DD159329A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 3-phenoxy-1-alkoxycarbonylalkylaminopropanolen-2 - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Phenoxy-1-alkoxycarbonylalkylaminopropanolen-2, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden 3-Phenoxy-1-alkoxycarbonylalkylaminopropanole-2 der allgemeinen Formel I, worin R hoch 1 und R hoch 2 unabhaengig voneinander Wasserstoffatome bedeuten, R hoch 3 eine Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R hoch 4 und R hoch 5 jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, niedermolekulare Alkenylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, niedermolekulare Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, die Gruppe -(O) tief n (CH tief 2) tief m CCNHR hoch 6, worin R hoch 6 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, n O oder 1 und m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, oder die Gruppe -(CH tief 2) tief m NHCONHR hoch 6, worin R hoch 6 und m die obige Bedeutung haben, bedeuten, oder therapeutisch vertraegliche Salze derselben, hergestellt.

Description

Aktiebolaget Hassle, S-431 83 Mölndal
Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Phenoxy-i-alkoxyearbonylalkylaminopropanolen-2
Priorität: Schwedische Patentanmel
dung Nr. 8004088-4 vom 2. Juni 1980
25 Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten substituierten 3-Phenoxy-1-alkoxycarbonylalkylaminopropanole-2 können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten mit ß-rezeptorblockierenden Eigenschaften verarbeitet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Verbindungen der allgemeinen Formel
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R unter anderem ein Substituent aus der Gruppe der Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, Alkoxygruppen, Alkenyloxygruppen,Alkinyloxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen substituierten Aminoalkylaminogruppen, gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen substituierten Aminocarbonylaminoalkylgruppen, Arylreste, Aralkylgruppen, Aralkoxygruppen und Aroylgruppen ist und R2 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder Phenylalkylgruppe oder Phenoxyalkylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Cyanomethyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann, bedeutet, besitzen bekanntermaßen ß-adrenozeptorblockierende Aktivität und werden bei der Behandlung von Angina pectoris, Herzarrhythmien,erhöhtem Blutdruck und Glaukom verwendet.
Außerdem gibt es verschiedene Anzeichen, daß eine Behandlung mit ß-Adrenozeptorblockern in der frühen Phase eines akuten Myocardinfarktes die Infarktstärke vermindern kann (siehe Waagstein et al, 1977: Acute and Long Term Medical Management of Myocardial Ischaemia, Herausgeber A. Hjalmarsson und L. Wilhelmsen, Lindgren Soner AB, Mölndal, Seiten 346 bis 357) und daß sie möglicherweise auch Arrhythmien verhindern.
Da der erste Versuch, ß-Adrenozeptorblocker bei akutem Myocardinf arkt zu verwenden, jedoch etwa 15 Jahre zurückliegt, wurde die Behandlung etwas skeptisch betrachtet, da es alarmierende Berichte über Nebenwirkungen gab (siehe P.J. Snow: Effects of propranolol in myocardial infarction, Lancet 2, Seite 551 bis 553, 1965), und es wurde deutlich,
" " "3" 7IU
daß die Behandlung mit ß-Adrenozeptorblockern für einige Patienten mit geringem Herzminutenvolumen, schweren Herzfehlern und Leitungsströrungen schädlich sein kann. Derzeit werden daher sehr strenge Kriterien für die Auswahl von Patienten für die Behandlung mit ß-Adrenozeptorblockern wäh- . rend der akuten Phase von Myocardinfarkt eingehalten. Und selbst dann tolerieren einige Patienten mit Myocardinfrakt die ß-Adrenozeptorblocker nicht.
Ein großer Vorteil in dieser Verbindung wäre es,, einen sehr
kurz wirkenden .ß-Adrenozeptorblocker zu verwenden, der in <ν_) einer kontinuierlichen intravenösen Infusion verabreicht werden könnte.
Der Grad an ß-Blockade könnte dann leicht durch Veränderungen der Infusionsgeschwindigkeit gesteuert werden. Wenn ß-Blockade nicht von dem Patienten vertragen wird, könnte außerdem die Infusion unterbrochen werden, und der Effekt würde dann innerhalb weniger Minuten infolge der kurzen Halbwertszeit des Arzneimittels verschwinden.
Es wäre auch ein großer Vorteil, einen kurz wirkenden ß-Adrenozeptorblocker zu haben, der in der Anästhesiologie s-s. und in Intensivstationen verfügbar ist. Beispielsweise sind Arrhythmien üblich in Verbindung mit Intubation und Laryngoskopie. Es ist bekannt, daß diese Arrhythmien mit ß-Adrenozeptorblockern behandelt werden können. Die derzeit verfügbaren ß-Blocker sind jedoch lang wirkend, und die Blockade bleibt länger als erforderlich bestehen.
30
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Verbindungen mit besserer ß-rezeptorblockierender Aktivität Und mit wertvollen Eigenschaften für die Behandlung akuter Myocardinfarkte und von Patienten, die sich verschiedenen chirurgischen Eingriffen unterziehen.
1 Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit ß-adrenozeptorblockierender Aktivität und mit einer solch kurzen biologischen Halbwertszeit, daß d.er Grad der ß-Adrenozeptorblockade leicht mit Hilfe der parenteralen Verabreichungsgeschwindigkeit gesteuert werden kann. .
Solche Verbindungen können dann in der angreifbaren Phase akuter Myocardinfarkte verwendet werden, um die Infarktstärke zu vermindern und Arrhythmien zu verhindern. Die Verbindungen könnten auch als antiarrhythmische Mittel während verschiedener chirurgischer Eingriffe verwendet werden. Allgemein könnten die neuen Verbindungen bei der Behandlung aller Indikationen benutzt werden, wo ß-Rezeptorblocker eingesetzt werden, jedoch mit der Beschränkung, daß sie nur mit Hilfe intravenöser und örtlicher Verabreichungen verwen-. det werden.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I
R1
OCH0CHOHCh0NHC(CH0) CO0R3 (I)
R2 .
worin R und R2 einzeln für.sich Wasserstoffatome bedeuten, R3 eine Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist, R und R jeweils einzeln für sich Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen mit bis zu. 4 Kohlenstoffatomen, niedermolekulare Alkenylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, niedermolekulare Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, die Gruppe -(0) (CH0) CONHR , worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, η 0 oder 1 und m
-5- £. O U «4 U w _
10, 1, 2 oder 3 bedeutet, oder die Gruppe - (CH3)mNHCONHR6, worin R und m die obige Bedeutung haben, bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Diese sind kurz wirkende starke B1-selektive Adrenozeptorblocker.
Die erfindungsgemäß hergestellten para-substituierten 3-Phenoxy-i-alkoxycarbonylalkylaminopropanole-2 können bei den oben erwähnten Indikationen verwendet werden. Diese Verbindungen sollten intravenös mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,1 bis 10 μΜοΙ/kg Körpergewicht χ Minute infundiert werden.
Die Alkylgruppe R3 ist eine Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, und diese Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig sein. So kann die Alkylgruppe R3 Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder n-Pentyl sein.
4 5 Die Alkylgruppen R und R sind niedermolekulare Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppen R und R sind somit beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Tertiärbutyl. ^
4 5 Die Alkenylgruppen R und R sind niedermolekulare Alkenyl-
^' 25 gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Die Alkenylgruppen
4 5 R und R sind beispielsweise Allyl.
