DD202552A5 - Heterocyclische derivate - Google Patents

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DD202552A5 DD82238231A DD23823182A DD202552A5 DD 202552 A5 DD202552 A5 DD 202552A5 DD 82238231 A DD82238231 A DD 82238231A DD 23823182 A DD23823182 A DD 23823182A DD 202552 A5 DD202552 A5 DD 202552A5
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Keith Oldham
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Abstract

Die Erfindung betrifft heterozyklische Derivate, bei denen es sich im Histamin-H-2-Antagonisten handelt und die die Magensaeuresekretion inhibieren. Erfindungsgemaess wird ein Guanidinderivat der Formel I, worin R&exp1! und R&exp2!, die gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff oder 1-10C-Alkyl, 3-8C-Cycloalkyl, 4-14C-Cycloalkylalkyl darstellen, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl wahlweise ein oder mehrere F-, CI- oder Br-Atome traegt, vorausgesetzt, dass eines von R&exp1! und R&exp2! halogensubstituiert ist, oder R&exp2! Wasserstoff und R&exp1! R&exp5!-E-W- ist, worin W 2-6-Alkylen ist, wahlweise durch 1 oder 2 1-4C-Alkyle substituiert, E O, S, SO, SO&ind2! oder NR&exp6! ist, worin R&exp6! H oder 1-6C-Alkyl ist, R&exp5! H oder 1-6C-Alkyl ist, wahlweise durch 1 oder 2 1-4C-Alkyle substituiert oder R&exp5! und R&exp6! zur Bildung eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N-Methylpiperazinringes vereinigt sind; Ring X ein heterozyklischer Ring nach der Definition in der Patentbeschreibung ist; A Phenylen oder 5-7C Cycloalkylen oder ein 1-8C-Alkylen ist, in das wahlweise ein oder zwei Gruppen eingefuehrt sind; und R&exp3! und R&exp4! eine Auswahl von in der Patentbeschreibung beschriebenen Radikalen ist, und die pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalze davon. Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen werden gleichsfalls beschrieben. Formel I

Description

Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Guanidinderivate, die als Heilmittel in der Medizin eingesetzt werden können» Die neuen Verbindungen sind Histamin-H-2-Antagonisten und inhibieren die Magensäuresekretion.
Bekannte technische Lösungen
Es wird behauptet, daß die physiologisch aktive Verbindung Histamin, die im Tierkörper natürlich vorkommt, in der Lage ist, sich im Laufe ihrer Wirksamkeit mit bestimmten spezifischen Rezeptoren zu vereinigen, von denen es mindestens zwei einzelne und getrennte Arten gibt. Die erste wurde als H-I-Rezeptor (Ash und Schild, Brit· 3« Pharnu, 1966, 27., 427) bezeichnet, und die Wirkung von Histamin wird bei diesem Rezeptor durch klassische "Antihistamin"-Medikamente wie Mepyramin blockiert (antagqnisiert). Der zweite Histamin-Rezeptor wurde H-2-Rezeptor genannt (Black, u. a. , Nature, 1972, 236, 385) und die Wirkung von Histamin wird bei diesem Rezeptor durch Medikamente wie Cimetidin blockiert» Es ist bekannt, daß eines der Ergebnisse der Blockierung der Wirkung von Histamin bei dem H-2-Rezeptor die Inhibition der Sekretion von Magensäure ist, und eine Verbindung, die diese Fähigkeit besitzt, ist daher für die Behandlung von Magengeschwüren und anderen Zuständen, die auf den Magensäuregehalt zurückzuführen sind oder durch diesen verschlimmert werden, sehr nützlich,
IS. 6. 82
AP C 07 D/23S 231*0
23 8 2 31 0 6o 54612
In den GB-PS 2 052 478 A und 2 055 800 A werden Histamin-!+. 2-Rezeptor-Antagonisten beschrieben, bei denen es sich um 2-Guanidinthiazolderivate handelt, die eine Seitenkette in der 4-Stellung tragen, an deren Ende eine substituierte Amidingruppe angefügt ist.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue Histamin-H-2-Antagonisten zu bereichern·
Wesen der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer heterozyklischer Guanidinderivate mit einer am Ende wahlweise substituierten Amidingruppe bereitzustellen.
23 8 2 3 1 υ
Erfindungsgemäß wird ein Guanidinderivat der Formel I:
R1 ^ ^-N
R2 y \ 7 x
C = N-C- X Z -A-C
1 2
zur Verfugung gestellt, worin R und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder verzweigte oder unverzweigte 1-lOC-Alkyl-, 3-8C-Cycloalkyl- oder 1-14C-Cycloalkylalkylradikale sind, wobei jedes Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylradikal wahlweise durch ein oder mehrere unter Fluor-, Chlor- oder Bromatomen ausgewählte Halogenatome substituiert ist, vorausgesetzt, daß mindestens eines von R
und R ein halogensubstituiertes Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylradikal ist und vorausgesetzt, daß am Kohlenstoffatom des Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylradikals kein Halogensubstituent vorhanden ist, der direkt an das Stickstoffatom angefugt ist, oder -R' ein Radikal der Formel II:
2 1
atom angefugt ist, oder -R ein Wasserstoffatom ist und -R
R5 - E - W - II
ist, worin W eine unverzweigte 2-6C-Alkyleηkette ist, die wahlweise durch ein oder zwei 1-4C-Alkylradikale substituiert ist,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sufonylradikal oder ein Radikal der Formel NR ist, in der R ein Wasserstoffatom oder ein 1-6C-Alkylradikal ist, R ein Wasserstoff atom oder ein unverzweigtes 1-6C-Alkylradikal ist, das wahlweise durch ein oder zwei 1-4C-Alkylradikale substituiert ist, oder R und R vereinigt sind, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N-Methylpiperazinring zu bilden, in Ring X die gestrichelte Linie eine Doppelbindung an einer Seite des Stickstoffatoms ist und Z ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom ist, so daß Ring X ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterozyklischer Ring ist, der mindestens ein
Stickstoffatom enthält und wahlweise ein oder zwei zusätzliche, unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome tragen kann, wobei der heterozyklische Ring, wenn es möglich ist, einen oder zwei wahlweise Substituenten tragen kann, wobei die wahlweisen Substituenten am Ring X unter Fluor-, Chlor- und Bromatoraen und l-6OAlkyl-, 1-6C-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- und Aminoradikal ausgewählt werden.
