DD159285A5

DD159285A5 - Mittel zur steigerung des ertrages von nutzpflanzen

Info

Publication number: DD159285A5
Application number: DD23046681A
Authority: DD
Inventors: Philip L Orwick; Andrew R Templeton
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1980-06-02
Filing date: 1981-06-01
Publication date: 1983-03-02
Also published as: AU545988B2; AU7121681A; SU1637652A3; BR8103448A

Abstract

Es wird ein Mittel zur Steigerung des Ernteertrages von Feld- und Gartennutzpflanzen geschaffen, das eine wirksame Menge eines 2-(2-Imidazilin-2-yl)-pyridin- oder 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolin-Derivats enthaelt. Eine moegliche Verbindung ist Methyl-2-(5-isopropyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat.

Description

23 0 46 6

14 554 55

Mittel zur Steigerung des Ernteertrages bei Getreide oder Leguminosen -

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Steigerung des Ernteertrages bei Getreide oder Leguminosen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Obwohl für den obigen Zweck bereits zahlreiche Mittel bekannt eindi besteht wegen unerwünschter Nebenwirkungen ein Bedarf an verbesserten Wirkstoffen·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Zur Steigerung der axillaren Verzweigung und des Ertrages wird den Blättern oder dem Boden eine ausreichende Menge einer Verbindung der Formel I appliziert.

R₁ (I)

B W

In dieser Formel stehen

R₁ für C^-Alkyl;

R₂ für Cj^-Alkyl oder C-^-Cycloalkyl; wobei R₁ und R₂ gemeinsam eine gegebenenfalls mit Methyl sub stituierte C, g-Cycloalkylgruppe bilden können;

A für COOR₃, CONHR₆, CHO, CH₂OH, COCH,, COC₆ CN, CH₃, CH=NOH, CH₂COOH, CONHOH, CHRqOH, CH₂CH₂COOH,

N-

COOCH

oder COCH -* , wobei 0»

Il J C.

R₃ für Wasserstoff;

Di-niederalkylimino; Di-niederalkylketimino;

C_1-12-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine der folgenden Gruppen: C_1-3-AIkOXy, Halogen, Hydroxy, C_3-6-CyCloalkyl, Benzyloxv, Furyl, Phenyl, Halogenphenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Nitrophenyl, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Cyano oder Tri-niederalkylammonium;

C_3-12-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein© der folgenden Gruppen: C_1-3-AIkOXy, Phenyl, Halogen oder Niederalkoxycarbonyl oder durch zwei C_1-3-Alkoxygruppen oder durch zwei Halogenatome;

C-* ^-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen;

C_3-1Q-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen; oder

ein Kation steht, ausgewählt aus der Gruppe Alkalimetall, Erdalkalimetall, Mangan, Kupfer, Eisen, Zink, Kobalt, Blei, Silber, Nickel, Ammonium und organisches Ammonium;

-3- 230466

R₆ für Wasserstoff, Hydroxyl, C^-Alkenyl, C₃-Alkinyl oder C₁ _^-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe oder ein Chloratom;

B für H, COR^ oder SO₂R₅, unter der Bedingung, daß, wenn B für COR^ oder SO₂R₅ steht, der Rest A für eine Gruppe der Formel COOR, steht (in der R, nicht für H und nicht für ein salzbildendes Kation steht) oder für CEU oder CN; der Rest W für 0 steht; und die Reste Y und Z nicht für Alkylamino, Hydroxyl oder Hydroxy-niederalkyl stehen;

R^ für C₁^₁₁-Alkyl, Chlormethyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein Chloratom, eine Nitrogruppe oder eine Methoxygruppe);

R₅ für C^-Alkyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch eine Methylgruppe);

W für 0 oder S;

R₈ für C₁^-Alkyl oder Phenyl;

X für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder Methyl, unter der Bedingung, daß, wenn Y und Z gemeinsam einen Ring bilden und die Gruppe -Y-Z- die Struktur -(CHp)- hat, wobei η 3 oder 4 bedeutet, X für Wasserstoff steht; und

Y und Z jeweils für einen Rest aus der folgenden Gruppe stehen: Wasserstoff, Halogen, C^g-Alkyl,

Hydroxy-niederalkyl, C₁_£-Alkoxy, C₁^-Alkylthio, Phenoxy, Cj^-Halogenalkyl, Nitro, Cyano, C₁ ^-Alkylamino, Di-niederalkylamino, Cj^-Alkylsulfonyl oder (gegebenenfalls durch eine C^^-Alkylgruppe, eine C_{1 -Zf}-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiertes) Phenyl; oder wobei .< Y und Z gemeinsam einen Ring bilden können, wobei die Gruppe -Y-Z- die folgende Struktur hat: -(CH₂) -, wobei η für 3 oder 4 steht und wobei die Bedingung X=H gilt; oder wobei

die Gruppe -Y-Z- die folgende Struktur hat:

LMQR₇

till'

-C=C-C=C-, in der L, M, Q und Ry ,jeweils einen Vertreter aus der Gruppe der folgenden Reste bedeuten? Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl, C_1-Zj-Alkoxy, C₁ ^-Alkylthio, C_1-Zj-Alkylsulfonyl, C₁ _^-Halogenalkyl, NO₂, CN, Phenyl, Phenoxy, Amino, C^^-Alkylaraino, Di-niederalkylaraino, Chlorphenyl, Methylphenyl oder Phenoxy (gegebenenfalls substituiert durch eine der Gruppen Cl, CF,, NO₂ oder CH,), unter der Bedingung, daß nur einer der Reste L, M, Q oder Ry für eine Gruppe, stehen kann, welche abweicht von Wasserstoff, Halogen, C,^-Alkyl oder C₁ λ-Alkoxy;

sowie die' N-Oxide derselben, falls W für 0 steht und falls A für CN, CH* oder COOR, steht, vorausgesetzt, daß R, nicht ungesättigtes Alkyl sein kann und Y und Z weder für Alkylamino noch für Dialkylamino.noch für Alkylthio stehen

können;

sowie die optischen Isomeren derselben, falls R₁ und R₂

nicht gleich sind;

sowie die Säureadditionssalze derselben, falls R, kein

salzbildendes Kation bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur wirksamen Einleitung und/oder Beschleunigung des Reifungsprozesses von Getreidepflanzen durch Applikation einer zur Beschleunigung der Reifung ausreichenden Menge einer 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridin- oder 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolin-Verbindung der Formel (I) auf die Blätter der Getreidepflanzen und/oder den Boden, welcher Samen dieser Pflanzen enthält. Ein weiterer Vorteil der Applikation von 2-(2-Imidazolin~2-yl)-pyridinen oder -chinolinen der Formel (Ϊ) in Mengen zwischen etwa 0,0001 und 0,01 kg/ha an die Blätter einer Vielzahl von Hülsenfrüchten oder krautartigen Schmuckpflanzen oder an den Boden, in dem diese Pflanzenspecies aufgezogen werden, besteht darin, daß eine derartige Behandlung häufig einen gelinden Effekt im Sinne

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eines Zwergvaichses induziert. Dieser Zwergwuchs-Effekt ist insbesondere bei der Behandlung von Schmuckpflanzen vorteil haft, da auf diese Weise der ästhetische Wert der Pflanze durch Reduzierung ihrer Höhe und Steigerung ihres Baldachin Effekts meßbar verbessert werden kann.

Bei einer bevorzugten Gruppe von 2-(2~Imidazolin-2-yl)-pyridin-Verbindungen der obigen Formel (l) zur Anwendung bei den Verfahren der Erfindung steht. R₁ für Methyl; R2 für Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Cyclopropyl; W für Sauerstoff; B für Wasserstoff, CO-alkyl-C^g- oder CO-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Chlor, Nitro oder O Methoxy; A für COOR₃, CH₂OH oder CHO, v/obei R₅ die in Formel (i) angegebene Bedeutung hat; X steht für Wasserstoff und Y und Z sind ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, C₁_g-Alkyl, C,_g-Alkoxy, Halogen, Phenyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Methylsulfonyl oder Y und Z können gemeinsam die Gruppe -(CH₂)^ bilden. Eine insbesondere bevorzugte Gruppe der 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridine haben die folgende Formel (Ia)

J Ä

wobei B für Wasserstoff, CO-alkyl-Cj_g oder CO-phenyl steht und wobei A COOR^ bedeutet, worin R, die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat; und wobei X für Wasserstoff steht und Y und Z jeweils für Wasserstoff, C_1-^- Alkyl, C₁_4~Alkoxy, Halogen, C_1-if-Halogenalkyl oder Phenyl stehen oder wobei Y und Z gemeinsam die "Gruppe -(CH₂) λ- bilden können. .

Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia), d.h. 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinverbindungen, bei denen B, X, Y und Z jeweils für Wasserstoff stehen und wobei A für COOR, steht und R, die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat.

Eine bevorzugte Gruppe von 2-(2-Iniidazolin-2-yl)-chinolin~ Verbindungen, die bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, weist die folgende Formel (II) auf:

, ϊ ; _M (id Y ν ν \/ ^l

⁷ ίΉ""*²

Dabei haben R₁, R₂, ¥, B, A, X, L, M, Q und Ry die bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen. Besonders bevorzugte Verbindungen liegen Jedoch dann vor, wenn R-j für Methyl steht; und R₂ für Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Cyclopropyl; und wenn V/ für Sauerstoff steht; und B für Wasserstoff, CO-alkyl-Cj^g oder CO-phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Chloratom, eine Nitrogruppe oder eine Methoxygruppe; und wenn A für COOR,, CH₂OH oder CHO steht und R, die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat; und wenn X für Wasserstoff steht und L, M, Q und Ry jeweils ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe: Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Nitro, Alkyl-Cj^, CF,, CN, N(CH^)₂, NH₂, SCH, oder SO₂CH,, vorausgesetzt, daß nur einer der Reste L, M, Q oder Ry für Nitro, CF,, CN, N(CH^)₂, NH₂, SCH₃ oder SO₂CH₃ steht.

Besonders bevorzugt sind 2-(2~Imidazolin~2-yl)-chinolinverbindungen der Formel (II), bei denen X, L und Ry jeweils für Wasserstoff stehen; und R^ Methyl bedeutet; R₂ Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Cyclopropyl und B ein Wasserstoffatom oder eine COCH^-Gruppe und A eine der Gruppen COOR₃, CH₂OH oder CHO, wobei R₃ die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat, darstellen; und wobei W für Sauerstoff steht und M und Q jeweils ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe: Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy, Nitro, CF₃, CN, N(CH₃)₂, NH₂, SCH₃ oder SO₂CH₃, vorausgesetzt, daß nur einer der Rest© M oder Q ein von

230466 0

Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy abweichender Rest ist.

Noch bevorzugter sind 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolinverbindungen der Formel (II), in denen R^ für Methyl steht; Rp für Isopropyl; ¥ für Sauerstoff; B, X, L, M, Q und R^ für Wasserstoff; A für COOR^, wobei R, für C_1-8-AIkVl, Wasserstoff, C,_₈~Alkenyl, C, _Q-Alkinyl, C* g-Cycloalkyl oder für ein Kation, ausgewählt aus Alkalimetall, Erdalkalimetall, Mangan, Kupfer, Eisen, Zink, Kobalt, Blei, Silber, Nickel, Ammonium oder aliphatisches Ammonium, steht.

In den obigen Formeln I₁ Ia und II umfaßt die Bezeichnung "Alkalimetall" vorzugsweise Natrium, Kalium und Lithium, wobei Natrium besonders bevorzugt ist. Die Bezeichnung "organisches Ammonium" definiert eine Gruppe mit einem positiv geladenen Stickstoffatom, welches mit 1 bis 4 aliphatischen Gruppen verbunden ist, deren Jede 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten kann. Unter den organischen Aramoniumgriippen für die Herstellung der aliphatischen Ammoniumsalze der Imidazolinyl-nicotinsäure-Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden besonders zu nennen: Monoalkylamraonium, Dialkylammonium, Trialkylammonium, Tetraalkylammoniura, Monoalkenylammonium, Dialkenylammonium, Trialkenylammonium, Monoalkinylammonium, Dialkinylammonium, Trialkinylammonium, Monoalkanolamraonium, Dialkanolammonium, Trialkanolammonium, C,- g-Cycloalkylammonium, Piperidinium, Morpholinium, Pyrrolidinium, Benzylaramonium und Äquivalente derselben. Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt Chlor, Fluor, Brom und Jod, wobei Chlor und Brom besonders bevorzugt sind.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinester der Formel (i), wobei A für COOR, steht und wobei R, einen der angegebenen Substituenten außer Wasserstoff oder einem salzbildenden Kation bedeutet und wobei R₁ZR₂, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden durch Umsetzung eines Imidazopyrrolopyridindions der folgenden Formel (III) mit einem zweckentsprechenden Alkohol und einem entsprechenden Alkalimetallalkoxid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis etwa 50⁰C.

Bei diesen Umsetzungen kann der Alkohol sowohl als Reaktant als auch als Lösungsmittel dienen. Somit ist ein sekundäres Lösungsmittel nicht erforderlich. Wenn jedoch ein teurer Alkohol bei der Umsetzung eingesetzt wird, so kann man ein weniger teures sekundäres Lösungsmittel verwenden, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder ein anderes nicht-protisches Lösungsmittel. Die Menge des nichtprotischen Lösungsmittels, welches dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird, kann in weiten Bereichen variieren.

Die Gesamtreaktion kann folgendermaßen dargestellt werden:

_₉_ 230466

I f fi

♦ RO Μ! >

\A/^C00R3

T ii • ·

(Ib) HÄ

i ²

κ J M₁ bedeutet ein Alkalimetall und X, Y, Z, R₁, R₂ und R₃ haben die oben angegebene Bedeutung.

Die 2~(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinester der Formel (Ib) können vorteilhafterweise auch hergestellt werden aus einem Dioxopyrrolopyridin-acetamid der Formel (IV), wobei R₁, R₂, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und zwar durch Cyclisierung mit einer starken Base, z.B. 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Xylol oder Toluol. Dabei erhält man das rohe Imidazopyrrolopyridin der Formel (III). Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur zwischen 100 und 150⁰C erhitzt und Wasser wird während der Umsetzung aus der Reaktionsmischung entfernt, wobei eine zweckentsprechende Einrichtung, z.B. ein Dean-Stark-Wasserabscheider, verwendet wird. Mindestens 1 Äquiv, eines Alkohols wird sodann dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Der Alkohol hat die Formel R,OH (V), wobei R, einen der angegebenen Reste außer Wasserstoff oder einem salzbildenden Kation bedeutet. R₁, R₂, X, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung. Die dabei erhaltene Mischung wird bei einer Temperatur zwischen 100 und 150⁰C am Rückfluß erhitzt. Dabei erhält man den 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinoster der Formel (Ib). Die Gesamtreaktion kann graphiscl· folgendermaßen wiedergegeben werden:

(IV)

(Ib)

- 10 -

2 +

Y_n ^·_ν /COOR₃

3 046 6 ο

J I

Vy*

ι Ii

V'

i! ψ

(III)

R₃OH

(V)

Dabei haben X, Y, Z, deutung.

R₂ und R₃ die oben angegebene Be

Bei einer weiteren Herstellung der 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinester der Formel (Ib) erfolgt die Cyclisierung eines Carbamoyl-nicotinsäureesters der Formel (Vl), und zwar mit Phosphorpentachlorid bei einer erhöhten Temperatur, welche im allgemeinen zwischen etwa 60 und 100⁰C liegt.. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Toluol oder Benzol, durchgeführt. Gute Ausbeuten des Hydrochloridsalzes des erwünschten Esters der Formel (Ib)werden erhalten. Das Hydrochloridsalz wird sodann auf einfache Weise in den Ester der Formel (Ib) umgewandelt, und zwar durch Auflösung des Säureadditionssalzes in Wasser und Neutralisation der erhaltenen Lösung mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Gesamtreaktion kann folgendermaßen wiedergegeben werden:

23 0 46 6 0

.1. 5

CONH-O-CONH₂

(VI)

PCI.

Toluol HCl

Base

_v I .COOR.

5

(Ib)

Dabei steht A für COOR, und R.* steht für einen der genannten Substituenten mit der Ausnahme von Wasserstoff oder einem salzbildenden Kation. Die Reste R₁, R₂, X, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung.

Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinester der Formel (Ib) führt man eine Cyclisierung eines Carbamoyl-nicotinsäureesters der Formel (VI) durch, und zwar unter Verwendung eines Gemisches von Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid. Das Reaktionsgemisch wird etwa 4 bis 8 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann wird POCl, im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, dispergiert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird in Wasser dispergiert und auf eine Temperatur zwischen SO und 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH der wäßrigen Mischung mit Natriumbicarbonat auf 5 bis 6 eingestellt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält den 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinester der Formel (Ib). Die Reaktion kann folgendermaßen wiedergegeben werden:

2 3 0 4 6 6

I «

J^ V\ fl

rnwH—/;—

C0NH-<?-C0NH₂

(VI)

1.PCl₅ZPOCl₃

ψ ²-V

V.- S V 1 -www LV₁*

V \/ ³

• ·

(Ib)

Dabei ist A eine Gruppe der Formel COOR,, wobei R-, einen der genannten Substituenten bedeuten kann, mit der Ausnahme von Wasserstoff oder einem salzbildenden Kation. R₁, R₂, X, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung.

Die 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinester der Formel (Ib), wobei A für COOR₅ steht und wobei R₃ für AIkVl-C₁^₁₂, Alkenyl-C,_₁₂, Alkinyl-C, ,j _Q, Cycloalkyl~C,g oder für substituierte Derivate dieser Gruppen steht und wobei X, Y, Z, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, können umgewandelt werden in das entsprechende Amid, wobei A für CONH₂ steht, und zwar durch Umsetzung mit Ammoniak unter einem Druck oberhalb Atmosphärendruck und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 125⁰C. Diese Umsetzung kann in einem protischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, oder einem aprotischen Lösungsmittel,

. 23 0Λ6 6

wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl., durchgeführt werden. Unter ähnlichen Bedingungen kann man anstelle des Ammoniaks Hydroxylamin einsetzen, wobei man die Hydroximsäure erhält. Diese Reaktionen können graphisch folgendermaßen dargestellt werden:

\ Λ/⁰™»

^y' A / ³

Il ι it

112 II² HN J_nX HN I

^vo ^No

(Ib)

_{γ 4} .CONHOH ♦ NH₂OH —» YY

Die Behandlung des so erhaltenen primären Amids mit Titantetrachlorid und Triäthyl&min, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, aprotischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, liefert das entsprechend Nitril. Die Reaktion findet im allgemeinen unter einem Inertgasschutz statt, z.B. unter Stickstoff, und zwar bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 10⁰C. Die Umsetzung kann folgendermaßen dargestellt werden:

HN iv · HN iv

-i₅- 23 0Λ6 6 O

Dabei haben X, Y, Z, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung.

Die Herstellung der N~substituierten Imidazolinonderivate der Formel (VIII), wobei B für COR^ oder SO₂R₅ steht und wobei A für CH^, CN oder COOR₃ steht und wobei W für 0 steht und R₁, R₂, R₅, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß Y und Z nicht für Alkylamino, Hydroxy oder Hydroxy-niederalkyl stehen können, gelingt durch Umsetzung des zweckentsprechend substituierten 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridine der Formel (I) mit einer überschüssigen Menge eines Acylhalogenids, Acylanhydrids oder SuIfonylhalogenids, und zwar allein oder in einem Lösungsmittel, wie Pyridln oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 125⁰C. Die Umsetzung erfolgt gemäß folgender Formel

R coci oder J

V ^N

:- (R₄CO) 0 J

(VIII)

Dabei steht A für CH,, CN oder COOR, und R₁, R₂, R₃, R^, Rc, X, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung, wobei jedoch Y und/oder Z nicht für Alkylamino, Hydroxyl oder Hydroxy-niederalkyl stehen können.

Man kann aus den Pyridinderivaten auch N-Oxide herstellen. Dabei verwendet man als Pyridin-Ausgangsmaterial ein 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridin der Formel (I) oder ein N-substituiertes Imidazolinonderivat der Formel (VIII), welches oben erläutert wurde. Dabei steht A für CH^, CN oder COOR^, vorausgesetzt, daß R, die oben angegebene Bedeutung

-16-230466 0

hat, jedoch mit der Ausnahme, daß es keine ungesättigte Alky!gruppe sein kann. B steht für R^CO-oder R₅SOp, und Y und Z können nicht für Alkylamino, Alkylthio oder Dialkylamino stehen. Die Umsetzung erfolgt mit einem Überschuß an m-Chlorperbenzoesäure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, bei Rückflußtemperatur. Die Umsetzung kann folgendermaßen wiedergegeben werden ί

m-Chlor-perbenzo.O-

j Π _ m-Chlor-per

* V \j\zi¹ _ ^säure

-ν

A steht für CH,, CN oder COOR^, wobei jedoch R^ keine ungesättigte Alkylgruppe sein kann. B steht für COR^ oder SO₂Rc* ^₁» &2» ^R4» ^R5» ^X» ^{Y 1}^¹*^{1 Z ha}ben die oben angegebene Bedeutung, wobei Y und Z jedoch nicht für Alkylamino, Alkylthio oder Dialkylamino stehen können. Die Hydrolyse des so erhaltenen N-0xids mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, in einem niederen Alkohol liefert das entsprechende N-0xid, wobei B für H steht.

Die Ester der Formel (I), wobei B für Wasserstoff steht und wobei W für Sauerstoff steht und wobei A für COOR, steht und wobei R₃ für eine gesättigte C₁ ^₁2"A¹^¹Sr¹¹¹PPe* eine C, ^-Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, und wobei R₁, Rp, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Säure, d.h. einer Verbindung, bei der A für COOH steht, mit einem zweckentsprechenden Alkohol in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder dergl., bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 100⁰C. Die Umsetzung kann folgendermaßen wiedergegeben werden:

30466 0

v\/^cooa

v Hii—J

R, steht für C_1-12-Alkyl, O^g-Cycloalkyl oder Benzyl; und R₁, R₂, X, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung.

Die Säure der Formel (I), welche unmittelbar oben erläu-(") tert wurde und bei der A für COOH steht und wobei B für Wasserstoff steht und W für ο steht und R₁, R₂, X, γ und Z die oben angegebene Bedeutung haben, kann auch leicht in den entsprechenden Methylester umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung mit Diazomethan bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 25⁰C. Der so hergestellte Methylester kann sodann mit einem Alkalimetallalkoxid, wie Natriumoder Kaliumalkoxid, umgesetzt werden, welches im folgenden der Einfachheit halber mit R^ONa bezeichnet wird, und einem zweckentsprechenden Alkohol der Formel R^OH, wobei R, für eine C_1-12-Alkylgruppe steht, welche gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer der Gruppen C₁ ,-Alkoxy, C, /--Cycloalkyl, Benzyloxy, Furyl, Phenyl, Halogen- -^/! phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Nitrophenyl oder Cyano; oder wobei R, für eine C, ₁₂-Alkenylgruppe steht, die gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder zwei Resten aus der Gruppe C_1-^-AIkOXy, Phenyl oder Halogen; oder wobei R, für eine C,g-Cycloalkylgruppe steht, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei C_1-,-Alkylgruppe^oder wobei R, für eine C-z^^-Alkinylgruppe steht, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei C₁ ,-Alkylgruppen. Diese Reaktionen können folgendermaßen dargestellt werden:

3 046 6 0

Y 3 /^C00H γ ϊ .COOCH,

λ ϋ

I? R,OH/R ONa

W?

R₁, R₂, R-z, X, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung,

Die Umwandlung der oben definierten Ester der Formel (I) in ihre entsprechenden Säureadditionssalze gelingt leicht durch Behandlung des Esters mit einer starken Säure, insbesondere mit einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure.

