DD202010A5 - Verfahren zur herstellung neuer carbacycline - Google Patents
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Abstract
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Carbacyclinderivaten mit verlaengerter Wirkungsdauer und gesteigerter Selektivitaet der Wirksamkeit. Erfindungsgemaess werden Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I hergestellt Formel I, worin beispielsweise bedeuten: R tief 1 den Rest OR tief 2; R tief2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl einen heterocyclischen Rest oder andere; X Sauerstoff A eine -CH tief 2-CH tief 2-, trans-CH=CH- oder -C=C-Gruppe;W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte CH tief 3 - Gruppe, wobei die OH-Gruppe alpha oder beta-staendig sein OH kann; D eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen; E eine -C=C-Bindung oder eine andere Gruppe; R tief 4 eine Alkyl-, Cycloalkyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Guppe; R tief 5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und deren Salze mit physiologisch vertraeglichen Basen bedeuten.
Description
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Verfahren aar Herstellung von Garbacyclinderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ProstaGyclin-Derivate so?/ie ihre Verwendung als Arzneimittel,
In den DE-OS 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088 und 2 912 409 werden (5E)- und (5Z)-6a-Garbaprostaglandin-I2-Analoga beschrieben· Die "Nomenklatur der erfindungsgemäßen Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Morton und Brokow (j. Org. Chem. A±, 2880, 1979). Bei der Synthese dieser Verbindungen entstehen stets zwei Doppelbindungsisomere, die durch den Zusatz (5Ξ) oder (5Z) charakterisiert werden. Die beiden Isomeren dieses Prototyps werden durch folgende Strukturformel verdeutlicht:
| S Ii | GO2H | |
| \ | ||
| V | ||
| HO | OH | |
OH (5E)-6a-0arbaprostaglandih-I2 (5Z)-6a~Garbaprostaglandin-I2
Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prosta-
235993 O
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cycline und ihrer Analoga weiß man/ daß diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmalcologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich. Menschen geeignet ist· Ihre Verwendung ala Arzneimittel stößt jedoch häufig auf Schwierigkeiten, da sie eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer besitzen.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Carboicyclinderivate mit verlängerter Wirkungsdauer und gesteigerter Selektivität der Wirksamkeit.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Carbacyclinderivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Es wurde nun gefunden, daß durch Substitution der Methylengruppe in der 3-Position des Carbacyclins durch Sauerstoff eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken bronchodilatatorisch und sind zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation zur Blutdrucksenkung über eine Vasodilation und zur Hemmung der Magensäuresekretion geeignet.
Erfindungsgemäß werden Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I
23 5 99 3 O i
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OH2 GH
I!
S5
hergestellt,
worin -
R. den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest IJHR- mit R_ in der Bedeutung eines Säurerestes oder Wasseratoffatoms,
X Sauerstoff,
A eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C=C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte'
CH,
Gruppe, wobei die OH-Gruppe <£>- oder ß-ständig OH sein kann,
-P-
D eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein kann,
235 QQl Π η
·- w >j sj^j ^j y _t_ 27.5.1982
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E eine -C^C-Bindung oder eine -CRg=CR„-Gruppe darstellt, wobei Rg und R„ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten,
R. eine Alkyl-, Cycloalkyl, oder einen gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe,
R1- eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und falls Rp die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten·
Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5E)- als auch (5Z)-Isomere dar„
Als Alkylgruppen Rp sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Sfeopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls 1- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, C.-C.-Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Cg-C10-Arylgruppen, Di-CL-C4-alkylamine und Tri-C.-C.-alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind·
Als iSubstituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diäthylamino, Methoxy, Äthozy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1-4 C-Atomen,
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wie Zo B. Methyl, Äthyl, Propyl, Pimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen. Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-iJaphthyl und 2-Haphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, einen Chlormethyl-, Pluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, Bevorzugt sind die Substituenten in 3- &η<3 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch S1IuOr, Chlor, Alkoxy oder Irifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy«, Die Cycloalky!gruppe EL· kann im Hing 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten· Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seinen genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl· Als heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- n&d ögliedrige Heterocyclen in Präge, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten· Beispielsweise seien genannt 2-Puryl, 3-Puryl, 2-Thienyl, 3-£hienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u, a.
Als Säurerest R^ kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Präge· Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der:aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aüphatischen und heterocyclischen Reihe angehören· Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein· Als Beispiele für die Substituenten seinen C.-C,-Alkyl-, Hydroxy-, C.j-C^-Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder HaIogenatome (P, Cl, Br) erwähnt.