45 Die Alkoxygruppen R und R sind niedermolekulare Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy.
C "3
Die Alkylgruppe R ist gleich der Alkylgruppe R .
Spezielle Verbindungen nach der Erfindung sind folgende: 35
1. Äthyl-N-/3- (2-cyanophenoxy) -2-hydroxypropy].7-3-aminopro-
panoat
2. Äthyl-N-/3-(2-N'-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2-hydro-
1 xypropy]^7-3-aminopropanoat ι
3. Äthyl-N-/3- (3-cyanophenoxy) ^-hydroxypfopylV-S-aminopropanoat
4. Äthyl-N-74- (2-N '-isopropylureido) -äthylphenoxy_7-2-hydroxypropyl-3-aminopropanoat
5. Äthyl-N-/_3- (3-methylphenoxy) -2-hydroxypropy_l7-3-aminopropanoat
6. Äthyl-N-\/3- (2-ally 1-4-carbamoylmethy!phenoxy) -2-hydroxypropy.l/~3~aminopropanoat
7. Äthyl-N-/3-(2-cyano-4-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl.7-3-aminopropanoat
8. Äthyl-N-/3- (3-methoxyphenoxy) -^--hydroxypropylV-S-aminopropanoat
9. Äthyl-N-/3- (2, 3-dimethylphenoxy) -2-hydroxypropyl:7-3-aminopropanoat
10. Propyl-N-/3-(2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl.7-3-aminopropanoat
11. Pentyl-N-/3- (2-cyanophenoxy) -2-hydroxypropy3.7-3-aminopropanoat
Diese neuen Verbindungen können bei der Behandlung akuter Myocardinfarkte und Arrhythmien verwendet werden. Man kann sie auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer - wertvoller pharmazeutischer Verbindungen benutzen.
Salzbildende Säuren können bei der Herstellung therapeutisch verträglicher Salze der Verbindungen verwendet werden. Diese sind: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Brenztraubensäure, Phenylessigsäu- »e, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-
— 7 — fas* **^ *^
säure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder SuIfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die Substanzen sind dazu bestimmt, parenteral für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten Herzgefäßerkrankungen verabreicht zu werden.
Die biologischen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden getestet, und die verschiedenen durchgeführten Versuche werden nachfolgend gezeigt und erklärt.
Die neuen Verbindungen erhält man nach an sich bekannten Methoden. So kann eine Verbindung der allgemeinen Formel II
15 .,4 X1
OCH2CHCH2Z (II)
4 5 1
worin R und R die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxylgruppe ist, Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der allgemeinen Formel III ..'..'
25 *1
JnCO2R3 (III)
R2
worin R , R2, R3 und η die obige Bedeutung haben, umgesetzt werden*
Eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist besonders eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestert ist, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Jodwasserstoffsäure, weiterhin mit Schwefelsäure oder einer starken organischen SuIfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Tolu-
" *
1 olsulfonsäure. Somit ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder
Jod.
Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Bei der Verwendung eines reaktiven Esters als Ausgangsmaterial findet die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß eines Amins statt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder KaIiumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durchgeführt, wie durch Rückflußkochen der Reaktionspartner in dem Lösungsmittel während genügend langer Zeit, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, allgemein währen 1 bis 12 Stunden. Die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart eines Aminüberschusses allein durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch in einem Autoklaven stattfinden.
Weiterhin kann eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
-OCH0CHOHCH0Nh0 (IV)
R5
worin R und R . die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R1 Z-C(CH0) CO9R3 (V)
I £ Il ^ :
35 R2
worin Z, R , R2, R3 und η die obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.
Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder eines Überschusses eines Amins. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Diese Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, das während 5 bis 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird.
4 Eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel IV, worin R und R die angegebene Bedeutung haben, kann auch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Va R R2C=CHCO9R3 umge-
1 setzt werden, worin R , R2 und R3 die obige Bedeutung haben, wobei sich eine Verbindung der Formel I bildet.
Diese Umsetzung braucht kein basisches Kondensationsmittel und keinen Überschuß - der Verbindung Va. 20
Weiterhin kann eine Verbindung der Formel VI
Y VoH-25
worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
X1 R1
Z-CH2CHCH2-NHC-(CH2JnCO2R3 . · (VII) R2
1 1
worin R , R2, R3, n, Z und X die obige Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. In jenen Fällen,
wo reaktive Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel VI zweckmäßig in der Form ihres Metallphenolates, wie Alkalimetallphenolats, vorzugsweise ihres Natriumphenolates, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines kondensierenden Mittels, das ein Salz der Verbindung der Formel VI bilden kann, wie ein Alkalimetallalkoholat.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in einem Autoklaven durchgeführt, der 1 bis 15 Stunden auf 80 bis 100° C erhitzt wird.
Weiterhin kann eine Verbindung der allgemeinen Formel VI 15
-OH . (VI)
bindung der allgemeinen Formel VIII
worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer VerCH--N C-(CH,) COR3 (VIII)
CH—CH0 R2 ι * OH
worin R , R2 , R3 und η die obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.
Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. So erfolgt die Reaktion unter alkalischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzylalkohol, durch Kochen des Reaktionsgemisches während einiger Stunden. Dadurch wird das Phenol primär in sein Metallphenolat, wie Alkalimetallphenolat, umgewandelt, bevor es zu dem Acetidinol der Formel VIII zugegeben wird.
Außerdem kann man einen Rest von einer Verbindung der obigen Formel I abspalten, in welchem das Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder die Hydroxylgruppen einen daran gebun denen abspaltbaren Rest besitzen.
Solche abspaltbare Reste sind besonders jene, die durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentierung abspaltbar sind. .
Bei dieser Abspaltung eines Restes kann der Aminosubstituent
-C(CH9) -CO0R3 . 15 R2
aus einem anderen Substituenten X2 gebildet werden, der einen oder mehrere bei diesen Bedingungen so reagierende funktioneile Gruppen enthält. Solche funktionellen Gruppen sind beispielsweise ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen. R und/oder R können bei dieser Abspaltung gleichzeitig gebildet werden.
Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind vorzugsweise Reste, die durch Hydrolyse oder.Ainmonolyse abspaltbar sind. Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise ein Acylrest, welcher, wenn vorhanden, auch eine funktionelle variierte Carboxygruppe, wie eine Oxycarbonylgruppe, z.B. eine Alkoxycarbonylgruppe, wie die Tertiärbutoxycarbonylgruppe oder Äthoxycarbonylgruppe, sein kann, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzyloxyrest, ein Halogencarbonylrest, wie ein Chlorkohlenstoff rest, und Carbamoylgruppen. Weiterhin kommen in Betracht Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte niedermolekulare Alkanoylreste, wie Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylreste, oder ein Benzylrest oder Cyanogruppen oder Silylreste, wie Trimethylsilylrest.
-12- -C O.\J H U ,J, *·.
Von den oben erwähnten an den Hydroxylgruppen vorhandenen Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind7 werden vorzugsweise die Oxycarbonylreste und die Niederalkanoylreste oder die Benzoylreste verwendet
5
Neben den oben erwähnten Resten, die auch Doppelbindungen enthalten können und die von der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbar sind, werden beispielsweise Alkyliden- oder Benzylidenreste oder eine Phosphorylidengruppe, wie eine Triphenylphosphorylidengruppe, verwendet, wobei das Stickstoffatom dann eine positive Ladung erhält.
