DD159174A1 - Verfahren zur herstellung von ergolin-2,3-dihydrothiazinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung ist fuer die Medizin und die pharmazeutische Industrie von Bedeutung. Ziel ist es, durch partialsynthetische Abwandlung des Ergolins eine Verbesserung gekannter Therapiemoeglichkeiten bzw. eine Ausdehnung auf neue Indikationen zu erreichen. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Ergolin-2,3-dihydrothiazine darzustellen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Acetylendicarbonsaeuredialkylestern der allgemeinen Formel II zu Ergolin-2,3-dihydrothiazinen der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die Reaktion wird, ohne zu erwaermen, in einem wasserfreien organischen Loesungsmittel oder in Loesungsmittelgemischen durchgefuehrt.
Description
.Verfahren zur Herstellung von Efgolin~2,3~-dihydrothiazinen
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ergolin~2j3~dihydrothiazinen der allgemeinen Formel III.
^S^ungsgebie t__de r_Erf indung
Neben ölQ'u. 50 bisher "bekannten natürlich vorkommenden Mutterkornalkaloide^ von denen einigen eine große Bedeutung in der Medizin zukommt (so z.B. Ergotamin, Ergocornin? Ergokryptin? . Ergocristin, Ergosin), existieren zahlreiche partialsynthetische Ergolin—Derivate, von denen verschiedene als pharmazeutische Wirkstoffe Anwendung finden.
Die 1,3-Thiazinstruktur ist ebenfalls Bestandteil pharmakologisch wirksamer Verbindungen wie z.B. der Cephalosporinantibiotika.
Trotz der Vielzahl therapeutischer Einsatzmöglichkeiten für diese Verbindungen wird ihre v/eitere partials'ynthefische Derivatisierung angestrebt, um eine Verbesserung bereits bekannter Therapiemöglichkeiten bzw. eine Ausdehnung auf neue Indikationen zu erreichen. Deshalb ist die Erfindung für die Medizin und die pharmazeutische Industrie von Bedeutung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Reaktion von Thioharnstoffen mit Acetylenverbindungen liefert Thiazin-4-one. So können unterschiedlich substituierte Thiazin-4-one beispielsweise bei der Umsetzung von Acetylendicarboiisäuredialkylestern, Propiol- und Tetrolsaureestern mit Thioharnstoff oder substituierten Thioharnstoffen dargestellt werden (siehe z.B. E.-WINTERPELDT und M.NELKE, Chem. Ber. 100? 3671 (1967), Y. KISHIDA und A. TERADA, Chem. pharmac. Bull. /Tokyo/ f 1.6, 1351 (1968). . ·
Ergolin-2,3-dihydrothiazine der allgemeinen Formel III sind bisher noch nicht bekannt.
^iel_der_Erfindung ' . .
Es ist das Ziel der Erfindung, durch partialsynthetische Abwandlung von Ergolinderivaten eine Verbesserung bekannter Therapiemöglichkeiten bzw. die Erschließung neuer Indikationen zu erreichen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Ergolin-2,3-dihy~ drothiazine der allgemeinen Formel III zu synthetisieren. Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Acetylendicarbonsäuredialkylestern der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt. In den Formeln stehen R für Alkyl (Kettenlänge C,-C,), R für Alkyl (Kettenlänge C.-C,)., Phenyl (unsubstituiert, mono-, di — oder polysubstituiert) oder Polymethylenisothiocyanato (Kettenlänge C2-C&),.R3 für Alkyl (Kettenlänge C1-C3)' und H4 für
oder
N-R2 ·
N-
Ist R ein Alkyl- oder Polymethylenisothiocyanatorest, so entstehen die Verbindungen der allgemeinen Formeln IHa und
2 III"b vorzugsweise im Verhältnis 1:1. Ist R ein unsubstituierter ode.r substituierter Phenylrest, so werden ausschließ- ' . lieh Ergolin-2j3-dihydro~thiazin-4-one der allgemeinen Formel IHa erhalten.
Die Umsetzung erfolgt in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel? beispielsweise einem polaren protischen Lösungsmittel' wie Methanol^ oder auch in Lösungsmittelgemischen? ohne zu erwärmen. Im allgemeinen wird "bei Raumtemperatur gearbeitet. Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt nach bekannten Methoden^· beispielsweise durch Säulenchromatographie -an Kieselgel mit- Gradientenelution, Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neu und besitzen Antiparkinson-Wirkung. Die Erfindung wird durch folgende Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : .
500 mg (1,4 mMol) D~6~Methyl~8-/Xn-propylaminothiocarbonylamino)-methyl7-ergolin-I werden in 15 ml wasserfreiem Methanol, gelöst und zu 200 mg (1?4 mMol) Acetylendicarbonsäuredimethylester in 5 ml wasserfreiem Methanol zugefügt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel, dem steigende Mengen Methanol
_ 4 — ' &» le? %J *>e <J! %J
zugefügt werden, liefert 482 mg (74 #) eines 1:1~Gemisch.es von D-6-Metnyl-8-/£ 2,3-dihydro-6~methoxyca,r"bonyl-2-n-propylimino-1,3-thia2;in--4-on-3-yl)~methyl7-efgolin-I und D-6~Me~ thyl-8-/(2i3~diliydro--6-metlioxycar'bönyl-3-n~propyl»1,3-thiazin-4-on~2-iminoyl)-methyl7-ergolin--I.