A ein Phenylen- oder 5-7C-Cycloalkylenradikal oder eine 1-8C-Alkylenkette ist, die wahlweise durch ein oder zwei 1-3C-Alkylradikale substituiert ist und in die wahlweise als Teil der Hauptkette der Kette ein oder zwei unter Sauerstoff- und Schwefelatomen und NH, l-öC-Alkyl-, eis- und transvinylen-, Äthynylen-, Phenylen- und 5-7C-Cycloalkylenradikalen ausgewählte Gruppen eingefügt sind, vorausgesetzt, daß das kürzeste Ket-
4 3
tenglied zwischen Ring X und C(R )=NR mindestens 3 Atome aufweist, vorausgesetzt, daß, wenn eine wahlweise Einfügung in Kette A vorgenommen wird, die dazu führt, daß die eingefügte Gruppe direkt an C(R )=NR angefügt ist, die eingefügte etwas anderes als ein NH- oder N-Alkylradikal ist, und vorausgesetzt, daß keine zwei unter Sauerstoff- und Schwefelatomen und NH- und N-Alkylradikalen ausgewählte Einfügungen direkt aneinandergebunden sind; R ein Wasserstoffatom ist oder ein 1-6C-Alkyl-,
-,.4-14C-Cycloalkylalkyl-, l-öC-Halogenalkyl-, 1-6C-Hydroxyalkyl-, 1-6C-Arainoalkyl-, 2-lOC-Alkylaminoalkyl-, S-l^C-Dialkylaminoalkyl, 2-6C-Carboxyalkyl-# l-öC-Alkanoyl-, 7-llC-Aroyl-, 6-lOC-Aryl-, 7-llC-Arylalkyl-, 2-6C-Alkenyl-, 2-6C-Alkynyl-^ Z-öC-Halogenalkanoyl-, l-öC-Thioalkanoyl-, 7-llC-Thioa-royl-, Cyano-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl-, 2-6C-Alkylcarbarnoyl-, S-lOC-Dialkylcarbamoyl-, 2-6C-Alkylthiocarbamoyl-, S-lOC-Dialkylthiocarbamoyl-, Carboxy-, 2-6C-Alkoxycarbonyl-, 2-6C-AlkoxythiocaΓbonyl-, Oxamoyl-, Sulfaraoyl-, 1-6C-Alkylsulfamoyl-, 2-lOC-Dialkylsulfamoyl-, 6-lOC-Arylsulfamoyl-, 7-llC-Aralkylsulfaraoyl-, l-öC-Alkansulfonyl-, 6-lOC-Arensulfonyl-, Hydroxy-, l-öC-Alkoxy-, Amino-, l-ec-Alkylamino-, 2-10C-Dialkylamino-, 6-lOC-Arylamino-, 2-6C-AlkoxycaΓbonylamino-, 7-llC-Aryloxycarbonylamino-, l-ec-Alkanoylamino-, 7-llC-Aroylamino-, l-öC-Thioalkanoylamino-, 7-llC-Thioaroylaraino-, Hete-
238231 O
roarylcarbonylamino-, Heteroaryl-(l-6C)alkylcarbonylaniino-/ l-öC-Alkansulfonylaaino-, ö-lOC-Arensulfonylamino-, Ureido-, Thioureido-, Oxamoylamino-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(1-6C)alkylradikal;
4 7 7
R ein Radikal der Formel i-NR ist, worin R ein Wasserstoffatom oder ein l-öe-Alkyl-, 2-6C-Alkenyl-, 2-6C-Alkynyl-, Cyano-, l-öC-Alkanoyl-, Carbamoyl-, 2-6C-AIkYlCaTbBmOyI- oder 1-6C-
o Tr
Alkanoylaminoradikal ist; oder R und R vereinigt sind, uia zusammen mit der N-C=N-Kette, an die sie gebunden sind, ein monozyklisches oder bizyklisches heterozykiisches aus 5- und/ oder 6-gliedrigen Ringen zusammengesetztes Ringsystem zu bilden, wobei das Ringsystera teilweise ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, das Ringsystem wahlweise zusätzliche unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthalten kann und das Ringsystera, wenn es möglich ist, einen, zwei oder drei wahlweise Substituenten tragen kann, die ausgewählt wurden unter l-öC-Alkyl-/ 1-6C-Alkoxy-, l-öC-Alkylthio-, Trifluoroniethyl-, Hydroxy-, Amino-, 6-lOe-Aryl-, 7-llC-Arylalkyl-, Carboxy-, a-öC-Carboxyalkyl-, Z-öC-Alkoxycarbonyl-, S-lOC-Alkoxycarbonylalkyl-, 1-6C-Hydroxyalkyl-, Heteroaryl-(l-6C)alkyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl- und Pyrimidylradikalen;
3 oder R ein Wasserstoffatora oder ein 1-öC-Alkyl-, 2-6C-Alkenyl- oder 2-6C-Alkynylradikal ist und R ein Carboxyradikal ist; und worin, wenn R ein Heteroarylradikal ist oder dieses ent-
3 7 hält und wenn R und R , wenn sie vereinigt sind, durch ein Heteroarylalkylradikal substituiert sind, dieses Heteroarylradikal ein 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring ist, der 1, 2, 3 oder 4 unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält, wobei dieser Ring wahlweise durch einen oder zwei unter Methyl- und Aminoradika-Ie ausgewählte Substituenten substituiert ist; oder R und R vereinigt sind, um zusammen mit der N-C=N-Kette, an die sie angefügt sind, einen Ring der Formel III:
s III
!NT R
IU δ
bilden, worin R ein Wasserstoffatom oder ein 1-4C-Alkylradikai ist und R ein in der 5-Stellung substituiertes Furan-2-yl- oder Thien-2-ylradikal, ein in der 3- oder 4-Stellung substituiertes Phenylradikal, ein in der 5- oder 6-Stellung substituiertes Pyrid-3-ylradikal, ein in der 2-Stellung substituiertes Pyrid-4-ylradikal oder ein in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Pyrid-2-ylradikal ist, wobei der Substituent an R ein Radikal der Formel IV:
R10R11N - (CH2)m - ' IV
ist, worin R und R 1-4C-Alkylradikale sind oder R und
11 R vereinigt sind, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrring zu bilden, und m gleich 1 bis 4 ist:
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Es ist selbstverständlich, daß, obwohl in der obigen Formel I und der gesamten Patenschrift die Doppelbindungen in beiden an den Ring X angefügten Gruppen in bestimmten Stellungen eingefügt wurden, anderetautomere Formen möglich sind, und die Erfindung beinhaltet innerhalb ihres Geltungsbereiches solche tautomeren Formen, sowohl hinsichtlich der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch hinsichtlich der Herstellungsprozesse*
3 7
In ähnlicher Weise kann, wenn R und R zur Bildung eines heterozyklischen Ringes, der durch ein Hydroxyradikal substituiert ist, vereinigt wurden, dieses Radikal in der tautomeren Keto-Forra vorliegen» Es ist auch klar, daß, wenn A ein Cycloalkylenradikal darstellt oder enthält, die an das Radikal angefügten Gruppen in der eis— oder trans-Konfiguration vorliegen können* Wenn A ein Cycloalkylenradikal darstellt oder enthält und/oder wenn A eine durch ein oder zwei Alkylradikale substituierte Alkylenkette ist, dann wird die Verbindung der Formel I in den meisten Fällen mindestens ein asymmetrisches Zentrum enthalten· In diesen Fällen wird die Verbindung der Formel I daher in mindestens zwei enantiomeren Formen vorliegen, wobei die genaue Anzahl durch die Anzahl asymmetrischer Zentren bestimmt wird· Die biologische Wirksamkeit, wie sie
23Ö231 U
anschließend definiert wird, dieser enantiotneren Formen kann unterschiedlich sein, und es ist daher vorgesehen, daß die Erfindung das Razemat der Formel I, einschließlich aller möglichen diastereoisotneren Formen und alle enantiomeren Formen, die die dargelegte biologische Aktivität besitzen, einschließt, wobei es Sache der üblichen allgemeinen Kenntnisse eines Fachmannes ist, wie die diastereoisomeren Formen zu trennen sind und wie ein Razemat in seine Enantiomere zu trennen ist und wie die biologische Wirksamkeit von jedem bestimmt wird.
1 2
Eine geeignete Komponente fur R oder R , wenn es ein halogensubstituiertes Radikal ist, ist ein 2,2,2-Trifluoräthyl-, 2,2, 2-Trxchloräthyl-., 2-Chlor-2,2-difluoräthyl-, 2,2-Dichlor-2-fluoräthyl-, 2-Brom-2,2-difluoräthyl-, 2,2-Dibrom-2-fluoräthyl-, 2-Fluoräthyl-, 2-Chloräthyl-, 2,2-Difluoräthyl-, 2,2-Dichlorathyl-, 2-Chlor-2-fluoräthyl-, 2-Brom-2-fluoräthyl-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl-, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropyl-, l,3-Dichlor-l,l,3,3-tetrafluorisopropyl-, 1-Chlor-1,1,3,3,3-pentafluorisopropyl-, 1,3-Difluorisopropyl- oder 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylradikal·
1 2
Eine geeignete Komponente fur R oder R , wenn es ein halogensubstituiertes Cycloalkylradikal ist, ist ein 2,2,3,3-Tetrafluorcyclopropyl-, 2-Chlor-2,3,3-trifluorcyclopropyl-, 2,2-Difluoreyclopropyl-, 2-ChIOr-SiS^IfIuOrCyClOPrOPyI-, 2,2,3, 3,4,4-Hexafluorcyclobutyl- oder 2-Chlor-2,3,3,4,4-Pentafluorcyclobutylradikal·
1 2
Eine geeignete Komponente fur R oder R , wenn es ein halogensubstituiertes Cycloalkylalkylradikal ist, ist ein (1,2,2,3,3-Pentaflüorcyclopropyl)methyl-, (2-Chlor-l,2,3,3-tetrafluorcyclopropyl)methyl-, (l,2,2i!3,3,4/4-Heptafluorcyclobutyl)raethyl- oder (2-Chlor-l,2,3,3,4,4-hexafluorcyclpbutyl)n3ethylradikal.
