facht a.uf den Parr-Schüttler zurückgestellt Φ Der Katalysator wurde gefiltert und die Lösung zu einem Schlamm eingedampft, welcher nun in H^O (400 ml) aufgelöst 9 mit BtOAc (33c 100 ml) extrahiert und mit β IT HCl auf pH = 6 gesäuert wurde» Der niederschlag wurde abgefiltert und ergab 24 g getrocknetes
folgeproduktϊ Schmelzpunkt 275«*ο2800C (dele«)* Das Piltrat wurde auf die Hälfte seines Volumens eingedampft und gekühlt; das Präzipitaf wurde gefiltert und ergab eine zusätzliche Ausbeute von 9 g Folgeprodukt5 Schmelzpunkt 275e*»280°C (dek«.)e Die zvsei Ausbeuten wurden zu 33 g (77 %) zusammengelegt ι Rf - Os35 (Kieselgel, CHCl :MeOH:HOAc; 8,5:1 :0s5)e
B. (S) (-)-IT-. f3'»(Azetylthio)«1-»oxopropyl']~H~zyklohexylalanin
L-H-Zyklohexylalanin (10 gs O5,06 m) wurden in Pyridin (120 ml) aufgelösts Diese Lösung wurde auf rund 15°C gekühlt, dann wurde 3-Azetylthiopropanoylchlorid (3s0 sils 10 g, OS.O6 m) tropfenweise in einer Rate zugesetzt, welche die Temperatur im Bereich von 15eoo18 C hieltβ Sodajin wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur über Nacht umgerührt,
Das Reaktionsgemisch wurde zu 140 ml Eiswasser hinzugegeben, mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1se92 gesäuert und mit 3s: 150 ml Ether extrahierte Die zusammengefügten Etherextrakte wurden mit 2x 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO.getrocknetj mit Darco behandelt, gefiltert und zu einem hellgelben Öl (Masse 9S5 g) eingedampftΦ
Das Öl wurde in 20 ml 5 % HOAc/Toluen aufgelöst und durch eine mit 150 g Kieselgel in 5 %' HOAo/Sfoluen gefüllte Säule (2,5 x 60 mm) hindurchgeführt„ Das Produkt wurde mit 5 % HOAc/Toluen aus der Säule herausgelöst, mittels eines Praktionskollektors wurden dabei Fraktionen von rund 7 DiI gesammelt* Die Fraktionen wurden mittels Dünnschichtchromatografie (g % HOAc/Toluen) geprüft, die produktenthaltenden Fraktionen'wurden zusammengefügt und zu einem Öl evaporiert, welches mit Hesanen in ein Kristallisat verwandelt wurde* Das Kristallisat wurde zweimal mit ITitromethan zu einem Ertrag von 2,2 g (12 %) rekristallisiert; Schmelzpunkt 140eee141 C; Dünnschichtchromatografie Rf - 0,1 (Kieselgel, & % HOAc/Toluen); £cCJ|°= -0,40C (0=1, MeOH); Elektronenspinresonanz und IR ergaben Strukturstabilität4
Analyta Berechnung für O..H,?„HO.S; G9 55S78; H3 7?69; H, 49&5
Befunds Cs 56SO5;H, 7,88 j H5 4,54
i- (Aze tyl thio) -"
A0 L-H-Zyklopentylalanin
Alanin (22?5 gs O925 ra) wurde einer Lösung aus MeOH (400 ml) und HaOH (10 ßf 0*25 ei) zugesetzt,, Daraufhin wurde Zyklopentanon {21g, 22^1 ml, 0,25 m) beigegel3en3 und das Gemisch wurde 0,5 h lang umgerührte l?un y^urde Palladium auf Holzkohle (5 %f T$5 g) zugesetzt; dieses Gemisch \^urde auf dem Parr-Schüttler 4 h lang hydriert. Ein weiterer Zusatz von 0,25 m Zyklopentanon wurde gemacht, das "Gemisch wurde 0?5- h laag umgerührt und dann über Hacht auf dem Parr-Schüttler zurückge~ setztΦ Der Katalysator v?urde mittels Filtration entfernt,, das FiItrat vmrde zu einem Schlamm evaporiert, v/elcher in H?0 (500 ml) aufgelöst, mit Ethylazetat (2iz 150 ml) extrahiert und mit 6 ]| HCl auf pH = 6 gesäuert wurde© Die Lösung vmrde zu einem Schlamm eingedampft, mit Isopropanol kristallisiert 3 das Xx'istallisat vmrde gefiltert sowie getrocknet und erbrachte eine Ausbeute von 3β55 g (92 %); Schmelzpunlct 240°0 (deka)? Rf - 0g38 (Kieselgel, GHGl3: MeOHiHOAc; 8,5:1:0,5)·