Falls die Halogenwasserstoff-Slfureadditionssalze erwünscht sind, wird der Ester der Formel (I), wobei A für COOR^ steht und R-* für einen Rest außer Wasserstoff oder einem salzbildenden Kation steht und R₁, R₂, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äther oder dergl., aufgelöst. Der Zusatz von mindestens 1 Äquiv. der Säure zu der so erhaltenen Lösung liefert sodann das Säureadditionssalz. Die Umsetzung kann folgendermaßen wiedergegeben werden:

23 0 46 6 O

\Ä./^COOR3 ΛΛ λ α

I I²

HX

L !

Äther/CH₂Cl₂

* ^R

.HX

Wenn das Schwefelsäuresalz des Esters erwünscht ist, so wird der Ester der Formel (I) in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder dergl., oder in einer Mischung desselben mit Wasser aufgelöst. Die Behandlung des Gemisches mit mindestens 1 Äquiv Schwefelsäure führt sodann zu dem Schwefelsäureadditionssalz des Esters der Formel (I).

Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der Formel (I), wobei A für COOFU steht und wobei FU für Wasserstoff steht und wobei R^, Rg, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß X, Y und Z nicht NO₂ oder Halogen bedeuten können, hergestellt werden durch Hydrogenolyse des Benzylesters des Imidazolinylpyridins der Formel (XV), wobei

X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

und zwar unter Anwendung eines Palladium-- oder eines Platin

(H

katalysators. Bei dieser Reaktion wird der Benzylester der Formel (XV) in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, einem Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergl., Toluol oder Xylol aufgelöst oder tiispergiert. Der Katalysator, vorzugsweise Palladium auf einem Kohleträger wird sodann zu dem Gemisch gegeben und die Mischung wird auf eine Temperatur zwischen 20 und 50⁰C erhitzt. Das erhitzte Gemisch wird sodann mit Wasserstoffgas behandelt, wobei die gewünschte Säure erhalten wird. Die Reaktion kann folgendermaßen wiedergegeben v/erden:

f K ·

^R2 (XV)

+ H₂ZPd

Alternativ können die Säuren der Formel (I), wobei A für COOH steht, hergestellt werden durch Behandlung einer wäßrigen Lösung des Esters der Formel (I) mit einer starken Base. In der Praxis wird der Ester der Formel (I) im allgemeinen mit 1 Äquiv. der Base in einer wäßrigen Lösung behandelt und die Mischung wird auf 20 bis 50°C erhitzt. Die Mischung wird sodann abgekühlt und der pH mit einer starken Mineralsäure auf 6,5 bis 7,5 und vorzugsweise auf

-²¹ - 23 0 4 6

pH 7 eingestellt. Eine solche Behandlung liefert die gewünschte Säure. Die Reaktion kann folgendermaßen wiedergegeben werden:

\A./^C00R3

1. Base/H O

2. Säure

/^C00B

ΛΛ.Λ./?¹

R₅ kann die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ausnahme von Wasserstoff oder einem salzbildenden Kation. R₁, R₂, X» Y und Z haben die bei Formel (I) angegebene Bedeutung.

Die Säuren der Formel (I), wobei A für COOH steht und B für Wasserstoff; W für Sauerstoff und X, Y, Z, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden durch Umsetzung des zweckentsprechenden, substituierten Imidazolinons der Formel (XVIII) mit Alkyllithium, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen etwa -70 und -80⁰C. Das dabei gebildete Gemisch wird sodann mit Hexamethylphosphoramid und Kohlendioxid behandelt, vorzugsweise in

-²²-23 (Hδ 6 O

einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Falls es gewünscht wird, ein Pyridinderivat der Formel (I) zu erhalten, bei dem A für CH, steht und X, Y, Z, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, so wird das Imidazolinon der Formel (XVIII) nach dem gleichen Verfahren behandelt,wie dies für die Herstellung der Säure beschrieben wurde, wobei jedoch anstelle des Kohlendioxids Methyljοdid eingesetzt wird. Wenn man anstelle des Methyl-jodids Dimethylformamid einsetzt, so erhält man die entsprechenden Formylderivate. Diese Reaktionen können folgendermaßen dargestellt werden:

A = COOH

I . Il

JU

1. Alkyl Li

(XVIII)

2.	co₂	HiI	-4
	,.· oder
2.	CH₅J	A =	CH₃
	oder
2.	DMF
		A -	CHO

Vorteilhafterweise können die Säuren der Formel (I) umgewandelt werden in 5H-Imidazo[i'.2»:1.2]pyrrolo[3.4-b]-pyridin-3(2H),5-dione der Formel (VII), und zwar durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC). Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung einer etwa äquimolaren Menge des Carbodiimide in Anwesenheit eines chlorierten Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis 32⁰C. Die Reaktion kann folgendermaßen dargestellt werden:

23046

\A/^CO0H \ΛΛ

I Il · · \

i. Ii ν> _nrr I II N

(I) (VII)

Die 5H-Imidazo[1«.2^f:1.2]pyrrolo[3.4-b]pyridin-3(2H),5-dione der Formel (VII) sind Isomere der Imidazopyrrolo-

j pyridindione der Formel (III) und sind insbesondere brauchbar zur Herstellung eines Typs der 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinderivate der Formel (I). Dies wird nachfolgend näher erläutert.

Die 3(2H),5-Dione der Formel (VII) können umgesetzt werden mit mindestens 1 Äquiv. eines zweckentsprechenden Alkohols der Formel R^OH (V) in Gegenwart von Triäthylamin als Katalysator. Dabei erhält man den Pyridinester der Formel (i) des entsprechenden Alkohols. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 50⁰C in Gegenwart eines inerten, aprotischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl., durch- _J geführt. Die Reaktion kann folgendermaßen wiedergegeben werden:

ν Ϊ ? . .. Ϊ

i—p²

(VII) (Ib)

R^ steht für einen der obengenannten Substituenten mit Ausnahme von Wasserstoff und einem salzbildenden Kation.

- 24 - J 1 η A ß B Π

R₁, R₂, X, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung.

Die 3(2H),5-Dione der Formel (VII) können ferner leicht umgewandelt werden in 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinderivate der Formel (Ib), wobei R₁, R₂, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und wobei W für Sauerstoff steht und B für Viasserstoff und wobei A für Acetyl, Benzoyl, Trimethylphosphonoacetat oder Hydroxymethyl steht, und zwar durch Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid, Phenyllithium, Natriumtrimethylphosphonoacetat bzw. Natriumborhydrid. Die Umsetzungen von Methylmagnesiumbromid, Phenyllithium und Natriumtrimethylphosphonoacetat werden vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -50 und -80⁰C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, unter einem Inertgas, wie Stickstoff, durchgeführt. Die Umsetzung dieser Dione der Formel (VII) mit Natriumborhydrid erfolgt unter relativ milden Bedingungen. Die Reaktion erfordert kein Inertgas und kann bei Temperatur zwischen etwa -10 und +15⁰C durchgeführt werden.

Die Reaktion der Dione der Formel (VII) mit mindestens 1 Äquiv. Acetonoxim führt zu dem Acetonoximester des 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridins der Formel (I), wobei A für COON=C(CH₃)₂ steht und wobei B für Viasserstoff steht und wobei R₁, R₂, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben. Die obige Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Benzol, Xylol oder dergl., bei einer Temperatur von etwa 40 bis 80⁰C durchgeführt. Diese Reaktionen können folgendermaßen dargestellt werden:

* ff

I Il 1 I _R

V* Vj ^x

Reaktanten

230466

1. CH₃MgBr

2. Phenyllithium

3. Natriumtrimethylphosphonoacetat

4. NaBH₄

5. HON=C(CH,)

Α in Formel (I)

¹· ^C0CH5 J I _R 2. COC₆H₅

VNA/^¹ 3. COCH-COOCH₃

² ()

4. CH₂OH

5. COON=C(CH₃)₂

wobei R₁, R₂» X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung O haben.

Verbindungen der Formel (I), wobei A für COOR₃ steht und wobei R₃ ein salzbildendes Kation bedeutet, z.B. Alkalimetall, Erdalkalimetall, Ammonium oder aliphatisches Ammonium, und wobei R₁, R₂, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden durch Auflösung der 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinsäure der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von einer Behandlung der Lösung der Säure mit 1 Äquiv. des salzbildenden Kations. Zur Herstellung von Verbindungen, bei denen das salzbildende Kation ein anorganisches Kation,

-2 3 (U 6 6 O

wie Natrium, Kalium, Calcium, Barium oder dergl.,ist, kann die Säure der Formel (I) in Wasser oder in einem niederen Alkohol oder in Mischungen derselben aufgelöst oder dispergiert werden. 1 Äquiv. des salzbildendes Kations, gewöhnlich in Form des Hydroxids, Carbonats, Bicarbonats oder dergl., jedoch vorzugsweise in Form des Hydroxids, wird mit der Lösung der Säure der Formel (1) vermischt. Nach mehreren Minuten wird die Verbindung d;r Formel (i), wobei PU für ein anorganisches, salzbildendes Kation steht, im allgemeinen ausgefällt und kann vom Gemisch entweder durch Filtrieren abgetrennt werden oder durch azeotrope Destillation mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan.

Zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), wobei A für COOR, steht und wobei FU für Ammonium oder organisches Ammonium steht, wird die Säure der Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergl., aufgelöst oder dispergiert und die Mischung wird mit 1 Äquiv. Ammoniak oder dem Amin oder dem Tetraalkylammoniumhydroxid behandelt. Unter den Aminen, welche eingesetzt werden können, sollen die folgenden erwähnt werden: Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sek.-Butylamin, n-Amylamin, Isoamylamin, Hexylamin, Heptylamin, Octylamin, Nonylamin, Decylamin, Undecylamin, Dodecylamin, Tridecylamin, Tetradecylamin, Pentadecylamin, Hexadecylamin, Heptadecylamin, Octadecylamin, Methyläthylamin, Methylisopropylamin, Methylhexylamin, Methylnonylamin, Methylpentadecylamin, Methyloctadecylamin, Äthylbutylamin, Äthylheptylamin, Äthyloctylamin, Hexylheptylamin, Hexyloctylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-npropylamin, Diisopropylamin, Di-n-amylamin, Diisoamylamin, Dihexylamin, Diheptylamin, Dioctylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin,

3 0 4 6 6 0

Tri-n-butylamin, Triisobutylamin, Tri-sek.-butylarain, Tri-n-amylamin, Äthanolarnin, n-Propanolamin, Isopropanolamin, Diäthanolamin, Ν,Ν-Diäthyläthanolamin, N-Äthylpropanolamin, N-Butyläthanolamin, Allylamin, n-Butenyl-2-amin, n-Pentenyl-2-amin, 2,3~Dimethylbutenyl-2~amin, Dibutenyl-2-amin, n-Hexenyl-2-amin, Propylendiamin, TaIgamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Morpholin xind Pyrrolidin. Unter den Tetraalkylammoniumhydroxiden seien Methyl-, Tetraäthyl-, Trimethylbenzylammoniumhydroxide genannt. In der Praxis γ } fällt .nach wenigen Minuten das Ammoniumsalz oder das organische Ammoniumsalz aus und kann nach üblichen Methoden von der Lösung abgetrennt werden, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren. Zusätzlich kann die Reaktionsmischung eingeengt werden und das verbleibende Lösungsmittel kann mit Hexan entfernt werden. Der Rückstand wird sodann getrocknet, wobei man das Ammoniumsalz oder das organische Ammoniumsalz der Formel (I) erhält. Diese Reaktionen können folgendermaßen dargestellt werden:

_v ? .COOH

• 5

LA

Base

.COO

] Il

VNA

LJ

. 230466 0

R₁, R₂, X, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung und b ist das salzbildende Kation.

Wenn R₁ und R₂ verschiedene Substituenten bedeuten, so bildet das Kohlenstoffatom, das mit R₁ und R₂ verbunden ist, ein AsymmetrieZentrum und die Produkte sowie ihre Zwischenstufen existieren in der d-Form, der 1-Form sowie in der dl-Form. Es muß bemerkt werden, daß die 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridine und -chinoline der Formel (I), wobei B=H gilt, tautomer sein können. Sie werden jedoch der Einfachheit halber nur mit einer einzigen Struktur dargestellt, nämlich mit der Strukturformel (i). Sie können jedoch in jeder der folgenden isomeren Formen auftreten:

γ ϊ Α

oder

Dabei haben A, W, X, Y, Z, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung und B steht für H. Die Definitionen der Formel (I) umfassen beide Isomerenformen der 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridine und 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinoline.

-29-230466 0

Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) umfaßt die Reaktion eines Chinolinanhydrids der Formel (XVI) mit einem geeignet substituierten cc-Aminocarbonitril der Formel (XVII). Dabei erhält man ein Gemisch der Monoamide der Chinolinsäure der Formel (IX) und der Formel (X). Diese Reaktion wird durchgeführt bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 70⁰C und vorzugsweise zwischen etwa 35 und 40°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Äther, Chloroform, Toluol· oder dergl.. Die so ge-() bildeten Säuren werden sodann einem Ringschluß unterworfen, wobei man das entsprechende Pyrrolopyridinacetonitril der Formel (XI) erhält, und zwar durch Erhitzen des Reaktionsgemisches mit einer überschüssigen Menge Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumacetat oder Kaliumacetat.

Im allgemeinen wird die obige Reaktion durchgeführt, in-' dem man das Reaktionsgemisch mit Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Thionylchlorid oder dergl. behandelt und die Mischung auf eine Temperatur von etwa 20 bis 100°C erhitzt. Die Hydratation des so gebildeten Pyrrolopyridinacetonitrils der Formel (XI) wird durchgeführt, indem man das Acetonitril mit einer starken Säure, wie Schwefelsäure, behandelt. Die Reaktion führt zu dem Pyrrolopyridinacetamid der Formel (XII). Obgleich die Zugabe eines nicht-mischbaren Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder dergl., nicht wesentlich ist zur Durchführung der beschriebenen Reaktion, so ist doch der Zusatz eines Lösungsmittels zur Reaktionsmischung bevorzugt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und 70⁰C durchgeführt.

Der Ringschluß der nachstehenden Pyrrolopyridinacetamide der Formel (XII) führt zu den tricyclischen

-³⁰ - 2 3 O 4 6 6

Imidazopyrrolopyridindionen der Formel (III), welche Zwischenstufen der Imidazolinyl-nicotins'äuren und -ester der vorliegenden Erfindung sind, welche oben erwähnt wurden und die Formel (Ib) haben.

Das Produkt dieser Reaktion ist vorwiegend das gewünschte Imidazopyrrolopyridindion (85%) zusammen mit dem Isomeren der Formel (lila) Die Mischungen dieses Verhältnisses der beiden Isomeren führen im allgemeinen zu im wesentlichen den reinen isomeren Nicotinatprodukten.

Die Ringschlußreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 150°C in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder einer Säure, wie einer aromatischen Sulfonsäure, und in einem Lösungsmittel, welches mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, durchgeführt. Dies führt im wesentlichen zu einer sofortigen Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers aus dem Reaktionsgemisch. Als Lösungsmittel kommen in Frage Toluol, Benzol, Xylole und Cyclohexan. Basen, welche verwendet werden können, sind Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydride, Alkalimetalloxide, tertiäre Amine, wie Diisopropyläthylamin, 1,5-Diazabicyclo[3.4]nonen-5}1»5-Diazabicyclo[5.4-.0]undecen-5; 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Tetramethylguanidin, Kaliumfluorid und quaternäres Ammoniumhydroxid, wie Trimethylbenzyl-ammoniumhydroxid, und stark basische Ionenaustauscherharze.

Schließlich können als saure Reagentien aromatische Sulfonsäuren eingesetzt werden, wie p-Toluolsulfonsäure, ß-Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure und dergl.

Die Mischung der Verbindungen der Formel (III) und der Formel (lila) wird sodann umgewandelt in eine Verbin-

dung der Formel (Ib), und zwar in der oben beschriebenen Weise, mit einem Alkalimetallalkoxid und Alkohol.

Die obigen Reaktionen können in dem nachfolgenden Diagramm dargestellt werden, wobei X, Y., Z, R₁, R₂ und R-, die oben angegebene Bedeutung haben.

230466 0

V. I

(XVI)

,COOH

Diagramm I

(XVII)

if V \onh4-cn

COOH

(IX)

(X)

(CH₃CO)₂O

\A.J _fl

.J

I I ^N

C-CN (XI)

H₂SO₄

3 0 466 0

Diagramm I (Fortsetzung)

c;

I I ^N-O-CONH₂

Base

τ I

I «J I

ν ν ν

(XII)

(III)

(Ilia)

.3- 23 0 46 6 0

Diagramm I (Fortsetzung)

R₃OH

ο—alkali metall

XOOR,

JUt

(Ib)

Bei einem anderen, allgemeine^ Verfahren zur Herstellung der Pyridinderivate der Formel (I) wird ein Chinolinanhydrid der Formel (XVI) mit einer zweckentsprechend substituierten a-Aminocarbonsäure, wie <x-Methylvalin, der Formel (XIX) umgesetzt, und zwar vorzugsweisein einem ketonis chen Lösungsmittel, wie Aceton, unter Stickstoff gas, wobei ein Isomerengemisch der Säuren der Formeln (XX) und (XXI) erhalten wird; die Mischung wird sodann mit Essigsäureanhydrid und einer katalytischen Menge Natriumacetat bei erhöhter Temperatur behandelt, wobei man Dihydrodioxopyrrolopyridinsäure der Formel (XXII) erhält. Die Reaktion der so gebildeten Säure mit einem Thiony!halogenid, wie Thionylchlorid oder Thionyl-

-23046

bromid, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Xylol, Benzol oder dergl., frei erhöhter Temperatur, von z.B. 80 bis 150⁰C, erhält man das Säurehalogenid der Formel (XXIII), welches der Säure der Formel (XXII) entspricht. Die Behandlung dieses Säurehalogenids mit einer überschüssigen Menge Ammoniak führt sodann zu dem Dihydrodioxopyrrolopyridin-acetamid der Formel (IV). Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels durchgeführt.

("') Bei Umsetzung des Acetamids der Formel (IV) mit. 1,8-Diazabicyclo[5.4-.0]undec-7-en in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, bei einer erhöhten Temperatur zwischen etwa 80 und 125°C erhält man das Imidazopyrrolopyridindion der Formel (III). Dieses kann mit Morpholin oder einem zweckentsprechenden Amin der Formel NHpRg umgesetzt werden, wobei man die 2-(2-Imidazolin-2-yl)-nicotinamide erhält. Diese Reaktionen können durch das nachfolgende Diagramm dargestellt werden.

0

Diagramm II

(XVI)

COOH(XIX)

CONH-i-COOH

• C

1 !

-CONH-C-COOH

*v e-COOH ^R2 it

(XX)

J L>

O (XXII)(XXI)

(CH₃CO)₂O

_₃₇_ 23 046

Diagramm II (Fortsetzung)

SOCl.

ff

i-coci

(XXIII)

NH,

(IV)

23 046 6

Diagramm II (Fortsetzung)

DBU

J N / V

] Il I

+ Isomer es

v^!\/^00NHRe

Bei einem anderen allgemeinen Verfahren können die 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridinsäuren und -ester der Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzung des 2-Carboalkoxynicotinoylchlorids der Formel (XIV), vorzugsweise als Methylester und bevorzugt in Form des Hydrochloridsalzes, mit dem geeigneten Aminocarboxamid der Formel (XIII). Die Umsetzung ergibt das Carbamoylpicolinat der Formel (XV) und wird bevorzugt unter einem Inertgas, wie

30466

Stickstoff, durchgeführt. Während der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen bei einer Temperatur unter 30⁰C gehalten.

"Das so erhaltene Carbamoylpicolinat der Formel (XV) kann sodann in einem inerten, nicht-protisehen Lösungsmittel, wie Xylol oder Toluol dispergiert und auf etwa 50 bis 130⁰C erhitzt werden zusammen mit 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-5-en. Diese Umsetzung ergibt ein Gemisch aus Imidazopyrrolopyridindion-Isomeren der Formeln (III) und (lila), die ohne Abtrennung bei der folgenden Umsetzung verwendet werden können, bei der das Reaktionsgemisch mit einem Alkalimetallalkoxid in Gegenwart eines Alkohols behandelt wird. Dabei erhält man ein Gemisch des Imidazolinylnicotinats und des Imidazolinylpicolinats. Das gewünschte Nicotinat der Formel (Ib) kann leicht aus dem Picolinat durch Neutralisation des Reaktionsgemisches, vorzugsweise mit Eisessig, Konzentrieren der neutralisierten Lösung und Chromatographieren des entstehenden Rückstands an Silikagel in Äther abgetrennt werden.

Die Umwandlung der Imidazolinylnicotinatester in die entsprechenden Säuren oder Säureadditionssalze kann leicht nach einem der zuvor beschriebenen Verfahren erfolgen. In ähnlicher Weise können die Imidazolinylnicotinsäuren in die entsprechenden Alkalimetall-, Ammonium- oder organischen Ammoniumsalze nach den zuvor beschriebenen Verfahren umgewandelt v/erden.

Die Herstellung der Säuren und Ester der Formel (I) auf die zuvor beschriebene Weise kann durch das folgende Diagramm III näher erläutert werden.

30466

.COCl

COOR

Diagramm III

.HCl

(XIV)

.if

S-C

CONH-C-CONH_n

I Il -»

^ ^V'\oo_R

(XIII)

(XV)

DBU

Xylol Δ

V V

(III)

046

Diagramm III (Fortsetzung)

\Λ

R₃OH

R₃ONa

\Ä./^COOE3/V\ A Λ

• ·-

(Nicotinat ) . (Ib)

1 I ^H

COOR,

3 0 466

Vorteilhafterweise kann eine Vielzahl der 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolinderivate der Formel (II) gemäß vorliegender Erfindung nach den gleichen Verfahren hergestellt v/erden, welche für die Herstellung der 2-(2-Imidazolin-2-yl)~pyridinverbindungen erläutert wurden. Zum Beispiel können die 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolincarbonsäureester der Formel (XXXVI), wobei R, einen der Substituenten außer Wasserstoff oder einem salzbildenden Kation bedeutet und wobei R^, R2, X, L, M, Q und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden durch Umsetzung eines Dions der Formel (XXXVII) mit einem z\\reckentsprechenden Alkohol und einem Alkalimetallalkoxid bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 50⁰C Bei diesen Reaktionen sowie bei ähnlichen Reaktionen, bei denen die Pyridine der Formel (I) hergestellt werden, kann der Alkohol sowohl als Reaktant als auch als Lösungsmittel dienen. Es ist daher ein sekundäres Lösungsmittel nicht erforderlich. Es kann jedoch, falls erwünscht, verwendet werden. Wenn ein sekundäres Lösungsmittel eingesetzt wird, so ist es bevorzugt,ein nicht-protisches Lösungsmittel einzusetzen, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktion kann folgendermaßen wiedergegeben werden:

_ Μ,, -. m— D λ. D ΛΜ :> I Il

111

r Y ·, Ί? ·—R₂ + R₃OM' >

JU

^o

(XXXVII) (XXXVI)

Dabei bedeuten M ein Alkalimetall; X.ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe, unter der Voraussetzung, daß, wenn einer der Reste L, M, Q oder Ry ein von Wasserstoff, Halogen, C₁^g-Alkyl oder

C₁^-AIkOXy abweichender Substituent ist, X für Wasserstoff steht, und wobei L, M, Q und Ry Jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Reste: Wasserstoff, Halogen, C₁ ^-Alkyl, C_1-^-AIkOXy, C₁ __^~Alkylthio, C_1-^- Alkylsulfonyl, C₁^-Halogenalkyl, NO₂, CN, Phenyl, Phenoxy, Amino, C₁_^-Alkylamino, Di-niederalkylamino, Chlorphenyl, Methylphenyl oder Phenoxy, welches mit einem Cl, CF^, NO₂ oder CH-, substituiert ist, unter der Bedingung, daß nur einer der Reste L, M, Q oder R₇ ein Substituent sein kann, welcher abweicht von Wasserstoff, Halogen, C_1-^-Alkyl oder C._^-Alkoxy, und wobei R₁, R₂ und R, die oben angegebene Bedeutung haben.

