DD201143B1 - PROCESS FOR PREPARING 9,11-TRITIUM MARKED GONATRIENE SULPHONATES - Google Patents
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9,11-tritiummarkierten Gonatriensulfonaten nach DD-WP 114806. Unmarkierte Gonatriensulfonate haben langanhaltende estrogene und antigonadotrope Wirkungen nach peroraler Applikation. Daher sind diese Sulfonate für den Einsatz in der Humanmedizin, beispielsweise zur Fertilitätskontrolle potentiell geeignet. Eine therapeutische Anwendung der Gonatriensulfonate setzt voraus, daß sie sich im Rahmen umfangreicher biochemischer Untersuchungen, insbesondere zur Toxizität und zum Stoffwechsel der Verbindungen, als bedenklich erwiesen. Für solche Untersuchungen werden unter anderem auch Gonatriensulfonate benötigt, die in geeigneter Weise radioaktiv markiert sind, beispielsweise mit Tritium in den Positionen 9 und 11.The invention relates to a process for the preparation of 9,11-tritium-labeled gonatrienesulfonates according to DD-WP 114806. Unlabeled gonatrensulfonates have long-lasting estrogenic and antigonadotropic effects after peroral administration. Therefore, these sulfonates are potentially suitable for use in human medicine, for example for fertility control. Therapeutic use of gonatrienesulfonates presupposes that they have proven to be of concern in the context of extensive biochemical investigations, in particular on the toxicity and metabolism of the compounds. Gonatriensulfonates which are suitably radioactively labeled, for example with tritium in positions 9 and 11, are also required for such investigations.
Verfahren zur Herstellung 9,11-tritiummarkierter Gonatriensulfonate wurden bisher noch nicht beschrieben.Methods for preparing 9,11-tritiated gonatrienesulfonates have not been described so far.
Es ist nach DD-WP 77709 bekannt, phenolische Hydroxylgruppen in Steroiden, die sich vom 3-Hydroxy-gona-1,3,5(10)-trien ableiten, mit Sulfonsäurechloriden in der Weise zu verestern, daß man die Reaktion in Gegenwart eines sterisch gehinderten Amins durchführt. Die Anwendung dieser technischen Lösung auf 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gona-1,3,5(10)-tnene führt jedoch zu uneinheitlichen Produkt mit beträchtlich herabgesetzten spezifischen Aktivitäten. Diese Abnahme der spezifischen Aktivitäten ist darin begründet, daß das 9ständige Tritium sehr reaktiv ist und sowohl in Gegenwart von Basen als auch von Säuren leicht durch Wasserstoff ersetzbar ist.It is known from DD-WP 77709, phenolic hydroxyl groups in steroids derived from 3-hydroxy-gona-1,3,5 (10) -triene to esterify with sulfonyl chlorides in such a way that the reaction in the presence of a sterically hindered amine. However, application of this technical solution to 9,11-tritium labeled 3-hydroxy-gona-1,3,5 (10) -tnene results in nonuniform product with significantly reduced specific activities. This decrease in specific activities is due to the fact that tritium tritium is highly reactive and readily displaceable by hydrogen in the presence of both bases and acids.
Die Abnahme der spezifischen Aktivität 9,11-tritiummarkierter 3-Hydroxy-gona-1,3,5(10)-triene während ihrer Veresterung gemäß DD-WP 77709 ist demzufolge auf die hierbei verwendeten sterisch gehinderten Amine zurückzuführen.The decrease in the specific activity of 9,11-tritium-labeled 3-hydroxy-gona-1,3,5 (10) -trienes during their esterification according to DD-WP 77709 is therefore attributable to the sterically hindered amines used here.
Es ist nach WP 114806 weiterhin bekannt, phenolische Hydroxylgruppen in Steroiden, die sich vom 3-Hydroxy-gona-i,3,5(10)-trien ableiten, mit Sulfonsäurechloriden in der Weise zu verestern, daß man die Reaktion in einem zweiphasigen wäßrigen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids sowie eines geeigneten quartären Ammoniumsalzes durchführt.It is according to WP 114806 also known to esterify phenolic hydroxyl groups in steroids, which are derived from 3-hydroxy-gona-i, 3,5 (10) -triene, with sulfonyl chlorides in such a way that the reaction in a two-phase aqueous Solvent and in the presence of an alkali or alkaline earth metal hydroxide and a suitable quaternary ammonium salt.
