DD202438A5

DD202438A5 - Verfahren zur herstellung von 17 beta-aethinylsteroiden

Info

Publication number: DD202438A5
Application number: DD23563581A
Authority: DD
Inventors: Issei Nitta; Shinichiro Fujimori; Toshio Haruyama; Shinya Inoue
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind
Priority date: 1980-12-10
Filing date: 1981-12-10
Publication date: 1983-09-14

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 17beta-Aethinylsteroiden der Teilformel III, worin X fuer eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe steht, beschrieben, welche Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Corticoiden, wie Hydrocortison und Prednisolon, darstellen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Corticoiden (adrenokortikalen Hormonen), wie Hydrocortison, Prednisolon und dergleichen.

In jüngster Zeit sind Androst-4-en-3,17-dion und Androsta-1,4-dien-3,17-dion billig und in großem Maßstab mit Hilfe von Bakterien des Genus Mycobacterium aus Sterinen wie Cholesterin oder Sitosterin hergestellt worden, wodurch es_ gelang eine Reihe von Steroid-Wirkstoffen, wie Östron, Testosteron, Spironolacton etc. aus diesen Ausgangsverbindungen herzustellen.

Auf der anderen Seite werden Corticoide, die einen Hauptanteil der Steroid-Wirkstoffe darstellen, immer noch ausgehend von Progesteron als Zwischenprodukt, welches man seinerseits aus Stigmasterin oder 16-Dehydropregnenolon bildet, welches seinerseits aus Diosgenin bereitet wird, oder mit Hilfe eines vielstufigen Verfahrens aus Gallensäuren, hergestellt.

Es hat sich nunmehr gezeigt, daß man Corticoide mit Hilfe einer Verfahrensweise mit einer geringeren Stufenzahl, 5 ausgehend aus den oben erwähnten Verbindungen Androst-4-en-

(11) 3,17-dion, Androsta-1,4-dien-3,17-dion oder Androsta-4,9 dien-3,17-dion herstellen kann, welche man in jüngerer Zeit billig und in großem Maßstab mit Hilfe eines Fermentationsverfahrens aus 9ec-Hydroxy-androst-4-en-3 ,1 7-dion herstellen

3 0 kann.

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CHARAKTERISTIK DER BEKANNTEN TECHNISCHEN LÖSUNGEN

•In jüngster Zeit ist von einer neuen Methode zur Isomerisierung der 17ocjrÄthinylgruppe in die 1 7ß-Äthinylgruppe berichtet worden (Tetrahedron Letters, 21, (1980) 2665).

MeO

HO 1) BuLi C=CH 2) MeSO₂Cl

15

MeO

AgNO, 7.,,C=CH THF-H₂O

20

25

30

worin Me für die Methylgruppe und Bu für die Butylgruppe steht,

Nach dem beschriebenen Verfahren wird Östron-methyläther zu Mestranol äthinyliert, welches dann mit Methansulfonylchlorid verestert wird. Der erhaltene Methansulfonatester des Mestranols wird in wasserhaltigem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in Gegenwart von Silbernitrat zu Epimestranol (dem 17ß-Äthinyl-Isomeren des Mestranols) mit einer Ausbeute von etwa 80 % hydrolysiert."

Dieses Verfahren kann jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht als vorteilhaft bezeichnet werden, da der Methansulfonatester eines tertiären Alkohols, wie Mestranol-methansulfonsäureester extrem instabil ist und nur mit Hilfe

235635 8 _i.

aufwendiger Verfahrensweisen synthetisiert werden kann. Beispielsweise wird nach dem in der oben angegebenen Veröffentlichung beschriebenen Verfahren Mestranol in Tetrahydrofuran gelöst und auf -6O⁰C abgekühlt, wonach die gekühlte Lösung mit n-Butyllithium in einer im Hinblick auf das Mestranol äquimolaren Menge'versetzt wird. Anschließend gibt man ebenfalls bei einer Temperatur von -60⁰C Methansulfonylchlorid zu. Auch bezüglich der Nachbehandlung wird in der Veröffentlichung darauf hingewiesen, daß das gewünschte Methansu-lfonat nur dann in guter Ausbeute erhalten werden kann, wenn man die Reaktionsmischung vorsichtig bei einer Temperatur von 0⁰C oder darunter aufarbeitet.

Weiterhin ist es zur Herstellung von 17ß-Äthinyl-17c?c-hydroxy-androst-4-en-3-on oder 1 7ß-Äthinyl-1 7eerhydroxyandrosta-1,4-dien-3-on, welche als Zwischenprodukte für die Herstellung von Hydrocortison oder Prednisolon geeignet sind, erforderlich, Äthisteron - methansulfonsäureester oder 1 7oc-Äthinyl-1 7ß-hydroxyandrosta-1 , 4-dien-3-on-1 7ß· methansulfonsäureester zu synthetisieren. Im Gegensatz zu Mestranol besitzen diese Steroide in dem Ring A des Steroidgerüstes eine 3-Carbonylgruppe, welche gegen n-Butyllithium empfindlich ist und damit reagiert. Daher

25 kann dieses Verfahren nicht dazu verwendet werden,

das gewünschte Methansulfonat eines solchen eine 3-Carbonylgruppe aufweisenden Steroids in guter Ausbeute herzustellen.