12 Eine geeignete Komponente für R oder R , wenn es ein Alkylradikal ist, ist ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylradikal·
L O O C O » U s
1 2 Eine geeignete Komponente für R oder R , wenn es ein Cycloalkylradikal ist, ist ein Cyclopropyl- oder Cyclobutylradikal.
1 2 Eine geeignete Komponente fur R oder R , wenn es ein Cycloalkylalkylradikal ist, ist ein Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylradikal.
Eine geeignete Komponente für den wahlweisen Substituenten an VV ist ein Methylradikal.
Eine geeignete Komponente für R ist ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal·
Eine geeignete Komponente für R ist ein Wasserstoffatora oder ein Methyl radikal·
Eine geeignete Komponente für das Radikal der Formel Il ist ein 2-Methoxyäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methylthioäthyl- oder 2-Oimethylaminoäthylradikal.
Eine geeignete Komponente für Ring X ist ein Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,3-Triazol-, 1,2,4-Triazol-, Pyrazol-, Pyrazin-, Pyridin-, Pyrimidin- oder 1,3,5-Triazinring, wobei jeder wahlweise, wenn möglich, durch einen oder zwei unter Fluor-, Chlor- oder Bromatomen und Methyl-, Methoxy-, Trifluorraethyl-, Hydroxy- un d Aminradikalen ausgewählten Substituenten substituiert ist.
Eine geeignete Komponente für -A- ist ein Phenylen-, Cyclopentylen-, Cyclohexylen-, Trimethylen-, Tetraraethylen-, Pentamethylen-, Thioäthylen-, Thiotrimethylen-, Thiotetramethylen-, Thiopentamethylen-, Oxyäthylen-, Oxytrimethylen-, Oxytetramethylen-, Methylenthiomethylen-, Methylenthioäthylen-, Methylenthiopropylen-, Methylenoxymethylen-, Methylenoxyäthylen-, Äthylenoxyäthylen-, Oxy-2-methyläthylen-, Thiopropylenthiomethylen-, Oxypropylenoxy-, Oxyäthylenoxymethylen-, Oxyäthylenthio-, Oxypropylenthio-, Irainoäthylen-, Iminopropylen-, Vinylenpropylen-, Oxymethylenvinylen-, 1,3-phenylen-, 1,3-Cyclopentylen-, Methylen-l,4-phenylen-, Äthylenoxymethylen-
238231 ü
1,4-phenylen-, Gxy-l^-phenylenniethylen- oder Thiomethylenäthynylentnethylenradikal. Diese Komponenten für -A- werden in Formel I von rechts nach links gelesen so geschrieben, daß der erste genannte Teil des Radikals an Ring X und der zu-
4 3 letzt genannte Teil des Radikals an C(R )=NR angefügt ist.
Wenn also -A- beispielsweise ein Thiotrimethylenradikal ist, dann enthält die Verbindung der Formel I die Teilstruktur V:
.#t.;23<R4
Eine bestimmte Komponente for R ist ein Wasserstoffatom oder ein Methyl—, Cyclohexyl-, Cyclobutylmethyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Methylaminoäthyl-, 2-Diinethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Phenyl-, Benzyl-, Allyl-, Propargyl-, Trifiuoracetyl-, Thio— acetyl-, Thiobenzoyl-, Cyano-, Carbatnoyl-, Thiocarbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Oimethylcarbaraoyl-, Methylthiocarbamoyl-, Dimethylthiocarbamayl-j Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Oxaraoyl-, Sulfamoyl-, Methylsulfamoyl-, Oimethylsulfamoyl-, Phenylsulfamoyl-, Benzylsulfamoyl-, Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamine-, Phenylamino-, yethoxycarbonylamino-, Phenoxycarbonylamino-, Acetylamino-, Benzoylamino-, Thioacetylamino-, Thiobenzoylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Heteroarylacetylamino-, Methanesulfonylamino-, BenzoIsulfonylamino-, Ureido-, Thioureido-, Oxaraoylamino-, Heteroaryl- oder Heteroarylmethylradikal, worin der Heteroarylteil ein Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-s, Triazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, oder Pyrimidylradikal ist, das wahlweise durch ein oder zwei unter Methyl- und Arainoradikalen ausgewählte Substituenten substituiert ist.
Eine geeignete Komponente fur R ist ein Radikal der Formel
7 7·
NHR , in der R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Allyl-, Propargyl-, Cyano-, Acetyl-, Carbamoyl-, iMethylcarbamoyl-
oder Acetylradikal ist. Eine weitere geeignete Komponente für R ist ein Carboxyradikal, wenn R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Allyl- oder Propargylradikal ist·
Eine geeignete Komponente für das Ringsystera, das gebildet
3 7 wird, wenn R und R vereinigt werden, ist ein Imidazol-, Imidazolin-, Triazol-, Pyrimidin-, Oxadiazol-, Thiadiazol-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, Benzimidazole Chinazolin- oder Purin-(verbunden durch die 2- oder 8-Stellung) Ringsystem, wobei jedes der Ringsysteme, wenn möglich, einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die ausgewählt wurden unter Fluor-, Chlor- und Bromatomen und Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Phenyl-, Benzyl-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonyi-, Methoxycarbonylmethyl-, Hydroxymethyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl- und Pyritnidylradikalen und Hetroarylmethyl- und 2-Heteroaryläthylradikalen, in denen der Heteroarylteil ein Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Irnidazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylradikal, jeweils wahlweise durch einen oder zwei unter Methyl- und Aminoradikalen ausgewählte Substituenten substituiert ist»
Eine weitere geeignete Komponente fur den Ring, der durch die
3 7 "
Vereinigung von R und R gebildet wurde, ist ein Ring der
8 oben angeführten Formel III, worin R ein V/asserstoffatom oder
9 ein Methylradikal ist und R in der 5-Stellung substituiertes Furan-2-yl- oder Thien-2-ylradikal, ein in der 3- oder 4-Stellung substituiertes Phenyl radikal, ein in der 5- oder 6-Stellung substituiertes Pyrid-3-ylradikal, ein in der 2-Stellung substituiertes Pyrid-4-ylradikal oder ein in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Pyrid-2-ylradikal ist, wobei der Sub-
stituent an R ein Radikal der oben angeführten Formel IV ist, in welcher R und R Methylradikale sind oder vereinigt.sind, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder* Morpholinring zu bilden, und m 1 bis 4, vorzugsweise 1 ist.
238 231 ü
Folgend sind zwölf bevorzugte Merkmale der Guanidinderivate der Formel I aufgeführt. Wird eines dieser Merkmale entweder einzeln oder in Kombination mit den anderen allgemeinen oder besonderen oben genannten Merkmalen der Guanidinderivate der Formel I herangezogen, dann werden bevorzugte Untergruppen von Verbindungen xrn Rahmen der obigen allgemeinen Definition erhalten.