Die 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolincarboxylatester der Formel (XXXVI) können ferner hergestellt werden aus einem Dioxopyrrolochinolin-acetaraid der Formel (XXXVIII), wobei R₁, R₂, X, L, M, Q und R₇ die oben angegebene Bedeutung haben, und zwar durch Ringschluß mit einer starken Base, wie 1,5-Diazabicyclo[5.4.O]undec-5-en (DBU), in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Xylol oder Toluol. Dabei erhält man das rohe Imidazopyrrolochinolindion der Formel (XXXVII). Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur zwischen 100 und 150°C erhitzt, und Wasser wird unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders von dem Reaktionsgeraisch abgetrennt. Mindestens 1 Äquiv. Alkohol der Formel R^OH (Formel V) wird eingesetzt, wobei R, die oben angegebene Bedeutung hat, mit Ausnahme von Wasserstoff und einem salzbildenden Kation. Sodann wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur zwischen 100 und 150°C am Rückfluß erhitzt, wobei man den Ester der Formel (XXXVI) erhält. Die Umsetzung kann folgendermaßen graphisch dargestellt werden:

vVA τι .... vvv\-K

. YyVV

PBU

Xylol

(XXXVIII) (XXXVII)

R₃OH

R₃O Hi₁ (IV)

I I I

•χ β ,·

•—COOR₀

γ\Λ/!'

(XXXVI)

R., R₂, R,, X, L, M, Q und R^ haben die oben angegebene Bedeutung.

Die 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolincarboxylatester der Formel (XXXVI) können ferner hergestellt werden durch Ringschluß eines Carbamoylchinolincarboxylatesters der Formel (XXXIX) mit Phosphorpentachlorid bei erhöhter Temperatur zwischen etwa 60 und 100⁰C. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Toluol oder Benzol, durchgeführt und führt zu dem Hydrochloridsalz des 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolincarboxylatesters der Formel (XXXVI). Die Behandlung des gebildeten Hydrohalogenidsalzes mit Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, liefert sodann den

3046

2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolincarboxylatester der Formel (XXXVI). Der Carbamoylchinolincarboxylatester der Formel (XXXIX), welcher bei dieser Reaktion eingesetzt wird, hat die folgende Formel

(XXXIX)

„A /-W ' 1

Dabei hat R, die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff oder einem salzbildenden Kation, und R₁ Rp, X, L, M, Q und Ry haben die oben angegebene Bedeutung.

Die 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolincarboxylatester der Formel (XXXVI) können ferner hergestellt werden durch Ringschluß der Carbamoylchinolincarboxylatester der Formel (XXXIX)

S₁ (XXXIX)

wobei R, die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff oder einem salzbildenden Kation hat und wobei R^, Rp» X» L, M, Q und Ry die oben angegebene Bedeutung haben. Der Ringschluß des Carbamoylchinolincarboxylatesters gelingt durch Umsetzung desselben mit einem Gemisch von Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid. Das Reaktionsgemisch wird während mehrerer Stunden bei einer Temperatur zwischen etwa 15 und 35 C gerührt und

3 0 466 0

POCl, wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, aufgenommen. Das Lösungsmittel wird sodann vom erhaltenen Gemisch abgetrennt, und der verbleibende Rückstand wird in Wasser Von 80 bis 100⁰C dispergiert. Nach dem Abkühlen wird der pH der wäßrigen Mischung mit Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat auf 5 bis 6 eingestellt und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man den 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolincarboxylatester der Formel (XXXVI) erhält.

Die Chinolinester der Formel (XXXVl), in denen R, die oben angegebene Bedeutung hat, jedoch mit Ausnahme von Wasserstoff oder einem salzbildenden Kation, und in denen Ra, Rp, X» L, M, Q und Ry die oben angegebene Bedeutung haben, können leicht in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung des Esters mit mindestens 1 Äquiv. einer starken Säure. Starke Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure,"können verwendet werden. Organische Säuren können jedoch ebenfalls eingesetzt werden. In der Praxis geht die Reaktion am besten vonstatten, wenn man sie in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Äther, Chloroform, Methylenchlorid oder Mischungen derselben, durchführt. Schwefelsäuresalze werden am besten gebildet, wenn man anstelle der oben erwähnten Lösungsmittel einen niederen aliphatischen Alkohol einsetzt.

Die Herstellung der 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolinderi~ vate der Formel (II), wobei A für COOH steht und wobei B für Wasserstoff steht und wobei W für Sauerstoff steht und R₁, R₂, X, L, M, Q und Ry die oben angegebene Bedeutung haben, jedoch unter der Voraussetzung, daß X, L, M, Q und R₇ nicht für Halogen oder Nitro stehen, gelingt

durch Hydrogenolyse des Bsnzylesters des 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolincarboxylats der Formel (XXXVI). Zur Durchführung dieser Reaktion wird der Benzylester in einem organischen Lösungsmittel dispergiert, wie es oben für die Hydrogenolyse des Benzylesters des 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridins der Formel (XV) erwähnt wurde. Die so erhaltene Reaktionsmischung wird mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Platin auf Kohle, behandelt. Die Hydrogenolyse wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 50⁰C durchgeführt.

Die Säuren der 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolinderivate der Formel (II), wobei A für COOH steht und B für Wasserstoff und W für Sauerstoff und wobei R₁, R₂, X, L, M, Q und Ry die oben angegebene Bedeutung haben, werden erhalten durch Umsetzung eines Esters der Formel (XXXVI), wobei R-x für einen der oben genannten Substituenten mit Ausnahme von Wasserstoff und einem salzbildenden Kation steht und wobei R₁, R₂, X, L, M, Q und Ry die oben angegebene Bedeutung haben, mit mindestens 1 Äquiv. einer starken, wäßrigen Base, z.B. einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids, bei einer Temperatur zwischen 20 und 50⁰C. Die Mischung wird abgekühlt und dann wird der pH mit einer starken Mineralsäure auf 6,5 bis 7,5 eingestellt. Diese Behandlung führt zu der gewünschten Säure.

Im folgenden soll die Herstellung der.2-(2-Imidazolin~ 2-yl)-chinolinderivate der Formel (II) erläutert werden, wobei A für COOR, steht und wobei R·, für ein salzbildendes Kation steht und wobei B für Wasserstoff und W für Sauerstoff steht und wobei R₁, R₂, L, M, Q und Ry die oben angegebene Bedeutung haben. Dabei wird eine Säure der Formel (II), wobei A für COOH steht und B für Wasserstoff und W für Sauerstoff und wobei R₁, R₂, L, M, Q und

"230466

die oben angegebene Bedeutung haben, in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel aufgelöst^-und die dabei erhaltene Mischung wird mit mindestens 1 Äquiv. eines salzbildendes Kations behandelt. Die Reaktion ist im wesentlichen die gleiche wie bei der Herstellung der entsprechenden Pyridinverbindungen der Formel (I), wobei A für COOR, und R, für ein salzbildendes Kation steht.

Es muß bemerkt werden, daß die Imidazolinylchinolincarbonsäuren und -ester der Formel (II), wobei B=H gilt, tautomer sind.

Es soll bemerkt werden, daß, wenn R^ und Rp für verschiedene Substituenten des 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolinderivats der Formel (II) und des Imidazopyrrolochinolindions der Formel (XXXVII) stehen, das Kohlenstoffatom, welches mit R* und Rp verknüpft ist, als Asymmetriezentrum vorliegt. Daher existieren sowohl die Produkte als auch ihre Zwischenstufen in der d-Form und in der 1-Form sowie in der dl-Form.

Ein Ringschluß der Imidazopyrrolochinolin-Acetamide der Formel (XXXVIII) führt zu den tetracyclischen Imidazopyrrolochinolindionen der Formel (XXXVII) und der Formel (XXXVIIa). Dabei handelt es sich um Zwischenstufen für die 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolincarbonsäuren und -ester der Formel (II).

Als Produkt erhält man bei dieser Reaktion vorwiegend das gewünschte Imidazopyrrolochinolindion zusammen mit einer geringen Menge eines Isomeren der Formel (XXXVIIa). Die Behandlung des Isoraerengemisches mit einem Alkalimetallalkoxid liefert im wesentlichen das isomerenreine Chinolincarboxylat-Produkt.

3 0 46

Der Ringschluß erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 15O⁰C in Anwesenheit einer Base, wie Natriumoder Kaliumhydrid, oder einer Säure, z.B. einer aromatischen Sulfonsäure, und in einem Lösungsmittel, welches "mit dem Wasser ein azeotropes Gemisch bildet. Daher kann das Wasser nach seiner Bildung nahezu sofort aus der Reaktionsmischung entfernt werden. Als Lösungsmittel können z.B. Toluol, Benzol, Xylole und Cyclohexan eingesetzt werden. Als Basen kommen z. B. in Frage Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydride, Alkalimetalloxide, / \ tertiäre Amine, wie Diisopropyläthylamin, 1,5-Diazabicyclo[3«4]nonen-5, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Tetramethylguanidin, Kaliumfluorid und quaternäres Ammoniumhydroxid, wie Trimethylbenzyl-ammoniumhydroxid, und stark basische Ionenaustauscherharze.

Schließlich umfassen die eingesetzten sauren Reagentien aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ß-Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder dergl..

Die Reaktionen können graphisch folgendermaßen dargestellt werden:

.230466

Diagramm IV

ί?

γ ν

R-

(XXXVIII)

Base oder Säure

γ ν ν \

(XXXVII)

ti

(XXXVIIa)

Diagramm IV (Fortsetzung)

R 0·—-alkalimetall

/V

(XXXVI)

Mehrere, verschiedene Wege führen zu den Pyrrolochinolinacetamiden der Formel (XXXVIII). Vorzugsweise wird das Pyrrolochinolin-acetonitril der Formel (XXXX) hydratisiert, und zwar durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Schwefelsäure. Diese Reaktion führt zu Pyrrolochinolin-acetamid der Formel (XXXVIII). Der Zusatz eines nichtmischbaren Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder dergl., ist nicht wesentlich für die Durchführung dieser Reaktion. Jedoch ist die Zugabe eines solchen Lösungsmittels zum Reaktionsgemisch bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von 10 bis 70⁰C.

Die Pyrrolochinolin-acetamide der Formel (XXXVIII) können alternativ auch durch eine Diels-Alder-Cycloadditionsreaktion hergestellt werden , und zwar aus den substituierten Anthranilen der Formel (XXXXI) und den Dioxopyrrolinacetamiden der Formel (XXXXIl). Diese Reaktionen werden

3 046 6 0

in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt. Unterhalb 13O⁰C werden signifikante Mengen des als Zwischenstufe auftretenden Aldehyds der Formel (XXXXIII) erhalten. Im Bereich von 130 bis 200⁰C wird das Pyrrolochinolinacetamid der Formel (XXXVIII) gebildet. Alternativ kann auch der als Zwischenstufe dienende Aldehyd der Formel (XXXXIII) isoliert werden und unter Rückfluß in Xylol in Gegenwart einer Säure als Katalysator, z.B. in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, einem Ringschluß unterworfen werden. Diese Reaktion führt zu dem gewünschten Pyrrolochinolin-acetamid der Formel (XXXVIII). Diese Reaktionen können in dem nachfolgenden Diagramm V dargestellt werden.

3 0

Diagramm V ,

M-?' Y

Ο—·\ · ·

V V

—» /

(XXXX)

's t

-CO-NH,

(XXXVIII)

3 0 46

Diagramm V (Fortsetzung)

—I

Λ> +

(XXXXI)

1.

(XXXXII)

(XXXXIII)

A.

V ι

(XXXVIII)

Man kann auch die Pyrrolochinolin-acetonitrile der Formel (XXXX) auf verschiedensten Yfegen erhalten, je nach der Natur der Reste L, M, Q und R-. Die Pyrrolochinolinacetonitrile der Formel (XXXX) können hergestellt werden «durch Umsetzung des zweckentsprechend substituierten Anhydrids der Formel (XXXXIV) mit einem zweckentsprechend substituierten oc-Aminocarbonitril der Formel (XVII). Dabei erhält man ein Gemisch der Monoamide der Formel (XXXXVa) und der Säuren der Formel (XXXXVb). Diese Umsetzung wird durchgeführt bei einer Temperatur zwischen , 20 und 70⁰C und vorzugsweise zwischen etwa 35 und 40⁰C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Äther, Chloroform, Toluol und dergl.. Die gebildeten Säuren werden sodann einem Ringschluß unterworfen, wobei das entsprechende Pyrrolochinolinacetonitril der Formel (XXXX) erhalten wird. Dies gelingt durch Erhitzen des Reaktionsgeraisches auf eine Temperatur zwischen etwa 75 und 150⁰C mit einem Überschuß von Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumacetat oder Kaliumacetat.

Im allgemeinen wird die obige Reaktion durchgeführt . durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit Essigsäure-) anhydrid, Acetylchlorid, Thionylchlorid oder dergl. und Erhitzen der Mischung auf eine Temperatur zwischen etwa 20 und 100⁰C. Die obigen Reaktionen können in dem nachfolgenden Diagramm dargestellt werden, wobei R^, R2, X, L, M, Q und Ry die oben angegebene Bedeutung haben.,

2 3 0 4 6

¹T ϊ

(XXXXIV)

Diagramm VI+ NH₂-C-CN

(XVII)

XJOOH

Vn J¹

CONH-C-CN(XXXXVa)AA/

CONH-C-CN

COOH

(XXXXVb)

(CH₃CO)₂O

M-Y

(XXXX)

_ ₅₇ _ 2

Ein bevorzugter Weg zur Herstellung des Pyrrolochinolinacetonitrils der Formel (XXXX) ist die thermische Cycloadditionsreaktion nach Diels-Alder. Dabei wird ein zweckentsprechend substituiertes Maleimid der Formel (XXXXVI) mit einem zweckentsprechend substituierten Anthranil umgesetzt. Dabei muß X für Viasserstoff stehen.

Das Ergebnis dieser Reaktion hängt ab von der Reaktionstemperatur. Zwischenstufen der Formel (XXXXVII) werden bei -55⁰C erhalten. Wenn das Reaktionsgemisch auf Temperaturen zwischen 55 und 130 C erhitzt wird, so erhält man als Zwischenstufe den Aldehyd der Formel (XXXXIIl). Wenn die Reaktion in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels,, wie o-Dichlorbenzol, durchgeführt wird und wenn das Reaktionsgeraisch auf 140 bis 200⁰C erhitzt wird, so erhält man das Pyrrolochinolin-acetonitril der Formel (XXXX). Die Reaktion kann durch das nachfolgende Diagramm dargestellt werden.

-sä- 23 0 46 6

^Ν·¹ J—* ί (XXXXI)

Diagramm VII

ϊ H

^N-C-CN

Ii

(XXXXVI)

(XXXXVII)

Diagramm VII (Fortsetzung)

(XXXX)

Dieser Reaktionsweg ist besonders wirksam, wenn L, M, Q und Rj für elektronegative Gruppen, z.B. Halogen, Nitro, CF,, SO₂CEL oder CN, stehen.

Bei einem abgewandelten Verfahren dieser Art wird ein o-Aminoacetal der Formel (XXXXVIII) mit einem zweckentsprechend substituierten Maleimid der Formel (XXXXX) oder einem Dioxopyrrolin-acetamid der Formel (XXXXX) umgesetzt, und zwar in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie Xylol oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 130°C. Diese Reaktion kann folgendermaßen dargestellt werden.

23 0 46 6

¹T

(XXXXVIII)

OR'

Br

Ϊ Tl

-O

1 *

(XXXXX)

ι L>r

(XXXXXI)

^0R

(XXXXVIII)

1. Δ ^

^cho

τι

-nh₂

R₇ H

(XXXXIII)

Im folgenden soll eine weitere Abwandlung erläutert werden, welche brauchbar ist zur Synthese von Anilinen, die Elektronendonor-Substituenten tragen, und zwar in den Positionen L, M, Q und Ry, oder ein Halogenatom oder eine CF-z-Gruppe. Dabei wird ein o-Alkyl- oder -Arylthiomethylanilin der Formel (XXXXIX) mit einem Brommaleimid der Formel (XXXXX) umgesetzt, wobei man das Maleimid der Formel (XXXXXI) erhält. Dieses wird zum Maleimid der Formel (XXXXXII) oxidiert. Das Maleimid der Formel (XXXXXII) wird sodann in einer säure-katalysierten Reaktion einem Ringschluß unterworfen, wobei man das Pyrrolochinolin-acetonitril der Formel (XXXX) erhält. Diese Reaktionen können folgendermaßen dargestellt werden, wobei R^, Rp, L, M, Q und R-, die oben angegebene Bedeutung haben.

Aryl oder

CH₂ S Alkyl od.Aryl

(XXXXIX)

(XXXXX)

(XXXXXI)

Oxidation

jLAlkyl od. Aryl

M-T · ·

Q-K · ·

VV ö k

R₇ H

(XXXXXII)

Verbindungen der Formel (XXXX) mit Elektronendonor-Substituenten in den Positionen L, M, Q und R^, z.B. mit den Substituenten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Dialkylamino, Hydroxy und einem einzigen Halogen, können hergestellt werden durch Umsetzung eines zweckentsprechend substituierten o-Aminobenzylalkohols der Formel (XXXXXIII) oder einer Anthranilsäure der Formel (XXXXXIV) mit einem Brom(oder Chlor)-maleimid der Formel (XXXXX).

Diese Reaktion wird in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels durchgeführt, z.B. in Gegenwart von Isopropylalkohol oder t-Butylalkohol, bei O bis 30°C. Man erhält das Hydroxymethylanilino-maleimid der Formel (XXXXXV) oder die Dioxopyrrolinyl-anthranilsäure der

23 0 46 5

Formel (XXXXXVI). Es können verschiedene Basenakzeptoren in den obigen Reaktionen eingesetzt werden, z.B. Erdalkalimetallhydroxide, wie Ba(OH)₂. BaO oder Natriumacetat. In vielen Fällen gehen die Reaktionen jedoch befriedigend vonstatten ohne die Zuhilfenahme einer solchen Base als Akzeptor.

Die Oxidation eines Alkohols der Formel (XXXXXV) zu einem Aldehyd der Formel (XXXXIII) gelingt mit einer Vielzahl verschiedener Oxidationsmittel, z.B. mit Pyridiniumchlorchromat in Methylenchlorid oder mit aktiviertem Mangandioxid in t-Butanol. Der Ringschluß des Aldehyds der Formel (XXXXIII) zum Pyrrolochinolinacetonitril der Formel (XXXX) gelingt nach einer der oben beschriebenen Methoden, z.B. durch Erhitzen des Aldehyds auf eine Temperatur zwischen 140 und 200⁰C in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels.

Die Cyclisierung der o-Anilinocarbonsäure der Formel (XXXXXVI) zum Acetoxychinolin der Formel (XXXXXVII) gelingt mit Essigsäureanhydrid, Triäthylamin und 4-Dimethylaminopyridin bei Umgebungstemperatur. Eine milde, reduktive Eliminierung liefert das Pyrrolochinolin-acetonitril der Formel (XXXX). Die Hydrolyse in warmer, wäßriger Essigsäure liefert die Verbindung der Formel (XXXX), wobei X für OH steht. Dir weitere Umsetzung mit Phosphoroxychlorid und Pyridin liefert Verbindungen, bei denen X Chlor bedeutet.

Diese Reaktionen sind nachfolgend zusammengestellt,

Diagramm VIII

I!

—COOH

(XXXXXIII)

Br-

3-CN ö ^L2

(XXXXX)

(XXXXXIV)

Br—»

(XXXXX)

-«4- 23 0 46 6

Diagramm VIII (Fortsetzung)

.·—CH₂OH

ff

V/

^N-C-CN

(XXXXXV)

Oxidation

^CH0

? _flί-C-CN R-

(XXXXIII)

Reduktion

ί ..

• I? h

ι · 1

-CN

(X=H) (XXXX)

*/v

COOH

Q-^

(XXXXXVI)

^, OAc

A/U J₁

j ^N-C-CN

(XXXXXVII)

(XXXX)

- 23046

Ein anderer Yfeg zu den 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolin-Verbindungen der Formel (II), welcher insbesondere brauchbar ist zur Synthese von Analogen, bei denen die Gruppe A variiert ist, geht aus vom 2-(2~Imidazolin-2-yl)-chinolin der Formel (XXXXXIX). Dieses Zwischenprodukt wird hergestellt aus der Chinolincarbonsäure der Formel (XXXXXVIII). Diese wird umgewandelt in das Säurechlorid oder in das Säureanhydrid und sodann umgesetzt, und zwar entweder mit einem zweckentsprechend substituierten a-Aminocarbonitril der Formel (XVII) unter Bildung des Nitrils der Formel (XXXXXX) oder mit dem Aminoamid der Formel (XXXXXXI) unter Bildung des Carboxamidoamids der Formel (XXXXXXII). Der Ringschluß des Carboxamidoamids gelingt nach den oben diskutierten Verfahren, obgleich der Ringschluß mit Natriumhydrid in Gegenwart von Xylol bevorzugt ist. Die Einführung einer Vielzahl verschiedener Gruppen A gelingt durch Behandlung des 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolins der Formel (XXXXXIX) mit Metallierungsreagentien. Die meisten metallorganischen Reagentien sind wirksam, wenn 2 Mol eingesetzt werden und das Dianion gebildet wird. Die Ausbeute und die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes hängen jedoch ab von der Natur der metallorganischen Verbindung, des ^) Lösungsmittels der Reaktion und der Reaktionstemperatur sowie von dem elektrophilen Mittel, welches zur Abstoppung der Reaktion dient. In der Praxis sind metallorganische Reagentien, wie Lithiumalkyle, bevorzugt, und man erhält eine Anionbildung mit Methyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butyl-lithium. Phenyllithium und Lithiumdiisopropylamid können ebenfalls eingesetzt werden.. Die Lösungsmittel müssen aprotisch sein. Diäthylather ist bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen für die Bildung des Dianions liegen im Bereich von -78 bis O⁰C, wobei der Bereich von -30 bis -10°C bevorzugt ist. Das Abstoppen mit einem elektrophilen Mittel wird bei -78 bis +20⁰C durch-

3 0 4660

geführt. Falls erforderlich, schließt sich eine Säurebehandlung an. Alle Umsetzungen werden unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Beispiele für reaktive, elektrophile Mittel sind: CO₂, ClCO₂CH₃, (CH^)₂NCHO, CH₃HCO, CgH₅CHO, CH,J. Die entsprechenden Gruppen A in der Formel (Ha) sind COOH, COOCH₃, CHO, CH(OH)CH₃, CH(OH)CgH₅, CH₃. Nach dem Abstoppen der Reaktion mit dem elektrophilen Mittel können die Produkte modifiziert werden. Der Aldehyd (A=CHO), welcher durch Umsatz mit DMF erhalten wurde, reagiert mit Hydroxylamin und liefert ein Oxim. Der obige Weg ist ferner brauchbar zur Synthese der Verbindungen mit A = COOH durch Behandlung des Dianions mit Kohlendioxid.

Nicht alle Substituenten X, L, M, Q und R^ sind mit diesem metallorganischen Verfahren kompatibel. Wenn z.B. die oben erwähnten Substituenten Br, J oder in einigen Fällen Fluor sind, so kommt es in einer Konkurrenzreaktion zu einem Verlust dieser Gruppen sowie zu einer Ersetzung des 3-Protons des Chinolins. Die Anwesenheit von Chlor ist jedoch mit diesem Verfahren kompatibel. Wenn L, M, Q oder Ry für Methdxy stehen, so kann es in einer Konkurrenzreaktion zu einer Anionenbildung an der ortho-Stellung zur Methoxygruppe kommen.