3 0 Somit ist das oben angegebene herkömmliche Verfahren

weit davon entfernt, ein für die Herstellung von Steroiden in wirtschaftlicher Weise zufriedenstellendes Verfahren zu sein, da es eine extrem niedrige Temperatur von -6O⁰C notwendig macht und nur auf jene Steroide an-5 gewandt werden kann, die frei sind von Strukturelementen, die gegenüber n-Butyllithium labil sind.

235 635 8

-1-

ZIEL DER ERFINDUNG

Aufgabe der Erfindung ist es somit, ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-Äthinylsteroiden der Teilformel III ,

C=CH

(III)

worin X für eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe steht, welche für die Herstellung von Corticoiden, wie Hy drocortison und Prednisolon besonders gut geeignet sind, anzugeben.

DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 17ß-Äthinylsteroide der Teilformel III

C=CH X

(III)

ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der Teilformel II

^V CCH

worin :

Y eine Gruppe der Formeln -ONO₀, -ONO oder -OSO₀R, worin R für eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe steht,

bedeutet _t . in Gegenwart eines Kupfer (I)-salzes hydrolisiert oder

235635 8

ein Steroid der Teilformel II¹

0 NO

<— C-CH

:ιι·)

in Gegenwart eines Silbersalzes hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene 17ß-Äthinyl-17&-hydroxysteroid mit einem Carbonsäureanhydrid oder einem Carbonsäurehalogenid in die entsprechende Verbindung umwandelt, in der X eine Acyloxygruppe bedeutet.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist diese auf ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-. Athinylsteroiden der Formel I

₁₅ . CeCH

J 1 \

iⁿ der die gestrichelten Linien für entweder eine¹ Einzelbindung oder eine Doppelbindung stehen und X eine Hydroxylgruppe oder eine Acyioxygruppe bedeutet, gerichtet. Die Acyioxygruppe X der allgemeinen Formel I enthält vorzugsweise einen Acylrest mit 2 bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, bevorzugter mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und noch bevorzugter mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 17ß-Äthinyl-1 7oc- hydroxyandrost-4-en-3-on, 17£-£th±nyl-17a-hydroxyandrosta-1 ,4-dien-3-on, 1 7ß-Äthinyl-1 7«--hydroxyandrosta-4 , 9 ^^{1 1} * dien-3-on, 1 7ß-A"thinyl-1 7oc_-hydroxandrosta-1 , 4 , 9 -trien-3-on etc., sowie die Ester dieser 17ß-A'thinyl-17oc^hydroxysteroide mit einer Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure.

235635 8

Somit schließen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I' und I" ein

10

15

(I"

20

worin die gestrichelten Linien die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für eine Acyloxygruppe steht.

Die 17ß-Äthinyl-17cc-hydroxysteroide der Formel I' kann man nach einer der folgenden beiden erfindungsgemäßen Methoden A oder B herstellen.

25

30

Methode A

Steroid der Teilformel:

X···· ChCH

Kupfer(I)-SaIz

Steroid der Teilformel :

C = CH

(II) (III)

In der obigen Formel II steht Y für eine Gruppe der Formel -ONO -, -ONO oder OSO₂R/ worin R eine Alkylgruppe oder

235635 8 J.

eine Arylgruppe bedeutet. Die Alkylgruppe R enthält im allgemeinen 1 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, während die Arylgruppe R vorzugsweise 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatome aufweist.

Das Steroid der Teilformel II, welches nach dieser Methode als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, schließt Sulfonsäureester, wie 3 , 3-Äthylendioxy—1 Tocjräthinyl-1 7ß-hydroxyandrost-5-en-17ß-methansulfonsäureester und 3,3-Äthylen-

10· dioxy-^oc-äthinyl-^ß-hydroxyandrosta-S^ -dien-17ßmethansulf ensäureester; Salpetersäureester, wie 17ec-Äthinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-salpetersäureester, 1 7c\rÄthinyl-1 7ß-hydroxyandrosta-1 , 4-dien-3-on-1 7ß-salpetersäureester und 1 7eo-Äthinyl-1 7ß-hydroxyandrosta-4 , 9 -dien-3-on-17ß-salpetersäureester und Salpetrigsäureester, wie 17ocrÄthinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-salpetrigsäureester , 1 7ocrÄthinyl-1 7ß-hydroxyandrosta-1 , 4-dien-3-on-1 7ßsalpetrigsäureester und 1 7öC-A"thinyl-1 7ß-hydroxyandrosta-4 , dien-3-on-17ß-salpetrigsäureester ein. Das Steroidgerüst kann ein 19-Norsteroid, wie 19-Noräthisteron, oder ein Steroid sein, dessen Ring A einen aromatischen Kern aufweist, wie Mestranol. Bei jenen Steroiden, die eine Carbonylgruppe in der 3-Stellung tragen, kann man die Carbonylgruppe mit einer Schutzgruppe des Acetal-, Enol-

25. oder Enamin-Typs schützen. Weiterhin kann das Steroid einen oder mehrere Substituenten, wie Hydroxylgruppen in der 1-, 6- oder 11-Stellung, Ketogruppen in der 11-Stellung, Fluoratome in der 6- oder 9-Stellung und Methylgruppen in der 1-, 6- oder 16-Stellung enthalten.