Ziel der Erfindung ist es, die Nachteile, die bei der Übertragung der technischen Lösung gemäß DD-WP 77709 auf 9,11-tritiummarkierte3-Hydroxy-gona-1,3,5(10)-triene auftreten, zu überwinden, das heißt, es sollen 9,11-tritiummarkierte3-Hydroxygona-1,3,5(10)-triene mit Sulfonsäurechloriden in der Weise verestert werden, daß die hergestellten 9,11-tritiummarkierten Gonatriensulfonate praktisch die gleiche spezifische Aktivität aufweisen wie die entsprechenden Ausgangssteroide. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Reaktionsbedingungen zu finden, unter denen einerseits 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gona-1,3,5(10)-triene in hohen Ausbeuten und mit ökonomisch vertretbarem Aufwand mit Sulfonsäurechloriden in 9,11-tritiummarkierte Gonatriensulfonate überführt werden können und unter denen andererseits ein Austausch von Tritium in Position 9 der Gonatriene durch Wasserstoff praktisch vollständig unterbleibt.The aim of the invention is to overcome the disadvantages which occur during the transfer of the technical solution according to DD-WP 77709 to 9,11-tritium-labeled 3-hydroxy-gona-1,3,5 (10) -trienes, that is to say 9,11-tritium-labeled 3-hydroxygona-1,3,5 (10) -trienes are to be esterified with sulfonyl chlorides in such a way that the prepared 9,11-tritium-labeled gonatrensulfonates have virtually the same specific activity as the corresponding starting steroids. The object of the invention is to find reaction conditions under which 9,11-tritium-labeled 3-hydroxy-gona-1,3,5 (10) -trienes can be synthesized in high yields and with economically justifiable expense with sulfonyl chlorides in 9,11- Tritium-labeled gonatrensulfonates can be transferred and on the other hand, an exchange of tritium in position 9 of the gonatrienes by hydrogen virtually completely omitted.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gonatriene mit Sulfonylchloriden unter Bedingungen der Phasentransfer-Katalyse verestert.The object is achieved by esterifying 9,11-tritium-labeled 3-hydroxy-gonatrienes with sulfonyl chlorides under conditions of phase transfer catalysis.
Das Verfahren zur Herstellung von 9,11-tritiummarkierten Gonatriensulfonaten der allgemeinen Formel III, in der R1 eine Methyloder Ethylgruppe bedeutet, R2 ein Sauerstoffradikal oder eine α-ständige Ethinylgruppe und eine ß-ständige Hydroxygruppe darstellt und R3 für eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine N,N-Dialkylaminogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe steht, durch alkalisch katalysierte Veresterung 9,11-tritiummarkierter 3-Hydroxygonatriene der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen mit Sulfonylchloriden der allgemeinen Formel Il in der R3 die obengenannte Bedeutung besitzt, ist dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung in einem zweiphasigen Lösungsmittel unter Phasen-Transfer-Katalyse-Bedingungen durchgeführt wird. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid oder Wasser und Benzol verwendet. Als Phasen-Transfer-Katalysator wird Triethylbenzylammoniumchlorid eingesetzt.The process for the preparation of 9,11-tritium labeled gonatrienesulfonates of general formula III in which R 1 is a methyl or ethyl group, R 2 is an oxygen radical or an α-ethynyl group and a β-hydroxy and R 3 is an alkyl group with bis to 8 carbon atoms, an N, N-dialkylamino group or a pyrrolidino group, by alkaline catalyzed esterification of 9,11-tritiated 3-Hydroxygonatrienes of the general formula I, in which R 1 and R 2 have the abovementioned meaning with sulfonyl chlorides of the general formula II in R 3 has the abovementioned meaning, characterized in that the esterification is carried out in a two-phase solvent under phase transfer catalysis conditions. The solvent used is a mixture of water and methylene chloride or water and benzene. The phase transfer catalyst used is triethylbenzylammonium chloride.