3 4 7
I0 R ist ein Cyanoradikal und R ein Radikal der Formel NHR , worin R ein Wasserstoffatom ist·
2· R und R sind zur Bildung eines wahlweise substituierten Imidazol-, Triazol- oder Pyrimidinringes vereinigt·
3 7 3· R und R sind zur Bildung eines unsubstituierten Imidazolringes, eines in der 5-Stellung durch ein 1-6C-Alkylradikal substituierten Triazolringes oder eines in der 4-Stellung durch ein Hydroxyradikal und in der 5-Stellung durch ein 1-6C-Alkylradikal substituierten Pyrimidenringes vereinigt·
3 7 4· R und R sind zur Bildung eines in der 5-Stellung durch ein Methylradikal substituierten Triazolringes oder eines in der 4-Stellung durch ein Hydroxyradikal und in der 5-Stellung durch ein Methyl- oder Äthylradikal substituierten Pyrimidinringes vereinigt»
5· R2 ist ein Wasserstoffatora und R1 ist ein 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 2,2,3,3-Tetrafluorpropylradikal·
6. Ring X trägt keinen wahlweisen Substituenten·
7. Ring X ist ein Pyrazol-, 1,2,3-Triazol-, Pyridin- oder Pyriraidinring, in dem A an die 2-Stellung gebunden ist·
8. -A- ist ein Tetramethylene Pentamethylen-, Oxytrimethyien-, Oxytetrantethylen-/ Thiotriinethylen- oder Thiotetrarnethylenradikal.
238231 O
9. -A- ist ein Tetramethylene Oxytrimethylen- oder Thiotrimethylenradikal.
10. Ring X ist ein Pyridin- oder Pyrimidinring, in dem A in der 2-Stellung gebunden ist und A ein Thiotrimethylenradikal ist,
11. Ring X ist ein Pyrimidinring, in dem A in der 2-Stellung gebunden ist und A ein Oxytrimethylenradikal ist«
12. Ring X ist ein Pyrazol- oder 1,2,3-Triazolring und A ist ein Tetramethylenradikal.
Spezifische erfindungsgeraäße Verbindungen werden in den Beispielen beschrieben. Die folgende ist eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen:
3-Methyl-5-(4- \j3>-(2- f"2/2,2-trifluoräthyn. guanidino)-pyrazol -1-ylJ butyl)-l,2,4-triazol (Beispiel 7);
2-(4-£4-(2-£2,2,2-Trifluoräthy Ij guanidine)-!A2,3-triazol-2-y3j butyl)imidazo! (Beispiel 8);
4-Hydroxy-5-ßiethyl-2-(4-£4-(2-£2/2/2-trifluoräthyrj-guanidino) -l#2,3-triazol-2-ylJ butyl)pyriraidin (Beispiel 9); 5-yethyl-3-(4-/^-(2-p/2#3,3-tetrafluorpropy]Jguanidino)-l#2#3-triazol-2-ylJbutyl)-l/2#4-triazol (Beispiel 10); 4-Hydroxy-5-raethyl-2-(3-r>2-(2-r2/2/2,-trifluoräthylJ-guanidino)pyrid-6-ylthioJpropyl)pyritnidin (Beispiel 11); 4-Hydroxy-5-methyl-2-(4-£^-(2-C2/2,2-trifluoräthyl^]-guanidino) pyritnid-2-ylJbutyl)pyrimidin (Beispiel 12);
4-Hydroxy-5-äthyl-2-(4-^l—(2-^2,2/2-trifluoräthylJ-guanidino) pyrimid-2-ylJbutyl)pyriinidin (Beispiel 42);
4-Hydroxy-5-äthyl-2-(3-Q4-(2-[5,2#2-trifluoräthylJ-guanidino) pyrimid-2-yloxyJpropyl)pyrimidin (Beispiel 59);
4-Hydroxy-5-methyl-2-(4-J^-(2-^2i2/2-trifluoräthyl7-guanidino) pyrazol-1-ynbutyl)pyrimidin (Beispiel 61);
23 8 2 310
3-Methyl-5-(3-r4-(2-r2i2,2-trifluoräthy3jguanidino)-pyrimid-2-yltbio] propyl)-l,2,4-triazol (Beispiel 88);
3-Methyl-5-(3-f*4-(2-£2,2,3,3-tetrafluorpropyljguanidino)-pyrimid-2-ylthio] propyl)-l/2/4-triazoI (Beispiel 90);
3-Methyl-5-(4-£4-(2-£2,2,2-trifluoräthylJguanidino)-l,2,3-triazol-2-ylJbutyl)-l,2,4-triazol (Beispiel 103);
N-Cyano-4-r3-(2-r2#2/2-trifluoräthylJguanidino)pyrazol-l-ylJ butanamidin (Beispiel 135);
N-Cyano-4-£4-(2-£2/2,2-trifluoräthylJguanidino)-l,2,3-triazol-2-yl7butanaraidin (Beispiel 137); und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon· Von dieser Gruppe werden die Verbindungen der Beispiele 7, 9, 10 und 61 besonders bevorzugt.
Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz des erfindungsgemäßen Guanidinderivate ist zum Beispiel ein Salz, das mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Essig-, Zitronen- oder Maleinsäure gebildet wird·
Das erfindungsgetnäße Guanidinderivat kann mit Hilfe von Verfahren hergestellt werden, in denen die tatsächlich auftretenden chemischen Reaktionen an sich bekannt sind« Die folgenden Verfahren, wobei R,R,R,R,A und Ring X die oben erläuterten Bedeutungen haben, wenn nichts anderes angegeben wird, gelten daher als weitere Merkmale der Erfindung. Das erfindungsgemäße Verfahren ist gekennzeichnet durch:
(a) Für diejenigen Verbindungen, in denen R ein Radikal der
7 3 7
Formel NHR ist und R und R nicht vereinigt sind, die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI:
2N V> V3 *ί VI
2 N.
238231 O
12 3 7
worin R eine der oben für R oder R angeführten Bedeutungen
13
hat und R ein Radikal ist, das durch eine Verbindung der Formel VII:
R14-MH2 VII
14 7 3
austauschbar ist, in der R eine der oben fur R bzw, R angeführten Bedeutungen hat· Wenn R ein Wasserstoffatom ist, d.h. daß die Verbindung der Formel VII Ammoniak ist, dann empfiehlt es sich, sie in Form eines Salzes wie Ammoniumchlorid zu verwenden* R kann beispielsweise ein l-öC-Alkoxyradikal sein, zum Beispiel ein Methoxy- oder Äthoxyradikal. Die Umsetzung kann in einem Verdunnungs- oder Losungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden» Die Reaktion läuft normalerweise bei Umgebungstemperatur ab, kann aber in bestimmten Fällen eine Beschleunigung oder Beendigung durch die Anwendung von Wärme verlangen, zum Beispiel durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdunnungs- oder Lösungsmittels.