Die Methode A kann in der Weise durchgeführt werden, daß man ein Steroid der Teilformel II mit Wasser in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Kupfer(I)-salzes (d.h. eines einwertigen Kupfersalzes) umsetzt.

23563 5 8 _*_; —-

Als Kupfer(I)-salz kann man Kupfer (I)-halogenide, wie Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid und Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-cyanid, Kupfer(I)-oxid, Kupfer(I)-phosphat Kupfer(I)-acetat und dergleichen einsetzen. Im allgemeinen wird Kupfer(I)-chlorid wegen seiner Preisgünstigkeit verwendet.

Das Kupfer(I)-salz wird im allgemeinen in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Mol, vorzugsweise von 0,05 bis 0,4 Mol pro

C~- 10 Mol des Ausgangs-Steroids eingesetzt. Die Verwendung ν .

einer wesentlich geringeren Menge des Kupfer(I)-salzes als.der oben angegebenen macht eine längere Zeitdauer erforderlich, um eine angemessene Umwandlung des Ausgangs-Steroids zu erreichen, während die Anwendung einer wesentlichen größeren Menge des Kupfer(I)-salzes keine besonderen Probleme mit sich bringt.

Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches vorzugsweise mit Wasser verträglich ist und vorteilhafterweise nicht oder nur wenig nucleophil ist.

Geeignete Lösungsmittel dieser Art sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthylenglykoldimethyläther, Ester wie Äthylacetat, Ketone, wie Aceton und andere stark polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfonid.

Im allgemeinen sollte Wasser in einer Menge von mindestens 10 Mol pro Mol des Ausgangssteroids eingesetzt werden. Wenn eine wesentlich geringere Wassermenge verwendet wird wird ein unerwünschtes Nebenprodukt der folgenden Teilformel

C=CH

(IV)

235635 8

in signifikanter Menge gebildet. Andererseits bringt die Anwendung einer wesentlich größeren Wassermenge das Problem mit sich, daß das Ausgangssteroid nicht vollständig in dem Medium gelöst werden kann, was zur Folge hat, daß die Reaktion nicht in wirksamer Weise abläuft.

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von -10⁰C und 100⁰C, vorzugsweise im Bereich von 3O⁰C bis 8O⁰C

10

Methode B

Silbersalz Steroid der Teil-—> formel III:

Steroid	der Teil-	₂N0
formel	II' :
	O 1

C=CH

-| 5 , /\ V- -V- ITl [. . . OH

(II¹)

Der Steroid-Salpetersäureester der Teilformel TI', der bei 0 dieser Methode als Ausgangsverbindung eingesetzt wird, kann ohne weiteres in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des entsprechenden 1 7oc-Äthinyl-1 7ß-Hydroxysteroids mit Äthylacetat bereitet werden (siehe beispielsweise Tetrahedron Letters, 25, (1969) 761). Die Umsetzung wird in der Weise durchgeführt, daß man das 1 "kc-Äthinyl-17ß-hydroxysteroid in Essigsäureanhydrid löst oder suspendiert und dann konzentrierte Salpetersäure tropfenweise bei -20⁰C zugibt, eine Verfahrensweise, die auch in technischem Maßstab angewandt werden kann

30

Die Steroidnitrate der Teilformel II' schließen 1 7*c- Äthinyl-1 7ß-nitroxyandrost-4-en-3-on , 1 7ocrÄ"thinyl-1 7ß-nitroxyandrosta-1 , 4-dien-3-on , 1 7oc^ Äthinyl-1 7ß-nitroxyandrosta-

(11) 4,9 -dien-3-on, 1 /bcrÄthinyl-1 7ß-nitroxyöstra-4-en-3-on, 1 7«jtÄthinyl-17ß-nitroxyöstra-1,4-dien-3-on, Mestränol-17ßsalpetersäureester und dergleichen ein. Diese Steroide können

235635 8

-M-

in an sich bekannter Weise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein. Beispielsweise können die Steroide Hydroxylgruppen in der 1-, 6- oder 11-Stellung, Ketogruppen in, der 11-Stellung/ Fluoratome · in der 6- oder 9-Stellung, Methylgruppen in der 1-, 2-, 6- oder 16-Stellung und/oder eine Doppelbindung in der 9 -Stellung aufweisen.

Die Methode kann in der Weise durchgeführt werden, daß . man ein Steroidnitrat der Teilformel II¹ in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Silbersalzes mit Wasser umsetzt. Die zu diesem Zweck geeigneten Silbersalze schließen verschiedene Silbersalze ein, wie Silbernitrat, Siiberperchlorat und Silberacetat.

Das Silbersalz wird im allgemeinen in einer Menge von 0,05 bis 1,5 Mol, vorzugsweise von 0,1 bis 1,0 Mol und noch bevorzugter von 0,2 bis 0,7 Mol pro Mol des Ausgangs-Steroids eingesetzt. Die Verwendung einer wesentlieh geringeren Menge des Silbersalzes als sie oben angegeben ist, führt zu einer nicht zufriedenstellenden Umwandlung des Ausgangs-Steroids, während bei einer wesentlich größeren Silbersalzmenge keine besonderen Probleme im Hinblick auf ;die Reaktion als solche auftreten, wenngleich dieses Vorgehen, wegen der Kostspieligkeit des Silbers aus wirtschaftlichen Gründen unerwünscht ist.