B8 (S) (-)~ϊϊ^ [3»"(Azetylthio)-'1~Oxopropyl"|-l-zyklopentylalanin
L~H-Zyklopentylalanin (9«,4 gs 0^06 m) wurde in Pyridin (120 ml) aufgelöst« Diese Lösung wurde auf 15 C gekühlt, dann wurde 3-Azetylthiopropanoylchlorid (Ss0 ml, 10 g3 O5Oo m) tropfenweise in einer Rate zugesetzts bei der die Temperatur zwischen 15 und 18°C gehalten i/vurde«, Das Eisbad wurde soflann entfernts das Reaktionsgemisch vmrde bei Zimmertemperatur über !lacht umgerührt »
Das Reaktionsgemisoh wurde mit 300 ml Eiswasser versetzt, mit
konzentrierte!5 HCl auf einen pH-Wert von 1β»»2 gesäuert und mit 3x 200 ml Ether extrahiertβ Die zusammengelegten EMier« extrakte wurden mit 2x 150 ml Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet 5, mit Darco behandelt, gefiltert unfezu einem Öl ein gedampft j welches 'beim Stehenlassen kristallisierte* Dieses Kristallisat -wurde mit kaltem lisssss Ether pulverisiert*, gefiltert und mit Ethylazetat rekristallisiert·, die Ausbeute betrug .1,8 g (10 %); Schmelzpunkt 123i>«*124°0; R-, « 0?19 (Kieselgel,j 9 ;;'U ToluensSssigsäure); [jij_|gn = '--0,6 (C = 2* HOAc); Elektro'nenspinresonanz anä""IR~ergaben"Strukturstabili-
yt...Berechnung für C10H21HO4S: 0d 54S33; Hs 7,37; H5 4,87
"^Befund ·. Cs 54s36s Hs 7;!32; N3 4,83
Α«, L-(+)<~H^Zykloheptylalanin
Ein Gemisch aus ITaOH (20^0 gs 0,,5O mol) und Zykloheptanon (56sO gj O3,50 mol) wurde in Methanol (400 ml) eingebracht, dieses Gemisch wurde 16 h lang umgerührt» Dann wurden 15s0 g
5 %iges Pd/G zugesetzt, dieses Gemisch wurde der Reaktion bei 40 psi (Anfangswert) auf einem Parr-Apparat, ausgesetzt» lach
6 h wurden 24 psi der theoretischen 34 psi weggenommene, Weitere 35»0 g (0,31 mol) Zykloheptanon wurden eingeführt, das Gemisch wurde über 16 h hinweg stehengelassene Das Gemisch wurde nunmehr über weitere 20 h katalytisch reduziert, weitere 13 psi wurden 7ieggenommeno
Die gefilterte Lösung wurde zu einem klaren'Sirup.konzentriert© lach der Zugabe "von Wasser (500 ml) erfolgte das Auflösen; die Grundlösung wurde mit Ethylazetat (500 ml) extrahiertβ Es begann ein weißer;f kristalliner Feststoff aus der wäßrigen Lösung auszufallen? der pH-Wert wurde mit konzentrierter ECl und 1 Έ
HaOH auf. 6 eingestellt, Die dicke Masse wurde gefiltert, der gewonnene feuchte Feststoff wurde in 2-Propanol (500 ml) umgerührt, zurückgewonnen und luftgetrocknet (82,3-g» 89 /S) # Eine 1,0~g~Probe wurde durch Suspension in rückfließendem absolutem Ethanol (50 ml) sowie unter langsmaer Wasserzugabe (30 ml) rekristallisiert» Die heiße Lösung wurde gefiltert und zum Abkühlen stehengelassen«, Is entstand ein weißer fest stoff , Schmelzpunkt über 30O0O; ^0= 11*8° (C = 1? °?5 H
Analyfc» Berechnung für C10H19IO2S C5 64583? H3 1Oj34; H, 7*56
Befund : C5 65,15; Hs 10343; H5 7,29