(b) Für diejenigen Verbindungen, in denen R ein Radikal der
7 3 7
formel-NHR ist, worin R und R zur Bildung eines heterozyklischen Ringsystems vereinigt sind, die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII:
/,N
X ^oZ-A-C^ 13 VIII
HpN
13
worin R ein austauschbares Radikal ist, mit einer Verbindung, die eine 2-, 3- oder 4-Atom-Kette enthält, von der zwei benachbarte Glieder in einen 5- oder 6-gliedrigen carboxzyklischen oder heterozyklischen Ring eingefügt werden können und in der die Kette in einer solchen Weise funktionalisiert ist,
13
daß ein zyklisiertes Amidin gebildet wird. R kann beispielsweise ein Amino- oder l-öC-Alkoxyradikal, zum Beispiel Methoxy- oder Äthoxyradikal sein. Die folgenden Beispiele erläutern
238231
diese allgemeine Reaktion für spezifische Ringsysteme. Wenn der zu bildende Ring ein wahlweise substituierter Iraidazolring ist, wird die Verbindung der Formel VIII, in der R13 ein austauschbares Radikal ist, mit einer Verbindung der Formel IX:
ΠΡ17 14 1^ 1fi Uk
HNR -CHR1 -CR10^ IX
-- 0R18
umgesetzt, worin R , R und R Wasserstoffatome oder die wahlweisen Substituenten am heterozyklischen Ringsystem sind und R1 und R l-öC-Aikyl-, zum Beispiel Methyl- oder Äthyl-
17 -ίο
radikale sind oder R und R zur Bildung eines Äthylen- oder Propylenradikals vereinigt sind, wie beispielsweise in den Beispielen 3, 8, 34, 111 bis einschließlich 120 und 123 erläutert wird. Wenn der zu bildende Ring ein wahlweise substituierter 1-Imidazolinring ist, wird die Verbindung der Formel VIII, worin R ein austauschbares Radikal ist, mit einer Verbindung der Formel X:
HNR14-CHR15-CHR15-NH2 X
umgesetzt, in der R , R ur|d R die oben angegebenen Bedeutungen haben, wie beispielsweise in Beispiel 16 erläutert wird. Wenn der zu bildende Ring ein wahlweise- substituierter Pyrimidinring ist, der ein Hydroxyradikal in der 4-Stellung trägt,
13 wird die Verbindung der Formel VIII, in der R ein Arainoradikal ist, mit einer Verbindung der Formel XI umgesetzt:
R17-0C0-CHR15-C0-R16 XI
in der R15, R16 und R die oben angeführten Bedeutungen haben, wie beispielsweise in den Beispielen 5, 9, 11, 12, 23, 24, 29, 32 und 35 bis 66 einschließlich erläutert» Wenn der zu bildende Ring ein Pyrimidinring ist, der ein Aminoradikal in der 4-Stellung trägt, wird die Verbindung der Formel VIII, in der R13 ein Aminoradikal ist, mit 2-Chloracrylonitril umgesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem Verdiinnungs- oder Losungsmittel wie Methanol oder Äthanol durchge-
fuhrt werden und durch die Anwendung von Wärme, zum Beispiel durch Erwärmen bis auf den Siedepunkt des Verdönnungs- oder Lösungsmittels beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden. Bei der Verwendung der Verbindung der Formel IX, kann die Umsetzung am besten in zwei Stufen erfolgen, wobei die zweite Stufe durch die Zugabe einer Mineralsäure wie HCL eingeleitet wird. Bei der Verwendung von 2-Chloracrylonitril als Ausgangsmaterial kann die Reaktion in Gegenwart von Triethylamin vorgenommen werden.
(c) Fur diejenigen Verbindungen, in denen R ein Radikal der
7 3 7
Formel NHR ist, worin R und R zur Bildung eines 1,2,4-Triazolringes vereinigt sind, der in der 5-Stellung durch ein Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Aryl-, Arylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Hydroxyalkyl-, Heteroarylalkyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyi-, Pyrazolyl- oder Pyrimidylradikal substituiert ist, die Zyklisierung einer Verbindung der Formel XII:
R1
„ y\ ,' N ^ NNHCOR19 XII
R^' X=N-C. X Z-A-C^
H2N^ S·8·/^ NH2
worin R ein l-ßC-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, 1-6C-Alkoxy-, 6-lOC-Aryl-, 7-llC-Arylalkyl-, 2-6C-Carboxyalkyl-, 2-öC-Alkoxycarbonyl-, 3-lOC-Alkoxycarbonylalkyl-, 1-6C-Hydroxyalkyl, Heteroaryl-(1-6C)-Alkyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyi-, Pyrazolyl- oder Pyrimidylradikal ist. Das Verfahren kann durch Erhitzen der Verbindung der Formel XII in Abwesenheit eines Verdönnungs- oder Lösungsmittels, zum Beispiel auf eine Temperatur zwischen 50 und 200 0C, durchgeführt werden. Alternativ kann das Verfahren in einem Verdönnungs- oder Lösungsmittel, zum Beispiel Äthanol, am Siedepunkt des Verdönnungs- oder Losungsmittels ausgeführt werden.
L O O L· O I
(d) Fur diejenigen Verbindungen, in denen R ein Carbamoylradikal ist| die Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, in der R ein Cyanoradikal ist. Das Verfahren kann beispielsweise in einem alkoholischen Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol oder Geraischen dieser Mittel mit Chloroform, das gelöstes HCl-Gas enthält, und in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent Wasser ausgeführt werden,
(e) Für diejenigen Verbindungen, in denen die in A eingefugte Gruppe ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein HN- oder N-Alkylradikal ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII oder XIV:
R*
"-N
/ N- 1
C=N-C. X ,2 -A-G-H XIII
H2N N
N.
C=N-C, X « H / Ν"'/
-A3--R13 XIV
Δ Ν
mit einer Verbindung der Formel XV bzw· XVI
,3
13 2 -^ Nfr
1^-A-C ^ XV
R4
9 _^ NR3 H-G-A-C =^^ , XVI
^ R4
worin G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein NH- oder N-Alkylradikal ist, R13 ein austauschbares Radikal ist und A1 und A Fragmente von A, einschließlich direkter Bindungen, und
1 2
so beschaffen sind, daß A-G-A im Rahmen der allgemeinen oben
13 für A gegebenen Definition liegt, R ist beispielsweise ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chlor-, Brom- oder Dodatora. Wenn
13 1Ί
R direkt an den Ring X gebunden ist, dann kann R beispielsweise ein Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylradikal sein· Das Verfahren kann in einen] Verdünnungs- oder Lösungsmittel,, zum Beispiel t-ßutanol, ausgeführt werden und die Reaktion kann durch die Anwendung von Wärme, zum Beispiel durch Erwärmen bis zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden· Wenn G ein Sauerstoffoder Schwefelatom ist, dann empfiehlt es sich, die Reaktion in Gegenwart einer Base durchzufuhren· Wenn das Verdünnungs- oder Lösungsmittel t-Butanol ist, dann kann die Base Natriura-t-butoxid sein·
(f) FGr diejenigen Verbindungen, in denen R ein Radikal der Formel NHR ist, in der R ein Wasserstoffatom ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XVII:
R1
C=N-C X „Z -A-CN XVII
Δ Ν
mit einer Verbindung der Formel XVIII:
R3-NH2 XVIII
Die Umsetzung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zum Beispiel n-Propanol oder t-Butanol, vorgenommen werden und kann durch die Anwendung von Wärme, zum Beispiel durch Erwärmen bis zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden·
(g) Für diejenigen Verbindungen, in denen Z ein Stickstoffatom ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX:
238231 O
C=N-C X N -H XIX
mit einer Verbindung der Formel XX
,13
—η—1^ ν**'
!T -A-C <^ XX
13 1 *·5'
in der R ein austauschbares Radikal ist. R ist beispielsweise ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chlor-, Brom- oder Oodatora.
(h) Bildung des an den Ring X angefügten Guanidinradikals durch Umsetzung des entsprechenden Thioharnstoffes oder eines 1-6C-S-Alkyl- (z.B. S-Methyl) oder S-Benzylderivats davon oder eines Salzes eines derartigen Derivats mit dem entsprechenden Arain. Das Guanidinradikal in der Verbindung der Formel I enthält drei Stickstoffatome, von denen jedes einen anderen Substituenten trägt. Das passende Amin für den Einsatz bei dieser
1 2 Reaktion kann daher Ammoniak, ein Amin der Formel R R NH oder
ein Amin der Formel XXI:
^s NR3
XXI
H2N-(Z. X ,N Z -A-C"^
N
f NR3
sein· Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol ablaufen. In vielen Fällen empfiehlt es sich, einen Katalysator wie Bleioxid, Quecksilber (Il)-oxid oder Natriumhypochlorit zu verwenden. Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden oder sie kann durch die Anwendung von Wärme, zum Beispiel durch Erwärmen bis zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungs-
238231 O
mittels beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.