Von der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind außerdem zweibindige Reste, wie in bestimmten Fällen substituierte Methylenreste. Als Substituenten an den Methylenresten können irgendwelche organischen Reste benutzt werden,
bei wobei es/<äer Hydrolyse gleichgültig ist, welche Verbindung der Substituent an dem Methylenrest ist. Als Methylensubstituenten können beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie Alkylreste, wie oben erwähnt, Arylreste, wie Phenyl oder Pyridyl, benutzt werden. Die Hydrolyse kann in irgendeiner herkömmlichen Weise durchgeführt werden, zweckmäßig in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.
Verbindungen mit Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, sind auch die Verbindungen gemäß der Formel IX
30 (^. ^)-OCH2CH CH2 R1
Ö N C(CH0) CO0R3 (IX)
/ R2
1 4 5
worin R , R2, R3, R , R und η die obige Bedeutung haben
und Y ein Carbonylrest, Thiocarbonylrest oder ein Rest
ist, in dem A und B einzeln Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Alkylarylreste oder Arylreste sind.
Die Hydrolyse wird in einer analogen Weise durchgeführt, wie in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines sauren Mittels, wie verdünnter. Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart basischer Mittel, wie von Alkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in einer geeigneten Weise mit Hilfe saurer Mittel abgespalten werden, wie mit Hilfe einer Halogenwasserstoffsäure, zweckmäßig mit Bromwasserstoffsäure. Vorzugsweise kann die Abspaltung unter Verwendung von verdünnter Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls in einem Gemisch mit Essigsäure, durchgeführt werden. Cyanogruppen werden vorzugsweise mit Hilfe mit Bromwasserstoffsäur bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure nach der "Bromcyanmethode" (v. Braun) abgespalten. Außerdem kann beispielsweise ein Tertiärbutoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen mit Hilfe einer Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Saure Mittel werden vorzugsweise bei einer Hydrolyse von Verbindungen der Formel IX verwendet.
Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind besonders die HaIogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, wie beispielsweise mit Hilfe eines Amins, das wenigstens ein an das . Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, wie Mono- oder Diniederalkylamin, wie Methylamin oder Dimethylamin, oder besonders Ammoniak, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur. Anstelle von Ammoniak kann man ein Mittel verwenden, das Ammoniak ergibt, wie Hexamethylentetraamxn.
Mit Hilfe einer Reduktion abspaltbare Reste l^ind beispielsweise ein ot-Arylalkylrest, wie ein Benzylrest oder ein <X-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Benzyloxycarbonylrest, der in üblicher Weise mit Hilfe einer Hydrogenolyse abgespalten werden kann, besonders durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, wie Raneynickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylreste oder 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste, die in üblicher Weise abgespalten werden können, zweckmäßig mit Hilfe einer metallischen Reduktion (mit sogenanntem naszierendem Wasserstoff ). Naszierender Wasserstoff kann durch den Einfluß von Metall oder Metallegierungen, wie Amalgam, auf Verbindungen, die Wasserstoff abgeben, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei besonders Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet werden können. Hydrogenolyse von 2-Halogenalkoxycarbonylresten kann weiterhin unter Verwendung von Chrom oder Chrom(II)-Verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat, stattfinden.
Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff abgespalten werden Jcann, wie mit Hilfe eines Alkalimetalles, z.B. Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, und zweckmäßig kann der Rest von einem Stickstoffatom abgespalten werden. Bei der Durchführung der Reduktion hat man Sorge dafür zu tragen, daß andere reduzierende Gruppen nicht beeinflußt.werden.
Mit Hilfe von Pyrolyse abspaltbare Reste, besonders von dem Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind gegebenenfalls substituierte, zweckmäßig aber unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise niedermolekulare Alkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylgruppen, wie Phenyl. Die Pyroly-
-15- t· J V/ ·♦ W J ' «·. ..
se wird in üblicher Weise ausgeführt, wobei man auf andere thermisch empfindliche Gruppen zu achten hat.
Durch Fermentierung abspaltbare Reste, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind gegebenenfalls substituierte, jedoch zweckmäßig unsubstituierte Carbamoy!gruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise niedermolekulare Alkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Fermentierung wird in herkömmlicher Weise durchgeführt, beispielsweise mit Hilfe des Enzyms Urease oder mit Hilfe von Sojabohnenextrakt bei etwa 20° C oder leicht erhöhter Temperatur.
Weiterhin kann eine Schiff"sehe Base der Formel X oder XI
OH R '
-OCH2-CH-CH=N-C(CH2)nCO2R3
2)nCO2
R2
OH
R1
-OCH2-CH-CH2-N=C
oder ein zyklisches Tautomer entsprechend der Formel XI^, d.h. der Formel XII
R·
-OCH2CH-
CH2
CO0R3
reduziert werden, worin R , R2, R3, R ,R und η dieselbe1 Bedeutung wie oben haben und wobei die Verbindungen der Formeln XI und XII auch zusammen vorliegen können.
Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, wie punter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, unter Verwendung- eines Hydrids, wie Boran, mit Ameisensäure oder mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung, wie beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel. Bei der Reduktion hat man darauf zu achten, daß andere Gruppen nicht angegriffen werden.
Außerdem kann die Oxogruppe in der Verbinbung mit der Formel XIII
-OCH9C-CH9NH R1 (XIII)
/C(CH ) CO R3 15 R? R2 . 2 n 2 \
worin R , R , R3, R , R und η die obige Bedeutung haben, zu einer Hydroxylgruppe reduziert werden. Diese Reduktion erfolgt in herkömmlicher Weise, besonders unter Verwendung eines Leichtmetallhydrids, wie oben erwähnt, oder nach der "Meerwein-Pondorf-Verley-Methode" oder einer Modifizierung derselben, zweckmäßig unter Benutzung eines Alkanols als Reaktionskomponente und eines Lösungsmittels, wie Isopropanol, und unter Verwendung eines Metallalkanolates, wie eines Metallisopropanolates, wie beispielsweise unter Verwendung von Aluminiumisopropanolat.
Weiterhin kann man in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV 30
OCh2CHOHCH2-NH-X2 . (XIV)
ist, der in einen Rest
worin R und R die obige Bedeutung haben und X2 ein Rest
' f
R3O0C(CH0) -C-z zn,
R2 .
<i
umwandelbar ist, worin R , R2, R3 und η die obige Bedeutung haben, X2 in diesen Rest umwandeln. X2 kann somit ein Rest der Formel
R1
-C(CH0) COOH
,zn
R2
sein, worin R , R2 und η die obige Bedeutung haben, und dieser Rest X2 wird nach an sich bekannten Verfahren verestert. Solche Verfahren sind beispielsweise eine Veresterung auf üblichem Wege unter Verwendung einer starken Säure als Katalysator und/oder unter Verwendung irgendeiner Form einer Wasserentfernung.
Die Carbonsäure kann auch durch Alkylierung des Carboxylates in üblicher Weise unter Verwendung oder ohne Verwendung einer Ionenpaartechnik verestert werden.
Außerdem kann die Estergruppe bei der Veresterungsreaktion
aus einer anderen funktionellen Gruppe, beispielsweise aus
einem Nitril, die bei diesen Bedingungen reagiert, gebildet werden.