B«, IT- 3- (Az e tyl thi ο ) -1 - ο xo pro pyl-li» sykl ohe ρ tyl al anin
Sine'Lösung aus 1 N HaOH (100 ml), (Sj-I-Zykloheptylalanin (18j5 gj 0s10 m) und Wasser (500 ml) wurde bei 5°C gehalten, liVobei gleichzeitig Azetylthiopropionylchlorid (13j0 ml, 0,10 m) und 1 H HaOH (100 ml) über TO min hinweg zugesetzt wurden^ Die Mischung wurde auf 800 ml verdünnt, während der Feststoff von der Lösung getrennt wurfte». latriumazetat (0?20 m) wurde als feststoff zugesetzt,, desgleichen wurden weitere 0,10 m Säurechlorid (13j0 m) zügig eingeführt« Das Gemisch wurde ohne Kühlung 6 h lang umgerührt und dann gefiltert« Das Piltrat wurde mit verdünnter Salzsäure gesäuert und mit Ethylazetat.(2x 400 ml) extraliiert, der kombinierte Extrakt wurde mit f/asser (2x 200 ml) gewaschen und getrocknet (15gS0.)»
Die gefilterte Lösung wurde zu einem Öl konzentriert, das in einer mit 300 g Kieselgel gefüllten Säule (60 χ 6 cm) unter Verwendung von Toluen/Essigsäure (20s1) als Sluant chromatogra-fiert wurde«, Das bei R-> 052 (Kieselgel, gleiches Eluant) ÜY-positive Material wurde gesammelt; die Eindampfung des Eluants ergab einen Feststoff, der durch Azetonitril zu einem weißen Kristallisat von 4»8 g Ausbeute rekristallisierteβ Die Stoffprobe wurde in Ether (50 ml) umgerührt und gesammelt
(4,2gs 13 % Ertrag) , Schmelzpunkt 110. . .1110G5 />] χ°= Q 1Q (C s10, Dimethylformamid)e
Analyt, Berechnung für C15H25IO4Ss 0, 57,12;'H, 7S99; N5 4,44
Befund; Cs 56S92; H3 8s00; Έ9 4?38
As B--Zyklopentylglyzin
Glyzin (18S75 gs 0,25 m) wurde in einer Lösung aus MeOH (400 ml) und HaOH (10 gs O5125 m) aufgelöst· Dieser Lösung wurde Zyklopentanon (22,1 g5 0f25 m) zugesetzt; das so ent-* stanäene Gemisch wurde O55 h lang umgerührt« Danach wurde Palladium auf Holzkohle (5 %) (7 g) hinzugegeben; dmeses Ge-? misch wurde auf dem Parr-Schüttler 6 h lang hydriert» Bs erfolgte ein weiterer Zusatz von O525 m Zyklopentanon; das Gemisch wurde über 0s5 h umgerührt und dann über !lacht auf den Parr-Schüttler zurückgesetzt» Der Katalysator wurde gefiltert, wieder erfolgte ein Zusatz τοη 0,25 m Zyklopentanon; das Gemisch wurde 0,5 Ii lang umgerührt, weitere 7 g 5 %iges Palladium auf Holzkohle wurden zugesetzt, sodann wurde das Gemisch auf dem Parr-Schüttler 4 h lang hydriert (bis die H2~Aufnähme beendet war)« Der Katalysator wurde dann gefiltert, das FiI-trat wurde zu einem Öl eingedampft« Diesem Öl wurden 300 ml HpO zugesetzt# Daraus ergab sich eine milchige Lösung, welche mit 3^ 200 ml EtOAc gewaschen wurde* Der pH-Wert der wäßrigen" Phase wurde dann mit konzentrierter HCl auf einen pH~?/ert von 6 gebracht; die Lösung wurde zu einem Schlamm eingedampft« Der Schlamm wurde mit Isopropanol behandelt, das daraus resultierende Kristallisat wurde gefiltert=, mit kaltem Nitromethan zerpulvert, gefiltert und auf einen Ertrag von 2256 g (63 %) getrocknet; die Dünnschichtchromatografie zeigte einen Hauptfleck Rf, « 0,29 und zwei ITebenflecken R„ - 0,38 und 0s51 (Kieselgel,, CHCl35 MeOH, HOAc? 8s5s1;0?5)®
J U