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Beispielsweise seien folgende Garbonsäuren genannt: Meisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Gapronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Perlargonsäure, Gaprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, ^rimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Gyolopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropanearbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Irifluormethyl-, Hydroxy-· Alkoxy- oder Carboxy-Gr lippen substituierte Beniaoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, ]?uran-2-carbonsäure, Gyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulf onsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexaneulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, H,H-Dimethylaminosulfonsäure, K,U-Diäthylaminosulfonsäure, H,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonsäure, ΐϊ,Ν-Diisobutylaminosulfonaäure, H,H-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, ΪΙ-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Präge.
Die Hydroxygruppen R1- und in W können fütktionell abgewandelt sein, beispielsweise, durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W OC- oder ßständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
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Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-s ou-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert,-butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für iL· genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
Als Alkylgruppe R, kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10j insbesondere 1-7 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seinen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert,-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.
Die Cycloalkylgruppe R. kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Gyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw, unsubstituierte Arylgruppen R, kommen beispielsweise in Betrachtϊ Phenyl, 1-Napthyl und 2-Iaphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-» Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C.J-C.-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-^tellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-G4-AIkOXy oder irifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5- und ögliedrige Heterocyclen in Frage, '^ie-wenigstens
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1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl, 3-^uryl, 3-ihienyl ue a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome 1,2-Methylen oder "1,1-Trimethylen substituiert sein könne. Beispielsweise seifen genannt: Methylen, Fluormethylen, Äthylen, 1,2-Propylen, Äthyläthylen, Irimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Hethyltetramethylen, 1-Methyl-trimethylene
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche mit E ala C-C-Dreifachbindung und CRg-CR,,-Doppelbindung, wobei die Doppelbindung dreifach substituiert ist.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren(R2=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Hatrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolaiüin, H-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prostanderivate der allgemeinen Formell, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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CH2OH
CH u
II .
A-W-D-S-R4
S5
worin R4, R1-, A, W, D und S die obeiu-angegebensn Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III,
HaI-CH2-C III
wobei Hai ein Chlor- oder Bromatom und Rg einen Alkyirest oder ein Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart einer Base veräthert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt·
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Pormel II mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von Q 0C his 100 0C, vorzugsweise 10 0C bis 80 0C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch, beispielsweise Dirnethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw, vorgenommen. Als
OiO
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Basen kommen die dem Fachmann für Verätherungen bekannten Basen in Frage, beispielsweise Matriumhydrid, Kaliumtert.-butylat, Butyllithium usw.-
Die Verseifung der irostaglandinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren.
Die Einführung der Estergruppe -ORp für R., bei welcher Rp eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazohohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden /Ürg. Reactions Bd» 8, Seiten 389-394 (195427.
Die Einführung der Estergruppe -0R0 für R-, bei welcher R eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxylverbindungen mit den entsprechenden ,Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Tempera-
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türen zwischen -30 0G und +50 0G, vorzugsweise bei +10 0G, durchgeführt.
Die Prostaglandin-Derivate, der allgemeinen Formel I mit R^ in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter iieutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise, Dazu Y/ird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton, Diäthylather oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die funktioneile Abwandlung der freien QH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Ioluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der 4- bis 10fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0 0C bis 30 0C nach 15 bis 30 Minuten beendet.
Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säure-
OAh
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chlorid, Säureanhydrid u. a., umsetzt·
Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Pormel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird, die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u. a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organischen Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Tempera-. türen zwischen 20 0C und 80 0G durchgeführt»
Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlbrid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 0G und. 80 0C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkaü-carbonaten und -hydroxyden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw.,'vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Galciumhydroxyd und Bariumcarbonate Die Umsetzung erfolgt bei -10 0G bis 70 0G, vorzugsweise bei 25 0C. .
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Die Einführung der. Amidgruppe IiHR3 für R1 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R2=H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, "wie beispielsweise Triethylamin,.mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (EUeH) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30.0C und +60 0C, vorzugsweise bei 0 0G bis 30 0C.
Eine v/eitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe JSHR-, für R. besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der allgemeinen Formel I (Rp=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit ^erbindungen der allgemeinen Formel IV,
O=C=H-R IV ·
worin R- die obenangegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (R1=OH) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B, Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80 0G bis 100 0C, vorzugsweise bei 0 0C bis 30 C, vorgenommen werden.
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Enthält das Ausgangsprodiikt OH~Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebrachte Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylrest intermediär geschützt sind ·
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter V/eise einen Aldehyd der Formel V (DE-OS 2 845 770)
Γ I 0 0
OGO -
mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel VI,
·* P-GH2-C-D-S-R4 YI CH.O -"**""'
v/orin D, E und R. die obenangegebene Bedeutung aufweisen, in einer Olefinierungsreaktion zu einem Keton der allgemeinen Formel VII umsetzt.