Die Art des Lösungsmittels und die.Menge des eingesetzten Wassers sind bei dieser Menge ähnlich wie bei der Methode A. Die umsetzung kann bei einer Temperatur von -10⁰C bis 7O⁰C und im allgemeinen bei einer Temperatur von 10^cC bis 40⁰C durchgeführt werden.

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4/

Die 1 7ß-Äthinyl-1 7pc-acyloxysteroide der Formel I" kann man dadurch herstellen, daß man ein 17ß-Äthinyl-17<*--- hydroxysteroid'der Formel I' mit einem Carbonsäureanhydrid oder einem Carbonsäurehalogenid umsetzt. Bei dieser Umsetzung kann man eine Reihe von Methoden anwenden.

Eine erste Methode besteht darin, das 17ß-Äthinyl-1 hydroxysteroid der Formel I' in einem aromatischen

Amin, wie Pyridin , mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, umzusetzen. Bei dieser Methode muß das Säureanhydrid in einer Menge von mindestens 1,0 Mol, vorzugsweise von mindestens 5,0 Mol pro Mol des Ausgangssteroids verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt bei

15 einer Temperatur von 80 bis 150⁰C, vorzugsweise von 100 - 135°C.

Gemäß einer zweiten Methode wird das Steroid der'Fomel in einer Carbonsäure, wie Essigsäure als Lösungsmittel . mit einem Carbonsäureanhydrid umgesetzt. In diesem Fall verwendet man als Katalysator eine saure Verbindung oder eine Lewis-Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Eisenchlorid oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur

25 liegt im allgemeinen bei 0 bis 50⁰C,

Eine dritte Methode wird in der Weise durchgeführt, daß man das Steroid der Formel I¹ in einem üblichen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan etc. und in Gegenwart einer Pyridiriverbindung, wie Dimethylaminopyridin als Katalysator, mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, umsetzt. Der Dimethylaminopyridinkatalysator wird in einer Menge von 1 bis 50 Molprozent, vorzugsweise von 5 bis 10 Molprozent, bezogen auf das Ausgangs-Steroid eingesetzt, während man

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das Säureanhydrid in einer Menge von mindestens 1,0 Mol, vorzugsweise von mindestens 5,0 Mol pro Mol des Ausgangs-Steroids einsetzen sollte. Die Reaktionstemperatur beträgt 5 bis 15O⁰C, vorzugsweise 20 bis 100⁰C. Bei dieser Methode muß die im Verlaufe der Reaktion gebildete Carbonsäure durch die Zugabe einer basischen Substanz wie Triäthylamin, Trimethylamin oder Benzylamin, welche eine stärkere Basizität als das Pyridin, wie das als Katalysator eingesetzte Dimethylaminopyridin, besitzt, neutralisiert werden.

Eine vierte Methode besteht darin, das Steroid der Formel I in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin mit einem Carbonsäurehalogenid, wie Acetylchlorid, umzusetzen. Hierbei wird das Säurehalogenid in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol des Ausgangs-Steroids verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 15O⁰C; vorzugsweise von 30 bis 100⁰C durchgeführt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen und insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Corticoiden dar, die gemäß dem folgenden Reaktionsschema abgeleitet werden können.

HO

	~OH =. f~\	cn
OAc	....OH	cn
O Z	co
	cn
ν. Fermentation	00

worin Ac für' eine Acylgruppe stehen und Z und die gestrichelten Linien die oben angegebenen Bedeutungen besitzen

235635 8

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

AUSFÜHRUNGSBEISPIELE

Beispiel 1

17ß-Äthinyl-1 7c<rhydroxyandrosta-1,4-dien-3-on

(A) Herstellung des als Ausgangsmaterial eingesetzten 1 7oCrÄthinyl-1 7ß-nitroxyandrosta-1 ,4-dien-3-ons.

Zu 8,0 g 17ooÄthinyl-17ß-hydroxyandrosta-1-4-dien-3-on gibt man 64 ml Essigsäureanhydrid und kühlt die Mischung auf -2 0⁰C ab. Anschließend gibt man tropfenweise 6,4 ml rauchende Salpetersäure zu und rührt während einer Stunde bei -2O⁰C.

Man gießt die erhaltene Reaktionsmischung auf 500 g Eiswasser und rührt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und dann in Äthylacetat gelöst. Man wäscht die Äthylacetatlösung mit Wasser, trocknet sie und engt sie ein, wobei man 8,97 g 1 7ocrÄthinyl-1 7ß-nitroxy-androsta-1,4-dien-3-on erhält. Das Produkt kann.ohne weitere Reinigung direkt als Ausgangsmater ia.l in dem an-

25 schließenden" Hydrolyseschritt eingesetzt werden.