Diese Reaktionen können folgendermaßen dargestellt werden.

Diagramm IX

i ι

NH₂-C-CN

R.

(XXXXXVIII)

If-«' W ^· \ Il I

(XXXXXiX)

(XVII)

. NaH

• "*^:—R

(XXXXXX)

. S ^i-CONH-O-CONH₀

γ^s/ ^T

(XXXXXXII)

R-Metall /elektrophil

s/w

^W\A..__R

4.

HN

(Ha)

.230466 0

Mehrere funktioneile Gruppen A können nach alternativen Verfahren hergestellt werden. So liefert z.B. die Reaktion des Imidazopyrrolochinolindions der Formel (XXXVII) mit R^OM den 2-(2-Imidazolin-2-yl)-chinolinester der Formel (XXXVI). Im Falle der Verbindungen der Formel (II), bei denen A für eine Gruppe der Formel CONHCH₂CH₂OH steht, kann ein Ringschluß zur Oxazolingruppe durchgeführt werden, und zwar über die Umsetzung dieser Verbindung mit Triäthylphosphit in am Rückfluß gehaltenem Xylol. Die Derivate der Formel (II), in denen A für -CONH₂ steht, können in die entsprechenden Cyanoderivate (A=CN) umgewandelt werden, und zwar durch Dehydratisierung der Gruppe der Formel -CONH₂.

Die Mehrzahl der Verbindungen mit den Substituenten L, M, Q und Ry kann nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen mit Amino-, Alkylamino- und Dialkylaminogruppen können jedoch bequemerweise durch reduzierende Alkylierung des zweckentsprechenden Nitro-Substituenten in L-, M-, Q- oder Ry-Position erhalten werden. Alkylsulfonylverbindungen werden auf einfachste Weise hergestellt durch milde Oxidation der Alkylsulfonylgruppe in L-, M-, Q- oder Ry-Position bei 0 bis 20⁰C unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure. Unter diesen Bedingungen tritt die N-Oxidation des Chinolinstickstoffs nur in geringem Umfang ein.

Die Oxidation des Chinolins zum N-Oxid gelingt unter vorheriger N-Schutz des Iraidazolon-Rings, z.B. mit einer COCH^-Gruppe. Nun kann die N-Oxidation mit Peressigsäure oder Trifluorperessigsaure durchgeführt werden, und zwar, falls erforderlich, bei erhöhter Temperatur.

Die 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridin- und -chinolin-Verbindungen der oben definierten Formel (I) sind überraschend wirksam zur Induzierung und/oder Beschleunigung des Reifungsprozesses von Getreidepflanzen, wie Weizen, Gerste, 'Roggen, Hafer, Reis und Mais, ohne daß die Qualität der Saat und die Erträge derselben nachteilig beeinflußt werden. Der Effekt tritt auf, wenn man den Pflanzen und/oder dem Boden, der die Saat der Pflanzen enthält, die Verbindungen in Mengen von etwa 0,0001 bis 0,01 kg/ha und vorzugsweise 0,0002 bis 0,005 kg/ha appliziert.

Das Verfahren, bei dem unter Verwendung der Verbindungen der Formel (I) die Reifung beschleunigt und/oder induziert wird und somit eine Ernte zu einem früheren Zeitpunkt als normalerweise üblich ermöglicht wird, ist für die Anwender äußerst bedeutungsvoll oder könnte es zumindest sein. Es ist somit z.B. möglich, die auf diese Weise behandelten Getreidepflanzen an jedem gegebenen Ort lange vor ihrer gewöhnlichen Erntezeit zu ernten. Das so freigemachte Land steht sofort wieder zum Pflanzen einer zweiten Nutzpflanze zur Verfügung, die anderenfalls nicht ausreichend Zeit haben würde, um aufzuwachsen und ein für eine Ernte geeignetes Stadium oder Größe zu erreichen. Ein derartiges Verfahren würde es auch möglich machen, eine Getreidepflanze selbst dann rechtzeitig zu ernten, wenn sich ihre Aussaat durch ungünstige Witterungsbedingungen verzögert hat.

Außerdem ermöglicht die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Beschleunigung des Reifungsprozesses der Getreidepflanze die Aussaat und Ernte derartiger Nutzpflanzen in gewissen Regionen der Erde, in denen die Wachstumsperiode normalerweise kürzer ist als der Zeitraum, der benötigt wird, um eine Reifung der Nutzpflanzen zu ermöglichen.

-230466

Interessanterweise wird dann, wenn die 2-(2-Imidazolin-2-yl)-pyridine und -chinoline der Formel (I) Hülsenfrüchten, wie Sojabohnen, Bohnen, Erbsen und Linsen, und/oder dem Boden, der Samen dieser Pflanzen enthält, in Mengen von etwa 0,0001 bis etwa 0,01 kg/ha und vorzugsweise 0,002 bis 0,005 kg/ha appliziert werden, eine Steigerung der axillaren Verzweigung und der Schößlingsbildung dieser Pflanzen bewirkt. Die so behandelten Hülsenfrüchte zeigen außerdem eine gesteigerte Blütenbildung, eine gesteigerte Bestokkung und gesteigerte Erträge. Die Verbindungen der obigen Formel (I) sind außerdem äußerst wirksam im Hinblick auf eine Induzierung der Verzweigung und einer Steigerung der Blütenbildung von krautartigen Schmuckpflanzen, wie Rübsen, Dahlien, Georginen, Narzissen, Krokussen, Chrysanthemen und Rosen, falls die Verbindungen diesen Pflanzen und/oder dem Boden, der die Samen oder andere Fortpflanzungsorgane dieser Pflanzen enthält, in Mengen von etwa 0,0001 bis 0,01 kg/ha und vorzugsweise 0,0002 bis 0,005 kg/ha appliziert werden.

Die Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (II) sind in der anhängenden U.S.-Patentanmeldung Nr. 252,704, angemeldet am 27. April 1981 als Herbizide beansprucht und offenbart (CIP von U.S.-Patentanmeldung Nr. 155,909, angemeldet am 2. Juni 1980).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorteilhafterweise als feste oder flüssige Mittel formuliert werden, die zur Applikation an die Pflanzen in einem flüssigen oder festen Verdünnungsmittel dispergiert werden können. Da die Derivate der Formel (I), bei denen R, ein salzbildendes Kation ist, wasserlöslich sind, können diese Verbindungen einfach in Wasser dispergiert und als verdünnte, wäßrige Sprühnebel den Blättern der landwirtschaftlichen und gartenbaulichen Nutzpflanzen oder dem Boden, der Samen oder andere Fortpflanzungsorgane derselben enthält, appliziert werden. Diese Salze eignen sich auch für Formulierungen, wie fließfähige Konzentrate.

2 3 0 4 6 6 0

Die 2-(2-lmidazolin-2-yl)-pyridine und -chinole der Formel (I) können als benetzbare Pulver, fließfähige Konzentrate, emulgierbare Konzentrate sowie als granulatförmige Formulierungen formuliert werden. Eine typische fließfähige Flüssigkeit kann hergestellt werden, indem man etwa 40 Ge\i.% des aktiven Wirkstoffs mit etwa 2 Gew.% eines Geliermittels, wie Bentonit, 3 Gew.% eines Dispergiermittels wie Natriumlignosulfonat, 1 Gew.% eines Polyäthylenglykols und 54 Ge\r.% V/asser vermischt. Ein typisches emulgierbares Konzentrat kann hergestellt werden, indem man etwa 25 Gew.? des aktiven Wirkstoffs in etwa 65 Gew.% N-Methylpyrrolidon Isophoron, Butylcellosolv, Methylacetat oder dergl. auflöst, und darin etwa 10 Gew.% eines nichtionischen Surfactants, wie Alkylphenoxypolyäthoxyalkohol, dispergiert. Dieses Konzentrat wird zur Anwendung als Flüssigkeitssprühnebel in Wasser dispergiert. Falls die obigen Verbindungen zu Zwecken eingesetzt werden sollen, die eine Bodenbehandlung einschließen, können die Verbindungen als granulatförmige Produkte hergestellt und appliziert werden. Die Herstellung von granulatförmigen Produkten kann dadurch erreicht werden, daß man die aktive Verbindung in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, N-Methylpyrrolidon oder dergl., auflöst und die auf diese Weise hergestellte Lösung auf einen granulatförmigen Träger, wie Maiskolbenschnitzel, Sand, Attapulgit, Kaolin oder dergl., aufsprüht. Benetzbare Pulver können hergestellt werden, indem man etwa 20 bis 45 Gew.% eines feinzerteilten Trägermaterials, wie Kaolin, Bentonit, Diatomeenerde, Attapulgit oder dergl., 45 bis 80 Gew.$6 des Wirkstoffs, 2 bis 5 Gew.% eines Dispergiermittels, wie Natriumlignosulfonat, und 2 bis 5 Gew.% eines nichtionischen Surfactants, wie Octylphenoxypolyäthoxyäthanol, Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol oder dergl., zusammen vermahlt.

Eine typische fließfähige Flüssigkeit kann hergestellt werden, indem man etwa 40 Gew.?£ des aktiven Wirkstoffs mit etwa 2 Gew.% eines Geliermittels, wie Bentonit, 3 Gew.% eines Dispergiermittels, wie Natriumlignosulfonat, 1 Gew.%

.230466 0

Polyäthylenglykol und 54 Gew.% V/asser vermischt. Ein typisches, emulgierbares Konzentrat kann hergestellt werden, indem man etwa 5 bis 25 Gew.% des aktiven Wirkstoffs in etwa 65 bis 90 Gew.?6 N-Methylpyrrolidon, Isophoron, Butylcellosolv, Methylacetat oder dergl. auflöst und darin etwa 5 bis 10 Gew.% eines nichtionischen Surfactants, wie Alkyl phenoxypoIyäthoxyalkohol, dispergiert. Dieses Konzentrat wird zur Anwendung als Flüssigkeitssprühnebel dispergiert.

Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen für Zwecke verwendet werden sollen, die eine Bodenbehandlung umfassen, können die Verbindungen als granulatförmige Produkte hergestellt und appliziert werden. Die Herstellung des granulatf örmigen Produktes kann erreicht werden, indem man die aktive Verbindung in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, N-Methylpyrrolidon oder dergl., auflöst und die auf diese Weise hergestellte Lösung auf einen granulatförmigen Träger, wie Maiskolbenschnitzel, Sand, Attapulgit, Kaolin oder dergl., aufsprüht. Das auf diese Weise hergestellte granulatförmige Produkt umfaßt im allgemeinen etwa 3 bis 20 Gew.% des aktiven Wirkstoffs und etwa 97 bis 80 Gew.% des granulatförmigen Trägers.

Ein Mittel zur Behandlung einer Fläche von 1 ha zum Zwecke der Steigerung des Ertrags der darauf wachsenden Getreidepflanzen oder Hülsenfrüchte umfaßt von 100 bis 500 1 Wasser, von 0,01 bis 0,001 kg einer Verbindung der Formel

V · CH (Ia)

wobei B für Wasserstoff, CO-alkyl-C^g oder CO-phenyl steht; der Rest A für COOR, steht, wobei R, die in der

2304

Formel (I) angegebene Bedeutung hat; X für Wasserstoff steht und Y und Z jeweils Wasserstoff, G₁ c-Alkyl, C₁ r-Alkoxy, Halogen, Cj^-Halogenalkyl oder Phenyl bedeuten, und wobei im Falle, daß Y und Z zusammengefaßt sind, YZ für -(CH₂)^- steht; sowie von 0,01 bis 3 Gew.% eines Dispergiermittels und/oder eines nichtionischen Surfactants.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Vergleichsbeispielen näher erläutert. Falls nichts anderes angegeben ist, handelt es sich bei den Teilangaben um Gewichtsteile.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Herstellung von 5,7-Dihydro-cc-isopropyl-a-methyl-5,7-dioxo-6H-pyrrolo[3.4-b]pyridin-6-acetonitril

Zu einer gerührten Lösung mit einem Gehalt an 212 g Chinolinsäureanhydrid in 950 ml Methylenchlorid gibt man allmählich 167 g 2-Amino-2,3-dimethylbutyronitril. Das Gemisch erreicht den Siedepunkt der Lösung, nachdem etwa ein Viertel des Aminonitrils zugesetzt wurde, und die Zugaberate wird so eingestellt, daß diese Temperatur aufrechterhalten bleibt. Nach der Zugabe wird die Lösung erhitzt und weitere 4 h am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird abgekühlt, filtriert und konzentriert, bis man ein dickes Öl erhält. Dieses Öl wird in 950 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst, und es werden 6 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt. Das Gemisch wird destilliert, bis die Dampftemperatür 118°C erreicht, nachdem man das Er-

.230466 0

hitzen unter Rückfluß während 3 h fortgesetzt hatte. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in 500 ml Toluol aufgelöst und wiederum konzentriert. Dieser Vorgang wird wiederholt. Der Rückstand 'wird mit einem Gemisch aus Äther und Hexan aufgeschlämmt und das Rohprodukt, welches auskristallisiert, wird gesammelt (3^9 g). Dieses löst man in 700 ml Methylenchlorid auf und filtriert durch eine Säule, die 700 g Silikagel enthält. Das Produkt wird mit Methylenchlorid eluiert. Nach Konzentrierung des Eluats erhält man 258 g des angestrebten Produkts. Eine analytisch reine Probe mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96⁰C kann erhalten werden, indem man das Produkt aus Äther-Methylenchlorid umkristallisiert.

Unter Verwendung des zweckentsprechenden Aminonitrils und Chinolinsäureanhydrids werden nach dem obigen Verfahren die folgenden Pyrrolopyridine hergestellt:

gp°c

CH₃	CH₃	I₅-	C₂H₅	H	H	. H	119 - 123
CH₃	C₂H₅	CH(CH₃)₂	H	H	H	95 - 97
CH₃	-Λ	CH(CH₃)₂	H	H	H	69 - 73
CH₃ CH₂CH(CH₃)₂	CH(CH₃)₂	H	H	H	Öl
-(CH₂:	H	H	H	85 - 87
C₂H₅	H	H	H	71 - 72.5
CH₃	CH₃	. H	H	129.5 - 131.3
CH₃	H	H	OCH₃	108 - 110
CH₃	H	H	Cl	94 - 96

Beispiel 2

Herstellung von 5,7-Dihydro-cc-isopropyl-a:~methyl-5,7-dioxo-6H-pyrrolo[3.4-b]pyridin-6-acetamid

-Zu 330 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man portionsweise unter heftigem Rühren 298 g feinzerteiltes Nitril, und zwar in der Weise, daß die "Temperatur nicht über 72⁰C steigt. Nach der Zugabe wird die Temperatur auf 60 bis 65⁰C eingestellt und in diesem Bereich während 1 1/2 h gehalten. Die Mischung wird abgekühlt, mit Eis abgeschreckt und schließlich auf etwa 4 1 verdünnt. Nachdem ' 3 454 g Natriumacetat zugesetzt wurden und das Gemisch 2 h bei 0⁰C gekühlt wurde, wird die Mischung filtriert', die Feststoffe werden aufgefangen und gewaschen, und zwar zweimal mit 500 ml Wasser mit einem Gehalt an Natriumacetat und nachfolgend mit V/asser zur vollständigen Entfernung der Schwefelsäure. Der Feststoff wird getrocknet und man erhält 289 g des Produkts, Fp. 176 bis 178°C. Auf einem ähnlichen ^leg hergestelltes Material von analytischer Reinheit weist einen Schmelzpunkt von 188 bis 190⁰C auf.

Unter Einsatz des zweckentsprechenden Pyrrolopyridin- --, acetonitrils bei dem obigen Verfahren werden die folgenden Pyrrolopyridin-acetamide hergestellt.

3 0 4 6 6 0

	^R2	X	Y	Z
CH₃	CH₃	H	H	H
CH₃	C₂H₅	H	H	H
CH₃		H	H	H
Bei	s ρ i	el 3

Fp⁰C	5	61
203 -	1	98
158 -	1
195 -

Herstellung von 3-Isopropyl-3-methyl-5H-imidazo[i».2':1.2]-pyrrolo[3.4.6]pyridin-2(3H)-5-dion

Ein Gemisch aus 50 g Amid und 450 ml Toluol wird unter einem Wasserabscheider vom Dean-Stark-Typ erhitzt, um Spuren von Wasser zu entfernen. Zu der abgekühlten Mischung gibt man 10,1 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und erhitzt das Gemisch unter Rückfluß während 23 h. Die heiße Lösung wird filtriert und im Vakuum konzentriert, woraufhin der Rückstand kristallisiert. Das Mineralöl wird durch Dekantieren entfernt und der Feststoff wird mit Hexanen gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 45,5 g Produkt, das gemäß NMR-Analyse etwa zu 90% aus dem angestrebten Isomeren II und zu 10% aus dem unerwünschten Isomeren Ha besteht.

Eine reine Probe des Isomeren II kann durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Hexan-Methylenchlorid erhalten werden (Fp.107 bis 115°C).

Die Cyclisierung kann entweder mittels der basischen Reagentien Natrium- und Kaliumhydroxid oder mittels der sauren Reagentien p-Toluolsulfonsäure in einem Toluol-Lösungsmittel erreicht werden. Es ist darauf hinzuweisen, daß man ein Gemisch von Produkten erhält, die den obigen Strukturen II und Ha entsprechen. Im allgemeinen werden diese nicht gereinigt, sondern direkt zur Herstellung des abgeleiteten Nicotinsäureesters eingesetzt.

Unter Einsatz des zweckentsprechenden Pyrrolopyridincarboxaraids werden die folgenden Imidazopyrrolopyridine hergestellt.

T ϊ

^_n—1—^

V-t-s

JLl £2 2 ' 1 ί Ep⁰C

CH₃	CH₃	CH(CK₃)₂	H	H	H	125 -	130
CH₃	C₂H₅	H	H	H
CH₃	-A	H	H	H	OCH₃ 147 -	147
-CH-CH₂CH₂CH₂CH₂-	H	H	H
CH₃
CH₃	H	H

Beispiel 4

Herstellung von 3-Isopropyl-5H-imidazo[ 1'.2':1.2]pyrrolo· [3.4-6]pyridin-2(3H)-dion

Ein Gemisch mit einem Gehalt an 52 g 3-(i~Carbamoyl-1,2- r~\ dimethylpropyl)-picolinat, 1,77 ml 1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-5-en (DBU) in 400 ml Xylol wird unter Rückfluß erhitzt, und zwar unter einem Wasserabscheider vom Dean-Stark-Typ während 2 h. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird auf 400 g basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Das Gemisch der angestrebten Produkte wird mit Methylenchlorid eluiert und ohne weitere Reinigung weiterverwendet.

-78-230466 0

Beispiel 5

Herstellung von Methyl-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imid~

azolin-2~yl)-nicotinat

20 ml trockenem Methanol, in dem 10 mg Natriumhydrid zur Reaktion gebracht worden waren, gibt man 2,0 g einer Mischung aus den Imidazopyrrolopyridinen. Nach I6stündi~ gem Rühren gibt man 0,03 g Eisessig zu (zur Neutralisation der Base). Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird auf Silikagel in Äther chromatographiert. Das schneller wandernde Material, bei dem es sich um den angestrebten Ester handelt, wird in mehreren Fraktionen gewonnen. Die Fraktionen werden kombiniert, konzentriert und aus Acetonitril zur Kristallisation gebracht. Dabei erhält man Imidazolinylnicotinat, Fp.121 bis 123,5°C. Eine analytisch reine Probe, die aus Methylenchlorid-Hexan auskristallisierte, zeigt einen Schmelzpunkt von 121 bis 122⁰C.

Beispiel 6

Herstellung von Methyl-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat

Dieses Verfahren umfaßt die Bildung der tricyclischen Verbindungen von Beispiel 3 und 4, die ohne Isolierung direkt unter Bildung des Nicotinsäureesters weiterreagieren:

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Ein Gemisch aus 25 g Amid und 1 ml 1,5-Diaza~bicyclo-[5.4.0]undec-5-en (DBU) in 500 ml Xylol wird unter Rückfluß 1 h unter einem Wasserabscheider vom Dean-Stark-Typ erhitzt. Das Gemisch wird etwas abgekühlt, der Wasserabscheider wird entfernt und es werden 100 ml wasserfreies Methanol zugesetzt. Anschließend wird das Gemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden anschließend im Vakuum entfernt und das Produkt wird durch Chromatographie isoliert, und zwar wie im obigen Beispiel 5 beschrieben. Man erhält 13,65 g des Produktes, Fp.120 bis 122°C, das mit dem im obigen Beispiel 5 beschriebenen identisch ist.

Beispiel 7

Herstellung von Methyl-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-iraidazolin-2-yl)-nicotinat; Verfahren A (Diagramm Seite

Ein Gemisch aus 13,65 g Nicotinat und 9»69 g Phosphorpentachlorid in 110 ml trockenem Toluol wird unter Ruh-

230466 0

ren auf 80°C erhitzt. Nach 1 1/2 h wird die dicke Mischung abgekühlt, filtriert und der Feststoff mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei handelt es sich um das Hydrochloridsalz des angestrebten Produktes. Dieses Salz "wird in 60 ml Wasser aufgelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, das resultierende Präzipitat wird durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese V/eise erhält man das angestrebte Produkt, das mit dem nach dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellten identisch ist.

Verfahren B ..COOCH

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Ein Gemisch aus 5,0 g Nicotinat und 7,1 g Phosphorpentachlorid in 40 ml Phosphoroxychlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 40 ml Toluol suspendiert und wiederum konzentriert. Dieser Vorgang wird wiederholt. Wasser (40 ml) wird zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wird auf Rückflußtemperatür erhitzt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und konzentriert, und man erhält 1,05 g des angestrebten Produkts. Der pH der wäßrigen Phase aus der Methylenchlorid-Extraktion wird mit Natriumbicarbonatlosung auf 5 bis 6 eingestellt und das Gemisch wird wiederum mit Methylenchlorid extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird konzentriert und der Rückstand zur Kristallisation gebracht. Man erhält eine weitere Menge von 2,65 g des angestrebten Produktes, das

mit dem in Beispiel 5 beschriebenen Produkt identisch ist.

Die im folgenden aufgeführten Nicotinsäureester werden nach einem oder mehreren der oben beschriebenen Verfahren hergestellt. ;

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Beispiel 8

Herstellung des Hydrochloridsalzes von Methyl-2-(5-isopropyl-5~methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat

Zu einer gerührten Suspension von 3,0 g des in Beispiel 5 erhaltenen Esters in 40 ml Äther gibt man eine ausreichende Menge Methylenchlorid, um eine Lösung zu erhalten. Anschließend wird trockenes Chlorwasserstoffgas während etwa 20 min durch die Lösung geleitet. Nach 1 h wird die Mischung filtriert, um das Produkt zu entfernen. Das Produkt wird mit Äther gewaschen und getrocknet, und man erhält 1,90 g des analytisch reinen Hydrochloridsalzes mit einem Schmelzpunkt von 195 bis196°C.

Beispiel 9

Herstellung von 2-(5-Isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinsäure

Zu 22,63 g des in Beispiel 5 erhaltenen Esters in 100 ml Wasser gibt man eine Lösung mit einem Gehalt an 3,29 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser. Das Gemisch wird 1,5 h unter Rückfluß bei gleichzeitigem Rühren erhitzt. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht gibt man 6,8 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu, wodurch man die Bildung eines schweren Präzipitats verursacht. Dieses wird durch Filtration entfernt, mit 20 ml Wasser und anschließend mit 30 ml Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 19,27 g Säure, Fp.168 bis 170°C. Dieses Material wird in 350 ml Methylenchlorid aufgelöst, filtriert (um eine kleine Menge der isomeren 2-Säure zu entfernen) und konzentriert. Man erhält auf diese Weise 17,91 g der reinen Säure, Fp.170 bis 172⁰C. Durch Umkristallisation des Materials aus Aceton-Hexan wird die analytisch reine Probe, Fp. 170 bis 172,5°C, hergestellt.