235933 O
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ι 0
D-E-R,
OCO-
VII
Hach Reduktion der Ketogruppe mit Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid oder Umsetzung mit Alkylmagnesiumbormid oder Alkyllithium und anschließender Epimerentrennung sowie gegebenenfalls Hydrierung der Doppelbindung gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII.
VIII
A-W-D-E-R,
OCO-
Verseifung der Estergruppe, beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol und Ketalspaltung mit wäßriger Essigsäure sowie gegebenenfalls funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen, beispielsweise durch Veretherung mit Dihydropyran liefert das Keton der allgemeinen Formel IX.
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0 u
IX
A-W-D-S-R4
R5
Nach Olefinierungsreaktion mit Phosphonoessigsäuretriäthylester oder Phosphonoessigsäuretrimethylester und anschließender Reduktion ait Lithiumaluminiumhydrid erhält man die an der Doppelbindung isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel II, die gegebenenfalls getrennt werden können.
Die Herstellung der Phosphonate der allgemeinen Formel VI erfolgt in an sich bekannter '»v'eise durch Umsetzung des Anions von Methylphosphonsäuredimethylester mit einem Ester der allgemeinen Formel X
0 - D - S - R4 " Σ,
worin D, E, R4 die obengenannten Bedeutungen aufweisen und Rg eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet.
Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und brochodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Ihrombozyten-Aggregation, Folglich stellen die neuen Prostacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar· Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine
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wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Verglich au 2 zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebespezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattinuskulären Organen, wie ze B, am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Iianinchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vorn E-, A- oder F-Typ, '
Die neuen Prostaglandin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z. B, Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaakulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes, ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer HeErkrankungen, koronarer Trombose, des Herzinfarks, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der liierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung, Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas etc. Außerdem besitzen die neuen Prostaglandinanaloga antiproliferative Eigenschaften» Die neuen Prostacycline können außerdem in Kombination z. B. mit SS-Blockern oder Diuretika verwendet werden.
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Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500yUg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01 bis 100 mg.
Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Hatten in Dosen von 5» 20 und 100/Ug/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und langer anhaltende Wirkung als PGB2 und PGAp, ohne wie PGS2 Durchfälle oder PGAp kardinale Arrhythmien auszulösen.
Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGS2 und PGA2 eine stärkere und erheblich länger anhaltende Blutdrucksenkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt. S1Ur die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Pormel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
Der Einheitsdosisbereich für die Ampulle ist 0,1 bis 0,5 mg, für die Tablette 0,1 bis 1 mg*
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Ausführungabeispiel
Die .Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher
erläutert.
(5E)-(i6R8)-i6-Methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-Io
Zu einer Lösung von 530 mg 2-£(E)-(iS,5S,6R,7R)-7-(Ietrahydropyran-2-yloxy)-6-/TE)-(3S,4RSJ-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-in-yl7-bicyclo/3.3«07octan-3-ylidenj-äthan-1-ol in 3 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 10 0G 0,77 ml einer 1,52^molaren Butyllithiumlösung in Hexan, rührt 5 Minuten, versetzt mit 3 ml Dimethylformamid und 4 ml Dimethylsulfoxyd und fügt anschließend 225 mg Chloressigsäure-Lithiumsalz zu. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Eiswasser, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung an9 extrahiert mit Äther, wäscht den organischen Extrakt einmal mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampf im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Essigester/lsopropanol (8+2) 290 mg (5E)-(i6RS)-i6-Methyl-3-oxa-18}18,19,19-tetradehydroöa-carbä-pröstaglandin-Ip-H,15-bis-(tetrahydropranyläther). Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man 290 mg des Bistetrahydropyranyläthers in 28 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65+35+10) 16 Stunden bei Raumtemperatur und dampft anschließend im Vakuum ein«, Den Rückstand chromatographiert man mit Essigester/Essigsäure (99+1) an Kieselgel. Dabei erhält man 105 mg'der Titelverbindung als farbloses Öl.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie
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folgt hergestellt:
2- ^(iLi)-
(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-inyl7-t>icyclo>/'3.3.Ü/octaja-3-ylidenj-äthan-1-ol
Zu einer Lösung von 4,0 g Phosphonoessigsäuretriäthylester in 80 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 0 0C 1,73 g Kaliumtert.-butylat, rührt 10 Minuten, versetzt mit einer Lösung aus 4,45 g (iR,5S,6R,7R)-7-(2etrahydropyran-2-ylo2:y)-6-/Ja)-(3S,4R-S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en~ 6-inyl7-t>ioyclo/3«3»Ö7octan-3-on in 45 ml Toluol und rührt 20 ,Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit 600 ml Äther, schüttelt einmal mit Wasser, einmal mit 20%iger Natronlauge, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein· Den Rückstand filtriert man mit Hexan/ Äther (3+2) über Kieselgel. Dabei, erhält man 3,7 g des ungesättigten Esters als farbloses Öl. IR: 2945, 2870, 1700, 1655, 970/cm.