(B) Hydrolyse

Zu. 25,0 g 17«"e-Äthinyl-17ß~nitroxyandrosta-1 ,4-dien-3-on gibt man 170 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Wasser und 2,0 g Kupfer(I)-Chlorid und rührt die Mischung während 1,5 Stunden bei 65⁰C in einer Stickstoffatmosphäre.

Man versetzt die Reaktionsmischung mit 200 ml Benzol und 200 ml einer gesättigten Salzlösung, um in dieser Weise

235 63 5 8 _$.

das Reaktionsprodukt in die organische Schicht zu extrahieren. Die abgetrennte organische Schicht wird zweimal mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert die zurückbleibenden Kristalle aus einer Mischung aus 250 ml Dichlormethan und 250 ml η-Hexan um, wobei man 12,69 g 1 7ß-Äthinyl-1 7«c-hydroxyandrosta-1, 4-dien-3-on erhält.

Die in dieser Weise erhaltenen Metalle werden erneut aus einer Mischung aus Benzol und Tetrahydrofuran und schließlich aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man reines 17ß-Äthinyl-17x.-hydroxyandrosta-1 ,4- dien-3-on

15 erhält..

Schmelzpunkt: 218- 219°C

Drehwert: E^-il·^ = +90.0° (c = 1,02 in Tetra

hydrofuran) Massenspektrum.: 310 (M ) 20 NMR-Spektrum: ((CD,)₉S0 als Lösungsmittel)

18-Methyl-H: δ =0,91 ppm (3H, S)

19-Methyl-H: 6 =1,21 ppm (3H, S)

...Äthinyl-H : δ = 2,4 3 ppm (1H, S)

25

Vergleichsbeispiel 1

Zu 0,68 g des nach Beispiel 1 hergestellten 17ß-Äthinyl-17cc-hydroxyandrosta-1 ,4-dien-3-ons gibt man 40 ml Benzol, 8 ml destilliertes Wasser, 1,12 g Quecksilber(II)-chlorid und 0,2 ml Anilin, wonach man die Mischung während 13 Stunden bei 6O⁰C rührt.

235635 8 .#.

Man filtriert die unlöslichen Materialien ab und wäscht sie gut mit Chloroform. Man vereinigt die Chloroform-Waschflüssigkeit mit dem Filtrat (Reaktionsmischung) und trennt die wäßrige Schicht ab. Man wäscht die organische Schicht nacheinander mit hochprozentiger Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und trocknet sie dann über Natriumsulfat. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält 0,6155 g 1 ~hc-Hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion.

Die Umkristallisation aus einer Mischung aus 40 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Octan ergibt 0,499 g gereinigtes 1 7oc-Hydroxypregna-1 , 4-dien-3 ,20-dion. Das Hochgeschwindigkeitsflüssigkeitschromatogramm, das Dünnschichtchromatogramm, das Infrarotspektrum, das NMR-Spektrum und das Massenspektrum des Produkts stehen sämtlich in Einklang mit den Werten-einer authentischen Probe.

Beispiel 2

17ß-Äthinyl-1 7<x^hydroxyandrost-4-en-3-on

(A) Herstellung des als .-Ausgangsmaterial eingesetzten

17e>c-Äthinyl-17ß-nitroxyandrost-4-en-3-ons

Man suspendiert 20,0 g Äthisteron in 160 ml Essigsäureanhydrid und kühlt auf -20⁰C ab. Zu der abgekühlten Suspension gibt man tropfenweise 16,0 ml rauchende Salpetersäure und rührt die Mischung während 3 Stunden bei -2O⁰C. Dann gibt man die Reaktionsmischung nach und nach unter Rühren in 2000 g Eiswasser. Man trennt eine ölige Substanz die die untere Schicht darstellt, ab und löst sie in 150 ml Äthylacetat. Ein Teil der öligen Substanz verbleibt in Äthylacetat ungelöst und scheidet sich in Form von Kristallen aus, die dann abfiltriert werden. Bei den abgetrennten Kristallen handelt es sich um Äthisteron (2,9 g). -

235635 8 .a

Man wäscht die Äthylacetatschicht mit einer gesättigten Salzlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Dann wird das als Lösungsmittel eingesetzte Äthylacetat abdestilliert, wobei weiße Kristalle zurückbleiben. Man suspendiert die Kristalle in 100 ml η-Hexan und filtriert, wobei man 17,3 g 17oC~Äthinyl-17ß-nitroxyandrost-4-en-3-on erhält.

Das Produkt kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Hydrolysestufe eingesetzt werden.

(B) Hydrolyse

Man löst das in der obigen Weise hergestellte 1 "/bC-Äthinyl-17ß-nitroxyandrost-4-en-3-on (17,3 g, 48,4 mMol) in 173 ml Tetrahydrofuran. Anschließend gibt man 30,0 ml destilliertes Wasser und 8,18 g (48,1 mMol) Silbernitrat zu und rührt die Mischung während 24 Stunden bei 23°C, wobei weiße Kristalle gebildet werden.

Man versetzt die Reaktionsmischung mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung und 15,0 g Natriumcyanid . und rührt die Mischung. Im Verlaufe des Rührens verschwinden die weißen Kristalle.