2 3 0 4 6 6 0

Beispiel 10

Herstellung von 2-(5-Isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imid-

azolin-2-yl)-nicotinsäure

„Zu 1,0g des Benzylesters in 20 ml Äthanol gibt man 50 mg eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators und schüttelt das Geraisch in einer Wasserstoffgasatmosphäre, bis 1 Äquiv. Wasserstoff absorbiert wurde. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Aceton-Hexan zur Kristallisation gebracht, wobei man die Säure, wie in Beispiel 9 beschrieben, erhält.

Die folgenden Säuren werden nach den obigen Verfahren hergestellt.

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-CH-(CH₂)H- 180 - 183°

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CH₃ CH₃ 204 - 205.5°

CH₃ Δ 198 - 200°

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Beispiel 11

Herstellung von Calcium-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-

2-imidazolin-2~yl)-nicotinat

Zu 0,98 g der Säure von Beispiel 9, die teilweise in 10 ml Wasser aufgelöst ist, gibt man unter Rühren 0,18 g Calciumcarbonat. Nach 10 min wird die Lösung filtriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand mit Äther behandelt. Man erhält ein kristallines Produkt, das bei 4O⁰C und einem Druck von 25 mm getrocknet wird. Dabei erhält man 0,88 g des Calciumsalzes, Fp. 265⁰C.

Die Natrium-, Diisopropylammonium- und Triäthylammoniumsalze werden auf ähnliche Weise hergestellt.

Die folgenden Salze können unter Verwendung der zweckentsprechenden Säure und des Oxids, Carbonats, Bicarbonate oder Hydroxids des ausgewählten Metalls, Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Ammoniaks oder des aliphatischen Amins nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

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NH₃CH	(CH₃)C₆H₅	, Gummi
NHi₄		sublimiert>.: >168
Ba/2		>225
Cu/2		>225
K		>225
Li		>225
Mg/2 ·		\. >225

Wachs 150 - 153

(CH₃)₃CCH₂C(CH₃)₂NH_?

HOCH₂CH₂NH₂CH₃

Ti-CgH₁₇NH₃

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(CH₃J₂CHNH₃ CH₂=C(CH₃)CH₂NH₃ (CH₃J₂CHCH₂NH₃ CH₃OCH₂CH(CH₃)NH₃ (CH₃J₃CNH₃

(CH₃O)₂CHCH₂NH₃	-	•	>225
(C₂H₅OCH₂CH₂)NH₃			155 - 158
CH₃O(CH₂J₃NH₃	-
(H0CH₂CH₂)₂NH₂
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Fe/3
HOCH₂CH₂NH₃

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Bei s pie 1

12

Herstellung von Methyl-2-[(1-carbamoyl-1,2-dimethylpropy1) carbamoyl]~nicotinat

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AAr=

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CH₃OH

COOCH

CH,ONa

VL ^

-NH-C-CONH₂ CH(CH₃)₂

Natriumhydrid (0,47 g einer 50%igen Suspension in Mineralöl) wird mit 500 ml trockenem Methanol unter Stickstoff umgesetzt. Dazu gibt man 51,4 g des Amids von Beispiel 2 und rührt die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird konzentriert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung zunächst mit 150 ml Wasser und anschließend mit 150 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen Cffe^SO^) wird die organische Phase konzentriert und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei man 47,85 g Produkt erhält, das analytisch rein ist, Fp. 108 bis 145°C (Zers.)-·

Bei s ρ i e 1 13

Herstellung von Methyl-3-[(i-carbamoyl-1,2-dimethyl-

propyl)-carbamoyl]-picolinat

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(XIII)

CONH-C-CONH.

COOCH₃ (XV)

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Zu einer gerührten Mischung mit einem Gehalt an 25,5 g Säurechlorid [Helv.Chem.Acta, ^h* 488 (1951)] und

29.7 ml Triäthylamin in 200 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise unter Stickstoff eine Lösung mit einem Gehalt an 13,93 g Aminoamid (wie beschrieben in US-PS 4 017 510), und zwar in einer derartigen Rate, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 30°C bleibt. Nach 1 h wird die Mischung filtriert. Die Feststoffe werden mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhält

19.8 g Produkt, Fp. 176 Ms 177⁰C (Zers.). Eine aus Nitromethan umkristallisierte Probe weist einen Schmelzpunkt von 196 bis 196,5°C (Zers.) auf und ist analytisch rein.

Beispiel 14

Herstellung von 5,7-Dihydro-a~isopropyl-a-methyl-5,7-dioxo~6H-pyrrolo[3.4-b]pyridin-6~essigsäure (-Isomeres)

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^C00H

^ \/ CH₃

^{κ 2} ' ⁱ i-CONH-C-COOH

ö CH(CH₃)

³² "^N CH(CH,),

^ «j-CONH-C-COOH

VS»m ^iHCCH3

COOH

AJ

\-<:-cooh

I Il /

VI bi

T³

S-C-i

VT

a*» ^J w

Zu einer gerührten Suspension von 18,4 g des Anhydrids in 760 ml trockenem Aceton gibt man unter Stickstoff 16,2 g (+)-Methylvalin. Nach 48stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei man das rohe Zwischenprodukt erhält. Dieses Material wird in 500 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Es wird eine katalytische Menge Natriumacetat zugesetzt und das Gemisch 5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem man das Gemisch während 1,5 h unter Rückfluß erhitzt hat, wird es konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Extrakt wird konzentriert, wobei einen dunklen Sirup erhält. Eine Probe wird in Äthylacetat aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird auf Methylenchlorid kristallisiert, und man erhält das Produkt, Fp. 122 bis 125⁰C, [cc]^⁵ = -7,73° (c =0,100, THF).

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren werden die folgenden säuren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien Chinolinsäureanhydrid und Aminosäure hergestellt.

ül	R₂	I	CH₂CH(CH₃J₂	126	Il	127	,THF)
-CH₃	-CH(CH₃)₂		CH(CH₃J₂	:<=Ud⁵=	-	.93
	-CHCH₂CH₂CH₂CH₂-	(c =	+6	. 100	.5
	CH₃	M^	O	176
CH₃		196.5	-	198
CH₃		183	-	186
	-

_₉₈_ 230466

Beispiel 15

Herstellung von 5,7-Dihydro-a-isopropyl-a-methyl-5,7~di-

oxo-6H~pyrrolo[3.4-b]pyridin-6-acetamid

\ J

I Il >4

V'1 ⁱ

3 !-CONH

CH(CHJ,

Zu einer Mischung mit einem Gehalt an 32 g der (-)-Säure in 375 ml Toluol gibt man 2 ml Dimethylformamid und anschließend 13 ml Thionylchlorid. Nachdem die Mischung 1,25 h unter Rückfluß erhitzt wurde, wird sie im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 350 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, auf O⁰C gekühlt und ein geringer Überschuß gasförmigen Ammoniaks wird durch die Mischung gesprudelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein Peststoff zurückbleibt, der mit Wasser gewaschen wird und an der Luft getrocknet wird. Eine Portion dieses Feststoffs wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert (mit Aktivkohle-Behandlung). Man erhält das angestrebte Produkt als weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 188 bis 189⁰C, [cc]^⁵ = +3,59 (c = 0,0791, DMSO).

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren werden die folgende Amide unter Verwendung der zweckentsprechenden Säure hergestellt.

j >4

-CONH₂

-99- 23 0^66

CH₃ CH(CH₃J₂

CH₃ CH₂CH(CH₃) 2

-CHCH₂CH₂CH₂CH₂-

Beispiel 16

Herstellung von 5-Butyl-N-(1-carbamoyl-1,2-dimethyl-

propyl)-picolinamid

S\ f"³ — CH

	9 ·	Fp⁰C
18	•J D	> - 192
U	=	\s -3.02
(c	76	0.074*4, DMSO)
1	86	- 178
1	- "188

⁹ V\00H ^{+ ΝΗ}' WV₂ ^η"°^4Η9"Ι_ν^ΟΝΗ-|4θ_ΝΗ₂

Zu einer Suspension aus 20 g der Säure in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren 10,7 ml Äthylchlorformiat. Das Gemisch wird auf -10⁰C abgekühlt und 17»1 ml Triäthylamin werden tropfenweise so zugesetzt, daß die Temperatur nicht über O⁰C steigt. Nach 10 min wild eine Lösung mit einem Gehalt an 14,3 g des Arainoamids in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0⁰C unter Rühren zugesetzt. Man läßt die Mischung auf Raumtemperatur kommen und setzt nach 2 h ausreichend Wasser zu, um die Feststoffe in Lösung zu bringen. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt. Der wäßrige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und nach Sättigung mit Salz wiederum extrahiert. Die organischen Phasen werden kombiniert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das zurückbleibende Öl kristallisiert. Eine Portion wird zunächst aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert und anschließend aus Äther-Hexan, wobei

0 466 0

- 100 - · man analytisch reines Produkt, Fp. 83 bis 86⁰C, erhält.

Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweisen, wie sie oben beschrieben wurden, werden die folgenden Picolinsäurederivate hergestellt.

	CH(CH₃)₂	Z
Y	H
CH₃	CH₃
H	H
C₆H₅	H
NO₂

H CH^ H 126-127.5°

Beispiel 17 Herstellung von 2-(5-Butyl-2-pyridyl) -^-i methyl-2-imidazolin-4-on

^CH(CV2 HfJ i=0

Eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid in 250 ml trockenem Toluol wird unter Rühren erhitzt und unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider refluxiert. Zu diesem Gemisch gibt man langsam 26,52 g des Diamids. Nach der Zugabe wird das Erhitzen weitere 1,5h fortgesetzt. Nachdem der Ansatz über Nacht stehengelassen wurde, wird mit Wasser

abgeschreckt, der pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf eingestellt und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird weiterhin zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte v/erden kombiniert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Hexan urakristallisiert, wobei man das reine Produkt, Fp. 60 bis 62°C, erhält.

Unter Verwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise werden die folgenden Imidazolinone hergestellt.

I=O

X	Y	Z
H	C₆H₅	H
H	H	CH₃
H	CH₃	H
H	NO₂	H

Fp⁰C

Beispiel 18

Herstellung von 5-Butyl-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2 imidazolin-2-yl)-nicotinsäure

3 0 466 0

Zu einer gerührten Lösung mit einem Gehalt an 10,0 g Imidazolinon in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei -76⁰C unter Stickstoff tropfenweise 47,3 ml einer 1,7 M Lösung von Methyllithium in Äther. Die Mischung wird sehr dick, und es werden 2 ml Hexamethylphosphoramid und etwa i50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Anschließend läßt man die Mischung auf -10⁰C aufwärmen und hält sie 0,75 h bei dieser Temperatur. Nachfolgend wird die Mischung auf -70⁰C abgekühlt und einer Aufschlämmung von Kohlendioxid (Trockeneis) in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem man 0,5 h gerührt hat, gibt man Wasser zu dem Gemisch, der pH wird mit verdünnter Schwefelsäure auf 2 eingestellt und das Produkt wird in Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei das Produkt als gelber Feststoff erhalten wird. Durch Urakristallisation aus Methylenchlorid-Hexan erhält man eine analytisch reine Probe, Fp.152 bis 154°C.

Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Imidazolinone hergestellt. Dabei werden jedoch anstelle von 2-(5-Butyl-2-pyridyl)-S-isopropyl-S-methyl^-imidazolinon die zweckentsprechenden Imidazolinone eingesetzt und Dimethylformamid und Methyljodid sowie Kohlendioxid als elektrophile Mittel verwendet.

-23046

ΗΝ——4

Ii

COOH	Cl
COOH	H
COOH	H
^CH3	H
CHO	H
COOH	H

H	H
CH₃	H
^C6^H5	H
H	H
H	H
H	^C6^H5

Fp"C

184 - 186

203.5 - 204.5

150 - 151.5

93 -. 96

223 - 225

252 - 254

CH-

COOH H CH-O-Si-CH^ H 82-85

2 I 3

C(CH₃)

COOH H C₂H₅ H

Beispiel 19

Herstellung von 2-(5-Isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imid-C.) azolin-2-yl)-3-pyridinessigsäure

Es wird im wesentlichen das gleiche Verfahren angewendet wie in Beispiel 18. Es wird jedoch 5-Isopropyl-5~methyl-2-(3-methyl-2-pyridyl)-2~imidazolin-4-on anstelle von

30466

5-Isopropyl-5-methyl-2-(5-n-butyl-2-pyridyl)-2-imidazolin-4-on eingesetzt. Man erhält die angestrebte Pyridinessigsäure, Fp. 173⁰C (Zers.).

Beispiel 20

Herstellung von Methyl-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-6-phenoxynicotinat

λ COOH T⁷ η CH

ft ** vv y \. Jy χ ι 9 9 >y \ y ^

HN J=O ^{3 2} C.F ~ " " ^CH'

HN *=0

Eine Lösung der Säure in Äther wird mit überschüssigem Diazomethan behandelt. Nach wenigen Minuten wird überschüssiges Diazomethan durch Erwärmen entfernt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand aus Äthan-Hexan kristallisiert. Man erhält den angestrebten Methylester, Fp. 128 bis 131⁰C.

Unter im wesentlichen den gleichen Reaktionsbedingungen, wie oben beschrieben, werden unter Verwendung der zweckentsprechenden Säure als Ausgangsmaterial die folgenden Methylester hergestellt.

f COOCH

/\I ³

X	Y	Z	128 - 131
H	H	-OC₆H₅	69 - 71.5
H	-Ci\|Hq-n	H	110 - 113
Cl	H	H	T87 - 188
H	H	OCH₂C₆H₅	126 - 129
H	H	OC₂H₅	175 - 177
OC₆H₅	H	H	129 - 130.5
H	CH₃	H ^--
H	C₆H₅	H f
H	H	C₆H₅ '	164-171
OCH₂C₆H₅	H	H : ·';"'"
H	C₂H₅	η '^::"l:J[	146 - 147
H	CH₂OH	H
B e i s ρ i e "	L 21		Herstellung von 4-[2-(5-Isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-iraid-
	azolin~2-yl)-nicotinoyl]-morpholin

f ^N«->f

*y* ^ OH(CH₃)

CONH,

Γ Γχϊ^ν

V Ii-

Isomeres

CON^

HN-—4=0

³ CH(CH ) *"

A τ τ

Die Cyclisierung des Amids wird dadurch erreicht, daß man 7,83 g des Amids in 150 ml Toluol sowie 0,45 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en während 2 h unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider erhitzt. Dieses Verfahren entspricht dem von Beispiel 4. Der Wasserabscheider wird entfernt, 4 ml Morpholin werden zugesetzt und das Erhitzen wird weitere 3 h fortgesetzt. Die Mischung wird konzentriert und der Rückstand wird auf Silikagel in Äthylacetat chromatographiert. Das Produkt wird als erstes eluiert und dieses Material wird aus Äther-Hexan umkristallisiert, um reines Amid, Fp. 143 bis 145,5°C, zu erhalten.

Unter Verwendung des zweckentsprechenden Amins anstelle von Morpholin werden die folgenden Amide hergestellt.

.CONHR₁₅

V'iJ—«i-o

& FP°C

-CH₀C^CH 171 - 173.5

227.5 - 228.5

-CH₂CH₂OH 174.5 - 175.5

Be i S₁ ρ 1 e 1 22

Herstellung von N-(2-Chloräthyl)-2-(5-isopropyl-5-methyl-

4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinamid · CONH-CH CH OH

'_β' 2. J.

V'nAGchCch.)

Ην——*—ο χ' ·. β—* ·—

/ VlI

i HR *=0

V J

Eine Mischung rait einem Gehalt an 4,04 g Hydroxyäthylamid und 8,2 ml Thionylchlorid in 250 ml Methylenchlorid wird 3,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, in Wasser gegossen und die wäßrige Phase wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die Mischung wird geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt, der aus Toluol umkristallisiert wird. Man erhält das angestrebte Chloräthylamid als weißen, kristallinen Feststoff, der teilweise bei 128,5⁰C und vollständig bei 157⁰C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 _i 23

Herstellung von 2-(5-Isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imid-

azolin-2-yl)-nicotinamid COOCH

% /7 ^ ^CH3 \ \ }—{ 1-^^Η( ^CH3 W HN e=0 ^{3 2} ;. V m J=O ³

230466

Eine Lösung mit einem Gehalt an 10,0 g des Esters in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man zu 100 ml flüssigem Ammoniak in einer Glasbombe. Die Bombe wird dicht verschlossen und der Inhalt 16 h auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Ammoniak abgedampft und der Rückstand konzentriert. Dieser Rückstand wird mit Material kombiniert, das aus ähnlichen Reaktionen stammt, bei denen 5 g und 7 g des Esters eingesetzt wurden. Die vereinigten Mengen werden aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 5 g des Produkts erhält. Das Filtrat wird nach Behandlung mit Aktivkohle konzentriert, wobei man weitere 15,7 g des Produkts erhält. Durch zwei Umkristallisationen einer Probe aus Äthylacetat erhält man das reine Nicotinamid als weißen, kristallinen Feststoff, Fp.178 bis 182⁰C.

Beispiel 24

Herstellung von 2-(5-Isopropyl-5-niethyl~4-oxo-2-imid-

azolin~2-yl)-nicotinonitril

_CH(ch₃)₂ λΑλΓ³ l₀ ^{3 2} v y n-ch(ch )

Hfl i=0 ³

Zu 75 ml eiskaltem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff und Rühren 12 ml Titantetrachlorid in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff in einer solchen Rate, daß die Temperatur nicht über 5°C steigt. Anschließend werden 5,2 g des Amids in 75 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei man wiederum eine Temperatur von unter 5°C aufrechterhält. Schließlich werden 17 ml Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran dem Gemisch unter den gleichen Bedingungen zugesetzt. Nach 1,5 h bei 5⁰C wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. 100 ml Wasser werden bei 0°C vorsichtig zugesetzt, die obere organische Phase wird

abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit 4 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der feste Rückstand wird aus Hexan-Methylenchlorid umkristallisiert, wobei man das Nicotinonitril als einen bräunlichen Feststoff, Fp. 144 bis 148⁰C, erhält. Die analytisch reine Verbindung hat einen Fp. von 148 bis 150⁰C.

B _e_ i _s ρ i e 1 25 ·

Herstellung von 2-[5-(hydroxymethyl)-2-pyridyl]-5-isopropyl-5-methyl~2-imidazolin-4-on

CH OC-*^ ^X· N ?^Η3

I ³'² V h{ ,

0 0

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 23 g Lithiumaluminiuinhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gibt man bei -70⁰C tropfenweise 46,8 g des Esters in 350 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur aufgewärmt, 73 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung werden vorsichtig unter heftigem Rühren zugesetzt, das Gemisch wird filtriert und die Feststoffe werden mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, wobei eine gummiartige Masse zurückbleibt. Diese wird auf Silikagel chromatographiert und das Produkt wird mit Äthylacetat eluiert; Fp. 101 bis 104⁰C.

B e i s ρ i e 1 26

Herstellung von 2-[5-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-methyl-2-pyridyl]-5-isopropyl-5-methyl-2-imidazolin-4-on

-. 110

- 23 046

HOCH

HN-

V₂ ⁺ (CHg)₃C-Si-Ci

,—CHCCH₃)

Zu einer gerührten Lösung mit einem Gehalt an 2,03 g Alkohol in 3»5 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff 0,68 g ImidazoI und anschließend 3,1 g t-Butyldimethylsilylchlorid. Das Gemisch wird 10 h bei 35°C aufbewahrt und weitere 10 h bei Zimmertemperatur. Es wird gesättigte Natriumsulfatlösung zugesetzt und die wäßrige Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das reine Produkt wird in Form einer gummiartigen Masse durch Chromatographie des Rohprodukts an Silikagel und Eluation mit Methylenchlorid, gefolgt von Äther, isoliert,

Beispiel 27

Herstellung von 5~(Hydroxymethyl)-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2~imidazolin~2-yl)-nicotinsäure

COOH

Al ^H0H2^C-T f|

·—CH(CH,),

I 3 2

Eine Lösung mit einem Gehalt an 0,29 g SiIylather in 10 ml 80%iger wäßriger Essigsäure wird auf dem Dampfbad

0,5 h erhitzt. Die Mischung wird konzentriert und der Rückstand wird azeotrop mit Toluol getrocknet/Der Rückstand, eine gummiartige Masse, wird aus Methylenchlorid-Hexan zur Kristallisation gebracht. Das reine -Produkt hat einen Fp. von 170 bis 171,5⁰C.

Beispiel 28 ι ϊ: .-*: ,' ·,·; -; .·>

Herstellung von Methyl-2-(1-acetyl-4-isopropyl-4-methyl-

5-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat

Eine Lösung mit einem Gehalt an 10 g Methyl-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo~2-imidazolin-2-yl)-nicotinat in 100 ml Essigsäureanhydrid wird 16 h unter Rückfluß erhitzt.· Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand aus Äther-Hexan zur Kristallisation gebracht. Man erhält das N-Acetylderivat, Fp. 88 bis 90⁰C. I punkt des analytisch reinen Materials.

das N-Acetylderivat, Fp. 88 bis 90⁰C. Das ist der Fest-

Unter Verwendung der im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen, wie oben beschrieben, werden die folgenden N-substituierten Imidazolinone hergestellt, indem man das zweckentsprechende Imidazolinylnicotinat mit dem zweckentsprechenden Acylanhydrid, Acylhalogenid, Sulfonylhalogenid, Alkylhalogenid oder Sulfat entweder in Reinsubstanz oder in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder Toluol, umsetzt. coor

\/ ³

23 0 46 6 0

	B	CH₃	85	Fp⁰C
CH₃	COC(CH₃)₃		-Öl
CH₃	COC_nH₂₃-H	104	- 87
CH₃	COC₆H₅	90	Öl
CH₃	COC₂H₅	98	- 107
CH₃	COCH₂Cl		- 92.5
CH₃	COC₂H₅		- 100
CH₂C₆H₅	COC(CH₃)₃		Öl
CH₂C₆H₅	COCH₂Cl	115	Öl
CH₂C₆H₅	SO₂CH₃	125	Öl.
CH₃	COCH₃	118	- 118
CH₂aCH	COCH₂Cl	118	- 127
CH₂C=CH	COC₆H₅	101	- 122
CH₂CsCH	COC(CH₃J₃	Öl	- 120
CH₂CsCH	COOC₂H₅	114	- 104
CH₃		117
CH₃	COC₆H₅	85	- 118
CH₂C₆H₅	COC₂H₅	- 125
CH₂CsCH		- 88

-1 ! o_r, :.n

3046

^R3

CH₃ CO- °( \—Cl 122 - 125

CH₃ CO-·(_)—OCH₃ 119.5 - 121.5

.W—W.

CH, C0-«( y~- NO₂ 148 - 151

Beispiel 29

Herstellung von Methyl-2-(1-acetyl-4-isopropyl-4-methyl-5~oxo-2-iraidazolin-2-yl)-nicotinat-1-oxid

-^C00CH3 co H rnnrH

J T 3 .COOCH-

2u einer Lösung mit einem Gehalt an 40 g (126 mMol) des Nicotinats in 500 ml Methylenchlorid gibt man 30 g einer zu 80 bis 90% reinen (139 mMol, bezogen auf 80%ige Reinheit) m-Chlorperbenzoesäure. Nachdem man unter Rückfluß über Nacht erhitzt hat, wird überschüssige Persäure durch Zugabe von überschüssigem 1-Hexen zersetzt. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Hexan-Äther zur Kristallisation gebracht, wobei man 18,3 g des angestrebten N-Oxids, Fp.92 bis 100⁰C, erhält. Das analytisch reine N-Oxid hat einen Fp. von 95 bis 99⁰C.