Man fügt 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid portionsweise bei 0 0C zu einer gerührten Lösung von 3,9 g des vorstehend hergestellten Esters in 130 ml Äther und rührt 30 Minuten bei 0 0G. Man zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe Von Essigwasser, fügt 6 ml Wasser zum rührt 2 Stunden bei 20 0G, filtriert und dampft im Vakuum ein· Ώβη. Rückstand chromatographiert man mit Äther/Hexan (3+2) an Kieselgel· Dabei erhält man als unpolarere Verbindung 1,05 g 2-Kz)-(iS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-ylo2y)-6-/lB)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-ylosy)-oct-1-en-6-in-yl7-bicyclo/i3'.3.07octan-3-yliden}-äthan-1-ol und 2,2 g der litelverbindung als farblose Öle· IR: 3605, 3450,*2940, 2865, 1600, 970/cm.
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(5Z)-(i6RS)-i6-Methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrahydro-6acarba-prostaglandin-I2
In Analogie zu. Beispiel 1 erhält man aus 490 mg des nach Beispiel 1a hergestellten Z-konfigurierten Allylalkohol 85ng der Titelverbindung als farbloses Öl· IR (GHGl3): 3340 (breit), 2920, 1722, 16OO, 1420, 966/cm.
(5E)-(i6RS)-i6,20-Dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-Gafba-prostaglandin-I2
In Analogie zu. Beispiel 1 erhält man aus 0,5 g 2-£(£)-(iS, 5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/TE)-(3S,4xHS)-4-Hiethyl-3-(tetrahydropyran-2-ylosy)non-i-en-G-in-ylJ-bicyclo/3.3«,O0otan~3-ylidenj-äthan-1-ol und 220 mg Chloressigsäure-Lithiumsalz 260 mg (5B)-(i6RS)-i6,2O-Dimethyl-3-oxa-18,18,19,19~tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther)o Kach Abspaltung der Schutζgruppen erhält man 90 mg der iitelverbindung als farbloses Öl
IR; 3400 (breit), 2920, 172.1, 16OO, 1420, 966/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
(iR,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-/TE)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-non-1-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.Öjoctan
Zu einer Suspension von 1,46 g Natriumhydrid (55%ige Suspen-
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sion in Öl), in 130 ml Dimethoxyäthan (1MB) tropft man bei
0 0C eine Lösung aus 9,02 g 3~Methyl-2-oxo-oct-5-inylphosphonsäure-dimethylester in 67 ml BME und rührt 1 Stunde bei 0 0G. Anschließend versetzt man bei -20 0G mit einer Lösung aus 9,4 g (iR,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy -7-benzyloxy~ 6-formyibicyclo/3.3.07-octan in 130 ml DME, rührt 1,5 Stunden bei -20 0C, gießt auf 600 ml gesättigte immoniumchloridlösung und extrahiert dreimal mit Äther. Man wäscht clen organischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein, Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Hexan (1+1) 9,1 g des e\,,ß-ungesättigten Ketons als Öl.
Zu einer Lösung von 9,1 g des Ketons in 300 ml Methanol fügt man bei -40 0C protionsweise 5,2 g Hatriumborhydrid und rührt
1 Stunde bei -40 0C. Anschließend verdünnt man mit Äther, -wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Hexan (7+3) erhält man zunächst 3,9 g der Titelverbindung (PG-Uomenklatur: 15% -Hydroxy) sowie als polare Komponente 3,2 g der isomeren 15ß-Hydroxy-verbindung.
IR: 3600, 3400 (breit), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947/cm
(1R,5S,6R,7R)-7-(ietrahydropyran-2-yloxy)-6-/TB)-(3S,4RS)-3-(tetrahydropyrän-2-yloxy)-4-methyl-non-1-en-6-inyl7-bicyc1o/3.3.07octan-3-on
Eine Mischung aus 3,6 g des nach Beispiel 3a hergestellten c<.-Alkohols und 1,4 g Kaliumcarbonat in 120 ml Methanol
JJJ^V y _26_ 27.5·1982
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rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon· Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Äther und wäscht mit Sole neutral. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein» Den Bindampfrückstand rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 75 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Ietrahydrofuran (65+35+10) und dampft anschließend im Vakuum ein. lach Filtration des Rückstandes über Kieselgel erhält man mit Essigsäure/Hexan (7+3) 2,2 g des Ketons als Öl.