Die Tatsache, daß die technische Lösung nach WP 114806 geeignet ist, 9,11 -tritiummarkierte Gonatriensulfonate herzustellen, ohne daß hierbei ein Abfall der spezifischen Aktivität der eingesetzten 9,11-tritiummarkierten 3-Hydroxy-gona-1,3,5(1 OKriene eintritt, ist überraschend und war vom Fachmann nicht vorherzusehen. Der überraschende, nicht vorhersehbare Effekt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die zweiphasige Reaktionsführung einen Austausch von Tritium bei der Veresterung 9,11-tritiummarkierter 3-Hydroxygona-1,3,5(10)-triene verhindert. Hierdurch wird es möglich, auf ökonomisch effektive Weise 9,11 -tritiummarkierte Gonatriensulfonate hoher spezifischer Aktivität herzustellen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.The fact that the technical solution according to WP 114806 is suitable to produce 9,11 -tritium-labeled gonatrensulfonates, without causing a drop in the specific activity of the used 9,11-tritium-labeled 3-hydroxy-gona-1,3,5 (1 ocraene The surprising, unpredictable effect of the process according to the invention is that the two-phase reaction procedure involves an exchange of tritium in the esterification of 9,11-tritium-labeled 3-hydroxygona-1,3,5 (10 This makes it possible to produce 9,11-tritium-labeled gonatrensulfonates of high specific activity in an economically effective manner The process according to the invention is further illustrated by the following examples.
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy 3-(propan-2-sulfonyloxy)-/9,11-3H2''-östra-1,3,5(10)-trienaus17α-εthinyl-3,17ß-dihydroxy-/9,11-3H2/-estra-1,3,5(10)-trien17α-ethynyl-17β-hydroxy-3- (propane-2-sulfonyloxy) - / 9,11-3-H 3 '' - estra-1,3,5 (10) -triene from 17α-ethynyl-3,17β-dihydroxy- / 9 , 11- 3 H2 / -estra-1,3,5 (10) -triene
10,7mg (3,56 · 10-2mmol) 17a-Ethinyl-3.17ß-dihydroxy-(9,11-3H2]estra-1,3,5(10)-trien (A, = 1,42 · 10'2Bq/mmoll werden in 0,5ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 1,5mg (6,6 · 10~3mmol) Triethylbenzylammoniumchlorid in 0,02ml Wasser, 7,2mg (5,05 · 10~2mmol) Propan-2-sulfonylchlorid in 0,06ml Methylenchlorid sowie 0,1 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das Reaktionsgemisch wird mittels Magnetrührer 20 min. bei Raumtemperatur gerührt; dann ergibt ein Radiogramm, daß die Veresterung vollständig ist. Die Lösung wäscht man mit angesäuertem Wasser neutral. Nach Gefrierkonservierung werden 14mg weißes, kristallines Rohprodukt erhalten. Schichtchromatographische Reinigung an Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Methylenchlorid:Ether = 8:1 ergibt ca. 5mg (1,23 10~2mmol) 17a-Ethinyl-17ßhydroxy-3-(propan-2-sulfonyloxy)-/9,11-3H2/estra-1,3,5(10)-trien als farblose, kristaline Verbindung (A1 = 1,33 · 1012Bq/mmol).10,7mg (3.56 · 10- 2 mmol) of 17a-ethynyl-3.17ß-dihydroxy- (9,11- 3 H 2] estra-1,3,5 (10) -triene (A, = 1.42 x 10 '2 Bq / mmol·l are dissolved in 0.5 ml of methylene chloride. to this solution is added 1.5 mg (6.6 × 10 -3 mmol) of triethylbenzylammonium chloride in water 0,02ml, 7,2mg (5.05 x 10 ~ 2 mmol) of propane-2-sulfonyl chloride in 0.06 ml of methylene chloride and 0.1 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 minutes by means of a magnetic stirrer, then a radiograph is taken to conclude that the esterification is complete . neutral with acidified water by freeze-preservation 14mg of white crystalline crude product is obtained Schichtchromatographische purification on silica gel using the solvent system methylene chloride:. ether = 8: 1 gives about 5mg (1.23 10 -2 mmol) of 17a-ethynyl-17ßhydroxy-3- (propane-2-sulfonyloxy) - / 9,11 3 H 2 / estra-1,3,5 (10) -triene as a colorless crystal line compound (A 1 = 1.33 x 10 12 Bq / mmol).