.2304660

Beispiel 50

Herstellung von Methyl-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-

imidazolin-2-yl)-nicotinat-1-oxid

I Il

•ν ·

Zu einer Lösung von 30 g der N-Acetylverbindung in 200 ml Methanol gibt man etwa 0,5 g Natriuromethoxid. Nach 2stündigem Rühren wird das Produkt durch Filtration abgetrennt und an der Luft getrocknet; Fp. 197 bis 201⁰C. Die analytisch reine Probe, die durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhalten wurde, weist einen Fp. von 200 bis 201⁰C auf.

Beispiel 51

Herstellung von Methyl-6-chlor-2-(5~isopropyl-5-methyl-

4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat

COOCH_{3 A}

I Y ^P0C13 1 Y

Eine Lösung mit einem Gehalt an 22,0 g N-Oxid in 135 ml Phosphoroxychlorid wird 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem der Reaktionsansatz über Nacht bei Zimmertemperatur gestanden hat, wird überschüssiges Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Xylol behandelt und

wiederum konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und mit Wasser behandelt, der pH wird mit Natriumcarbonatlösung auf 5 eingestellt und es wird Äther zugesetzt, um zu erreichen, daß die organische "Schicht die obere Schicht bildet. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird an 250 g Silikagel in einer Mischung aus Äther und Hexan chromatographiert. Man erhält 10,6 g >^~\ des angestrebten Produktes. Dieses wird aus Äther-Hexan

V J

umkristallisiert, wobei man 8,95 g des 6-Chlorderivats, Fp. 104 bis 106⁰C, erhält. Die analytisch reine Probe schmilzt bei 102,5 bis 104,5°C.

Beispiel 32

Herstellung von 6-Chlor-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinsäure

\J

Eine Suspension von 3,0 g des Esters in 5,8 ml 2N Natriumhydroxid, 5 ml Wasser und 3 ml Methanol wird auf 35 C erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten. Nach 3stündiger Rühren der Lösung wird diese abgekühlt, mit Äther extrahiert und die organische Phase wird verworfen. Der pH der wäßrigen Phase wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt, und anschließend wird Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, um den pH auf 4 zu bringen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, der pH

30466 0

der wäßrigen Phase wird auf 2 eingestellt und es wird wiederum zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden kombiniert, getrocknet und konzentriert und der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Tiexan zur Kristallisation gebracht. Man erhält die analytisch reine Säure, Fp. 154 bis,/15[7⁰C..₍ '

Nach dem obigen Verfahren erhält man unter Verwendung des 5-Bromesters anstelle des 6~Chloresters 5-Brom-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin'-2-yl)-nicotinsäure, Fp. 211 bis 213⁰C.

B e i s ρ i e 1 33

Herstellung von 6-(Benzyloxy)-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinsäure

_β COOH

³² /Vw

Zu Natriumhydrid (aus 0,34 g 50%igem Natriumhydrid in Öl) in 2 ml N-Methylpyrrolidon gibt man unter Rühren und unter Stickstoff 2 ml Benzylalkohol. Nachdem die Bildung des Alkoxids vollständig ist, gibt man 0,6 g der Chlorsäure zu und erhitzt das Gemisch 5 h auf 165 bis 175°C. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser verdünnt, ihr pH mit 1.N Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt und anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung wieder auf pH 8 gebracht. Die Mischung wird zweimal mit Äther extrahiert und der Äther wird verworfen. Der pH der wäßrigen Phase wird auf 5 eingestellt und es wird mehrere Male

mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Durch Kristallisation aus Äther-Hexan erhält man das 6-Benzyloxyderivat, Fp. 205 bis 207⁰C.

Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, wie oben beschrieben, werden die folgenden Iraidazolinylnicotinsäuren hergestellt. Dabei werden die zweckentsprechenden 4- oder 6-Chlor-2-(5-isopropyl-5~methyl-4~oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinsäuren und das zweckentsprechende Natriumalkoxid, -phenoxid oder -thioalkoxid eingesetzt.

X	H	OCH₃	190	EP°C	5
OC₆H₅	H	196	- 191.
H	^OC6^H5	182.	- 198	5
H	OC₂H₅	190	5 - 185.	5
H	SCH₃	188.	- 191.
OCH₂C₆H₅	H	172	5 - 190
H	OCH₂C₆H₅	205	- T74
		- 207

.230466 0

B e i 3 ρ i e 1 34

Herstellung von 4-Hydroxy-2-(5~isopropyl-5-methyl-4-oxo-2~imidazolin-2-yl)-nicotinsäure

¹Jj-COOH

-COOH

Zu 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man langsam unter Rühren 1,55 g des Benzyloxyderivats. Diesem Gemisch werden 7 ml Äthylendichlorid zugesetzt. Nach 16 h bei Zimmertemperatur wird die Mischung über Eis gegossen, der pH wird mit verdünntem Natriumhydroxid auf 4 eingestellt und es wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und konzentriert, wobei ein bräunlicher Feststoff zurückbleibt, der aus Methylenchlorid-Äther umkri stall! si er t wird; Fp. 210 bis 211°C.

e 1

Herstellung von 2-Isopropyl-2-methyl-5H-imidazo[i·.2*: 1.2]pyrrolo[3.4-b]pyridin-3(2H)-5-dion

•f \-cooh

DCC

r · CH(CH)

Hft-—J=O ³ *

ff

ΠΓ³

Zu einer Lösung mit einem Gehalt an 50,9 g Dicyclohexylcarbodiimid in 600 ml trockenem Methylenchlorid gibt man

- 119 - 7Ä

rs y-ir:^y

unter Rühren 60 g der Säure mit einer solchen Rate zu, daß die Temperatur nicht über 32⁰C steigt. Nach 2,5stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung filtriert und das Filtrat konzentriert. Man erhält einen weißen Feststoff. Dieser Feststoff wird aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei man 57,4 g des Dions, Fp. 125 bis 128,5⁰C, erhält. Das analytisch reine Dion schmilzt bei 132 bis 134⁰C. y-y-rmB? π

B e i s ρ i e, 1 , , 36

('""} Herstellung des Acetonoximesters von 2~(5-Isopropyl-5-methyl-4-oxo--2-imidazolin-2~yl)-nicotinsäure

I I .....x? * ^bok'!³ -»· /Ϋ

Ü δ „„ ^CH3

H. - * ft—i-0 ""^³'²

Zu einer Lösung mit einem Gehalt an 2,0 g des 3»5-Dions in 15 ml Toluol gibt man 0,6 g Acetonoxim. Die Mischung wird erhitzt und 2,75 h bei 50 bis 60°C gerührt. Nachdem über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt wurde, wird das LJ Lösungsmittel entfernt und der Rückstand an Silikagel unter Verwendung von 1Obigem Acetonitril in Methylenchlorid und nachfolgend von 30&Lgera Acetonitril in Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert. Das Toluol wird von den das Produkt enthaltenden Fraktionen entfernt und das Produkt wird gesammelt. Das Produkt wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei man analytisch reinen Oximester, Fp. 117 bis 119,5⁰C, erhält. Der Ester von 2,2,2-Trichloräthanol, Fp.114 bis 116°O, wird im wesentlichen auf die gleiche V/eise hergestellt.

-¹²° - 2 3 O 4 6 6 O

Beispiel 37

Herstellung von 2-(3-Acetyl-2-pyridyl)-5-isopropyl-5-methyl-2-imidazolin-4-on

^i³

I y I CH + CH MgBr i /. /N ?^H3

V S* 1^~^CH(CH ) V Υ "J-CH(CH )

^{3 2} HN i=0 ³

Zu einer gerührten Lösung mit einem Gehalt von 10,0 g des Dions in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei -78°C unter Stickstoff tropfenweise 15,1 ml einer 3M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther. Während der Zugabe wird eine Temperatur von unter -60°C aufrechterhalten. Nach der Zugabe wird das Rühren bei -78⁰C fortgesetzt und anschließend wird das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur erwämt. Das Gemisch wird mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt, der pH wird mit Eisessig auf 4 eingestellt und es wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel mit Äther chromatographiert. Durch Konzentration der entsprechenden Fraktionen erhält man 6,1 g des Produktes als kristallinen Feststoff, Fp. 104 bis 1'08⁰C. Eine analytisch reine Probe hat einen Fp. von 103 bis 105⁰C.

Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Imidazolinone hergestellt. Dabei wird jedoch Phenyllithium oder Natriumtrimethylphosphonoacetat anstelle von Methylmagnesiumbromid eingesetzt.

ΐ Υ^Α Λ /\

A gpOC

COC6H5 138 - no.5

JCOOCH₃

co CfCT 131.5 - 1

Be i S₁₁ ρ

Herstellung von Z-[3-(Hydroxymethyl)-2-pyridyl]-.5*-isopropyl-5-methyl-2-imidazolin~4-on

y*S /*\_M NaBH ^*\

V i

ij A V IiJ

^{3 2}

Zu einer gerührten Lösung von 0,32 g Natriumborhydrid in 25 El absolutem Äthanol gibt man bei O⁰C im Verlauf von 10 min unter Rühren eine Lösung mit einem Gehalt an 2,0 g des Dions in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird v/eitere 3 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 200 ml Eis-Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert; der Extrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Hexan zur Kristallisation gebracht, und man erhält das angestrebte Produkt. Die analytisch reine Probe hat einen Fp.von 145 bis 149°C.

-¹²²-23 O 46 6 O

Beispiel

Herstellung von 1,3-Dihydro-a-isopropyl-a-inethyl-i,3-dioxo-2H-pyrrolo[3.4-b ]chinolin-2~aceton3.tril

Verfahren A

γ L(CH₁), vvγ c

Anthranil (59»6 g, 0,5 Mol) wird tropfenweise unter Stickstoff und unter Rühren während 45 min zu einer re~ fluxierenden Lösung von a-Isopropyl-a-methyl-2,5-dioxo~3-pyrrolin-1-acetonitril in 450 ml o-Dichlorbenzol gegeben. Nach 18 h wird das Reakjbionsgemisch abgekühlt und mit Methylenchlorid versetzt. Diese Lösung wird durch eine 3 Zoll Silikagelsäule unter Eluierung mit Methylenchlorid geleitet. Das Eluat wird auf 500 ml konzentriert und Hexan wird zugesetzt. Es bildet sich ein Präzipitat, das abfiltriert und an der Luft getrocknet wird. Man erhält 110,6 g (75?O Produkt als hellbraunen Feststoff

Die Kristallisation aus Äthylacetat-Hexan liefert blaßgelbe Kristalle, Fp. 195 bis 196⁰C.

Analyse: für C₁₇H₁₅N^O₂ berechnet: C 69,61% H 5,15& N 14,33# gefunden : 69,37 5,15 14,43.

Unter ähnlichen Bedingungen werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Verfahren B Cyclisierung von o-Formylanilino-maleimiden

:_cn -» :h(ch₃)

₃)₂

- 123 - £

Eine Lösung von N-(1-Cyano-1,2-dimethylpropyl)-2-(oformylanilino)-maleimid (7,19 g, 0,023 Mol) in 300 ml Xylol mit einem Gehalt an 0,3 g (0,0016 Mol) p-Toluolsulfonsäure wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 4 h unter Rückfluß erhitzt, um eliminiertes Wasser zu sammeln. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, bei vermindertem Druck eingedampft und in heißem Äthylacetat aufgelöst, welches durch eine 3 Zoll Silikagel-Säule geleitet wird. Die eluierten Äthylacetat-Fraktionen werden kombiniert, und man erhält 5,51 g (81%) festes 1,3-Dihydro-a-isopropyl-a-methyl-i,3~dioxo-2H-pyrrolo[3.4-b]chinolin-2-acetonitril, Fp. 195 bis 195,5⁰C,

Andere, nach dieser Verfahrensweise hergestellte Verbindungen sind in Tabelle I aufgeführt.

Beispiel 40 * -·': ' ' · '< .' ' *· ;

Herstellung von 1,3-Dihydro-a-isopropyl-a-methyl-i,3-dioxo-2H-pyrrolo[3.4-b]-4-acetoxychinolin-2-acetonitril

Verfahren, C₁

OAc η

_{A 0} /vVV f

cn th°> I I « >-{-

_H(cH,), VVy O

3 2 U

3 2

3 0 4 6 6 0

Eine Lösung von N-[1-(1-Cyano-1,2-dimethylpropyl)-2,5-dioxo~3-pyrrolin-3-yl!-anthranilsäure (3,27 g, 0,01 Mol) in 20 ml Essigsäureanhydrid wird zugleich mit 10 ml Triäthylamin und 0,122 g (0,001 Mol) Dimethylaminopyridin behandelt. Nach 1 stündigem Rühren bei 25°C unter Stickstoff wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen. Es bildet sich ein Feststoff, der abfiltriert wird. Die Reinigung erfolgt durch erneute Suspension in Äther, Filtrieren und Trocknen. Man erhält 2,54 g (72%) Produkt, Fp. 145 bis 151⁰C, m+1/e = 352.

VCOY^VN8

Tabelle I

CH.CH.CH.CH.CH.CH-CH.CH.

R₂	X	L	M	Q	^R7	Verfahren	F)P°C
CH(CH^J-	H	H	NO₂	H	H	A	230-232
CH(CH₃J₂	H	H	H	NO₂	H	A	260-261
CH(CH₃J₂	H	NO₂	H	H	H		i I I
CH(CH,),	H	H	H	H	NO₂	A	I /
CH(CH₃J₂	H	Br	H	H	H	A	/ I /
CH(CH₃J₂	H	Cl	H	H	H	A, B	139.5-142
CH(CH₃J₂	H	H	CF₃	H	H	B	j
CH(CH₃J₂	H	H	H	Cl	H	B	188

Ul I

Tabelle I (Fortsetzung)

R₂	X	L	M	Q	^R7.	.Verfahren F,_p°c
CH(CHg)₂	H	H	CHg	H	H	B
CH(CHg)₂	H	H	H	CHg	H	B 186-190
CH(CHg)₂	H	H	H	H	CHg	B
CH(CHg)₂	H	H	OCHg	H	H	B
CH(CHg)₂	H	H	H	CHg	^CH3	B
CH(CHg)₂	H	H	CHg	H	CHg	B
CH(CHg)₂	H	CHg	H	H	CHg	B
CH(CHg)₂	H	H	H	Cl	CHg	B
CH(CHg)₂	H	Cl	H	H	CH₃	B
CH(CHg)₂	H	H	Cl	H	CH₃	B
CH(CHg)₂	H	Cl	H	H	OCHg	B
CgH₇	H	H	H	H	H	A
^C2^H5	H	H	H	H	H	A

-λ

σ» ι

cn

Γ '\

CH₃ n-C₄H₉

—"

-

i ^-4 "9 CH₃ cyclopropyl H

CH₃ CH₃CH=CH₂ H CH₃ cyclohexyl H

(CH₂J₅ H

CH₃ CH(CH₃J₂ Cl

CH₃ CH(CH₃J₂ CH₃

CH₃ CH(CH₃J₃ F

CH₃ CH(CH₃J₂ OCH₃

CH₃ CH(CH₃J₂ OH

)o H

L H H H H H H H H H H H H H H

Tabelle- I. »(Fortsetzung) R-,

M H H H H H H H H H H H H H Cl

_Q_ H H H H H H H H H H H H H H

H H H H H H H H H H H H H H

Verfahren FpC

A ^/

I .Jk

ro

202,5-203,5

.230466 0

Be i s ρ i e 1 41

Herstellung von 1,3-Dihydro-a-isopropyl-a-methyl-i,3-dioxo-2H-pyrrolo[3.4-b]chinolin-2-acetamid

H(CH )

ff

·. Λ CH

·* T T H ·. β. ·

V V \

0,44 g (0,0015 MoI) 1,3-Dlhydro-a-isopropyl-a-methyl-1,3-dioxo-2H~pyrrolo[3.4-b]chinolin-2-acetonitril werden in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur aufgelöst und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 ml zerstoßenes Eis gegossen. E3 bildet sich ein weißes Präzipitat, das abfiltriert, mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 0,34 g (74%) Produkt, Fp. 237 bis 239°C (Zers.)·

Analyse: für C^yH^yN.,0,

berechnet? C 65,58% H 5,50% N 13,50% gefunden : 65,03 5,63 13,19.

Die folgenden Verbindungen werden auf die oben beschriebene Weise hergestellt.

	R2	M- Q-	V Λ Y	\ / 5	... Tabelle	Q	II	R?	Fp⁰C
	CH(CH₃				^l, :-conh₂	H		H	225-227(2@rs.)
Rl	CH(CH₃	)₂			M	NO₂	H	221-224
CH₃	CH(CH₃	>2			NO₂	H	H
CH₃	CH(CH₃	>₂			H	H	H
CH₃	CH(CH₃	)₂			H	H	H
CH₃	CH(CH₃	»2			H	H	H
CH₃	CH(CH₃	>2			Cl	CF₃	H
CH₃	CH(CH₃	)₂			CF₃	Cl	H	232-234
CH₃	CH(CH₃	>2			H	H	Cl
CHj	CH(CH₃	>2			H	H	H
CHj	CH(CH₃	h			H	CH₃	H	223-227(ZersO
CH₃	CH(CH₃	)₂			CH₃	H	CH₃
CHj	CH(CH₃	>2			H	H	H
CH₃	CH(CH₃	>2			H	CH₃	CH₃
CH₃	CH(CH₃	>2			OCH₃	H	CH₃
CH₃		)₂			H
CH₃				CH₃
	A. Il V	H
	X	L
H	H
H	H
H	NO₂
H	Br
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H

CH.

.230466 0

Tabelle II (Fortsetzung)

Rl	R2	X	L	M	Q	Ry FP°C
CH₃	CH(CHj)₂	H	CH₃	H	H	CH₃
CBj	CH(CHj)₂	H	H	H	Cl	CH₃
CH₃	CH(CHj)₂	H	Cl	H	H	CH₃
CHj	CH(CHj)₂	H	H	Cl	H	CH₃
CH₃	CH(CHj)₂	H	Cl	H	H	OCHj
CH₃	CjH₇	H	H	H	H	H
CH₃	C₂H₅	H	H	H	H	H
CH₃	C₄H₉	H	H	H	H	H
CH₃	£"^C4^H9	H	H	H	H	H
CH₃	A-C₄H₉	H	H	H	H	H
CH₃	1-C₄H₉	H	H	H	H	H
CH,		H	H	H	H	H
CH.	CH-.CH=CH«	H	H	H	H	H

	(CH₂J₅	H	H	H	H	H
CHj	CH(CH₃)₂	Cl	H	H	H	H
CH₃	CH(CH₃)₂	CH₃-	H	H	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	F	H	H	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	OCH₃	H	H	H	H

- 23046

- 131 Tabelle II (Fortsetzung)

R ι R2 X L M Q R₇ Fp⁰C

CH₃ CH(CH₃J₂ OH H H H H

CH₃ CH(CH₃J₂ OAc HH H H

CH₃ CH(CH₃J₂ H Cl H ^ H H 198-199((Zers.)

Beispiel 42

Herstellung von 2~(5-Isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-3-chinolincarbonsäure

Verfahren A

¹ ' """ "" j

* - \ ₍A/V^C™

^ T 11 1

Zu einer Aufschlämmung von 1,3-Dihydro-a-isopropyl-amethyl-1,3-dioxo-2H-pyrrolo[3.4-b]chinolin-2-acetamid (5f76 g, 0,0185 Mol) in 600 ml trockenein Xylol gibt man eine 50^ige öldispersion von Natriumhydrid (1,33 g, 0,0278 Mol) und erhitzt die Mischung unter Rückfluß, worauf die Reaktionsmischung homogen wird. Nach 3stündigem Refluxieren wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehenlassen, dann langsam mit 15 ml Methanol mit einem Gehalt an 0,1 g Natriummethoxid versetzt und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird in noch heißem Zustand filtriert und die organischen Lösungsmittel werden unter Bildung eines Öls und eines Feststoffs abgestreift. Ein Gemisch aus Methylenchlorid

- 2 3 O 4 6 6

und V/asser wird zusammen mit den obigen Rückständen geschüttelt, bis diese aufgelöst sind. Die wäßrige Schicht (200 ml) wird abgetrennt und langsam mit 5 ml Essigsäure angesäuert. Es bildet sich ein Präzipitat des Produktes, das durch Filtration gesammelt wird. Man erhält 3,91 g (72%) Produkt, Fp. 219 bis 224⁰C. Umkristallisation aus Hexan-Äthylacetat liefert ein Produkt mit einem Fp. von 219 bis 222⁰C (Zers.).

Analyse:	für	^C1	7^H17^N	3°:	5	5	,50%	N	13	,50%
berechnet	: C	65	,58%	H	5	,50		13	,59.
gefunden	* *	65	,09

Die Verfahrensweise dieses Beispiels wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen verwendet. Um jedoch eine Esterbildung zu vermeiden, gibt man einfach Methanol und anschließend Wasser (Vorsicht: es könnte sich Wasserstoff bilden) zu der Xylolschicht, statt die unlöslichen Materialien abzufiltrieren und das Xylol abzustreifen.

- .433 -

30466

Φ H H Φ & cö

CN I

in

«sr

CN

«τ

CN

I 00

CN

ΧΧΧΟΧΧΧ

HOOO'

οχχχχχή χ

CN

	CN	CN O 2	X	03	U	X	X
	Z				X	X
X	X

XXXX

CN

ro	m	η	η	η	rn	η	η	η
X	X	X	X	X	X	X	X	X
CJ	CJ	U	U	CJ	U	CJ	U	U
X	X	X	X	X	X	X	X	X
U	U	CJ	CJ	U	U	U	U	U

η co ro co cn cn cn ci ro XXXXXXXX X UUUUCJUUU CJ

R1	R2	X	L	M	Q	JR
CH₃	CH(CH₃J₂	H	Cl	H	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	CF₃	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	H	CF₃	H
CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	F	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	CH₃	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	H	CH₃	H
CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	H	H	CH
CH₃	CH(CH₃J₂	CH₃	H	H	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	OCH₃	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	SCH₃	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	SO₂CH	3 «	H
CH₃	CH(CH₃J₂	F	H	H	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	H	CH₃	CH

Tabelle III (Fortsetzung) -Verfahren Fp⁰C A 255-256(Zers.)

A H feehandl. der vorstehenden Verb, mit Persäure)

/ >

	R 2	X	L	_	M	Q	_R	Tabelle III (Fortsetzung)
	CH(CH₃)₂	H	H	CH₃	H	CH₃	Verfahren Fp°C
CH₃	CH(CH₃)₂	H	CH₃	H	H	CH₃	A
CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	H	Cl	CH₃	A
CH₃	CH(CH₃)₂	H	Cl .	H	H	CH₃	A
CH₃	CH(CHj)₂	OCH₃	H	H	H	H	A
CH₃	CH(CHj)₂	OH	H	H	H	H	A
CH₃	CH(CHj)₂	OAc	H	H	H	H
CH₃	CH(CHj)₂	H	H	Cl	H	\^CH3
CH₃	CH(CHj)₂	H·	Cl	H	H	OCH₃	A
CH₃	C₃H₇-O	H	H	H	H	H	A
CH₃	C₂H₅	H	H	H	H	H	A
CH₃	C₄H₉-H	H	H	H	H	H	A
CH₃	C,H_Q-sec	H	H	H	H	/H	A
CH,					A

Tabelle III .(Fortsetzung)

R₁	R2	X	L	M	Q	R,	Verfahren F.p°c
CHj		H	H	H	H	r H	A
CHj	C₄H₉-tert	H	H	H	H	H	A
CHj		H	H	H	H	H	A
CHj	CHCH=CH₂	H	H	H	H	H	A
CHj	^β\" "ζ*	H	H	H	H	H	A
	(CH₂ )₅*	H	H	H	H	H	A
CHj	CH(CHj)₂	H	H	H	F	H	A
CHj	CH(CHj)₂	H	H	H	CN	H
CH₃	CH(CHj)₂	H	H	H	N(CHj)₂	H	A
CH₃	CH(CHj)₂	H	H	H	NH₂	H	(ffedu&tion Q NO₂)
CHj	CH(CHj)₂	H	H	H	I	H	A

vVV

I Il I 1 i\_„

% —

- 137 -

B e. !spiel 43 ^:

Herstellung von Äthyl-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2· imidazolin-2-yl)-3-chinolincarbonsäure

Veriahrpn_A

ff ff

h }^NCH(CH )

HO ^{3 2} .