Eine Lösung aus 2,2 g des Ketons, 2,4 ml Dihydropyran und 23 mg p-Toluolsulfonsäure in 75 ml Methylenchlorid rührt man 30 Minuten bei 0 0G. Anschließend verdünnt man mit Äther, schüttelt mit verd» Hatriumbicarbonat-Lösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 3»4 g des Bis-tetrahydropyranyläthers, der ohne Reinigung verwendet wird. IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm
2-^(E)-(IS,53,6R,7H)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/rs)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(Tefrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-ö-
In Analogie au Beispiel 1a erhält man aus 3>3 g deä nach Beispiel 3b hergestellten Ketons nach chromatographischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 720 mg 2-f_(Z)-(i3,5S}6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-ylo2:y)-6-/TE)-(33,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-ylo3:y)-non-1-en-6-in-y_l7-bicyclo/5«3*07octan-3-yliden3-äthan-1-ol und 1,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl
IR: 3600, 3430, 2942, 2863, 16OO, 972/cm
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(5Z)-(i6RS)-i6,2Q-Dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2
In Analogie au Beispiel 1 erhält man aas 0,65 g des nach Beispiel 3c hergestellten Z-konfigurierten Allylalkohols 120 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3320 (breit), 2925, 1720, 16OO, 1420, 968/cm
(5E)-(i6RS)-i6,20-Dimethyl-3-oxa-i9,19,20,20-tetradehydro-6a-cafba-prostaglandin-I2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,75 g 2-5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-ylosy)-6-/JiJ')-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-7-inyl.7-bicyclo-Z"3»3.C[7octan-3--ylidenj-äthan-1-ol und 330 mg Chloressigsäure-Lithiumsalz 420 mg (5S)-(i6R8)-i6,20-Dimethyl-3-oxa-19,19,20, 20-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,i5-bis-(tetrahydropyranyläther)· Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 180 mg der Titelverbindung als farbloses Öl, IR: 3410 (breit), 2925, 1722 1601', 1420, 965/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
5a- . .
3-Methyl-2-oxo-oct-6-inyl-phosphonsäure-dimethylester
Zu einer Lösung von 40 g 3-Pentin-1-ol in 240 ml Pyridin fügt man 109 g p-Toluolsulfonsäurechlorid und rührt 48 Stunden bei 0 0C. Anschließend fügt man 30 ml Wasser zu, rührt
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+J *J +J %J KJ . APG 07 C/235 993/0
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2 Standen und verdünnt mit Äther, Man schüttelt nacheinander mit 5%iger Schwefelsäure, mit Wasser, mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan/Äther um. Dabei erhält man 80 g des Tosylats (Pp. 43 0G).
Zu einer Suspension von 8,7 g Natriumhydrid (55%ige Suspension in Öl) fügt man 34 g Hethylmalonester und kocht 4 Stunden unter Rückfluß. Anschließend fügt man bei Raumtemperatur 35 g 1-Tosyloxy-3-pentin und 130 ml DME zu. und erhitzt 8 Stunden unter Rückfluß» Man neutralisiert mit Essigsäure, versetzt mit 130 ml Wasser, extrahiert mit Äther, schüttelt dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat and dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Vakuumdestillation bei 12 Torr. Bei 150 bis 156 0C erhält man 24 g des alkylierten Methylmalonsäureester, den man in 16O ml Dimethylsulfoxid und 1,5 ml Wasser 6h mit 7»5 g Lithiumchlorid unter Rückfluß erhitzt. Anschließend gießt man auf 400 ml Eiswasser, extrahiert mit Äther, schüttelt den organischen Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Die Destillation des Rückstandes liefert bei 92 0C und 12 Torr 14 g 2-Methylhept-5-insäure-äthylester als farblose Plüssigkeit.