(i) Bildung des an den Ring X angefügten Guanidinradikals durch Reaktion des passenden Cyanamids mit dem entsprechenden Amin· Da das Guanidinradikal in der Verbindung der Formel I nur ein substituiertes Stickstoffatom enthält, gibt es zwei passende Amine, und zwar da* oben angeführten Formel XXI,
1 2 passende Amine, und zwar das Amin der Formel RR NH oder der
(j) For diejenigen Verbindungen, in denen R ein Radikal der
7 3 7
Formel NHR ist, in der R und R zur Bildung eines 1,2,4-Triazolringesj der in der 5-Stellung durch ein Amino- oder Hydroxyradikal substituiert ist, oder eines 1,3,5-Triazinringes, der in der 4-Stellung durch ein Amino- oder Hydroxyradikal und in der 6-Stellung durch ein Wasserstoffatotn oder ein Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl-, Aryialkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Hydroxyalkyl-, Heteroarylalkyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyrimidylradikal substituiert ist, vereinigt sind, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXII:
R1
χ ^ NCN
C=N-C^ XjZ -Α-σ
in der R ein austauschbares Radikal ist, mit Hydrazin bzw, mit einer Verbindung der Formel XXIII:
R20 HN=C-NH2 XXUI
20 in der R ein VVasserstoffatom oder ein 1-6C-Alkyl-, Trifluormethyl-, 6-lOC-Aryl-, 7-llC-Arylalkyl-, 2-6C-Alkoxycarbonylalkyl-, 1-6C-Hydroxyalkyl-, Heteroaryl-(l-6C)alkyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, ThIadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyrimi-
238231 O
dylradikal ist, worauf, wenn erwünscht, das auf diese Weise am 1,2,4-Triazol- oder 1,3,5-Triazinring gebildete Aminoradikal zu einem Hydroxyradikal durch Standardraethoden transformiert wird·
13 R kann beispielsweise ein l-GC-Alkoxyradikal, zum Beispiel ein Methoxyradikal, sein. Die anschließende Transformation von Aminoradikal zu Hydroxyradikal kann zum Beispiel durch Hydrolyse oder durch Diazotisierung und anschließende Hydrolyse vorgenommen werden«
(k) Für diejenigen Verbindungen, in denen Ring X ein Thiazolring ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIV:
"1V
/ N s
R \ C-NH-C-NH0 XXlV
NH
mit einer Verbindung der Formel XXV:
R21 3
HaI-CH-CO-A-C^ XXV
21 in der Hai ein Chlor- oder Bromatora ist und R ein Wasserstoffatoia oder der wahlweise Substituent am Thiazolring ist. Die Umsetzung kann in einem Verdunnungs- oder Lösungsmittel wie Aceton erfolgen und kann durch die Anwendung von Wärme, zum Beispiel durch Erwärmen bis auf den Siedepunkt des Verdunnungs- oder Lösungsmittels, beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.
Wenn durch das erfindungsgemäße Verfahren die Verbindung der Formel I in Form einer freien Base erzeugt und ein Säureadditionssalz verlangt wird, dann wird die Verbindung der Formel I in Form freier Base mit einer Säure umgesetzt, wodurch ein pharmazeutisch annehmbares Anion entsteht.
ZJOZJIU
Eine kritische Zwischenverbindung für die Herstellung der Ausgangsstoffe für verschiedene der erfindungsgemäßen Verfahren ist das Ausgangsmaterial der Formel XVII for den Einsatz bei Verfahren (f). Dieses Ausgangsmaterial kann durch die getrennte Konstruktion der beiden Seitenketten am entsprechenden Ring X hergestellt werden. So kann beispielsweise die linke Seitenkette durch Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Atninogruppe, Umsetzung dieser Aminogruppe mit einem Isothiocyanat der For-
12 mel R R N=C=S und schließlich Umsetzung des resultierenden Thioharnstoffes mit Ammoniak in Gegenwart von Quecksilber(II)-oxid gebildet werden. Die Konstruktionsinethode fur die rechte Seitenkette kann je nach der Beschaffenheit von Ring X, der Beschaffenheit des Atoms in Ring X, an das A gebunden ist (Kohlenstoff oder Stickstoff) und dem Vorhandensein oder Fehlen von eingefügten Atomen oder Gruppen in Kette A variieren. Wenn A keine eingefügte Gruppe enthält, oder wenn die eingefugte Gruppe ein Phenylenradikal ist und Z ein Kohlenstoffatom ist, dann empfiehlt es sich, den Ring X mit der bereits an ihrer Stelle befindlichen Seitenkette zu konstruieren. Wenn also Ring X ein Pyrimidinring ist, dann kann er durch die Umsetzung eines entsprechend substituierten Amidins mit 2-Chloracrylonitril gebildet werden, um das entsprechende 4-Aminopyrimidinderivat zu erhalten, wie beispielsweise in den Beispielen 12 und 21 erläutert wird» Wenn die in A eingefügte Gruppe ein Cycloalkylenradikal ist, kann die Kette A durch eine Konjugat-Addition zu dem entsprechendea Cycloalk-2-enon aufgebaut werden. Wenn die eingefügte Gruppe in A ein Vinylen- oder Äthynylenradikal ist, kann A durch die Bildung der Doppel- oder Dreifachbindung durch Standardkopplungsraethoden eingefügt werden. Wenn die eingefügte Gruppe in A ein Sauerstoff - oder Schwefelatom oder ein NH- oder N-Alkylradikal ist, kann die rechte Seitenkette durch eine Methode aufgebaut werden, die der in Verfahren (e) ähnlich ist, wie beispielsweise in den Beispielen 1, 2, 11, 24, 32 und 34 erläutert wird. Wenn Z ein Stickstoffatom ist, kann die rechte Kette durch eine Methode gebildet werden, die der in Verfahren (g) ahn-
23823 Ί υ
lieh ist, beispielsweise wie in den Seispielen 6, 8, 27 und 29 veranschaulicht wird.
Das Ausgangsmaterial der Formel VI für den Einsatz in Verfah-
12 1 "i
ren (a), in der R ein Wasserstoffatora ist und R ein Alkoxyradikal ist, oder der Formel VIII für den Einsatz in Verfah-
13 ren (b), worin R ein Alkoxyradikal ist, kann aus dem Ausgangsraaterial der Formel XVII durch Behandlung mit wasserfreier HCl in einem Verdunnungs- oder Lösungsmittel der Formel R-OH hergestellt werden, wie beispielsweise in den Beispielen I1 3, 4, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 21, 23, 24, 26, 29, 32 und 34 erläutert wird·
Das Ausgangsraaterial der Formel XII fur den Einsatz in Verfahren (c) kann aus dem Ausgangsmaterial der Formel VIII, worin
13 R ein austauschbares R bindung der Formel XXVI:
13 R ein austauschbares Radikal ist, durch Umsetzung einer Ver-
H2NNHCOR19 XXVJ
hergestellt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel XIII oder XIV fur den Einsatz ein Verfahren (e) und das Ausgangsmaterial der Formel XIX fur den Einsatz in Verfahren (g) kann durch Bildung des substituierten Guanidinradikals an einem entsprechend substituierten Ring X hergestellt werden»
Das Ausgangsmaterial der Formel XXI für den Einsatz in Verfahren (h) oder (i) kann nach den oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel VI oder VIII, in denen die rechte Kette zuerst gebildet wird, beschriebenen Methoden hergestellt werden, worauf die Anwendung eines der Verfahren (a) oder (b) folgt· Das dem Amin der Formel XXI für den Einsatz in Verfahren (i) entsprechende Cyanamid kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel XXI mit Cyanbromid hergestellt werd^pi.
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Das Ausgangsmaterial der Formel XXII für den Einsatz in Verfahren (j) kann durch die Umsetzung der Verbindung der Formel
12 VI1 worin R ein Wasserstoffatom ist und der Stickstoff, an den es gebunden iet, in der protonierten Form vorliegt, mit Cyanamid hergestellt werden.
Wie oben bereits erwähnt wurde, handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Guanidinderivat um einen Histamin-H-2-Antagonisten, der die Sekretion von Magensäure bei Warmblütern inhibiert und daher für die Behandlung von Magengeschwüren und anderen durch den Magensäuregehalt verursachten oder verschlimmerten Zuständen wie Spannungsgeschwuren (Stress ulcers) und Magenbluten infolge Trauma nützlich ist.