Der Rest 30
R1
R3O2C(CH2Jn-C-R2
kann auch aus X2 beispielsweise durch Reduktion einer ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und/oder aus einer anderen funktionellen Gruppe, wie beispielsweise einer Ketogruppe, erhalten werden. Der Rest
R1
R3O0C(CH0) C- z zn,
R2
kann auch aus X2 durch Abspalten einer funktioneilen Gruppe erhalten werden, wie einer Gruppe, die ein Stickstoffatom
enthält, usw. R , R2, R3 und η haben dabei die obige Bedeutung.
10 Der Rest X2 kann auch ein solcher der Formel
R1
-C(CO9) COY ι 2 η
R2 15
sein, worin Y eine den Rest verlassende Gruppe, wie eine Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Alkylcarboxygruppe, ein Halogenatom usw. ist. Die Umwandlung in den Rest
20 R1
R3O0C(CH0) C-R2
kann auf unterschiedliche Weise stattfinden, d.h. über Me thoden, wie Umesterung, Veresterung und dergleichen.
Somit können als Beispiele der oben erwähnten Reaktionen die folgenden Reaktionen stattfinden, wenn X2 eine in die Gruppe 30
R1
-C(CH0) COOR3 , Zn
R2
35.umwandelbare Gruppe ist.
Im folgenden ist R die Gruppe
4
worin R und R die obige Bedeutung haben;
R7-C(CH9) COOH + R3OH α η
R2
]-C(CH2JnCOOR3 + H2O R2
R1
R-C(CH0) COO +R3X
2'η R2
R -C (CH2)n-COOR3 + Χ" R2
(X~ ist z.B. Cl", Br", I )
R7-C(CH9) CN + R3OH R2
R7-C(CH0) COOR3 R2
R7-CH2C=C-COOCH=CH2
R R7-C=CHCOOR3
^ R7-CHCH2COOR3
R1 . R1
R7-C (CH9) COOC0Ht- + C0H^OH -——>R7-C(CH9)
, 2'η 2 5 3 7 Katalysator , 2':
30 R2 R2
+ C0H1-OH
R1 R7-C(CH9Jn-C-O-C-R
I *· n π Ii
R2 0
p3
1'
R1 -> R7C(CH0) COOR3
0)^
R2
Außerdem kann die Oxogruppe in einer Verbindung entspre-
-2 0- &..-.\J U *? ν J &5
chend zu diesen der Formel I, die eine Oxogruppe ani einem an ein Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom trägt, durch zwei Wasserstoffatome reduziert werden.
Diese Verbindungen sind beispielsweise solche der Formel XV oder XVa
O R1
HOCH0CHOHCNHC(Ch0) CO0R3 (XV)
~5
-OCH2CHOHCH2NHC(Ch2) CO2R3 (XVa)
1 4 5
worin R , R2, R3, R , R und η die obige Bedeutung haben.
Die Reduktion kann in der oben beschriebenen Weise unter Verwendung komplexer Metallhydride, wie von Borhydriden, durchgeführt werden.
Außerdem kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung durch katalytische Hydrierung einer Verbindung nach der Erfindung, die einen oder mehrere Substituenten in dem aromatischen Ring enthält, welche durch katalytische Hydrierung abspaltbar sind, erhalten werden.. Solche Substituenten sind F, Br, Cl und I. Das Abspalten kann auch in Verbindung mit früher erwähnten Methoden stattfinden.
Je.. nach den Verfahrensbedingungen und dem Ausgangsmaterial erhält man das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form seines Säureadditionssalzes, das innerhalb des Erfindungsgedankens liegt. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze sowie Hämiamino-, Sesgui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise
-21- L· rj U
in freie Verbindungen unter Verwendung beispielsweise basischer Mittel, wie von Alkali,oder Ionenaustauscher, umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure/ Essigsäure, Propionsäure. Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Brenztraubensäure, Phenylessigsäure. Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäuren oder SuI-fanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel dienen, oder die als· die freien Basen erhaltenen freien Basen werden in Salze umgewandelt, diese werden abgetrennt und die Basen dann aus den Salzen freigesetzt. Im Hinblick auf die enge Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in der Form ihrer Salze ist es aus den obigen und den nachfolgenden Ausführungen verständlich, daß, wenn möglieh, die entsprechenden Salze in den Begriff der freien Verbindung eingeschlossen sind.
Die Erfindung betrifft auch irgendeine Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von irgendeiner als Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und die fehlende Verfahrensstufe durchführt oder bei der man das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht oder bei der man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedin-
~22~ ZJ-U 4 ÖD L-gungen bildet oder bei der eine Reaktionskomponente möglicherweise in der Form ihres Salzes vorliegt.
Somit kann man einen Aldehyd der Formel XVI . ,
-OCh2CHOHCHO (XVI)
der .Formel XVII
4 5 worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einem Amin
R1
H2NC(CH2JnCO2R3 (XVII)
R2
umsetzen, worin R , R2 , R3 und η die obige Bedeutung haben, indem man die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels durchführt, wie eines solchen, die oben erwähnt sind. Dabei erhält man eine Verbindung der Formel X als Zwischenprodukt, welches dann nach der Erfindung reduziert wird.
Weiterhin kann man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel IV mit einem Keton der Formel XVIII
O=C (XVIII)
^(CH-) CO„R3
ζ η ζ
umsetzen, worin R , -R* und η die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben zur Gewinnung von Verbindungen der Formeln XI oder XII genannten, zu einem Zwischenprodukt, das dann nach der Erfindung reduziert wird. Weiterhin kann in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX
OCH9CHOHCH9NHC(Gh ) CO0R3 ' (XIX)
R2 .
1 8
worin R , R2 , R3 und η die obige Bedeutung haben, und R
4 5 8
entweder R und R bedeutet, wenn k 1 ist, oder R Wasserstoff bedeutet, wenn k 2 ist, und X3 ein in R /R5 umwandel-
4 5 barer Rest ist, X3 in R /R überführt werden.
10
X3 kann somit eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbin-
) dung und/oder ein carbonylhaltiger Rest sein, und diese Re-
45. ste werden hydriert, um einen Rest R /R zu ergeben. Somit kann eine Alkinyl- oder eine Alkinyloxygruppe hydriert werden, um eine Alkenylgruppe bzw. eine Alkenyloxygruppe oder eine Alkylgruppe bzw. eine Alkoxygruppe zu ergeben, je nachdem, wie weit die Hydrierung getrieben wird.
Weiterhin kann X3 beispielsweise ein Rest 20
*~ C-CH λ CH ^ ι Δ 5
4 5 sein, der unter Bildung einer Alkylgruppe R /R hydriert
~-J 25 wird.
Weiterhin kann X3 ein Rest -OH, Alkoxy-OH oder Alkyl-OH sein, der in bekannter Weise veräthert wird, um eine Alko-
4 5 xygruppe, Alkenyloxygruppe oder Alkinyloxygruppe R /R oder Alkoxyalkylgruppe bzw. Alkoxyalkoxygruppe zu ergeben.
4 5
Weiterhin kann X3 Wasserstoff sein, wobei R /R , das Halogen ist, vorzugsweise Chlor oder Brom ist, addiert werden kann.
35
Somit erfolgt beispielsweise eine Umsetzung nach der folgenden Reaktionsgleichung
OCH0GHOHCH9NHC(Ch9) CO9R3. + R4X R2
R1
OCH0CHOHCH0NHC(Ch0) CO0R3,2 ^i Z Ti A
R2
worin R , R2 , R3 , R und η die obige Bedeutung haben und X
4 Halogen bedeutet und R X beispielsweise Tertiärbutylhydro-
chlorid ist.
Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat vorliegen oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.
Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponente in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, wie beispielsweise mit Hilfe der Chromatographie und/oder der fraktionierten Kristallisation.
Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden getrennt werden, wie mit Hilfe der Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch eine Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, die Salze der Verbindung bilden, und durch Trennung der so erhaltenen Salze, wie mit Hilfe ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den.Diastereomeren, aus welchen die Antipoden durch den Einfluß eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Zweckmäßig verwendbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Form von Weinsäure,
säure. Mandelsäure, Kampfersul-
-25- £.J U H
fonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert. Außerdem könne die beiden Enantiomeren durch asymmetrische Reduktion der entsprechenden Ketoverbindung erhalten werden. * 5
^Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien für die Durchführung der Umsetzungen nach der Erfindung verwendet, die zu Gruppen von primär besonders erwünschten Endprodukten führen, und speziell zu solchen, die im einzelnen beschriebene und bevorzugte Endprodukte sind.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
In der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise durch Injektion in der Form eins pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze enthält, wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat oder dergleichen, in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
Somit betrifft die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung hier entweder die freie Aminbase oder die Säureadditionssalze der freien Base, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt daß der Kontext, in welchem solche Ausdrücke verwendet werden, wie beispielsweise in den Ausführungsbeispielen, mit dieser allgemeineren Bedeutung in Einklang zu bringen ist. Das Trägermaterial kann ein flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Aspekt der Erfindung. Gewöhnlieh liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffes, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 Gewichts-% bis etwa Gewichts-%, sein. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und zweckmäßig in Ampullen mit unterschiedlichen Dosierungseinheiten vorliegen. - . . .
Die Tagesdosis des Wirkstoffes variiert und hängt von der Verträglichkeit ab, doch ist es eine allgemeine Faustregel, daß 1 bis 100 mg/Min. Wirkstoff bei intravenöser Verabreichung (mittleres menschliches Körpergewicht) verwendet werden.
Ausführungsbeispiele ·
Das Folgende erläutert das Prinzip und die Anwendung der Erfindung, jedoch ohne Beschränkung auf die speziellen Beispiele. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
15,36 g des Hydrochlorids von Äthyl-3-aminopropanoat und 6,2 g Kaliumhydroxid wurden in 150 ml absolutem Äthanol bis zur neutralen Reaktion, ca. 1 Stunde, gerührt. Unter Rückfluß wurden 8,7 g 2-(2,3-Epoxypropο xy)-benzonitril in ml absolutem Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen und mit 25 ml 2-n-Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Hydrochloric von Äthyl-N-_/3-(2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl/-3-aminopropanoat kri-
-27- L· %j y
stallisierte. Ausbeute 5,75 g. Schmelzpunkt 120° G (HCl) Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR und des Äqui valentgewichtes bestimmt.
Beispiel 2
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung ' von 14,1 g des Hydrochlorids von Äthyl-3-aminopropanoat, v) 3,68 g NaOH und 12 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-phenoxy-N-methylacetamid in Isopropanol als Lösungsmittel hergestellt. Das rohe öl wurde in CH-Cl- aufgelöst, dreimal mit Wasser gewa-. 15 sehen, über Na~SO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst, und 200 ml Wasser wurden zugesetzt. Der pH-Wert wurde mit 2-n HCl'auf 5,0 ein gestellt. Die Wasserphase wurde abgetrennt und mit 2-n NaOH auf pH 9,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert, über Na^SO, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Behandlung mit Diisopropyläther/Diäthyläther (4:1) kristallisiert. Die Kristalle wurden mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 1,3 g. Schmelzpunkt 80° C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR und des ' --·' 25 Äquivalentgewichtes bestimmt.
Beispiel 3
PY3-/-3-aminop_rop_anoat
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 15,36 g des Hydrochlorids von Äthyl-3-aminopropanoat, 8,7 g 3-(2,3-Epoxypropoxy)-benzonitril und 4,0 g NaOH hergestellt. Das rohe Öl wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen und mit 2-n HCl extrahiert. Der pH-Wert der Wasserphase wurde auf 9,5 eingestellt und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase
wurde mit MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Äthyl-N-/3- (3-cyanophenoxy)~2-hydroxypropyl/-3-aminopropa noat kristallisierte. Ausbeute 2 g. Schmelzpunkt 95° C (Base). Die Struktur wurde durch Verwendung von NMR be-
5 stimmt.
Beispiel 4
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 14,0 g des Hydrochlorids von Äthyl-3-aminopropanoat, 11,2 g N-/2-/4- (2, 3-Epoxypropoxy) -pheny]7-äthyl7-N '-isopropylharnstoff und 3,2 g NaOH hergestellt. Die rohen Kristalle wurden mit H3O gewaschen und in einem Gemisch von 500 ml H2O und 25 ml 2-n HCl gelöst (die ungelösten Kristalle wurden abfiltriert). Die Base von Äthyl-N-/3-/4-(2-N'-isopropylureido)-äthylphenoxy_7-2-hydroxypropy]y-3-aminopropanoat wurde durch Behandlung der Wasserphase mit 25 ml 2-n NaOH kristallisiert. Das Hydrochlorid von Äthyl-N-/3-/4-(2-N1- isopropylureido) -äthylphenoxy_7-2-hydroxypropy_l7-3-aminopropanoat wurde durch Auflösen in Aceton und Zugabe einer äquivalenten Menge Salzsäure hergestellt. Ausbeute 2,8 g.
Schmelzpunkt 185° C (HCl). Die Struktur wurde durch NMR bestimmt.
Beispiel 5
30 S§E§£ellung_von_Äthy_l-N-/3;3j[3-met^ EYiZl^aminogroganoat .
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 15>36 g des Hydrochlorids von Äthyl-3-aminopropanoat, 8,2 g 1^-Epoxy-S-o-tolyloxypropan und 4,0 g NaOH hergestellt. Das rohe Produkt wurde mit 200 ml Wasser behandelt, und der pH-Wert wurde mit 2-n HCl auf 3,0 eingestellt. Die Lösung wurde dekantiert und mit Äthylacetat gewaschen. Die
Wasserphase wurde mit NaHCO- behandelt, und das Produkt wur de mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3,0 g. Schmelzpunkt 57° C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR bestimmt.
Beispiel 6 : 10
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 10,8 g des Hydrochlorids von Äthyl-3-aminopropanoat, 11,6 g 3-Allyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-phenylacetamid und 2,84 g NaOH hergestellt. Das rohe Produkt wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute 1,7 g. Schmelzpunkt 98° C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR und des Äquivalentgewichtes bestimmt.
20
Beispiel 7
25
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 6,9 g des Hydrochlorids von Äthyl-3-aminopropanoat, 6,0 g 5-Methoxy-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzonitril und 1,3 g NaOH hergestellt. Das rohe öl wurde mit Äther behandelt, und Äthyl-N-/3- (2-cyano-4-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl_7-3-aminopropanoat kristallisierte. Ausbeute 0,9 g. Schmelzpunkt 76° C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR und des Äquivalentgewichtes bestimmt.