H-Zyklopentylglyzin (15 g? O51 m) wurde in 1 I IaOH (105 ml, Oj1 m) aufgelöst j dann wurde diese Lösung mit Hilfe eines Eisbades gekühltβ Der gekühlten Lösung wurde tropfenweise und gleichmäßig über 15 min hinweg 3-Brompropionylchlorid (10,6 ml j OgI in), und 2 I HaOH (52S5 ml) zugesetzt* Das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang bei Zimmertemperatur umgerührt, Während dieser Zeit wurde dem Reaktionsgemische eine Lösung von Kaliumthiobenzoat (18?5 g9 0,1 m) in 100 ml HgO tropfenweise hinzugegeben« Das Umrühren ?mrde über lacht fortgesetzt«
Das Reaktionsgemisch vmrde in einem Eisbad gekühlt und unter einer 100-ml-Schicht EtOAc mit konzentrierter HCl auf pH 2 gesäuert© Die Schichten -wurden separierts die wäßrige Schicht wurde mit 3x 100 ml EtOAc extrahiert» Die kombinierten EtOAc-Schichten wurden gewaschen (3x 100 ml 10 %±ge HCl? 1z 100 ml H2O. 2x 100 ml gesättigtes IaCl5 Ix 100 ml HgO)5 mit MgSO1 getrocknet j mit Darco behandelt, gefiltert und zu einem klebrigen Peststoff'eingedampft» Dieser Peststoff wurde mit kaitem Bt„Ο pulverisierts gefiltert und getrocknet (Masse 7*2 g)#
Die Rekristallisation aus heißem Hitromethan erbrachte hellgelbe Eris-fcalle.,-Masse -6.,0..g (18 %.);· Schmelzpunkt 151···152°0; Dünnschichtchromatografie 9 Rf ~'0,30 (Kieselgel,-9 i1-s ToluendlOAc); IR und Elektronenspinresonanz ergaben Strukturstabilitäts
Analyt* Berechnung für C17H21HO4Ss C5 60„88; H, 6,31; ^9 4518
Befunds 0
Einer Lösung von H^Zyklohesylglyzin (15,7 gs O5IO mol) in 100 ml'ijO 1 IaOH wurde tropfenweise .'Chlorazetylchlorid (8s0 ml,.0j10 mol) gemeinsam mit 100 ml 1,ö| HaOH beigegeben^ Sechs Stunden später wurde Kaliumthiobenzoat .(1796 gs 0s10 mol)
rasch zugesetzt| die Mischung wurde über Nacht umgerührt«
Achtzehn Stunden später befand sich die lösung bei eines pH-Wert von 8« Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure gesäuert und mit Ethylazetat (200 ml) extrahiert«, Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO,)β
Der konzentrierte Rückstand wurde mit 20:1 ToluenEssigsäure chromatografiert (300 g Chromatografie-Qualitätskieselgel, 60-200 Korngröße)* Der UV-positive Fleck bei Rf = 0s05 auf der Dünnschichtchromatografie-Kieselgelplatte wurde isolierts nachdem zunächst drei Verunreinigungen herausgelöst worden waren«. Das gesammelte Produkt von R« = 0s05 wurde in Ether aufgelöst j das Zusetzen von Dizyklohexylamin erbrachte den gewünschten Peststoff; Schmelzpunkt 186äeo188°C (8S2 gs 16 % Ertrag)©
Änalyt0 Berechnung für C17H21NO4S.C12H2^H: C3 67,41; H5 8,5S;
Befund j Cs 67,40; H5 8S64; N, 5,28
Beispiel VIII
li-Zyklohexylglyzin (12g, 0,076 m) wurde in Pyridin (150 ml) suspendiert« Dieses Gemisch wurde mit Hilfe eines Eisbades auf 15°C gekühlt,, ( + )~3~Azetylthio-2-merkaptopropano;ylchlorid (13j8 gj, OsO76 in) wurde tropfenweise in einer Kate hinzugege» ben3 bei. der die Temperatur bei 150C gehalten wurde« Das Gemisch wurde über !Facht feel Zimmertemperatur umgerührte
Das Reaktionsgemisch wurde in 50O ml Biswasser eingerührt und mit konzentrierter HCl unter einer Schicht aus 100 ml Ether