Die Wirksamkeit des Histarain-H-2-Antagonisten kann bei Standardversuchen demonstriert werden, zum Beispiel anhand der Fähigkeit der Verbindung der Formel I, die durch Histamin induzierte positive chronotrope Reaktion in dem spontan schlagenden rechten Atrium des Meerschweinchens zu inhibieren oder anhand ihrer Fähigkeit, die durch Histamin induzierte Aufnahme von Aminopyrin in den Säureraum von wandständigen Zellen zu inhibieren.
Der Meerschweinchen-Atriumtest wird wie folgt durchgeführt: Ein rechtes Atrium eines Meerschweinchens wird unter einer Zugspannung von 1 g (isometrisch) in einem thermostatischregulierten (30 0C) Gewebebad (25 ml), das mit Sauerstoff angereicherten (95 % O2, 5 % CO2) Krebs-Henseleit-Puffer (pH-Wert 7,4) enthält. Das Gewebe kann sich im Laufe einer Stunde stabilisieren, wobei es in diesem Zeitraum 2 bis 4-mal gewaschen wird. Die einzelnen Kontraktionen werden tnit einem Kraftverschiebungswandler durch einen Dehnungsraeßgerätkoppler gemessen, und die spontanen Geschwindigkeiten werden mit einem Herzimpulsmesser aufgenommen. Eine Kontrollreaktion auf
ΛίΜ Histamin wird erhalten, worauf das Gewebe dreimal gewaschen wird und zum Aquilibrieren auf basale Geschwindigkeit in Ruhe gelassen wird. Nach einer Reäquilibrationszeit von 15
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Minuten wird die Testverbindung bis zur verlangten endgültigen Konzentration zugegeben. Zehn Minuten nach der Zugabe der Verbindung wird wieder Histamin (1 ,uM) zugesetzt, und die Reaktion auf Histamin in Gegenwart von Antagonist wird mit der Histamin-Kontrollreaktion verglichen. Das Ergebnis wird in Prozent der Histamin-Kontrollreaktion angegeben. Anschließend wird die scheinbare Dissoziationskonstante des H-2-Antagonisten durch Standardverfahren bestimmt.
Der Arainopyrin-Test wird wie folgt ausgeführt: Gastromykose von weißen Neu-Seeland-Kaninchen wird von dem darunter befindlichen Muskel entfernt und in Puffer 1 (der je Liter NaCl (8,007 g), KCl (0,201 g), Na2HPO4 (0,113 g), KH2PO4 (0,204 g), CaCl2*2H2O (0,132 g), MgCl2 (0,101 g) und Glucose (1 g) enthält und mit NaOH auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt ist) gewaschen. Das Gewebe wird ganz fein zerkleinert, in Puffer 1 suspendiert und dreimal mit Puffer 1 gewaschen. Das Gewebe wird danach in Dispersionsmediura rcollagenase (Sigma Chemical Co., Typ V, 100 mg) und Rinderserumalburain (Miles Laboratories Ltd., Fraktion V, 100 mg) in Puffer 1 (100 ml); 50 ml je 10 g Nettogewicht des GewebesJ suspendiert und bei 30 0C und pH-Wert 7,4 (durch ständige Oberwachung konstant gehalten) unter Rühren unter einer Sauerstoffatmosphäre inkubiert. Nach 30 Minuten kann sich das Gewebe absetzen und die überstehende Flüssigkeit wird entfernt. Frisches Disperaionsraediura (50 ml je 10 g Nettogewicht Gewebe) wird zugegeben und die Inkubation fortgesetzt, wobei das Gewebe weitgehend zu Drüsen und ganzen Zellen nach 40 bis 60 Minuten dispergiert ist. Etwa zurückbleibende große Stücke des Gewebes werden durch Filtration durch Nylontüll entfernt. Das Gemisch aus Drüsen und Zellen wird durch Zentrifugieren bei 200 χ g gesammelt und in Puffer 1, der 1 % Rinderserumalbumin (Miles Laboratories Ltd., Fraktion V) enthält, suspendiert. Schließlich werden die Zellen und Drüsen dreimal mit Puffer 1 gewaschen und in Puffer 2 £(der Eagles MEM (500 ml), Aprotinin (Sigma Chemical Co., 10 mg) und HEPES (2-[^-(2-Hy-
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droxäthyl)piperazin-l-yljäthansulfonsäure; 150 mM, 20 ml), der rait NaOH auf einen pH-Wert 7,4 eingestellt war, 150 ml je 10 g Nettogewicht Gewebe enthält]suspendiert» Die Gewebesuspension wird unter einer Sauerstoffatmosphäre bei 32 0C mindestens eine Stunde lang vor Gebrauch geröhrt. Die Gewebesuspension wird mit der Testverbindung und Aminopyrin (10 ,uiv]),
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gekennzeichnet rait C. an der Dimethylenarainogruppe (0,1 ,uCi/ ml) 20 Minuten lang inkubiert· Die Aufnahme von Aminopyrin wird dann durch die Zugabe von Histamin und des Phosphodiesterase-Inhibitors ICI 63197 (Biocheni. Soc. Special Publication 1/ 1973, S, 127 - 132) bis zu Endkonzentrationen von 10 M bzw, 5 χ 10~ M stimuliert. Nach 18 Minuten werden die Zellen/ Drüsen durch Filtration der Suspension durch Glasmikrofilter von dem Inkubationsmedium getrennt. Die Zellen/Drusen werden schnell (·<10 Sekunden) dreimal mit eiskaltem Puffer 1 gewaschen. Das von dem Gewebe zurückgehaltene Aminopyrin C wird mit einem Szintillationszähler gemessen, und der Grad der Aufnahmeinhibition durch die Testverbindung wird durch Bezugnahme auf eine Kontrollprobe berechnet. Die Konzentration der Testverbindung, die eine Inhibition von 50 % ergibt, wird dann graphisch aus einer Reihe von bei verschiedenen Konzentrationen durchgeführten Versuchen errechnet.
Alle in der vorliegenden Patentschrift als Beispiele angeführten Verbindungen wurden entweder mit Hilfe des Meerschweinchen-Atrium-Versuches oder des Aminopyrin-Versuches getestet. Alle durch den Meerschweinchen-Atriura-Versuch getesteten waren bei oder unterhalb einer Badkonzentration von 10 ,uM aktiv, und die aktiveren Verbindungen zeigen eine vollständige Inhibition der Reaktion bei dieser Konzentration. Alle bei dem Aminopyrin-Versuch getesteten Verbindungen ergaben bei oder unterhalb einer Konzentration von 3 /UM eine Inhibition der Aufnahme von Aminopyrin von 50 %e
Die Inhibition der Magensäuresekretion kann mit Hilfe von Standardtests demonstriert werden, zum Beispiel durch die Fähigkeit der Verbindung von Formel I bei intravenöser, in-
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tragastrischer oder oraler Verabreichung, die Sekretion von saurem Magensaft beispielsweise bei Ratten oder Hunden mit Magenfisteln oder denervierten Fundus-Beuteln und bei denen die Magensekretion durch die Verabreichung eines sekretionsfordernden Mittels, zum Beispiel Histamin, Pentagastrin, Bethanechol oder Nahrung angeregt wurde, zu inhibieren.