Zu einer Lösung von 18,6 g Methanphosphonsäuredimethylester in 280 ml Tetrahydrofuran tropft man 73 ml einer 1,7molaren Butyllithiumlösung in Hexan bei -70 0C, rührt 15 Minuten und fügt langsam eine Lösung von 10,5 g 2-Methyl-hept-5-insäure~ äthylester in 48 ml Tetrahydrofuran. Man rührt 4 Stunden bei -70 0G, neutralisiert mit Essigsäure und dampft im Vakuum ein, Die Destillation des Rückstandes im Vakuum bei 0,6 Torr und 130 0G liefert 10,8 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit,
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, ^ _ _ - . . AP G 07 C/235 993/0
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(iR,5S,6R,7R)-3,3-ÄthyIendioxy-7-benzoyloxy-6/jE)-(3S,4ß3)-3-Hydroxy-4-methyl-non-1-en-7-inyl7-bicyclo/3.3«ö7octan
In Analogie zu Beispiel 3a erhält man aus 12,2 g (1R,5S,6R, 7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoylo:£y-6-formyl-bicyclo/>30.Q7 octan und 11,9 S des nach Beispiel 5a hergestellten Phosphonats 14,5 g des ungesättigten Ketons, welches durch Reduktion mit 8,2 g Uatriuniborhydrid in 5»3 S der Titelverbindung überführt wird· IR: 3600, 3410, 2940, 1712, 1602, 1583, 1277, 970, 948/cm
(iR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/TE)-(3S,4RS)-3-(tetrahydropyrän-2-ylo2:y)-4-niethyl-non-1-en-7-ihyl7-bi-
In Analogie zu Beispiel 3b erhält man aus 5»3 g des nach Beispiel 5b hergestellten qc -Alkohols 5,4 g des Bis-tetrahydropyranyläthers als farbloses Öl. IR: 2963, 2866, 1737, 968/cm
2-L(E)-(iS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-ylo2:y)-6-/Tü)-(33 4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-7-inyl7-bicyclo/3.3.07octan-3-ylidenJ-äthan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a erhält man aus 5»3 g des nach Beispiel 5c hergestellten Ketons nach chromatographischer Isoinerentrennung als unpolarere Verbindung 1,4 g 2-j^(Z)-(iS 5S,6R,7R)-7-(letrahydropyran-2-yloxy)-6-/TE)-(3S,4R3)-4- ' inethyl-3-(tetrahydropyran-2-ylo2:y)-non-1-en-7-inyl.7-bicyclo Z3.3.0/octan-3-yliden^äthan-1-ol und 2,9 g der Titelverbind ung als farbloses Öl
IR: 3610, 3400, 2940, 2862, 1Ö00, 970/cm
5 99 3 O -i- 27.5.1932
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(5Z)-(16RS)-1β,20-Dimethyl-3-oxa-19,19,20,20-tetradehydro-Sa-carba-prostaglandin-Ip
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 810 mg des nach. Beispiel 5d hergestellten Z-konfigurierten Allylalkohols 180 mg der 'Titelverbindung als farbloses öl. IR: 3430 (breit), 2030, 1721, 1600, 1425, 968/cm
C5S)-(i5R3)-15-Methyl-3~oxa-18,18,i9,i9-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-Ig
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,45 g 2-f(-B)-( 12, 5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-ylozy)-6-/T.iü)-(3H3)-3-inethyl-3-('i"etrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-in-yl.7-bicycloJ/<3»3.07 octan-3-ylidenJ-äthan-i-ol und 210 mg Chloressigsäure-Lithiumsalz 270mg (5B)-(i5RS)-15-inethyl-3-oxa-18,18,19,19— tetradehydro-öa-carb'a-pröstaglandin-lg-H, 15-bis-tetrahydropyranyläther. Hach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 108 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3410 (breit), 2945, 1720, 16OO, 968/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
2-^(B)-(iS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/TE)-(3RS)-3-methyl-3-(-eetraliydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-inyl.7-bicyclo/3.3.07octan-3-ylidenJ-äthan-1-ol
23 5 99 3 O -#· ' ^.5.