auf pH 2 gesau ert* Die Schichten wurden separierts die wäßrige (Schicht wurde mit 2x 200 ml Ether extrahierte Die Etherschichten wurden zusammengefügt, gewaschen (Ix 150 ml H0O5 3x 100 ml 10 %ige HGl, 1x 100 ml H9O, 2x 150 ml gesättigtes HaOl5 1x 100 ml HpO)5 getrocknet,(MgSO.), mit Darco behandelt, gefiltert und -zu einem Öl eingedampft«,
Das Dizyklohexylamin-Salz wurde durch Auflösen des Öles (20 g9 0,06 m) in 300 ml Ether9 Kühlen der Lösung in einem Eisbad und tropfenweises Zusetzen von Dizyklohexylamin (13 ml, O506 m) erzeugt (pH S)0 Es "bildete sich ein Peststoff; dieser wurde gefiltert j' mit Acetonitril rekristallisiert3 mit Ether gespült und getrocknet^ Masse 7S5 g (20 %)| Schmelzpunkt 134e*o 1350G; Dünnschichtchromatografie; Rf = 0?38 (Iiieselgels 10 % HOAc^iEoluen); IR und Elektronenspinresonanz sind strukturstabil.
AnalyU Berechnung für C1,H0-HO,
ft TT fiT „ i p Q Ο * C5 64 ,b9j H, 9 ,61;
59 8
Befund : 64 S39; H5 9 ,71;
Die Verbindung aus Beispiel VII (6s0 g, O5012 mol) wurde in einem aus 5 /Sigem Kaliumhydrogensulfat (100 ml) und Ethylazetat (100 ml) bestehenden Gemisch über 0,5 h hinweg umgerührt«, Die separierte wäßrige Schicht wurde mit Ethylazetat (100 ml) extrahiert ä. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO.)a
Eindampfung, unter reduziertem Druck erbrachte ein klares Öl, welches bei Behandlung mit Hexan (200 ml) kristallisiertes. Der Feststoff wurde aus Toluen rekristallisiert und ergab 2,6 g (65 % Ertrag)ι Schmelzpunkt bei 115.. .1170C.
Ό O
Berechnung für O^ JEt^HO-S: G9 6O588; H3 6,31; H, 4,18
Befund; C3 60?8δ; H, 6s25j H3 4»11
(Benzoylthio )-1--os:opropyij »H-zykloheptylglyzin
Natriumhydroxid (20,0 gs 0,5 mol) wurde in Methanol (400 ml) aufgelöst« GIysin (37S5 gs 0?5 mol) und Zykloheptanon (5β<>0
gg Oj15 mol) warnen'zugesetzt, und die /Lösung ...wurde !,-O^h—lang.... __
umgerührte Die Lösung wurde auf einem Parr-Apparat mit 159Ö g 5 /Sigem Palladium auf Holzkohle (50 % HpO) bei einem Initial-* druck von 27 psi reduzierte Hach 2s0 h wurde die theoretische Wasserstoffrnenge weggenommen« Das Gemisch wurde gefiltert, zu einem schlammigen .Material konzentriert, sodann in Wasser (200 ml) aufgelöst und mit konzentrierter HOl sowie 1 IJ NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 6s0 gebracht* Nach dem Eindampfen verblieb ein schlammiges Material> welches in 2-Propanol (400 ml) verrührt' wurde* Filtration und nachfolgendes Lufttrocknen erbrachte 5490 g (63 " %) rohes IT-Zykloheptylglyzin«
Wasser (100 ml) und 1,0 1 NaOH (100 ml) wurden 17,1 g (0,10 mol) der Aminosäure zugesetzte Die Lösung wurde auf 100C gekühlt s Methylenchlorid (200 ml) wurde beigegeben? unter Umrühren wurde die Temperatur bei 5*»ο100C gehalten, während 3-(Benzoylthio)propanoylchlorid (0s080 mol, 1.8,2 g) rasch zugesetzt wurden« Um die Lösung bei einem pH~?/ert von 7»«e8?5 zu haltenj wurde nach Bedarf 1?0 S HaOH tropfenweise hinzugefügt; darüber.hinaus wurden über 1,0 h hinweg 80 ml der Grundlösung beigegeben» Das Umrühren wurde über 20 h hinweg fortgesetzt» Die Lösungen vmrden separiert. Die wäßrige Phase (pH = 7) wurde verworfen, die feuchte organische Schicht wurde" aufbewahrt.« Die organische Lösimg wurde mit'1,0 IT HCl (200 ml) behandelt, separiert? mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO-), Eindampfung unter reduziertem Druck erbrachte einen öligen Rückstand»