O Zu 2 g (0,0068 Mol) 2-Isopropyl-2-methyl-5H-imidazo-[i«.2':1.2]pyrazolo[3.4-b]chinolin-3H(2H),5-dion in 40 ml absolutem Äthanol gibt man unter Stickstoff 0,34 g (0,00716 Mol) 50#iges Natriumhydrid unter Kühlen mit Eis zu. Man beobachtet eine Gasentwicklung. Nach 10 min wird das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Ammoniumchlorid neutralisiert, abgestreift und zwischen Wasser und Äthylacetat geteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, abgestreift und der Rückstand aus Äthylacetat-Hexan zur Kristallisation gebracht. Man erhält 1,38 g (60#)'eines

weißen Feststoffs, Fp. 146 bis 147,5°C.

Auf ähnliche Weise können die folgenden, in Tabelle IV aufgeführten Ester nach dem Verfahren A hergestellt werden.

Be IsPJeI₁ 44 .

Herstellung von Methyl-2-(5-isopropyl-5-methyl~4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-3-chinolincarbonsäure

Verfahren B

NaH . /VV

.230466 0

1,4 g (0,0292 Mol) einer 50%igen Natriumhydrid-Öldispersion wird unter Stickstoff zu 6 g (0,0193 Mol) azeotrop getrocknetem 1,3-Dihydro-a-isopropyl-a-methyl-i,3-dioxo-2H-pyrrolo[3.4-b]chinolin-2-acetamid gegeben. Das Gemisch wird erhitzt und 6 h unter Rückfluß gerührt, abgekühlt, und langsam mit einer Lösung von Natriummethoxid (0,1 g) in 20 ml Methanol abgeschreckt. Nach 3stündigem Erhitzen bei 6O⁰C wird die Mischung filtriert und das Filtrat abgestreift. Man erhält einen weißen Feststoff, der in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser aufgelöst wird. Durch Abtrennung der organischen Schicht und Abstreifen erhält man einen Feststoff (0,48 g), der gereinigt wird, indem man ihn durch eine Silikagel-Schicht unter Verwendung von Äthylacetat als Lösungsmittel leitet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der feste Rückstand aus Äthylacetat-Hexan zur Kristallisation gebracht, und man erhält 0,4 g des angestrebten Esters in Form weißer Nadeln, Fp. 145 bis.154⁰C.

Analyε e: für C₁QH₁9N₃O₅

berechnet: C 66,44% H 5,&9% N 12,92% \

gefunden : 66,35 5,93 12,83.

X i.VXGi't · -\r:,y·, ίΓ

Tabelle IV

CH₃	CH₃
C₂H₅	CH₃
CH(CH₃)₂	CH₃
CH₂CH^CH₂	CH₃
PSl —<9 · K.n₂ κ j;	CH_3[
ph ρ u 2 6 5	CH₃
^C6^H5	CH₃
^C8^H17	CH₃

CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃)₂

CH(CH₃)₂

JL.

H H H H

H H H

H H H H

Q_	H	FP⁰C	Beispiel Verfahren	-	•
H	H	145-154	44 B
H	H	146-147,	5 43 A
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H

Tabelle IV (Fortsetzung)

	CH₃	^Rl	^R2	C₂H₅	X	L	M	Q	R₇	Beispiel
^R3	A CH + β	CH₃	^C2^H5	H	H	H	H	H	p,p°C -Yerfahrei
CH₃	CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	H	H	H
CH₃	CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	CH₃	H	H	43 A
CH₃	CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	H	Cl	H
C₄H₉	CH₃	CH(CH₃J₂	H	H	N(CH₃J₂	H	H
CH₃	CH₃	^C2^H5 :	H	H	H	H	H
CH₃ CH₃	CH₃		H	H	H	H	H	133.5-134.5 43A
CH₃	CH₃ CH₃	sec-C^Hg	H	H	H	H	H
		-<CH₂J₅	H	H	H	H	H
		H	H	H	H	H

Beispiel 45

Säure-Salze von Chinolincarbonsäureestern:

Herstellung des Hydrochloridsalzes von Methyl-2-(5~isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-3-chinolin- "carbonsäure

Eine Lösung des Esters wird in einer Äther-Methylenchlorid-Lösung aufgelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas wird so lange durch die Lösung geleitet, bis sich das feste Hydrochloridsalz gebildet hat. Dieses wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrock- U net; Fp.226 bis 270°C.

Die folgenden Salze können auf ähnliche Weise hergestellt werden, indem man die zweckentsprechende Säure HX einsetzt, obgleich einige der Produkte hygroskopische Öle sind. Dabei wird Äthylacetat als bevorzugtes Lösungsmittel für die Säuresalze eingesetzt.

- 230466 0

266-270

>	φ	I
		w

H H	co	B
φ	X
'S
EH	CtJ


	O

·—«

Η-·

XXXXXBXX

X XX

co	ro	co	ro	ro	X	O
X	B	X	X	X	CN	X
U	CJ	U	CJ	CJ	O	U
CN	CN	CN	CN	CN	U
O	O	O	O	O
U	U	U	U	U

H H

ro O

»-)(- < HO COr-^iHrHr-I.. -v

CJ O CQ Z CN CJ CJ U -CJ RS »

BBX EXX X EX*¹*'¹«

χχχχχχχχχΚ

ΓΛ

8 S

BBXXXBBBXfflU

«Β«

™ ~ CM ^

tJ ^υ ο υ

O O

CN

CN CN

CN

X U

X CJ

χ U

X CJ

CN

ro	PO	ro	PO	PO	ro	ro	ro	r
X	X	X	X	X	X	X	X	X
O	U	CJ	U	CJ	CJ	U	U	U

χ υ

CM CJ

ro ro ο ο

χ W W

U O

ro ro

X X CJ U

ro P¹"

X X CJ U

ro

ro C B X U U

ro ro ro r<"

cj u d ο

Beispiel .46

Herstellung von Natrium-2-(5-isopropyl-5-methyl-4~oxo-2-imidazolin~2~yl)-3-chinolincarbonsäure

HO °* HO

('") Eine Lösung von 2-(5-Isopropyl-5-methyl-4~oxo-2-imidazolin-2-yl)-3-chinolincarbonsäure (2,33 g, 0,0075 Mol) in 22 ml Wasser mit einem Gehalt an 0,3 g (0,0075 Mol) Natriumhydroxid wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und zu einem orangefarbenen Feststoff eingedampft, der mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Das Produkt (als Dihydrat) wird in Form eines cremefarbenen Feststoffs, Fp. 235 bis 250°C (Zers.), erhalten.

Analyse: für CL ,-,H,, ,^1,0,.Na + 2H_o0

berechnet: C 55,27% H 5,45% N 11,37% Na 6,22% C) gefunden : 55,56 5,31 11,35 6,30.

Unter Ersatz von Natriumhydroxid werden die folgenden Salze auf ähnliche Weise hergestellt. Die so hergestellten Verbindungen sind in Tabelle VI zusammengestellt.

.230466 0

<· c

ο	r-
in	ro
rs	rH
ι	I
in	00
ro	rs
rs	iH

Cs ro

ro rs

»0

SB CJ Z

rs

ro X CJ

ro ro U

CS

I Γ-

ro CJ

ro *—' —' —'

rs χ rs X X

rs

X U

Il

X U

rs X CJ

ro X Z

X CJ in

CJ rs

X U

ro X Z

EC EC EC EC EC

·- CM

es ta

EC

Cu

EC S

X EC

EC . EC

rs

X	X	X	X	X	X	X	X	X
CJ	U	U	U	U	U	CJ	U	CJ
rs	. CS	rs	rs	rs	rs	(N	rs	rs

ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro
X	X	X	X	X	X	X	X	X
CJ	U	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ

ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro	PO	t
X	X	X	X	X	X	X	X	X
U	CJ	CJ	U	U	CJ	U	CJ	CJ

	R₂	X	L	M	Q	R	Tabelle	NF	VI (Fortsetzung)
^Rl	(CHg)₂CH	H	H	H	H	H	7		M¹ F-P⁰C
CHg	(CHg)₂CH	H	H	H	H	H			NH₃C₆H₅
CHg	(CHg)₂CH	H	H	H	H	H			NH₃C₈H₁₇
CHg	(CH₃J₂CH	H	H	H	H	H			NH₃C₁₈H₃₇
CHg	(CHg)₂CH	H	H	H	H	H			NH₃C₃H₇-I
CHg	(CHg)₂CH	H	H	H	H	H	'3-™2ΐΛί
CHg	(CH₃J₂CH	H	H	H	.Cl	H	Ca 270-290
CHg	(CHg)₂CH	H	H	H	CHg	H	Ca
CHg	C₂H₅	H	H	H	H	H	NH₃(C₃H₇I)₂
CHg	-(CH₂J₅	H	H	H	H	H	^NH3^C8^H17 , :
						NH₃C₁₈H

-«6-23 04 6

B e i s ρ i e I₁ 47 ι

Herstellung von 2-Isopropyl-2-methyl-5H-imidazo[i^!.2':1.2]· pyrazolo]3.4-b]chinolin-3(2H),5-dion; 2-Isopropyl-2-methyl

Verfahren A

' fl fl

3 2

λ ,

vv w» vv

3,47 g (0,0168 MoI) Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid werden über Nacht unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 2-(5-Isopropyl-5-methyl-4-oxo-2~ imidazolin-2-yl)-chinolincarbonsäure (5,24 g, 0,0168 Mol) in Methylenchlorid bei Zimmertemperatur gegeben. Da die Reaktion unvollständig war, gibt man weitere 0,3 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt das Gemisch weitere 48 h. Das Reaktionsgemisch wird zu einem gelben Feststoff eingedampft und durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt. Das mit Acetonitril-Methylenchlorid eluierte Produkt ist ein weißer Feststoff, der aus Toluol zur Kristallisation gebracht wird, Fp.225 bis 227⁰C.

Analyse: für C₁^H₁^NjO₂ berechnet: C 69,61# H 5,15% N 14,33% gefunden : 69,76 5,31 14,13.

Bei s ρ i e 1 48

Herstellung von eis- und trans-1,Hb-Dihydro-11b-hydroxy-3-isopropyl-3-methyl-5H-imidazo [ 1 ·. 2 ' : 1.2 jpyrrolo [3.4-b ]-chinolin-2(3H),5-dion

Verfahren B

H(ZA i^XCH(CH,)

Ao ³

3 0 466

Eine Lösung von 1,3-Dihydro-α-isopropyl-α-methyl-1,3-dioxo~2H-pyrrolo[3.4-b]chinolin~2-acetamid (0,5 g, 0,0016 Mol) wird 23 h in Xylol unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fällt ein weißer Feststoff (0,17 g), Fp. 191 bis 192⁰C, aus, und eine weitere Charge (0,1 g), Fp. 187 bis 189°C, bildet sich bei Verdünnung des FIltrats mit Hexan.

Analyse: für C₁₇H₁^N₅O₃

berechnet: C 65,58% H 5,5O# N 13,5056 gefunden : 66,08 5,65 13»00

Andere trieyeIisehe Verbindungen werden nach Verfahren erhalten,die ähnlich den obigen Verfahren A und B sind.

Beispiele tricyclischer Verbindungen: \ ? R -ff _B

U Q = CH₃ X,L,M,R₇ = H R₁ = CH₃ R₃ = CH(CH₃J₂

Q = Cl X,L,M,R₇ = H R₁ = CH₃ R₂ = CH(CH₃)₂

M = CH₃ X,L,Q₁R₇ = H R₁ = CH₃ R₃ = CH(CH₃J₂

M = Cl X,L,Q₁R₇ = H R₁ = CH₃ R₂ CH(CH₃J₂

Q = CF₃ X,L,M,R₇ = H R₁ = CH₃ R₃ = CH(CH₃J₂

M = N(CH₃J₂ X,L,Q,R₇ = H R₁ =CH₃ R₂ = CH(CH₃J₂

M = OCH₃ X,L,Q,R₇ = H R₁ = CH₃ R₂ = CH(CH₃J₂

X = OH L,M,Q,R₇ = H R₁ = CH₃ R₃ = CH(CH₃J₃

H ^Rl

CH₃ C₂H₅

CH₃ C₃H₇

CH₃ C₄H₉-n

CH₃ C₄H₉-SeC

CH₃ C₄Hg

CH₃

-(CH₂)

Be i spie 1 49 .

Herstellung von N-(1-Cyano-1,2-dimethylpropy3)-2-(o~for·

mylanilino)-malelmid"

Verfahren A

\L·

Eine Lösung von 3,55 g (0,0298 Mol) Anthranil und 5,73 g (0,0298 Mol) a-Isopropyl-a-methyl-^^-dioxo^-pyrrolin-1-acetonitril in 20 ml Xylol wird unter Stickstoff 39 h unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet sich ein gelbes Präzipitat, das abfiltriert wird und 2,78 g Produkt, Fp. 191 bis 192⁰C, liefert.

Analyse: für C^yH^N^O,

berechnet: C 65,5895 H 5,50% N 13,50% gefunden : 65,33 5,44 13,36.

Herstellung von N-(1-Cyano-1,2-dimethylpropyl)-2-(2 formyl-5~chloranilino)-maleimid

Verfahren B

4»^ g (0,0204 Mol) Pyridiniumchlorchromat in 20 ml Methylendichlorid v/erden schnell zu einer Lösung von 4,75 g (0,0136 Mol) N-(i-Cyano-1,2-dimethylpropyl)-2-(5-chlor-2-hydroxymethylanilino)-maleimid in 20 ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach 2 h wird das dunkle Reaktionsgemisch mit 20 ml Äther verdünnt. Dabei bildet sich ein gelbes Präzipitat, das abfiltriert wird. Dieser Feststoff wird erneut in Äthylacetat-Methylenchlorid (1:1) aufgelöst und durch eine Silikagel-Säule geleitet. Man erhält 4,31 g eines gelben Feststoffs, Fp. 80⁰C (Zers.).

Die folgenden, in Tabelle VII aufgeführten Aldehyde werden gemäß Verfahren A oder B hergestellt.

-•150 -

Tabelle VII

230466 0

CH-

CH.

CH-

CH.

CH-

CH.

CH-CH.

CH.

CH(CH₃)₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂

-CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂

CH(CH₃)₂

CH(CH₃J₂ CH(CH₃)₂

Cl H H H

CH₃ H H H H H

Cl CH₃ H

öM

Cl H H H

CH₃ H H H H H Cl

CH-,

S-C-CN R₂

Q H H

Cl H H H

CH₃ H H Cl H H

H H H

Cl

CH₃ OCH. CH₃ CH₃ CH₃

0CH_:

CH₃

CH,

Beispiel Verfahr. FP C

5C.B 49A

80

5OB 5OB

205-212

τ.151 -

23 046 6 0

	R₂	L	Tabelle	M	-	_Q	VII	(Fortsetzung)
	CH(CH₃)₂	H	ν	H	CH₃
^Rl	CH(CH₃)₂	H	CF₃	H		Beispiel Vkr^ffiren
CH₃	CH(CH₃)₂	H	H	CF₃	CH₃
CH₃		H	H	H ,	H
CH₃		H

Beispiel 51

Herstellung von N-(1-Cyano-1,2-dimethylpropyl)-2-(2-hydroxymethylanilino)-raaleimid

ΛΛ⁰⁸ I 2 +

Zu 2 g (0,0125 Mol) o-Aminobenzylalkohol und 2,7 g (0,01 Mol) 3-Brom-a-isopropyl-a-methyl-2,5-dioxo-3~pyrro· lin-1-acetonitril gibt man 100 ml absolutes Äthanol mit einem Gehalt von 3 g 5A-Molekularsieben (pulverisiert). Die Mischung wird 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand an einer trockenen Silikagel-Säule gereinigt [Eluierungsmittel: Äther-Hexan (2:1)]. Zuerst wird das Ausgangsmaterial Brommaleimid und anschließend ein hellgelber Feststoff (189 g; 60%), Fp. 39 bis 45⁰C, isoliert.

Analyse: für	C₁	7H₁₉N	3°;	5	6	,11%	N	13	,41%
berechnet: C	65	,16%	H	6	,21		12	,87.
gefunden :	65	,94

3 0 4 6 6

Andere Verbindungen werden nach dem obigen Verfahren hergestellt, indem man unterschiedlich substituierte o-Aminobenzylalkohole einsetzt. Die Verwendung von Isopropanol oder t-Butanol anstelle von Äthanol verbessert im allgemeinen die Produktausbeute. Man kann auch Basen als Säureakzeptoren verwenden.

Tabelle VIII

\A/^CH2^0Hft

R-,

CH. CH. CH. CH-CH. CH. CH. CH-CH. CH. CH. CH. CH.

CH. CH.

CH(CH₃)₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂

CH(CH₃J₂ CH(CH₃J₂

CH H H

Fp⁰C

Gummi

98-100

CH.

CH

- 153 Tabelle VIII (Fortsetzung)

^Rl	R₂	2	L	M	Q	^Rf
CH₃	CH(CH₃)	2	H	H	CF₃	H
CH₃	CH(CH₃)		H	CF₃	H	H
		1	U	H	H	U
Bei	JLJLJL-J.

Herstellung von 3-Brom~a-isopropyl-a-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolin-1-acetonitril

! CH

s \ Γ³

Il J^-C-CN

Y¹

Zu einer auf 75⁰C erhitzten Lösung von 50 g (0,25 Mol) a~Isopropyl-oc-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolin~1-acetonitril in 500 ml Essigsäure gibt man tropfenweise unter Rühren 40,76 g (0,255 Mol) Brom in 80 ml Essigsäure. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 85⁰C gehalten und zu einem Sirup eingedampft. Dieser wird in 300 ml Methylen-Chlorid aufgelöst, auf 5°C abgekühlt und mit 34,78 ml Triethylamin versetzt. Nach 2stündigem Rühren wird die braune Methylenchloridlösung mit Äther verdünnt, wobei sich ein weißes Präzipitat bildet, das mit 400 ml Wasser extrahiert wird. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch ein 2 Zoll Bett aus Silikagel unter Eluierung mit Methylenchlorid geleitet. Das Eluat wird in Form eines dunkelbraunen Öls erhalten

Analyse: für C₁₀H₁₀N₂O₂Br

berechnet: C 44,29% H 4,09% N 10,33% gefunden: 43,37 4,05 10,07.

-^-230466 0

Auf ähnliche Weise werden andere Brommaleimide hergestellt.

R₂

CH₃ C₂H₅

CH₃ C₄H₉

CH₃ C₄Hg-JSQ

CH₃ C₄H₉-. fc.ert

·—β

)c

CH₃

Be I₁₁S₁ P_1-I₁₁ e 1 _in Herstellung von a-1-acetonitril

η ₃ > j \-j-cx

'CONH-C-CN V OH(CH..).

H(CH.

K 3 ' CF

3

Eine Lösung von 595 g (2,83 Mol) N-(1-Cyano-1,2-dimethylpropyl)-maleamidsaure in 3»96 1 Essigsäureanhydrid mit einem Gehalt an 13»72 g (0,167 Mol) Natriumacetat wird 1 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird bei 120 bis

130°C/0,1 mm destilliert (die Topftemperatur sollte 200⁰C nicht überschreiten), und man erhält 337 g (63%) Produkt.

Analyse: für C₁₀H₁₂N₂O₂

berechnet? C 62,49% H 6,29% N 14,57% gefunden : .62,32 6,36 14,59.

Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.

R₁ R₂

CH₃ CH(CH₃J₂

CH₃ C₂H₅

CH₃ C₃H₇

CH₃ C₄H₉

CH₃ C^Hn-iso

CH, C,H„ 3 4 9

J CH₃ C₄Hg-tert

^CH3 <'"'>

^CH3

CH₃ CH₂CH=CH.

¹W , '/ ''' ·

. 23 0 46 6

Herstellung von N-[1-(1-Cyano-1,2-dimethyIpropyl)-2,5-dioxo-3-pyr^olin-3-yl]~anthranilsäure

.· ,CO H Q 3 <y N / 2 Π _„

H- + 11 V-C-CN > * Il / \ T 3

V"^ β/ · CH(CH)₀ ^Χ· ΙίΗ—·ν-χΤ

²· Ä ³ J ^(CH₃),

Eine Mischung von 13,7 g (0,1 Mol) Anthranilsäure, 27 g (0,1 Mol 3-Brom-<x-isopropyl-a-methyl-2,5~dloxo-3~pyrrolin-1-acetonitril, 200 ml Isopropanol und 8,2 g Natriumacetat wird 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und dann 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und mit Äther versetzt, wobei man 31,6 g (97,7%) eines gelben Feststoffs erhält, Fp. 262 bis 266°C, nach Unikristallisation aus Essigsäure.

Analyse: für C₁yH₁^N^O^ berechnet: C 62,37% H 5,24% N 12,84% gefunden : 62,24 5,19 12,70,

In ähnlicher Weise können andere Maleimide hergestellt werden.

\A/^C02^H ff

^Rl ^R2

CH₃ CH(CH₃)₂ H

CH₃ CH(CH₃) j H

CH₃ CH(CH₃J₂ H

CH₃ CH(CH₃)₂ H

30466 C

Beispiel 55

Herstellung von N-(1-Carbamoyl-1,2-dimethylpropyl)-

chinaldamid

Zu einer auf -9° C gekühlten Lösung von 20 g (0,116 Mol) Chinaldinsäure in 500 ml Tetrahydrofuran gibt man 8,92 g (0,116 Mol) Methylchlorformiat und anschließend 18,4 ml (0,139 Mol) Triäthylamin. Nach 20 min gibt man 15»1 g (0,116 Mol) a-Isopropyl-a-methyl-3-pyrrolin-i-acetamid zu und rührt die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur. Wasser wird zugesetzt und die Lösung an einem Rotationsverdampfer auf 200 ml reduziert. Es trennt sich ein weißer Feststoff ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Umkristallisation aus absolutem Äthanol liefert 26,86 g (87$) des Produktes, Fp. 179 bis 180⁰C.

Analyse: für C₁₆H₁₉NyD₂ berechnet: C 67,34% H 6,73% N 14,72% gefunden : 67,14 6,17 14,72.

Andere Chinolincarboxamide werden in ähnlicher Weise hergestellt.