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In Analogie zu Beispiel 1a erhält man aus 1,7g (1R,5S,6R, 7R)-7-(i-ietrahydropyran-2-ylozy)-6-/lE)-(3RS)-3-niethyl-3-(tetrahydropyran-2-ylo3:y)-oct-1~en-6-inyl7-biGyclo/'3.3.07 octan-3-on nach chromatographischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 320mg 2-jHz)-(iS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-ylo2y)-6£TE)-(3R3)-3-mei;hyl-3-(tetrahydropyran-
äthan-1-ol und 950 mg der Titelverbindung als farbloses Öl-, IR: 3600, 3400 2945, 2865, I6OO, 970/cm
(5E)-3-0xa-13,18,19,^-tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,92 g 2-jKiä)-(iS, 55.,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/TE)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy')-oct-1-en~6-in-yl7-bicyclo/3.3»07octan-3-yliden]~äthan-1-öl und 430 mg Chloressigsäure-Lithiumsalz 510 mg (5S)-3-0za-18,18,19,^-tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-Ip-11,15-bis-tetrahydropyranyläther. Hach anschließender Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 245 g der Titelverbindung als farbloses Öl
IR: 3400 (breit), 2225, 1722, I6OO, 972/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
2-£(E)-(1S,53,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/Tü)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-in-yl7-bicyclo/3.3.07 octan-3-ylidenJ-äthan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a erhält man aus 3,35 g (1R,5S,6R,
OO C QQQ Π -3fi-
L· <J J Ό Ό α U ^ c
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7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/T3)-3-tetrahydropyran-2 yloxy)-oct-1-en-6-inyl7-bicyclo,/J3.3.07octan-3-on nach chro matographischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 820 mg 2-Rz)-(iS,5S,6R,7R)-7-(Ietrahydropyran-2-yloxy)-6- £.T-S)-3-(tetrahiydropyran-2-ylO2:y)-oct-1-en-6-in-yl.7-bicyclo /3.3.07octan-3-yliden^-äthan-1-ol und 1,9 g der 'Ixtelverbindung als farbloses Öl
IR: 36OO, 3405, 2943, 2865, I6OO, 968/cm
(5E)-(i6R3)-i6,i9-I>imethyl-3-oxa-18}19-dideiiydro-6a-carbaprostaglandin-Ip
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,97 g 2-j 5S,6R,7a)-7-(Tetrahydropyran-2-ylozy)-6-/riE)-(3S,4fiS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1,6-dieny_l7-bicyclo /3.3.£7octan-3-ylideni-äthan-1-ol und 450 mg Ghloressigsaure-Lithiumsalz 490mg (5S)-(i6RS)-i6,19-DjLmethyl-3-oxa-18,19-didehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-tetrahydropyranyläther. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen liefert I60 mg der Titelverbindung als" Öl. IR: 3410 (breit), 2925, 1720, 16OO, 965/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige 2itelverbindung wird wie folgt hergestellt:
9a_
(iR,5S,6R,7R)-3,3-lthylendioxy-7-benzpyloxy-6-/TiS)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4»7-<3imethyl-oct-1,6-<äieny<l7-bicyclo/3.3,i07octan
In Analogie zu Beispiel 3a erhält man aus 6,5 g (1R,5S,6R, 7R)-3,3-Ä'thylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo<i/3.3.o7 octan und 6 g 2-Oza-3,6-dimethyl-hept-5-enyl-phosphonsäuredimethylester 6,3 g des ungesättigten Ketone, welches durch
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Reduktion mit 4 g Natriumborhydrid in 2,7 g der Titelverbindung überführt wird· IR: 3600, 3420, 2945, 1713, 16O2, 1587, 1273, 972, 943/cm
(iR,5S,6R,7R)-7-(2etrahydropyran-2-ylo3:y)-6-/Tia)-(3S,4RS)-, 4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-ylo:x:y)-OGt~1,6-dienyl7-bicy.clo/3·3·07octan-3-on
In Analogie zu Beispiel 3b erhält man aus 2,7 g des nach Beispiel 9a hergestellten ei-Alkohols 2,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl
IR: 2965, 2865, 1738, 965/cm
2-^(E)-(IS,53,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-ylos:y)-6-/ria)-. /\33, 4RS )-4 j 7-dimethyl-3- (tetrahydr.opyran-2-yloxy) -oc t-1,6-dienyl;7-bicyclo^3»3.27octan-3-ylidenj-äthan-1-ol
In Analogie au Beispiel 1a erhält man aus 2,6 g des nach Beispiel 9b hergestellten Ketons nach chromatographischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 0,65 g 2-((Z)-(i8,5S,6R,7R)-7-(i'etrahydropyran-2-ylozy)-6-/Ti£)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1,6-dienyl7-bicyclo/3»3»07oc*'tan~3-yliden3-äth.an-1-ol und 1,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl, IR: 36OO, 3400 (breit), 2945, 2860, I6OO, 968/cni
(5E)-(i6RS)-i6-Methyl-3-oxa-18,18,19,T9-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I2-methylester
Man versetzt eine Lösung von 150 mg der nach Beispiel 1 her-
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gestellten Säure in 10 ml Methylenchlorid bei 0 0G tropfenweise mit einer ätherischen Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung, iiach Eindampfen der Lösung im Vakuum filtriert man den Rückstand mit Methylenchlorid/Isopropanol (95+5) über Kieselgel und erhält 120 mg des Methylesters als farbloses Öl, IR: 3600, 3400, 2960, 1740, 1600, 972/cm