3-(Propan-2-sulfonyloxy)-9,11-3H2/estra-1,3,5(10)-trien-17-on aus /9,11-3H2/Estron 27,5 mg (10"1 mmol) /9,11 -3H2/Estron (A, = 1,76 · 1012Bq/mmol) werden in 0,5 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 4,2mg (1,84· 10"2mmol) Triethylbenzylammoniumchlorid in 0,06ml Wasser, 20,2mg (1,4· 10~'mmol)Propan-2· sulfonylchlorid in 0,2ml Methylenchlorid sowie 0,3ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das Reaktionsgemisch wird mittels Magnetrührer 20min bei Raumtemperatur gerührt und dann entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet sowie gereinigt. Man erhält 15,5 mg (4,10~2 mmol) 3-Propan-2-sulfonyloxy)-/9,11-3H2/estra-1,3,5(10)-trien-17-on als farblose, kristalline Substanz (A,= 1,6-1O12BqArImOl).3- (propane-2-sulfonyloxy) (-9,11- 3 H 2 / estra-1,3,5 (10) -trien-17-one from / 9,11 3 H 2 / estrone 27.5 mg 10 " 1 mmol) / 9.11- 3 H 2 / estrone (A, = 1.76 × 10 12 Bq / mmol) are dissolved in 0.5 ml of methylene chloride To this solution is added 4.2 mg (1.84 10 " 2 mmol) of triethylbenzylammonium chloride in 0.06 ml of water, 20.2 mg (1.4 x 10 -5 mmol) of propane-2-sulfonyl chloride in 0.2 ml of methylene chloride and 0.3 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred for 20 minutes at room temperature using a magnetic stirrer and then worked up and purified according to Example 1. This gives 15.5 mg (4.10 ~ 2 mmol) of 3-propan-2-sulfonyloxy) - / 9,11 3 H 2 / estra-1,3,5 (10) -trien-17-one as colorless , crystalline substance (A, = 1.6-1O 12 BqArImOl).
3-(Diethylamidosulfonyloxy)-17a-ethinyl-17ß-hydroxy-/9,11-3H2/estra-1,3,5(10)-trienaus17a-Ethinyl-3,17ß-dihydroxy-/9,11-3H2/estra-1,3,5(10)-trien3- (Diethylamidosulfonyloxy) -17a-ethynyl-17ß-hydroxy- / 9,11 3 H 2 / estra-1,3,5 (10) -trienaus17a-ethynyl-3,17ß-dihydroxy- / 9,11 3 H 2 / estra-1,3,5 (10) -triene
130,3mg (4,3 · 10~1 mmol) 17a-ethinyl-3,17ß-dihydroxy-/9,11-3H2/estra-1,3,5(10)-trien (A8 = 7,2 · 1010Bq/mmol),0,7ml Benzol, 0,3ml Wasser, 11,0mg (4,8· 10~2mmol)Triethylbenzylammoniumchlorid, 0,085ml (6,45 · 10~1mmol) Diethylamidosulfonylchlorid und 80mg (2 mmol) Natriumhydroxid werden unter Rühren 45 min. lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Aufarbeitung und Reinigung entsprechend Beispiel 1 ergibt 71 mg (1,6 · 10"' mmol 3-(Diethylamidosulfonyloxy) 17a-130,3mg (4.3 × 10 -1 mmol) 17a-ethynyl-3,17ß-dihydroxy- / 9,11 3 H 2 / estra-1,3,5 (10) -triene (A 8 = 7, 2 x 10 10 Bq / mmol), 0.7 ml of benzene, 0.3 ml of water, 11,0mg (4.8 x 10 -2 mmol), triethylbenzylammonium chloride, 0,085ml (6.45 × 10 -1 mmol) Diethylamidosulfonylchlorid and 80mg ( 2 mmol) of sodium hydroxide are stirred for 45 min. heated to reflux for a long time. Work-up and purification according to Example 1 gives 71 mg (1.6 × 10 -3 mmol 3- (diethylamidosulphonyloxy) 17a
ethinyl-17ß-hydroxy-/9,11-3H2/estra-1,3,5(10)-trien (A, = 6,5 · 10'°Bq/mmol).ethynyl-17ß-hydroxy- / 9,11 3 H 2 / estra-1,3,5 (10) -triene (A = 6.5 x 10 '° Bq / mmol).
17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-3-(pyrrolidinosulfonyloxy)-/9,11-3H2/estra-1,3,5(10)-trienaus17a-Ethinyl-3,17ß-dihydroxy-/9,11·3H2/ estra-1,3,5(10)-trien.17a-ethynyl-17-hydroxy-3- (pyrrolidinosulfonyloxy) - / 3 9,11 H2 / estra-1,3,5 (10) -trienaus17a-ethynyl-3,17ß-dihydroxy- / 9,11 · 3 H2 / estra-1,3,5 (10) -triene.