! Zl
Das Öl wurde in Ethylazetat (100 ml) aufgelöst; Dizyklohezylamin wurde tropfenweise hinzugegeben^ bis feuchtes Lackmuspapier eine hellgrüne Parbe zeigte« Langsam bildete sich ein hellgelber Peststoffj dieser wurde gesammelt und durch Hitromethan rekristallisiert»
Der rekristaliisierte Peststoff wurde mit Ethylaaetat (100 ml) und 5 folgern KHSO^ eine Stunde lang verrührt,-, Die separierte organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter vermindertem 'Druck au einem Peststoff eingedampft» Dieser Peststoff wurde in .Ether (50 ml) verrührt j gesammelt und. ergab 2S1 g Folgeprodukt (7S2 %, 4S5 % gesamt)ι Schmelzpunkt 148θ»si 49 CB Eine Probe wurde durch Azetonitril zu einem Schmelzpunkt von 143«»*151 C rekristalli« siert sv
Analyte Berechnung für C,qH^-ITO^S t C, 62,44; H5 7?45; IT^ 3»83
Befund: C5 62S79; H9 6S93; H5 3S85
TT Ai
BeispJ.el
Die Verbindung aus Beispiel ¥1 (2 g, 0s006 ra) wurde in konzentriertem imnaoniumhydroxid aufgelöst,, .Diese Lösung wurde 4 h lang bei Umgebungstemperatur verrührt« Der resultierende Peststoff wurde mittels Filtration entfernt s, das Piltrat %'urde mit Y/asser verdünnt & Diese lösung wurde mit 3s 50 ml EtOAc gewaschenβ Dann wurde die Yiäßrige Schicht mit konzentrierter HCl auf pH = 2 gesäuert ο Die wäßrige Lösung mirde mit 3x 50 ml EtOAc extrahierte Die"zusammengelegten Extrakte, wurden gewaschen (2x 50 ml HpO)9 getrocknet (MgSO,), mit Darco behandelt und zu einem Öl eingedampft« Nach der Pulverisierung mit Hexa« neu wurde der Peststoff gefiltert (1,0 g, 72 %) \ Schmel.zpun.kt 1O5eee1O7°C? Duimschichtchromatografie ι B.f « 0^5 (Kieselgel; 25 % HOAc/Toluen)j IE und Elektronenspinresonanz sind struk«·
-ZP-
turbeständigβ
Aaalyfc» Berechnung für C10H17ITO3Ss C, 51 »92; Ή, 7»41; N1 6,06
Befund: O5 52,08? H, 7,49; N, 6,03
H„ 3-Asetylthio-2-methyl-1-oxopropyl -N-zyklohexylglyzin (1,5 g§ Oj1005 m) wurde in 2*6 ml (O5 04 m) konzentriertem Animoniumhydroxid aufgelöste Diese Lösung vjurde über 4 h bei Umgebungstemperatur verrührt« Die Lösung ?iurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 3x 50 ml EtOAc gewaschen; die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter HCl auf pH = 2 gesäuert,, Diese Schicht wurde mit 3x 50 ml EtOAc extrahiert« Die Extrakte vmrden zusammengelegt, mit 2x 50 ml HpO gewaschen, ge4 trocknet (MgSO.) und zu einem Öl eingedampft<,
Hach der Kristallisierung mit Hexanen vfurde der feststoff gefiltert (096 gj 46 %)\ Schmelzpunkt ,83»Θβ86°0; Dünnschichtchromatografie: Rf - O963 (75% Toluen/HOAc); IR "und Elektronenspinresonanz zeigen Strukturbeständigkeitβ
Analyt· Berechnung für C12H21NO3Ss C5 55,57; Hs 8,16; U, 534O
Befund; Cs 55?48^ E9 8,01; IT, 5,27

Claims (1)

  1. Vf
    18,12.1981
    AP C 07 c/230 198/8
    58 937 11
    Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    ,CH A
    CH' COU-OHOO H . DCHA
    worin. - . : ..