35 Beispiel 8 .
Herstellung von_ÄthYl-N-73-|3-methoxvghenoxY)_-2-hYdroxv£ro-
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 7,6 g des Hydrochloride von Äthyl-3-aminopropanoat, 4,5 g 3- (3-Methoxyphenoxy)-1,2-epoxypropan und 2,0 g NaOH hergestellt. Das Rohprodukt wurde mit 150 ml Wasser gewasehen und in 100 ml Wasser und 10 ml 2-n HCl gelöst. Diese lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit NaHCO behandelt und mit CH-Cl- extrahiert. Die organische Schicht wur de abgetrennt, über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Äthyl-N-/3-(2-cyano-4-methoxyphenoxy)-2-hydroxypro py_l/-3-aminopropanoat kristallisierte. Ausbeute 1,2 g. Schmelzpunkt 72° C (Base). Die Struktur wurde durch NMR bestimmt.
Beispiel 9 15
. Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 8 unter Verwendung von 7,6 g des Hydrochlorids von Äthyl-3-aminopropanoat, 4,5 g 3-(2,3-Dimethylphenoxy)-1,2-epoxypropan und 2,0 g NaOH hergestellt. Das Hydrochlorid von Äthyl-N-/3-(2,3-dimethylphenoxy)-2-hydroxypropy]L7-3-aminopropanoat wurde durch Auflösen der Base in Äthylacetat und Einführung einer äquivalenten Menge von Chlorwasserstoffgas hergestellt. Ausbeute 2,6 g. Schmelzpunkt 121° C (HCl). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestimmt.
Beispiel 10 (Methode b)
9,0 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-benzonitril in 100 ml Äthanol wurden mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem Wasserbad 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst, und HCl-Gas wurde eingeführt. Das Hydrochlorid fiel dann aus, wurde abfiltriert und in 100 ml Äthanol gelöst, dem 7,0 g K9CO und 10,0 g Äthylpropenoat zugesetzt worden waren. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt und filtriert, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Das Hydrochlorid von Äthyl-N.-/3- (2-cyanophenoxy) -2-hydroxypropy3.7-3-aminopropanoat wurde durch Einführung einer äquivc lenten Menge von Chlorwasserstoffgas ausgefällt. Schmelzpun} 120° C.
Beispiel 11 (Methode c)
1,2 g Na wurden in 50 ml Äthanol gelöst, worauf 5,95 g 2-Hydroxybenzonitril und 10,4 g Äthyl-N-(3-chlor-2-hydroxy-
^J propyl)-3-aminopropanoat zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Danach wurde es filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf pH.-3 unter Verwendung von verdünnter HCl angesäuert und zunächst mit Äther und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde über MgSO. getrocknet und filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels kristallisierte das Hydrochlorid von Äthyl-N-/3-(2-cyanophenoxy) ^-hydroxypropyiy-S-aminopropanoat. Schmelzpunkt 120° C. .
Beispiel 12 (Methode d)
0,12 Mol 2-Hydroxybenzonitril wurden mit 0,080 Mol Äthyl-3-(3-hydroxyazacyclobutyl)-propanoat, 0,500 Mol Benzylalkohol und 0,002 Mol KOH gemischt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, während 6 Stunden bei 140° C gerührt wurde,, und wurde dann gekühlt und mit 1-n HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Äther und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde mit MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Hydrochlorid von Äthyl-N-/3-(2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropy]./-3-aminopropanoat, das so erhalten wurde, schmolz bei 120° C. 35
Beispiel 13 (Methode f)
Gemäß dem obigen Beispiel 10 wurde 2-(3-Amino-2-hydroxy-
-32- Cm *J U
propoxy)-benzonitril hergestellt. 1,9 g dieser .Verbindung wurden in 30 ml Methanol gelöst/ und 1,16 g Äthyl-3-oxopropanoat wurden zugegeben, wobei Äthyl—N-/3-(2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl7-3-iminopropanoat erhalten wurde. Die Lösung wurde auf 00C gekühlt, und bei dieser Temperatur wurden 3 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugegeben, wobei die Iminoverbindung reduziert wurde. Die Temperatur ließ man dann Umgebungstemperatur erreichen, und nach einer Stunde wurden 100 ml H2O zugegeben, und das gesamte Gemisch
wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde über MgSO. getrocknet und filtriert. Der Rückstand wurde in sein Hydrochlorid umgewandelt. Auf diese Weise wurde Äthyl-N-_/3- (2-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl:7-3-aminopropanoathydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 120° C.
Beispiel 14 (Methode g)
1 g Äthyl-N-/3-(2-cyanophenoxy)-2-oxopropy].7-3-aminopropanoat wurde in 30 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde auf einem Eisbad auf 0° C gekühlt. 1,0 g NaBH. wurde in kleinen Anteilen zugesetzt, während zunächst bei 0° C eine Stunde und dann bei Umgebungstemperatur 0,5 Stunden gerührt wurde. Die so erhaltene Lösung wurde eingedampft, worauf 50 ml H2O zugesetzt wurden. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO. getrocknet und filtriert. Das Hydrochlorid von Äthyl-N-/3 (2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl7-3-aminopropanoat wurde durch Einführung einer äquivalenten Menge von Chlorwasserstoff gas ausgefällt. Schmelzpunkt 120° C.
Beispiel 15 (Methode c + h)
2,0 g Vinyl-N-benzyl-N-/3-(2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyiy-S-aminopropanoathydrochlorid wurden in · 1.00 ml Äthanol gelöst. 0,3 g Pd/C- (.57%) -Katalysator wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde hydriert, bis.230'ml Wasserstoff absorbiert waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Das Hydrochlorid von Äthyl-N-/3-(2-
-33- β-Ι cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl:7-3-aminopropanoat schmolz bei 120° C.
Beispiel 16 (Methode h) 5
2^0 g N-/3- (2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl.7-3-aminopropansäure wurden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit gasförmigen HCl gesättigt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Äthanolüberschuß wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand kristallisiert. Das Hydrochlorid von Äthyl- JH-/3- (2-cyanophenoxy) -^-hydroxypropylV-S-aminopropanoat schmolz bei 120° C.
Beispiel 17 (Methode h)
'
2,0 g Methyl-N-/3-(2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropy].7-3-aminopropanoat wurden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit gasförmigen HCl behandelt und über Nacht unter . Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des Alkanolüberschusses wurde das Hydrochlorid von Äthyl-N-_/3- (2-cyanophenoxy) 2-hydroxypropyl.7-3-aminopropanoat erhalten. Schmelzpunkt 120° C.
Beispiel 18O 25
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 6,8 g des Hydrochlorids von Propyl-3-amxnopropanoat, 5,5 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-benzonitril und 1,8 g NaOH hergestellt. Das rohe öl wurde mit Äther behandelt, und Propyl-N-_/3-(2-cyanophenoxy) -2-hydroxypropy]L/-3-aminopropanoat kristallisierte. Ausbeute 1,5 g. Schmelzpunkt 89° C (HCl). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR und des Äquivalentgewichtes bestimmt. .
-34- £ ju 4 o
1 Beispiel (I 9 z3-aminop_rop_anoat
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 6,9 g des Hydrochlorids von Pentyl-3-aminopropanoat, 5,5 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-benzonitrilund 1,8 g NaOH hergestellt. Das rohe öl wurde mit Äther behandelt, und Butyl-N-/3-(2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropy]V-3-aminopropanoat kristallisierte. Ausbeute 1,3 g. Schmelzpunkt 91° C (HCl). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR und des Äquivalentgewichtes bestimmt.