IR (KBr, cm""1): 1205, 1322, 1396, 1440, 1614, 1652, 1708 MS (m/Z): 466 (M+), 434y 308, 297, 2695 237, 223, 197? 181, 167, 154, 144, 142.
Auf analoge Weise werden beispielsweise folgende Ergolin-2,3-dihydrothiazine erhalten (Beispiele 2-4):
D-6-Methyl~S~/~( 2-ethylimino~2,3»dihydro-6-methoxycar"bonyl-1 j3-thiazin-4~on--3"yl)-methyl7--ergolin-1 und D-6--Methyl-8-/X.3-ethyl-2,3-dihydro-6-methoxycarbonyl-1,3-thiazin-4-on- 2-iminoyl)-methyl7-ergolin-I.
IR (KBr, cm"1)i 1205, 1322, 1396, 1440, 1612, 1650, 1708 MS (m/Z): 452 (M+)? 420, 237, 223? 197* 167, 154, 144
l-B-/X 2-n~butyliBiino~2,3-dihydro-6-methoxycar"bonyl-1j3-thiazin-4-on™3-'yl)-methyl/-ergolin-I und D-6-Methyl~8- ^-n-butyl--2,3~dihydro-"6™methoxycarT3onyl--1,3-thiazin~4-on-2~iminoyl)-methyl7-ergolin-I.
IR (IiBr, cm"1): 1205, 1322, 1396, 1440, 1613, 1652, 1707. MS (m/Z): 480 (BiI+), 448, 423, 322, 256, 237, 223, 197, 181, 167, 154, 144
D~6-Methyl-8-/(2,3-dihydro-2-isothiocyanatopent^Jnethylenimi-Ε,ο-6-methoxycar'bonyl-i ,3-thiazin-4-on~3-yl)-methyl7--ergolin-I und D-6-Meth3'-l-8-/(2?3-dihydro-3--isothiocyanatopentaniethylen-6-methoxycar"bonyl-1,3-thiazin-4~on~2-iminoyl)-methyl7-ergolin-I.
IR(KBr, cm~1): 1.205, 1322,' 1396,. 1440, 1612, 1652, 1705,
2095 (breit), 2180 (breit).
MS (m/Z)·; 551 (M+), 519, 495, 481, 423, 407, 393, 297, 281, 237, 223, 207, 197, 186, 181, 167, 154
Beispiel 5σ . · · ·
300 mg (O592 mMol) D-6-Methyl-8~^methylajninothiocarbonylamino)-methyl7-ergol±n-I v/erden in 20 'ml eines wasserfreien Gemisches τοη Methanol/Chloroform/Aceton 1:1:1 gelöst und zu 130 mg (0,92 mMol) Acetylendicarbonsäuredimetiiylester in 5 ml wasserfreiem Methanol zugefügt«, Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Chromatographie analog Beispiel 1 liefert 290 mg (72 $) eines 1;1-Gemisches von D~6-Methy1-8-/^2,3-dihydro-6-metho3cycarbonyl-2-methylimino~1,3™thiazin-4-on-3-yl)~methyl/~ ergolin-I und D~6-Methyl-8~/(2,3-dihydro-~6--methoxycarbonyl-<' •3~methyl-1 s.3~thia2;in-'4-on-2--iminoyl)~methyl7-ergolin--I,
IR (KBr, cm"1): 1205? 1322, 1372, 144O5 1615, 1655, 1710 MS (m/Z): 438 (M+), 406/297, 237, 223, '214, 182, 187, 154? 144
Auf analoge Vifeise wird beispielsweise D-6-Methyl-8-/(2,3-.dihydro-6-methoxycarbonyi-2~phenylim:Lno-1,3~thia2in~4-on~3~yl)~methyl7~ergolin~I erhalten (Beispiel 6).
IR (KBr, cm""1): 1205, 1322, 1350, 1393, 1436, 1590, 1612,
1640, 1712
MS (m/Z): 500 (M+), 468, 297,. 276, 237, 223, 206, 167, 154, . 144, 135, 132.
R3O-C
stehen.
oder
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung ohne V/ärmezuführung durchgeführt wird.
^ Seiten Formeln
Hi ο
ÜSSQ
cn
QC'
O=CO
co
ZI
O=< (0
ZIO=O
•I
ro
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Brgolin-2',3~dihydrothiazinen, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Acetylendicarbonsäuredialkylestern der allgemeinen Formel II in einem wasserfreien"organischen Lösungsmittel oder in Lösungsmittelgemischen zu Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt werden, wobei in den Formeln R für Alkyl (Kettenlänge C.-C,),
R für Alkyl (Kettenlänge C1-C,), Phenyl (unsubstituiert, mono-, di-r oder polysubstitu iert) oder Polymethylenisothiocyanato (Kettenlänge Cp-C^), R für Alkyl (Kettenlänge C1-C3) und R^ für
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