(5^)-Ci6RS)-i6-Methyl-3-oxa-18,18,19,i9-tetradehydro-iii'-methansulfonyl-öa-carba-prostaglandin-Ip-carboxamid
Eine Lösung von 360 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Säure in 8 ml Dimethylformamid wird bei 0 0G mit 16O mg Ghlorameisensäureisobutylester und 120 mg Triethylamin versetzt. Hach 30 Minuten werden 480 mg des ITatriumsalzes von Methylsulfonamid (hergestellt aus Methylsulfonamid und Hatriummethylat) und 2 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt und 3 Stunden bei 20 0G gerührt· Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch auf Gitratpuffer (pH 5)» extrahiert mehrere Male mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein, Hach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol erhält man 16O mg der Titelverbindung als Öl
IR: 3600, 3400 (breit), 1730, 16OO, 970/cm
(5B)-(i6RS)-i6-Methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-Ip-acetylamid
Zu einer Lösung von 500 mg (5E)-(i6RS)-i6-Methyl-3-oxa-18,
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18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) in 15 ml Acetonitril gibt man bei 25 0G 130 mg Triethylamin, kühlt auf 0 0G und tropft eine Lösung von 95 mg Acetylisocyanat in 10 ml Acetonitril zu. Man rührt 2 Stunden bei 25 0G, engt im Vakuum ein, verdünnt mit 100 ml V/asser, stellt durch Zugabe von 1'N Salzsäure auf pH 5 ein, extrahert mit Äther, wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den Rückstand mit 15 ml üisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/25/10) über Nacht bei 30 0G und dampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/ \% Isopropylalkohol chromatographiert. Man erhält 205 mg der 'Ixte}.verbindung als Öl
IR: 36OO, 3400, 1708, 976/cm
r(5E)-(i6RS)-i6-Methyl-3-o2:a-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-Ig-carboxamid
200 mg (5B)-(i6RS)-Methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-Ip werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 0G mit 80 mg Triethylamin und 90 mg Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 1 Stunde wird bei 0 0C 10 Minuten Ammoniakgas eingeleitet, dann 1 Stunde bei 25 0O belassen. Anschließend wird mit 50 ml Wasser verdünnt, dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte mit 20 ml Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man reinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Essigester (8+2) und erhält 150 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 36OO, 3540, 3410, 2960, 167Ο, 978/cm
33 •56- 27.5.1982
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(5E)-Ci6RS)-i6-Methyl-3-oza-18,18,19,19-tetr.adehydro-6acarba-prostaglandin-Io-trishydroxymethylaminomethansals
Zu einer Lösung von 200 mg (&B)-(i6RS)-i6-Methyl-3-oza-18, ^,^»^-tetradehydro-öa-carba-pfostaglandin-Ip i-n 35 ml Acetonitril gibt man bei 65 0G eine Lösung von 60 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminoinethan in 0,2 ml Wasser. Man läßt unter Rühren abkühlen, dekantiert nach 16 Stunden vom Lösungsmittel, und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man isoliert 190 mg der Titelverbindung als zähes Öl,
Claims (1)
- 5 9 9 3 O -^ Berlin, den 27.5.1982AP G 07 C/235 993/0 60 115/11Erfindungsansprach1. Verfahren zur Herstellung von Garbacyclinderivaten der allgemeinen Porinel IGHisworinR. den Rest ORp, wobei Rp Ϋ/asserstoff, Alkyl, Cycloalkyl» Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest HHR- mit R-, in der Bedeutung eines Säureestes oder Wasserstoffatoms,X Sauerstoff,A eine -CH2-GHp-, trans-CH=CH- oder -CS-C-Gruppe,W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelteH3 - C - Gruppe, wobei die GH-Gruppe c<- oder ß-ständigOH sein kann,5 99 3 O -t- 27.5.1982A? C 07 C/235 993/0 60 115/11D eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1-10 G-Atomen, die gegebenenfalls durch. S1I uor atome substituiert sein kann,B eine -C=C-Bindung oder eine -CRg=CR^-Gruppe darstellt, wobei Rr und R^ ein Wasserstoffatom oder eine ilkylgruppe mit 1-5 G-Atomen bedeuten,R, eine Alkyl-, Cycloalkyl, oder einen gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe,Rc eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und, falls R2 ^e Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten,gekennzeichnet dadurch, daß man in an sich, bekannter teise eine Verbindung der allgemeinen Pormel II,CH2OHCH IiIIR5worin R., R1-, A, W, D und, B die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III,23 5 99 3 O-J- 27.5.1982AP G 07 G/235 993/0 60 115/11HaI-GH5-G ^ III-OR8wobei Hal ein Chlor- oder Bromatom und Rq einen Alkylrest oder ein Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart einer Base veräthert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
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