Anschließend gibt man 150 ml Chloroform zu, um das Reaktionsprodukt zu extrahieren, wonach, man die organische Schicht mit Wasser wäscht, trocknet und einengt, wobei 14,0 g weiße Kristalle anfallen. Die in dieser Weise erhaltenen rohen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert, wobei man 7,0 g 1 7ß-Äthinyl-1 7<<rhydroxyandrost-4-en-3-on erhält.

Man engt die Mutterlauge der Umkristallisation ein, wobei man eine weitere Charge des Reaktionsprodukts erhält, welches anschließend über eine mit Kieselgel gefüllte Säule

235 63 5 8 _.«_

geführt wird. Durch Elution der Säule mit Benzol erhält man 2,35 g Pregna-4,16-dien-20-in-3-on. Anschließend erluiert man die Säule mit einer •Benzol/Äthylacetat-Lösung (10/1) wobei man 4,1 g 17ß-Äthinyl-1 7oC-hydroxyandrost-4-en-3-on erhält.

Man erhält reines 1 7ß-Äthinyl-1 7oc-hydroxyandrost-4-en-3-on durch zweimalige ümkristallisation aus Methanol.

10 · Schmelzpunkt: 201,3 - 201,8⁰C Drehwert — : [s>ⁱ<ß^ ="' + 132.7⁰C

(c = 1,05, Tetrahydrofuran) Massenspektrum: 312 (M )

NMR-Spektrum: (CDCIo als Lösungsmittel)

18-Methyl-H: h = 0,91 ppm (3H, S)

19-Methyl-H: δ =' 1,20 ppm (3H, S) Äthinyl-H : S= 2,48 ppm (1H, S)

Beispiel 3 20 _v

Zu einer Mischung, die man durch Zugabe von 6,2 ml Tetrahydrofuran und 15,8 ml^;Wasser zu 2,50 g 1 7«>c^Äthinyl-1 7ßnitroxyandrosta-1,4-en-3-on bereitet hat, gibt man 0,20 g Kupfer(I)-chlorid, wonach man die erhaltene Mischung während 4 Stunden bei 65⁰C in einer Stickstoffatmosphäre rührt.

Man versetzt die Reaktionsmischung mit Benzol und einer gesättigten Salzlösung, um das Produkt in das Benzol zu 0 extrahieren. Man wäscht die abgetrennte Benzolschicht, weitere dreimal mit gesättigter Salzlösung,- trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie unter Bildung von Kristallen ein. Die Hochgeschwindigkeitsflüssigkeitschromatographie der Kristalle zeigt, daß

17ß-Äthinyl-17(<_-hydroxyandrosta-1 ,4-dien-3-on bzw. 17-Äthinylandrosta-1,4,16-trien-3-on in Ausbeuten von

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63 .Molprozent bzw. 32 Molprozent gebildet worden sind.

Vergleichsbeispiel 2 . ' .

Zu 1,25 g iljc-Äthinyl-1 7ß-Nitroxyandrosta-1 , 4-dien-3-on gibt man 0,10 g Kupfer(II)-chlorid und 10,0 ml wäßrigen Tetrahydrofurans, welches 15 % Wasser enthält und rührt die Mischung während 1 Stunde und 40 Minuten bei 65⁰C.

Die Reaktionsmischung wird in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (B) beschrieben.,^, auf gearbeitet um das Produkt

zu isolieren und zu identifizieren. Bei der identifizierten Substanz handelt es sich um 17o^-Äthinyl-17ß-nitroxyandrosta-1,4-dien-3-on, was erkennen läßt, daß die Reaktion in keiner Weise abgelaufen ist. 15

Beispiel 4

(A) Herstellung des als Ausgangsmaterial eingesetzten 17ötrÄthiny.l-17ß-hydroxyandrost-5-en-3-on-3 ,3-Äthy-

lendioxyacetal-17ß-methansulfonsäureesters 20

Zu einer Lösung von 1,15 g 17oo-Äthinyl-17ß-hydroxyandrost-5-en-3-on-3,3-äthylendioxyacetal in 14,0 ml trockenem Tetrahydrofuran, welches man auf -60⁰C abgekühlt hat gibt man tropfenweise 2,5 ml (1,56 mMol) einer n-Butyllithiumlösung und rührt die Mischung während 30 Minuten. Anschließend gibt man tropfenweise 0,5 ml Methansulfonylchlorid zu und rührt während einer weiteren Stunde bei -6O⁰C, wonach man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 100 ml einer wäßrigen 20 %-igen Ammoniumchloridlösung und 100 g Eis und extrahiert dann mit Dichlormethan. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn und destilliert dann das Lösungsmittel ab, wobei 1,48 g weiße Kristalle zurückbleiben. Man

235 63 5 8

suspendiert die rohen Kristalle anschließend in 10 ml Diäthyläther, filtriert sie ab, trocknet sie und erhält 0,82 g 17(xrÄthinyl-1?ß-hydroxyandrost-5-en-3-on-3,3-äthylendioxyacetal-17ß-methansulfonsäureester.

(B) Hydrolyse

Zu 0,67 g des 17«<.-Äthinyl-17ß-hydroxyandrost-5-en-3-on-3,3-äthylendioxyacetal-i7ß-methansulfonsäureesters gibt man 6,0 ml Tetrahydrofuran, 1,0 ml destilliertes Wasser, V ._ und- O₇-O5- g Kufper (I)-chlorid .und rührt die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur.

Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Dichlormethan, wäscht die abgetrennte Extraktschicht mit Wasser und trocknet sie. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält 0,52 g Kristalle, die 17ß-Äthinyl-17c<r hydroxyandrost-5-en-3-on-3,3-äthylendioxyacetal enthalten. Man löst die Kristalle in 10,0 ml Aceton und gibt 0,05 g p-Toluolsulfonsäure zu. Dann rührt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur.

/·—. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Dichlormethan, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn. Die Abtrennung des Lösungsmittels durch Destillation ergibt 0,411 g weißer Kristalle. Die in dieser Weise erhaltenen Kristalle werden in Äthylacetat suspendiert, worauf man die unlöslichen Kristalle abfiltriert. Die abgetrennten unlöslichen Kristalle werden als Äthisteron identifiziert (0,04 g) .

Man engt die Methylacetatlösung (Filtrat) ein und filtriert die zurückbleibenden Kristalle ab, wobei man 0,23 g 17ß-Äthinyl-17c<rhydroxyandrost-4-en-3-on gewinnt.

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Die wiederholte Umkristallisation des Produkts ergibt 0,15 g reines 1 7ß-Äthinyl-1 7oc-hydroxyandrost-4-en-3-on.

Schmelzpunkt: 201,3 bis 201,8⁰C

Drehwert: Z^/p¹ = +132,7° (c = 1,05, Tetrahydrofuran) Massenspektrum: 312 (M ) NMR-Spektrum (CDCl₃): 18-Methyl-H: £ = 0,91 ppm (3H, S) 19-Methyl-H: S = 1,20 ppm (3H, S) Äthinyl-H: S= 2,48 ppm (1H, S).

Vergleichsbeispiel 3

Zu 1,06 g 17ß-Äthinyl-17£t-hydroxyanstrost-4-en-3-on gibt man 63 ml Benzol, 13 ml destilliertes Wasser, 1,75 g Quecksilber (II) -Chlorid und 0,3 ml Anilin, wonach man die Mischung während 10 Stunden bei 6O⁰C rührt.

Man filtriert die unlöslichen Materialien ab und wäscht sie mehrfach mit Chloroform. Dann vereinigt man die Reaktionsmischung (Filtrat) mit den Waschflüssigkeiten und trennt die wäßrige Schicht ab. Man wäscht die organische Schicht nacheinander mit 5 %-iger Chlorwasserstoffsäur.e und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, wonach man sie über Natriumsulfat trocknet. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab, wobei 1,04 g 1100-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion zurückbleiben.

Die umkristallisation der in dieser Weise erhaltenen Kristalle aus 20 ml Methanol ergibt 0,53 g reines 170C-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion. Das Hochgeschwindigkeitsflüssigkeitschromatogramm, das Dunnschichtchromatogramm, das NMR-Spektrum, das Infrarotspektrum und das Massenspektrum des Produkts stehen sämtlich im Einklang mit den Spektren einer 5 authentischen Probe.

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-η

Beispiel 5

Zu 0,100 g 17at-Äthinyl-1 7ß-nitroxyandrost-4-en-3-on gibt man 3,0 ml Tetrahydrofuran, 0,5 ml destilliertes Wasser und 0,008 g Silbernitrat, wonach man die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Dann gibt man eine Mischung aus 0,100 g Natriumcyanid und 10 ml einer wäßrigen - gesättigten Ammoniumchloridlösung zu und extrahiert die Reaktionsmischung mit Dichlormethan.

r ¹⁰

ν. Die Hochgeschwindigkeitsflüssigkeitschromatographie der abgetrennten Dichlormethanlösung zeigt, daß sie 17ß-Äthinyl-17&-hydroxyandrost-4-en-3-on, Pregna-4,16-dien-20-in-3-on bzw. 1 7oo-Äthinyl-1 7ß-nitroxyandrost-4-en-3-on in Mengen von 72 Mol-%, 12 Mol-% bzw. 9 Mol-% enthält.

Beispiel 6

Man löst 2,5 g des nach Beispiel 1(A) hergestellten 17ö^- Äthinyl-17ß-nitroxyandrosta-1,4-dien-3-ons in 17 ml Tetrahydrofuran. Anschließend gibt man 3,0 ml destilliertes Wasser und 0,55 g Silbernitrat zu und rührt die Mischung während 24 Stunden bei 25⁰C.

Man gießt die Reaktionsmischung in 70 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, die 0,70 g Natriumcyanid enthält. Nach dem Rühren während 15 Minuten extrahiert man die Reaktionsmischung mit Dichlormethan, wäscht die abgetrennte organische Schicht mit Wasser und trocknet sie, wobei man 2,40 g weiße Kristalle erhält.

Die in dieser Weise erhaltenen rohen Kristalle werden aus einer Mischung aus 20 ml Tetrahydrofuran und 140 ml n-Hexan umkristallisiert, wobei 1,10 g 17ß-Äthinyl-17flC-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on anfallen.

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ZS

Die zweimalige ümkristallisation aus Äthylacetat ergibt reines 1 7ß-Äthinyl-1 7oi,-hydroxyandrosta-1 , 4-dien-3-on.