15 Beispiel 20
3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamimV-S-o-methylphenoxypropanol-2-hydrochlorid (1 g), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Menge an destilliertem Wasser gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg Wirkstoff je Milliliter enthielt, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die sterilisiert wurden.
25 Biologische Wirkungen
Die ß-adrenozeptorblockierenden Mittel nach der Erfindung wurden bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften getestet. Alle Verbindungen wurden dabei in zwei verschiedenen experimentellen Modellen, aber mit den gleichen Arten, der gleichen Prämedikation und dem gleichen Präparat getestet. Katzen (männliche und weibliche mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg) wurden mit Reserpin (5 mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal verabreicht) etwa 16 Stunden vor den Experi-
35 menten vorbehandelt.
Die Tiere wurden mit Reserpin vorbehandelt, um die endogene sympathetische Steuerung der Herzgeschwindigkeit und des
Tonus der glatten Gefäßxnuskulatur auszuschalten. Die Katzen wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg Körpergewicht, i.p. verabreicht) anästhesiert und künstlich mit Hilfe von Raumluft mit Sauerstoff versorgt. Eine bilaterale Vagotomie wurde im Hals durchgeführt. Der Blutdruck wurde an einer kanülierten Carotisarterie abgenommen, und die Herzgeschwindigkeit wurde mit einem Cardiotachometer aufgezeichnet, das durch die Oszillationen im Blutdruck ausgelöst wurde. Die Schenkelarterie einer Hinterpfote wurde in beiden Richtungen kanüliert. Blut wurde von dem nächstliegenden Teil mit einer konstanten Fließgeschwindigkeit zurück in den distalen Teil der Arterie mit Hilfe einer Walzenpumpe (Watson-Marlow) gepumpt. Der Perfusionsdruck (PP) wurde aufgezeichnet. Veränderungen im PP zeigten Veränderungen im peripheren Gefäßwi-
15 derstand des Beines.
Experiment A
Die maximale Herzgeschwindigkeit und die Gefäßerweiterungsreaktionen auf Isoprenalin wurden ermittelt, indem eine hohe intravenöse Kugeldosis von Isoprenalin (2,0 μΜοΙ/kg) injiziert wurde. Eine Isoprenalininfusionsgeschwindigkeit wurde dann hergestellt, die eine Herzgeschwindigkeitsreaktion (bei konstantem Zustand) ergab, die etwa 80 % der maximalen Herzgeschwindigkeitsreaktion auf Isoprenalin entsprach. Gewöhnlich war diese Isoprenalindosis 0,25 μΜοΙ/kg χ Minute. Die Gefäßerweiterungsreaktion auf diese- Isoprenalindosis war auch etwa 80.% des Maximum. Die Isoprenalindosis wurde dann während Perioden von 20 Minuten mit einem Intervall von 20 Minuten zwischen den Infusionsperioden infundiert.
Die Testverbindung wurde als eine intravenöse Kugelinjektion 7 Minuten na^ch Beginn einer jeden Isoprenalininfusion verabreicht. Die Dosis der Testverbindung wurde gesteigert, bis eine totale Blockade der Isoprenalinreaktionen erreicht war.
-36- fc J ν H V J· 6,
Für jede Dosis der Testverbindung wurde die Spitzenverminderung der Isoprenalin-Herzgeschwindigkeitsreaktion als prozentuale Blockierung gemäß der folgenden Formel ausgedrückt:
Verminderung der isoprenalininduzierten Herzgeschwindigkeitsreaktion (Schläge je Minute)
IUU X
Kontrollisoprenalinreaktion (Schläge je Minute)
Die prozentuale Blockierung (für jede Dosis) wurde dann gegen Logarithmus der Dosis der Testverbindung aufgetragen. Der EDj-Q-Wert (d.h. die Dosis, die die halbe maximale Blokkierung erzeugte) wurde interpoliert.
Die Plasmahalbwertszeit wurde nach der Methode von Levy (R. Nagashima, R.A. O'Reilly und G. Levy, Clin. Pharmacol. Ther., 10, 1969, Seite 22) bestimmt. Die Zeit von der Spitzenhemmwirkung einer jeden Dosis bis zur 50 %igen Wiedererlangung wurde bestimmt und gegen den Logarithmus der Dosis der Verbindung aufgetragen. Die Steigung der erhaltenen Kurve wurde mit linearer Regression berechnet. Die Steigung entspricht 2,303/KE, worin K die Geschwindigkeitskonstante für die Eliminierung ist. Die Plasmahalbwertszeit it.. /o) wurde dann nach der Gleichung t.. ,„ = 0,693/KE berechnet.
Experiment B
Die Reaktionen der maximalen Herzgeschwindigkeit und Gefäßerweiterung auf Isoprenalin wurden ermittelt, indem eine hohe intravenöse Kugeldosis von Isoprenalin (2,0 mMol/kg) injiziert wurde. Eine Isoprenalinkugeldosis, die eine Herzgeschwindigkeitsreaktion ergab, welche etwa 80 % der maximalen Reaktion ausmachte, wurde dann ausgetestet. Gewöhnlieh lag diese Isoprenalindosis bei 0,4 μΜοΙ/kg. Die Gefäßerweiterungsreaktion auf diese Isoprenalindosis war auch etwa 80 % des Maximum.
-37- &. W W
Die Testverbindung wurde dann intravenös in steigenden Dosen infundiert. Jede Dosis wurde während 12 Minuten mit einem Intervall von 18 Minuten zwischen den Dosen verabreicht
5
Die Kontrollisoprenalindosis wurde .10 Minuten nach Beginn einer jeden Infusion der Testverbindung injiziert. Die Dosis der Testverbindung wurde logarithmisch gesteigert, bis eine Gesamtblockierung der Isoprenalinreaktionen erreicht war.
Die Hemmwirkung einer jeden Dosis der Testverbindung wurde als prozentuale Blockierung nach der folgenden Formel ausgedrückt: 15
Isoprenalinreaktion _ Isoprenalinreaktion während mn vor der Testverbindürig der Infusion der Testverbg.
Isoprenalinreaktion vor der Testverbindung
Die prozentuale Blockierung wurde dann gegen die logarithmische Dosis des Blockers aufgetragen, und der ED5Q-Wert wurde interpoliert (siehe oben) . Der ED^-Wert für die Herzgeschwindigkeitsblockierung und der ED-Q-Wert für die Blokkierung der Gefäßerweiterung konnte dann verglichen und die Selektivität für die Verbindung bestimmt werden. Die sympathikomimetische Eigenaktivität wurde als die maximale Herzgeschwindigkeitserhöhung während der Infusion der Testverbindung bewertet.
Die Experimente zeigen, daß die Verbindungen nach der Er-. findung starke ß-Adrenozeptorantagonisten mit stärkerer Wirkung bezüglich der Blockierung der Herz-ß-Adrenozeptoren als bezüglich der Gefäß-ß-Adrenozeptoren sind. Außerdem ist die ermittelte Plasmahalbwertszeit der Verbindungen kürzer
35 als 10 Minuten.