ν y \ / ^> R

• · ♦ Ti

ι ίι Τ ^Μ

230466 0

-CONH-C-CONH

^Rl	^R2	X	L	M	Q	R₇	—	Il ^N-C-COIi \^ CH(Ct
CH₃	CH(CH₃J₂	OCH₃		H	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	CH₃	i in. H	H	H	H
CH₃	CH(CH₃J₂	Cl	H	H	H	H
CH₃	CH(CH₃)2	H	H	H	H	Cl
CH₃	CH(CH₃)2	H	H	H	H	NO₂
CH₃	C₂H₅	H	H	H	H	H
CH₃	C₄H₉-SeC	H	H	. H	H	H
	f PH \	H	H	H	H	H
		H	H	H	H	Br
CH₃	CH(CH₃)2
B e i s p j	L e 1 56	Herstellung von a-Isopropyl-a-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolin~ 1-acetamid

jj ^N-C-CN I CH(CH₃)₂

Eine Lösung von 2,0 g (0,104 Mol) α-Isopropyl-a-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolin-1-acetonitril in 30 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur in einem feinen Strom zu konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Nach I6stündigem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Mischung

i } ( 3

- 159 - .

auf Eis mit einem Gehalt an Natriumchlorid und Äthylacetat gegossen. Die organische Schicht v/ird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen nach dem V/aschen mit Äther-Pentan liefert einen Feststoff (72%), Fp. 138,5 bis 1AO⁰C.

Analyse: für C₁₀H₁^N₂O₅

berechnet: C 57,13% H 6,71% N 13,33% gefunden : 56,89 6,64 13,16.

In ähnlicher Weise werden andere Imldamide hergestellt.

^R2

CH₃	^C2^H5
CH₃	C₃H₇
CH₃	. C₄H₉-n
CH₃	C₄Hg-JSQ
CH₃	C₄Hg-sec
CH₃ '	C₄H₉-ter_t
CH₃
CH₃	CH₂CH=CH₂
CH₃ .,_,;/ρ«

-160-23 0 46 6 0

B^e_n i s 2 1 e, 1 _mupj

Herstellung von 5-Isopropyl-5-niethyl~2-(2-chinolyl)-2-iraidazolin~4~on

N-. CH(CH₃,₂

Zu einer Aufschlämmung von 16,04 g (0,0562 Mol) N-(1-Carbamoyl-1,2-dimethylpropy3)-2-chinolincarboxamid in 610 ml Xylol gibt man bei 20⁰C unter Stickstoff 2,7 g (0,056 Mol) einer 50%igen öldispersion von Natriumhydrid. Das Reaktionsgemisch wird 2 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 50 ml V/asser vorsetzt. Di© wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert und eingedampft; man erhält 17 g eines gelben Öls. Die Reinigung erfolgt mittels Durchleiten durch eine Silikagel-Säule unter Verwendung von Hexan-Äthylacetat als Lösungsmittel. Der dabei erhaltene, blaßgelbe Feststoff wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 11,77 g (78^) eines weißen Produktes, Fp. 112 bis 117°C.

Analyse: für C₁gH₁yN^O ^ ^%v' · -\ berechnet: C 71,88% H 6,41$ N 15,72% gefunden : 71,91 6,47 15,70.

In ähnlicher Weise hergestellte andere Verbindungen sind in Tabelle IX aufgeführt.

- 230466 0

	R₂	\ M-/\	Tabelle	L	IX	Q	^R7
	CH(CH₃)₂	*7		H		H	H
	CH(CH₃)j	X	H	H	K	H	H
^Rl	CH(CH₃)j	OCH₃	H	M	H	H
CH₃	CH(CH₃)j CH(CH₃)j	CH₃	H H	H	H H	Cl NOj
CH₃	C₂H₅	Cl	H	H	H	H
CH₃	C₃H₇	H H	H	H	H	H
CH₃ CH₃	C₄H₉-H	H	H	H H	H	H
CH₃	C₄H₉-I	H	H	H	H	H
CH₃	C_ÄH_Q-sec	H	H	H	H	H
CH₃	A Q "*ι·	H	H	H	H	H
CH₃	C"yclopropyl	H	H	H	H	H
CH₃	CHjCH-CHj	H	H	H	H	H
CH₃	Cyclohexyl	H	H	H	H	H
CH₃	t Ott ^	H	H	H	H	H
CH₃	(CHj)₅	H	H
CK₃		H	H
	H

B e is ρ i el , 58

Herstellung von 2-(5~Isopropyl-5-methyl~4-oxo-2-imid-

azolin-2-yl)-3-chinolin-carboxaldehyd VV\f|\„(c„₃,₂ Ky ^! "

Zu einer Mischung von 3 g (0,0112 Mol) 5-Isopropyl-5-methyl-2-(2~chinolyl)-2-imidazolin-4--on in 150 ml Äther gibt man 3,4 g (0,00225 Mol) Tetramethyläthylendiamin. 17 ml (0„027 Mol) n-Butyllithium in Hexan werden tropfenweise zu dem auf -63°C gekühlten Reaktionsgemisch zugegeben. Es bildet sich eine intensive rote Farbe, und nach der Zugab© wird das Gemisch 2 1/2 h bei -10 bis -20°C gehalten. 5 ml trockenes DMF werden bei -10⁰C zugesetzt und die Mischung kann unter Rühren über Nacht auf Zimmertemperatur kommen. Die Mischung wird mit 75 ml Wasser verdünnt und mit Essigsäure neutralisiert. Nach der Kristallisation aus 95%igem Äthanol erhält man einen blaßgelben Feststoff (2,57 g; 78%), Fp. 226 bis 227⁰C. Verdünnung des 95%igen Äthanols mit 5 bis 10 ml Wasser ergibt einen neuen Feststoff, der abfiltriert wird. (Durch Waschen des Feststoffs mit 95%igem Äthanol wird die gelbe Farbe entfernt, und man erhält ein Material mit einem Fp. von 168 bis 169⁰C. Durch m+1/e wird entweder die tricyclische Struktur A oder B bestätigt.]

Analyse:	für	69	7^H17^N	3°2	>	5	,80%	N	14	,23%
berechnet	: C	68	,13%	H	5	,88		,14	,15.
gefunden	• •	,98

!'¹I

/VVV

2 3 0 4

?^(cv_a

ί\Η₃

In ähnlicher Weisen werden andere Gruppen A hergestellt.

/yV

I Il I

ννγγ

g CH(CH₃) H

, _.._v„„₃,₂

COOH	2	CH₂	OH	COH
CH	3			H 3
CH	2	co₂	CH₃
CH	3		CHOH
CH	H	₅CH0H
^C6	(CH	3>2
	.CO CH
^H

181-184

135-199 ein Diastereomeren-Gemisch

Beispiel $$

Herstellung von 2-[3~(Hydroxymethyl)-2-chinoiy^-5-ißO-

propyl-5~niethyl-2-imidazolin-4-on

y\ >·ν .CH„OH

23 0 46 6

0,5 g (0,013 Mol) pulverförmiges Natriumborhydrid werden zu 0,78 g (0,00264 Mol) in 150 ml Äthanol suspendiertem 2-(5-Isopropyl~5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-3-chinolin-carboxaldehyd unter Stickstoff zugegeben, wobei man eine klare, gelbe Lösung erhält. Nach 20 min wird das Reaktionsgemisch auf 40 ml konzentriert und mit 75 ml Wasser verdünnt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid und Eindampfen.erhält man einen Feststoff, der aus Hexan-Äthylacetat zur Kristallisation gebracht wird und blaßgelbe Kristalle, Fp. 138 bis 149⁰C, liefert; M/e 298.

Nach der obigen Verfahrensweise können andere Verbindungen unter Verwendung des zweckentsprechend substituierten Chinolincarboxaldehyds hergestellt werden. Derartige Verbindungen sind in Tabelle X zusammengestellt.

Tabelle X

S VV CH

l Il - T _M /3

Yi

X = Cl, Me L, M, Q, R₇ = H L = Me, Cl X, M, Q, R_? = H M = Me, Cl X, L, Q, R₇ = H Q = Me, Cl X, L, M, R₇ = H R₇ = Me, Cl X, L, M, Q = H

B e i s ρ i el .60

Bewertung des durch die erfindungsgemäßen Verbindungen

bewirkten Reifungseffekts bei Gerste

In den nachfolgenden Tests werden die zweckentsprechenden Verbindungen in Aceton-Wasser (1:1)-Mischungen aufgelöst oder dispergiert, und zwar zu Endkonzentrationen, die den in den folgenden Tabellen angegebenen kg/ha-Raten entsprechen. Die Lösungen enthalten außerdem 0,1 bis 0,25# (Vol./Vol.) kolloidalen Biofilm^ (ein Produkt der Colloidal Products Corp.), wobei es sich um ein Gemisch aus Alkylaryl-polyäthoxyäthanol, freien und gebundenen Fettsäuren, Glykoläthern, DialkyIbenzolcarboxylat und 2-Propanol handelt.

Die bei diesen Tests verwendete Pflanzenspezies ist Gerste (Hordeum vulgäre, var. Mexico).

Die Lösung oder Dispersion der getesteten Verbindung wird mit einer Rate von 40 ml/Topf versprüht und den Blättern appliziert.

Bei den Post-Emergenz-Tests handelt es sich bei den Pflanzen um Keimlinge im Zweiblatt-Stadium (19 Pflanzen/Topf; Topfgroßes 8,9 cm χ 6,3 cm χ 6,3 cm).

Die Töpfe werden unmittelbar vor der Behandlung gewässert und nach dem Zufallsprinzip auf Regale in einem Gewächshaus gestellt. Es werden normale Bewässerungs- und Düngungspraktiken angewendet (falls erforderlich, werden den Pflanzen Pestizide verabreicht). Es werden minimale Tages- und Nachttemperaturen von 18,3°C während der kühleren Jahreszeiten aufrechterhalten. Während der Sommerzeit treten die normalen täglichen TemperaturSchwankungen auf. Die Pflanzen werden in der Weise besprüht, daß die in den folgenden Tabellen angegebenen kg/ha-Raten gewähr-

.23 0 46 6

leistet sind. Jede Behandlung wird sechs Mal als Replikat durchgeführt.

Aufzeichnung der Meßwerte

Nach der Behandlung werden periodisch Beobachtungen durchgeführt und morphologische Veränderungen registriert. Aus diesen Beobachtungen läßt sich durch Vergleich mit unbehandelten Kontrollpflanzen der Reifungseffekt der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Gerste bestimmen. Die auf diese Weise erhaltenen Werte werden gemittelt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen Ia bis einschließlich Ic zusammengestellt.

Tabelle Ia

Bewertung des Reifungseffekts der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Gerste

Verbindung Rate Ergebnisse (kg/ha) ____„

Triäthylammonium-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat

Methyl-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat

0,01 0,002

0,004

0,01 0,002

Calcium-2-(5-isopropyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat

2-(5-Äthyl-5-methyl-4-oxo- 0,01 2-imidazolin-2-yl)-nicotinat

geringe Steigerung der Bestockung

große Steigerung der Bestockung

frühere Ährenbildung;

gesteigerte Bestockung

H Il Il

phytotoxisch gesteigerte Bestockung

verzögerte Ährenbildung; gesteigerte

BeStockung

Tabelle Ib

Bewertung des Reifungseffekts der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Gerste

Verbindung Rate Ergebnisse

(kg/ha)

Methyl-2-(5-isopropyl-5- 0,01 methvl-4-oxo-2-lmidazolin-2-yl;-nicotinat 0,005

geringe Steigerung der Bestockung

23046

Tabelle Ic

Bewertung des Reifungseffekts der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Gerste

Verbindung Rate Ergebnisse (kg/ha)

Methyl-2-(5-1SOPrOPyIS methyl^-oxo^-imidazolin-2-yl)-nicotinat

0,1

0,05

0,01

Phytotoxisch

ti Il

große Steigerung der Bestockung mit früherer Ährenreifung

B e i s ρ i e 1

Bewertung des Effekts der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich einer gesteigerten Verzweigung und Blütenbildung

Nach dem Verfahren von Beispiel 60 wird der Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Sojabohnen (Glycine max, var.Adelphi) bewertet. Jeder Test wird sechs Mal als Replikat wiederholt. In jedem Topf ist eine Pflanze, und die Pflanzen werden in 2. bis 3. Dreiblatt-Stadium behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse werden gemittelt und sind in den Tabellen Ha bis einschließlich Hc zusammengestellt.

Tabelle Ha

Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich des Effekts zur Steigerung der Verzweigung bei Sojabohnen

Verbindung

Rate (kg/ha)

Ergebnisse

Methyl-2-(5-isopropyl-5- 0,01 methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat

0,002

Calcium-2-(5-isopropyl-5- 0,01 methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat

2-(5-Äthyl-5-methvl-4-oxo- 0,01 2-imidazolin-2-yl)-nicotinsäure 0,0004

stark gesteigerte Verzweigung ; verzögerte Blüte;grünere Blätter gesteigerte Verzweigung

stark gesteigerte Verzweigung ;verzögerte Blüte;grünere Blätter

mäßig gesteigerte Verzweigung

.23 0 46

Tabelle lib

Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich des Effekts zur Steigerung der Verzweigung und Blüten-M!dung bei Sojabohnen ._

Verbindung

Rate (kg/ha)'

Ergebnisse

Methyl-2-(5-isopröpyl-5-methyl-4~oxo~2-imidazo— lin-2-yl)-nicotinat

O »01. ..,,.-,™·; stark gesteigerte Ver-'""zweigung; gesteigerte ;vvri Blütenzahl, geringfügig verzögerte Blüte

0,005 stark gesteigerte Verzweigung; mäßig gesteigerte Blütenbildung

0,0025 mäßig gesteigerte Verzweigung; gesteigerte

Blütenbildung Tabelle lic

Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich des Effekts zur Steigerung der Schößlingsbildung bei Sojabohnen

Verbindung

Rate (kg/ha)

Ergebnisse

Methyl-2-(5~isopropyl-5- 0,1 methyl-^oxo^-imidazo- 0,05 lin-2-yl)-nicotinat 0,01

phytotoxisch

It Il

stark gesteigerte Verzweigung ;dunkelgrünere Blätter

Beispiel

Bewertung des Ertragssteigerungseffekts der erfindungs-Verbindungen

Nach dem Verfahren von Beispiel 60 wird der Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Sojabohnen (Glycine max. var. Adelphi) bewertet. Jeder Test wird sechs Mal als Replikat durchgeführt. In jedem Topf ist eine Pflanze, Die Pflanzen werden im 6. Dreiblatt-Stadium behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse werden gemittelt und sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.

Tabelle III

Bewertung des Ertragssteigerungseffekts der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Sojabohnen (Durchschnitt von sechs Replikaten)

Verbindung

Rate Anzahl d. % (kg/ha) Schoten Zunahme

Abnahme

Frischgewicht der Schoten(g) Abnahme

Trockengewicht der

Zunahme(+)

(-) Schoten(g)

Zunahme Abnahme

Vergleich

Methyl-2-(5-isopropyl-5- methyl-4-oxo-2-imidazolin- 2-yl)-nicoti-

99,7

126,2

32,4

0,01	27	,3	- 73	28,5	- 77	7,7	- 76
0,002	115	,0	+ 15	126,3	0	29,5 .	- 9
0,0004	122	,8	+ 23	149,6	+ 19	38,2	+ 18

.170. 2 30 46 6

Beispiel 63

Bewertung des durch die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkten Reifungseffekts bei Weizen bei Post-Emergenz-Behandlung; '

Nach dem Verfahren von Beispiel 60 wird Weizen (Triticum aestivum, var. Era) in dem frühen Stadium des Ährenschiebens (early tillering stage) mit den in der folgenden Tabelle IV angegebenen kg/ha-Raten behandelten. Jede Behandlung wird sechs Mal als Replikat durchgeführt.

Auswertung der Ergebnisse

Die Pflanzen werden 5 Wochen nach der Behandlung geerntet. Es werden die Anzahl der Ähren, das Frisch gewicht und das Trockengewicht der Ähren sowie das Strohgewicht bestimmt und die prozentualen Änderungen (+) angegeben. Die erhaltenen Ergebnisse werden gemittelt. Die Mittelwerte sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV Bewertung des Reifungseffekts bei Weizen, verursacht durch die erfindungsgemäßen Verbindungen

bei Post-Emergenz-Behandlung

Verbindung	Rate	Ähren:	% Änderung	in r; % Änderung	Strohgewicht (^)
	(kg/ha)	; Anzahl; Gewicht	64,3	Trockengewicht(g)	^Änderung
		Anzahl der Frischgewicht(g) Ähren	-	% Änderung
Vergleich		% Änderung	30,1	100,1
	30,2	-	-
-

Methyl-2-(5-isopropyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat

0,01

JZ.0

22, s 38,2

0,004

31,

77,3

20,2

56,8 62^,2

30^8

2,3 38,4

27,6 28,2

^b, f

73,3 160,7

60,5 110,8

1077

-172-230466 0

Beispiel 64

Bewertung des durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Reifungseffekts bei Weizen bei Prä-Emergenz-

Behandlung

Die Saat von Weizen (Triticum aestivum, var. Era) wird mit Pflanzerde vermischt und oben auf eine etwa 2,5 cm dicke Bodenschicht in Fasertöpfen mit einem Durchmesser von 12,5 cm.gepflanzt. Nach dem Pflanzen werden die Töpfe besprüht, wobei eine wäßrige Acetonlösung verwendet wird, welche die Testverbindungen mit den in der folgenden Tabelle V kg/ha-Raten enthält. Die behandelten Töpfe werden anschließend auf Gewächshausregale gestellt. Sie werden gemäß herkömmlichen Gewächshausverfahrensweisen gewässert und versorgt. Jede Behandlung wird sechs Mal als Replikat durchgeführt.

Auswertung der Ergebnisse

Die Pflanzen werden 11 Wochen nach der Behandlung geerntete Die Anzahl der Ähren, das Frisch- und Trockengewicht der Ähren sowie das Strohgewicht werden bestimmt, und die prozentualen Änderungen (+) werden festgestellt. Die erhaltenen Werte werden gemittelt. Die Mittelwerte sind in Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V Bewertung des Reifungseffekts bei Weizen, verursacht durch die erfindungsgemäßen Verbindungen

bei Prä-Emergenz-Behandlung

Verbindung	Rate	Ähren;	Anzahl; Gewicht	% Änderung	in κ; % Änderung	Stroh^ewicht(e^
	(kg/ha)	Anzahl der Frischgewicht(g) Ähren	47,2	Tro ckengewicht(g)	% Änderung
		% Änderung	—	% Änderung
Vergleich	-	25,7	15,7	145,3
	—	_	—

Methyl-2-(5-iso- 0,1 propyl-5-methyl-4-oxo-2-imid_n _ηΛ azolin-2-yl)- ^UfVi nicotinat

0,001

-	-	-	101 ,6
29,3	50,9	17,0	-30,1 139,8
14,0 28,8	7,8 53,0	8,3 18,0	-3,8 135,3

12,1

12,3

14,6

-b,9

23 045 6 0

Beispiel 63

Bewertung der Testverbindungen hinsichtlich der Ertragssteigerung bei Sojabohnen und Weizen

Bei den folgenden Tests wird entweder Saat der Weizensorte Era oder der Sojabohnensorte Adelphi in 13 cm Fasertöpfe eingepflanzt. Die Testverbindungen werden danach in Aceton-Wasser(1:1)-Gemischen dispergiert. welche 0,1 bis 0,25% (Vol./Vol.) kolloidalen Biofilm^ enthalten, wobei es sich um eine Mischung von Alkylarylpolyäthoxyäthanol, freien und gebundenen Fettsäuren, Glykoläthern, Dialkylbenzolcarboxylat und 2-Propanol handelt. Die gepflanzte Saat wird mit einer ausreichenden Menge der Mischung besprüht, um bei jedem Topf eine Rate von 0,1, 0,01 bzw. 0,001 kg/ha der Testverbindung zu gewährleisten. Die behandelten Töpfe werden anschließend auf Gewächshausregale gestellt und gemäß herkömmlichen Gewächshausverfahrensweisen versorgt. 3 Monate nach der Behandlung werden die Sojabohnen geerntet, getrocknet und gewogen. Pr@ Behandlung werden sechs Replikate durchgeführt und der Mittelwert bestimmt. Die erhaltenen Er- gebnisse sind im folgenden zusammengestellt.

Tabelle VI Bewertung der Ertragssteigerung bei So.jabohnen Verbindung Rate Trockengewicht % Zunahme gegen-

(kg/ha) der Schoten(g) über Kontroll-

pflanzen

unbehandelte - 13 Kontrollpflanzen

Methyl-2-(5-iso-	0,1	4,8	+15
propy1-5-methyl-	0,01	14,9	+18
4-oxo-2-imidazo-	0,001	15,3
lin-2-yl)-nicoti-
nat

Tabelle VI (Fortsetzung)

Bewertung der Ertragssteigerung bei Weizen

Verbindung

Rate Trockengewicht % Zunahme ge-(kg/ha) der Ähren(g) genüber Kon-.. trollpflanzen

unbehandelte Kontrollpflanzen Methyl-2-(5-iso- 0,1

15,7

propyl-5-methyl- 4-oxo-2-imidazo- lin-2-yl)-nicotinat	0,01 0,001	17,0 18,0	+ 8,2 +14,6
unbehandelte Kontrollpflanzen Methyl-2-(5-iso- propyl-5-methyl- 4-oxo-2~imidazo- lin-2-yl)-nicotinat· HCl	0,016 0,008 0,004	19,3 11,3 21,5 23,2	+11,4 +14,5
Beispiel 66
Bewertung der Ertragssteigerung bei Weizen bei penz-Anwendimg der Testverbindun^	Post-Emer-

Die folgenden Tests werden nach der Verfahrensweise von Beispiel 60 durchgeführt. Als Pflanzenspecies wird jedoch Era-Weizen verwendet und die Pflanzen werden 9 Wochen nach der Behandlung geerntet. Es werden die folgenden Ergebnisse erhalten

Bewertung der Ertragssteigerung bei Weizen

Verbindung Rate (kg/ha)

Trockengewicht % Zunahme gegenüber der Ähren (g) Kontrollpflanzen

unbehandelte Kontrollpflanzen Methyl-2-(5-isopropyl-5-methyl-

4-oxo-2~imidazolin-2-yl)-nico-

tinat

30,1

0,01	30,8	+ 2,3
0,002	.18,4	+28,1
0,0004	28,2	- 6 3

Claims

23 0 46 6 0

Erfindungsanspruch

Mittel zur Behandlung einer 1 ha-Fläche zum Zwecke der Steigerung des Ernteertrags an darauf erzeugtem Getreide oder Leguminosen, gekennzeichnet durch von 100 "bis 500 1 Wasser{ von 0,01 bis 0,001 kg einer Verbindung der Formel

wobei B für Wasserstoff, CO-alkyl-C,, ₆ oder CO-phenyl steht; A für COOR₃ steht, wobei R^ für Wasserstoff; Di-niederalkyliminof C,, ,.p-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine der folgenden Gruppen: C, n-Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, C, c-Cycloalkyl, Benzyloxy, Furyl, Phenyl, Halogenpkenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Nitrophenyl, Carboxyl, Nieder alkoxy carbonyl, Cyano oder Tri-niederalkylammonium j ^σ3_ΐ2"" Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine der folgenden Gruppens C, .,Alkoxy, Phenyl, Halogen oder Nieder alkoxy carbonyl oder mit zwei C^__^-Alkoxygruppeη oder mit zwei Halogenatomen ι C-j ^-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C,| o-Alkylgruppe(n) \ C^^Q-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C^^^-AlkylgruppeCn); oder ein Kation steht, ausgewählt aus der Gruppe Alkalimetall, Erdalkalimetall, Mangan, Kupfer, Eisen, Zink, Kobalt, Biei, Silber, Nickel, Ammonium und organische Ammoniumverbindungen; X für Wasserstoff steht und Y und Z jeweils Wasserstoff, C,, g-Alkyl,

- 177 -

C^ ^-Alkoxy, Halogen} C^^-Halogenalkyl oder Phenyl bedeuten, und falls Y und Z zusammengefaßt sind, YZ füü -(CHp).- steht; und von 0,01 bis 3 Gew.% eines Dispergieimittels und/ode* eines nichtionischen Surfactants.