275mg (6,35 · 10-1mmol) 17a-Ethinyl-3,17ß-dihydroxy-/9,11-3H2/estra-1,3,5(10)-trien (A5 = 4,2 · 1010Bq/mmol), 1,5ml Benzol, 0,6ml Wasser,22,5mg (9,9· 10~2mmol)Triethylbenzylammoniumchlorid, 161,5mg (9,5 · 10~1mmol)Pyrrolidinosulfonylchlorid und 160 mg (4mmol) Natriumhydroxid werden unter Rühren 30 min. amRückflußzum Sieden erhitzt. Dann gibt man 5 ml Benzol zu, trennt die wäßrige Phase ab und wäscht die benzolische Lösung mit gesättigter Kaliumchloridlösung biszur Neutralreaktion. Nach Filtration der Lösung über neutrales Aluminiumoxid und Gefriertrocknung werden 191 mg (4,4 · 10"' mmol) 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-3-pyrrolidinosulfonyloxy)-/9,11-3H2/estra-1,3,5(10)-trien erhalten <AS = 3,9 10l0Bq/mmol).275mg (6.35 · 10- 1 mmol) of 17a-ethynyl-3,17ß-dihydroxy- / 9,11 3 H 2 / estra-1,3,5 (10) -triene (A 5 = 4.2 · 10 10 Bq / mmol), 1.5 ml of benzene, 0.6 ml of water, 22,5mg (9.9 × 10 -2 mmol), triethylbenzylammonium chloride, 161,5mg (9.5 × 10 -1 mmol) Pyrrolidinosulfonylchlorid and 160 mg ( 4mmol) of sodium hydroxide are added with stirring for 30 min. heated at reflux to boiling. Then 5 ml of benzene are added, the aqueous phase is separated off and the benzene solution is washed with saturated potassium chloride solution until neutral. After filtration of the solution over neutral alumina and freeze-drying, 191 mg (4.4.10 "'mmol) of 17a-ethynyl-17β-hydroxy-3-pyrrolidinosulfonyloxy) - / 9.11- 3 H 2 / estra-1.3, 5 (10) -triene obtained <A S = 3.9 10 l0 Bq / mmol).
3-(Diethylamidosulfonyloxy)-17a-ethinyl-17ß-hydroxy-13-methyl-/9,11-3H2/gona-1,3,5(10)-trienaus17a-Ethinyl-3,17-3- (Diethylamidosulfonyloxy) -17a-ethynyl-17.beta.-hydroxy-13-methyl- / 9,11 3 H 2 / gona-1,3,5 (10) -trienaus17a-ethynyl-3,17-
dihydroxy-13-methyl-/9,11-3H2/gona-1,3,5(10)-triendihydroxy-13-methyl- / 9,11 3 H 2 / gona-1,3,5 (10) -triene
450mg (1,43mmol) 17a-Ethinyl-3,17-dihydroxy-13-methyl-9,11-3H2/gona-1,3,5(10)-trien (9,8 · 10l0Bq/mmol), 2,25ml Benzol, 0,9ml Wasser,33,8mg (1,5 · 10~'mmol) Triethylbenzylammoniumchlorid,343mg (2mmol) Diethylamidosulfonylchlorid und 200mg (5mmol) Natriumhydroxid werden unter Rühren 45min. am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Aufarbeitung, Reinigung und Isolierung entsprechend Beispiel 4 liefern 466,5mg (1,04mmol) 3-<Diethylamidosulfonyloxy)-17a-ethinyl-17ß-hydroxy-13-450mg (1,43mmol) 17a-ethynyl-3,17-dihydroxy-13-methyl-9,11- 3 H 2 / gona-1,3,5 (10) -triene (9.8 x l0 10 Bq / mmol ), 2.25 ml of benzene, 0.9 ml of water, 33.8 mg (1.5 x 10 -5 mmol) of triethylbenzylammonium chloride, 343 mg (2 mmol) of diethylamidosulfonyl chloride and 200 mg (5 mmol) of sodium hydroxide are stirred for 45 minutes. heated to boiling at reflux. Work-up, purification and isolation according to Example 4 afford 466.5 mg (1.04 mmol) of 3- (diethylamidosulphonyloxy) -17a-ethynyl-17β-hydroxy-13-
methyl-/9,11-3H2/gona-1,3,5(10)-trien (A6 = 8,9 · 10'°Bq/mmol).methyl- / 9.11- 3 H 2 / gona-1,3,5 (10) -triene (A 6 = 8.9 x 10' ° Bq / mmol).
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