09
NJ
Cn
• 'Experiment A
1 Blockierung der durch Isoprenalin induzierten Effekte Gefäßer weiterung ED50, μΜοΙ/kg Berechnete Plasmahalb wertszeit
Verbg gemäß 2 Herζge schwindig keit ED50, μΜοΙ/kg 0,5 2,8
Bsp. 3 1,4 0,15 7,2
Bsp. 4 0,1 1,3 -
Bsp. 5 0,47 - -
Bsp. 6 - 1,1 2,9
Bsp. 7 1,2 .1,2 6,0
Bsp. 8 0,08 - 2,2
Bsp. 9 6,0 0,48 2,7
Bsp. 18 2,3 3,5 -
Bsp. 19 5,3 * *
Bsp. * * *
Bsp. *
Experiment B
Blockierung der durch Isoprenalin induzierten Effekte Gefäßer weiterung ED50,
Herzge schwindig keit ED50, μΜοΙ/kg
μΜοΙ/kg 1,7
0,13 0,8
0,16 14,0
0,17 >6,4
0,44 1,4
0,7 · 1,1
0,32 >6,4
1,9 *
* *
* *
* *
*
Sympathikomimetische Eigenaktivität ISA Schläge/Min.
+ 7 (9)
+32 (36)
1 0 *
ω co 1
* = nicht versucht
- = Berechnung nicht möglich

Claims (9)

  1. -39-1 Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung substituierter 3-Phenoxy-1-alkoxycarbonylalkylaminopropanole-2 der allgemeinen Formel I
    R1
    0CH9CH0HCH_NHC(CHo) CO0R3I^ * % ^ η 2
    R210 '" ^*
    1
    worin R und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome bedeuten, R3 eine Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoff-
    4 5
    atomen bedeutet, R und R jeweils unabhängig voneinander Wässerstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, niedermolekulare Alkenylgruppen mit bis zu '4 Kohlenstoffatomen, niedermolekulare AIkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, die Gruppe -(O)n(CH2)mC0NHR6, worin R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit bis zu Kohlenstoffatomen, η 0 oder 1 und m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, oder die Gruppe -(CH2)mNHCONHR , worin R6 und m die obige Bedeutung haben, bedeuten, oder therapeutisch verträglicher Salze derselben, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) eine Verbindung der^allgemeinen Formel II ?
    4 5 1
    worin R und R die obige Bedeutung haben und X' eine Hydroxylgruppe und Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeuten oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    ~40~
    in
    R1
    H2Nf(CH2»n CO2RS
    worin R , R2, R3 und η die obige Bedeutung haben, um setzt oder
    10 b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    R4
    4 5
    worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer
    Verbindung einer der Formeln V oder Va
    Z-O(CH9) CO0R* ι ^ Ti
    R2
    R1R2C=CHCO2R3
    worin R , R2 , R3, η und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    -41-X1 R1
    Z-CH9CHCh0-NHC-(CH0) CO0R3 (VII)
    £· £ ι 2. ΓΙ 2.
    R2
    . worin R , R2, R3, η und X' die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    Λ
    10
    -OH (VI)
    R5 ·
    4 5
    worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer
    Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    R1
    CH--N— C-(CH0) CO„R (VIII)
    * CH—CH2 **
    Oh
    worin R , R2 , R3 und η die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
    J 25
    e) von einer Verbindung der Formel I, worin R , R2, R3, R und R und η die obige Bedeutung haben und die einen abspaltbaren Rest am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder einen abspaltbaren Rest an den Hydroxylgruppen besitzt, diesen Rest abspaltet oder
    f) eine Schiffsche Base einer der Formeln X oder XI
    R4T- OH R^
    /^VV-OCH2-CH-CH=N-C (CH2JnCO2R3
    R5
    -42-
    ι OH
    (XI)
    oder ein zyklisches Tautomer der Formel XII entsprechen der Verbindung der Formel XI
    -OCH9CH-
    -CH,
    (XII)
    R1 (CH0) CO0R3
    JT
    worin R , R2, R3, R , R und η die obige Bedeutung haben und wobei die Verbindungen XI und XII auch gleichzeitig vorliegen können, reduziert oder
    g) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII 4
    -OCH2C-CH2NH
    (XIII)
    worin R , R2, R3, R , R und η die obige Bedeutung haben, die Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert oder
    h) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
    worin R und R die obige Bedeutung haben, X2 ein in die Gruppe
    -43- 4L
    R3O9C(CH ) C-R2 .
    überführbarer Rest ist, worin R , R2, R3 und η die
    obige Bedeutung haben, X2 in die Gruppe
    R1
    R3O2C(CH2)nC-. , R2 .
    (J überführt oder
    i) eine Verbindung der allgemeinen Formel XV R4v _ OR1
    -OCH0CHOHCNHC(Ch0) CO0R3 /v„,
    2 , 2 η 2 (XV)
    R2 5
    R-
    worin R1, R2, R3, R-*, RJ und n die obige Bedeutung haben, reduziert oder
    R2R3 R R5
    k) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX
    25
    OCH0CHOHCH0NHC(Ch0) CO0R3 (XIX)
    R2
    worin R ,. R2, R3 und η die obige Bedeutung haben, X3
    ein in R /R überführbarer Rest und R einer der Re-
    4 5 ste R und R ist, wenn k 1 bedeutet, und R Wasserstoff ist, wenn k 2 bedeutet, X3 in R4/R5 überführt oder
    35
    1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -4 4- 4 J U OCH0CHOHCH0NHC(Ch,,) CO0R3
    OCH CHOHCH9NHC(CH )
    worin R , R2, R3 und η die obige Bedeutung haben, X ein abspaltbarer Rest ist und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, hydriert und so den Rest X abspaltet
    und gegebenenfalls in den Verbindungen gemäß der Definition der Endprodukte Substituenten einführt, abspaltet oder umsetzt oder erhaltene Verbindungen in andere Endprodukte umwandelt uind/oder erhaltene Isomerengemische in reine Isomeren auftrennt und/oder erhaltene Racemate in optische Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Basen in ihre therapeutisch verträglichen Salze überführt oder erhaltene Salze in ihre freien Basen überführt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, die zu einer der folgenden Verbindungen der Formel I oder deren therapeutisch verträglichen Salzen führen:
  3. 1. fithyl-N-/3- (2-cyanophenoxy) -2-hydroxypropy_l7-3-aminopropanoat
  4. 2. Xthyl-N-/3™ (2-N'-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl7-3-aminopropanoat
    SQ 3. Äthyl-N-/3- (3-cyanophenoxy) ^-hydroxypropylV-S-amino-
    propanoat
  5. 4. Xthyl-N-/4-(2-N'-isopropylureido)-äthylphenoxy_/-2-hydroxypropyl-3-aminopropanoat
  6. 5. A"thyl-N-/3- (3-methylphenoxy)-2-hydroxypropy.l/-3-amino~ propanoat
  7. 6. Äthyl-N-^3-(2-allyl-4-carbamoylmethylphenoxy)-2-hydroxypropy3^/-3-aminopropanoat ·
    1 7. >ithyl-N-_/3- (2-cyano-4-iriethoxyphenoxy) ~2-hydroxypropy 1/-
    3-aminopropanoat
  8. 8. Äthyl-N-/_3- (3-methoxyphenoxy) ^-hydroxypropylZ-S-amino- ^ propanoat
    5 9. Äthyl-N-/3- (2,3-dimethylphenoxy)-2-hydroxypropy^/-3-aminopropanoat
    10- Propyl-N-/3- (2-.cyanophenoxy) -^-hydroxypropylV-S-ainino-
    propanoat
  9. 11. Pentyl-N-/3-(2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropy_l7-3-amino-10 propanoat
    35
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