Schmelzpunkt: 218 bis 219⁰C

Drehwert: LQl^ ⁼ +90,9° (c = 1,02, Tetrahydrofuran) Massenspektrum: 310 (M ) -

NMR-Spektrum ((CD₃) ₂SO)

18-Methyl-H: F= 0,91 ppm (3H, S

19-Methyl-H: 6 = 1,21 ppm (3H, S)

10 Äthinyl-H: f = 2,43 ppm (1H, S) ·

Beispiel 7

Zu 12,0 g 1 7ß-Äthinyl-1 7<%-hydroxyandrosta-1 ,4-dien-3-on gibt man 50 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid, wonach man die Mischung während 30 Stunden auf 120⁰C erhitzt Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahiert die ausgefällte harzartige Substanz mit Dichlormethan. Man wäscht die organische Schicht nacheinander mit 5 %-iger Chlorwasserstoffsäure und einer 5 %-igen Na- triumbicarbonatlösung, wonach man die abgetrennte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und einengt. Man führt das Konzentrat durch eine mit 250 g Aluminiumoxid gefüllte Säule, wobei man mit 500 ml einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/1) eluiert und 12,3 g Kristalle erhält. Die ümkristallisation der Kristalle aus einer Octan/Tetrahydrofuran-Mischung (20/1), einer Heptan/ Äthanol-Mischung (5/1) und einer Octan/Tetrahydrofuran-Mischung (30/7) ergibt 8,1 g 17ß-Äthinyl-17CC-acetoxyan-

30 drosta-1,4-dien-3-on.

Schmelzpunkt: 171,8 bis 172,6°C (Temperatursteigerungsgeschwindigkeit = 1°C/min)

235635 8

NMR-Spektrum (CDCl₃):

£ (ppm) = 1,00 (S, 3H)', 1,26 (S, 3H), 2,02 (S, 3H), 2,56 (S, 1H), 6,04 (S, 1H), 6,15 (q, 1H), 5 6,98 (d, 1H).

Beispiel 8

Zu 2,0 g 1 7ß-Äthinyi-1 7oc-hydroxyandrosta-1 , 4-d.ien-3.-on gibt man 2,0 ml Essigsäureanhydrid, 2,0 ml Triäthylamin, 0,114 g Dimethylaminopyridin und 5,0 ml Toluol, wonach man die Mischung während 11 Stunden auf 80 bis 90⁰C erhitzt

Nach dem Abkühlen extrahiert man das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan nach der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise. Die Analyse des Extrakts über das Flüssigkeitschroma togramm zeigt, daß 1 7ß-Äthinyl-17oc-acetoxyandrosta-1,4-dien-3-on in einer Ausbeute von 96,7 Mol-% gebildet worden ist.

20 Beispiel 9

Zu 2,0 g 17ß-Äthinyl-170C-hydroxyandrosta-1 ,4-dien-3-on gibt man 10,0 ml Essigsäure, 4,0 ml Essigsäureanhydrid und 0,4 g Zinkchlorid, wonach man die Mischung während 25 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan nach der in Beispiel 7 beschriebenen · Verfahrensweise . Die Analyse des Extrakts über das Flüssigkeitschromatogramm zeigt, daß 17ß-Äthinyl-17öC-acetoxyandrosta-1,4-dien-3-on in einer Ausbeute von 77,2 Mol-%

30 gebildet worden ist.

Claims

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ERFINDUNGSANSPRUCH

1. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Äthiny!steroiden der Teilformel III

(III)

worin X für eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe

steht, dadurch gekennzeichnet, daß

man ein Steroid der Teilformel II

(ii;

worin Y eine Gruppe der Formel -ONO₂, -ONO oder worin R für eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, bedeutet, in Gegenwart eines-Kupfer(I)-salzes hydrolysiert oder ein Steroid der Teilformel II'

(II¹)

in Gegenwart eines Silbersalzes hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene 1 7ß-Äthinyl-1 7öo-hydroxysteroid 0 mit einem Carbonsäureanhydrid oder einem Carbonsäurehalogenid in die entsprechende Verbindung umwandelt, in der X eine Acyloxygruppe bedeutet.

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2. Verfahren nach Punkt 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17ß-Äthinylsteroid der Formel I^-

10

(I!

worin die gestrichelten Linien jeweils eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten und X für eine Hydroxylgruppe oder eine Äcyloxygruppe steht, herstellt.
3. Verfahren nach Punkt !,dadurch gekennzeichnet , daß man als Steroid der Teilformeln II oder II' eine Verbindung der Formel I-a

20 25

(I-a)

worin die gestrichelten Linien jeweils Einfachbindungen oder Doppelbindungen bedeuten, verwendet und als 17ß-Äthi· nylsteroid der Teilformel III eine Verbindung der Formel I·

35

23563 5 8

worin die gestrichelten Linien die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellt und die erhaltene Verbindung der Formel I' gegebenenfalls mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid in ein 1 7ß-Äthinyl-1 7 vL -acyloxysteroid der allgemeinen Formel (I")

worin die gestrichelten Linien die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für eine Acyloxygruppe steht, umwandelt.