    JL Wasserstoff.oder ein niederes Alkyl ist; Rp Wasserstoff5 Azetyl oder Benzoyl ist; A Zyclopentyl, Zyciohexyl oder Zyklohept.il ist; m 0 oder 1 ist;
    ρ 1 oder 2 ist und BGHA Bizyelohexylamin oder Hull ist, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) eine Verbindung der Formel;
    HI
    AICHGOOH
    azyliert, worin A und R. die oben genannte Bedeutung haben, mit einem azylierenden Mittel der Formel:
    mCOCL
    worin ρ und m die oben genannte Bedeutung.haben und χ aus der Gruppe, bestehend aus benzoylthio, azetylthio und Broms ausgewählt wird, wodurch das Ersetzen von Benzoylthio durch Reaktion mit Kaliumthiobenzoat ermöglicht wird;
    18,12.1981
    AP C 07. c/230 198/8
    58 937 11
    b) wahlweise Behandlung mit Dizyclohexylamin und
    c) Hydrolyse der Benzoyl- oder Azety!komponente*
    2* Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung lf-/3-BenzoyIthio)-1-oxopropyl/zyklohexylglyzin hergestellt wird*
    3* Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung H-Zyklohezyl-S'(3~merkapto-1-osopropyI)-glyzin hergestellt wird.
    4» Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung (S) - (-) -I-/3--Azety 1 thiο) -1 -oxopropyl_7syklohexy!alanin hergestellt wird*
    5ο Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung (S)-(-)-N- /3™Azetylthiο)-1-oxopropyIjzyklopentylalanin hergestellt wird*
    6« Verfahren gemäß Punkt 1 s gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung 1-3™(AzetyIthio)-1 -»oxopropy1-N-zyklohepty1-alanin hergestellt wird«
    7«, Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung H- /$~Benzoylthio-1-oxopropyIjzyklopentyl™ glyzin hergestellt wird*
    Si. Verfahren gemäß Punkt 1 , gekennzeichnet dadurch, daß N-/2~(Benzoylthio)~1-azetyl7zyklohexylglyzin~Dizyklohexylamin-Salz hergestellt wird»
    13
    18« 12.1981 . . .....
    A3? C 07. ο /230 198/S 58 937 11
    9« Verfahren gemäß Punkt 1 , gekennzeichnet dadurchj daß H-Zl' 3--Azety Ithio) ~2~me thy 1-1 «oxopropy IJ-N-syklohexyl·«· glyzin™ Dizyklohexylainin-Salz hergestellt wird«.
    10» Verfahren gemäß Punkt I3 gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung I-/2-(Benzoylthio)azetyl7-I»zyklohexylglyzin hergestellt wird φ
    11« Verfahren gemäß Punkt .1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung U-Z3-BenzoyIthio)-1-0xopropy 17-JT-syklo~ heptylglyzin hergestellt wird*
    12» Verfahren gemäß 'Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung ϊί-Zyklopentyl-N-(3-merkapto-1-oxopropy1) glyzin hergestellt wird*
    13* Verfahren gemäß Punkt 1} gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung li-Z.yklohexyl»li~(3»merkapto-2~inethyl-1" oxopropyl)-glyzin hergestellt wird»
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