Der Versuch bei Ratten wurde wie folgt durchgeführt: Weibliche Ratten (200 bis 230 g) werden durch intramuskuläre Verabreichdung von Urethan (1,5 g/kg) anaesthetisiert und mit einer Luftröhrenkanüle versehen. Ein glatter Schlauch wird durch die Speiseröhre in den Magen eingeführt und durch ein Band in der Halsregion befestigt. Ein mit vielen Öffnungen versehener Plastschlauch (Durchmesser 3 mm) wird durch einen Einschnitt im Zwölffingerdarm in den antralen Bereich des Magens eingeführt und mit Hilfe einer Abbindungsschnur um den Magenausgang befestigt. Eine Kochsalzlösung (9 g/l NaCl) wird mit Hilfe der Speiseröhrenkanüle in einer Menge von 7 ml/Minute durch den Magen geleitet und am Magenausgang während 10-Minuten-Perioden in Bechergläsern gesammelt. Die Säuresekretion wird durch die subkutane Verabreichung des spezifischen H-2-Antagonisten Dimaprit in einer Belastungsdosis von 10 mg/ kg und anschließend durch eine Infusion von 30 mg/kg/h stimuliert. Die Säureabgabe wird durch Titration der 10-Minuten-Proben bis zu einem Endpunkt von pH-Wert 6,4 mit 20 raM NaOH berechnet. Wenn die Sekretion ein Plateau erreicht hat (drei aufeinanderfolgende Ablesungen innerhalb von 5 %), wird die Testverbindung intravenös durch eine in die linke äußere CJugularvene eingesetzte Kanüle verabreicht. Die Sekretion wird dann weitere 2 Stunden lang gemessen. Es wird eine Vorratslösung jeder Testverbindung hergestellt (10 mg/ml in DMSO) und eine entsprechende Verdünnung mit Kochsalzlösung hergestellt, um die Injektion in einem Dosisvolumen von 1 ml/kg (DMSO^.2%) zu ermöglichen. Der Versuch bei Hunden mit chronischen Fisteln wird wie folgt ausgeführt:
Ein weiblicher reinrassiger Stöber (9 bis 12 kg) mit einer
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chronischen Magenfistel erhält über Nach nur Wasser nach Belieben» Während des Versuches wird der Hund leicht in einer stehenden Position festgehalten» Bei der Untersuchung der Testverbindung auf intravenösem Wege wird die Fistel geöffnet, und nachdem man sich vergewissert hat/ daß über einen Zeitraum von 30 Minuten keine Basalsekretion erfolgte/ wird mit einer intravenösen Infusion eines sekretionsfördernden Mittels (0,5 AJ Mol/kg/h Histamin oder 2 ,ug/kg/h Pentagastrin) in Kochsalzlösung (15 ml/h) begonnen. Magensäureproben werden alle 15 Minuten gesammelt· Das Volumen jeder Probe wird gemessen und eine 1-ml-Aliquote wird bis zu Neutralität mit 100 mivl NaOH zur Bestimmung der Säurekonzentration titriert. Wenn- ein Sekretionsplateau erreicht ist (1 bis 2 Stunden), wird die Testverbindung intravenös in Kochsalzlösung verabreicht, und es werden Magensäureproben weitere 2 bis 3 Stunden lang gesammelt, wobei in diesem Zeitraum die Infusion des sekretionsfördernden Mittels ununterbrochen fortgesetzt wird.
Bei der Untersuchung der Testverbindung auf intragastrischem Wege wird das Ausbleiben der Basalsekretion über einen Zeitraum von 30 Minuten ermittelt, und die in 25 ml 0,5 Masse%/V Hydroxypropylmethylcellulose und 0,1 Masse%/V "Tween".80 in Wasser ("Tween" ist ein Warenzeichen) enthaltene Testverbindung wird in den Magen durch einen Fisteldosierstopfen eingeträufelt. Eine Sunde später wird die Fistel wieder geöffnet, und es wird sofort mit der intravenösen Infusion eines sekretionsfördernden Mittels wie oben beschrieben begonnen. Magensäureproben werden wie oben beschrieben gemessen, und das Erreichen eines Säuresekretionsplateaus wird mit dem eines Kontrolltieres verglichen, das nur das Dosierungsvehikel intragastrisch erhalten hatte.
Bei der Untersuchung der Testverbindung auf oralem Wege wird diese in einer Gelatinekapsel mit 15 ml Wasser verabreicht. Nach einer Stunde wird die Fistel geöffnet und es wird sofort mit der intravenösen Infusion des sekretionsfördernden Mittels begonnen, Magensäureproben werden wie oben gemessen und das Erreichen eines Magensäuresekretionsplateaus wird mit dem
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ι eines unbehandelten Kontrolltieres verglichen.
Der Versuch bei Hunden mit denervierten Fundus-Beuteln wird wie folgt ausgeführt:
Männliche Stöberhunde (14 bis 22 kg) werden nach der Methode von Rudick, u.a. (D. Surq. Res., 1967, 7,.383) mit vagal denervierten Beuteln des Fundusdrüsenbereichs vorbereitet. Den Hunden läßt man 4 bis 6 Wochen zur Erholung nach dem chirurgischen Eingriff und eine weitere Periode von 2 bis 3 Monaten vor dem Routineeinsatz fur das Freßtraining und die Standardisierung der sekretorischen Reaktionen. Die Hunde läßt man 23 Stunden lang vor dem Einsatz hungern (Wasser nach Belieben), und während der Versuche werden sie leicht in Bandschlingen festgehalten. Mach Reinigen des Beutels mit warmem Wasser wird Histamin in einer Menge von IO ,ug/Minute subkutan eingeflößt. Diese Dosis des Antagonisten erzeugt eine submaximale (60 bis 90 % des Maximums) Erhöhung der Säureabgabe bei allen eingesetzten Hunden. Beutelsekretionen werden über 15-Minuten-Perioden in graduierten Glasreagensröhrchen gesammelt, und das Volumen wird auf 0,1 ml genau gemessen. Eine 500- /Ul-Probe wird mit 5 ml Kochsalzlösung verdünnt und bis zu einem ' pH-Wert von 7,0 mit 100 my NaOH titriert. Die Gesamtsäureabgabe wird aus dem Produkt von Säurekonzentration und Volumen des ausgeschiedenen Saftes berechnet. Die Verbindungen werden intravenös (0,1 ml/kg) ober eine Schädelvene oder oral in einer Gelatinekapsel verabreicht, wenn ein sekretorisches Plateau (3 aufeinanderfolgende Ablesungen innerhalb 10 %) erreicht ist. Die Sekretion wird über einen Zeitraum von 3 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung gemessen.
Die'bei den Atrium- und Arainopyrintests erzielten Ergebnisse sagen etwas über die Wirksamkeit bei den Ratten- und Hundetests aus. Während der Ratten- und Hundeversuche waren keine offenkundige Toxizität oder Nebenwirkungen festzustellen. Die Verbindungen 3-Methyl-5-(4-£3-(2-£2,2,2-trifluoräthyljguanidino)pyrazol-l-yl]butyl)-l,2,4-triazol, 4-Hydroxy-5-methyl-2-(4- £4-(2-£2,2#2-trifluoräthyljguanidino)-l,2,3-triazol-2-yl]butyl )pyrimidin, 5-Methyl-3-(4-(4-(2-[2,2,3/3-tetrafluorpropyi]
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guanidino)-l,2,3-triazol-2-y]Jbutyl)-l,2,4-triazol, 4-Hydroxy-5-methyl-2-(3-£'2-(2-£2/2/2-trifluoräthyrjguanidino)pyrid-6-ylthiojpropyl)pyrimidin und 4-Hydroxy-5-methyl-2-£l·- (4-[2-(2,2,2-trifluoräthyl)-guanidinoT pyrimid-2-yl)buty3jpyriinidin wurden intravenös an Gruppen von zwei anaesthetisierten Ratfcen und vier Mäusen bei Bewußtsein in Mengen verabreicht; die das Zehnfache bzw. das Hundertfache der Dosis, in mg/kg, betrugen, die eine annähernde 50 %ige Inhibition der iliagensekretion bei der anaesthetisierten Ratte erzeugten« Es v/urden keinerlei toxische Symptome bei einem der behandelten Tiere festgestellt.
Eine Anzahl der in der Patentschrift als Beispiele angeführten Verbindungen führen zu einer Inhibition der Säuresekretion, die nur eine geringe oder keine Verminderung der maximalen Inhibition im Laufe mehrerer Stunden aufweist.
Die N-Methylcyanoguanidingruppe in bekannten H-2-Rezeptor-Antagonisten läßt sich potentiell in die karzinogene N-Nitroso-N-methylcyanoguanidingruppe im Säugetierkörper verändern (Pool, u.a., Toxicology, 1975, 15, 69). Die entsprechende
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Gruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen, C(R )=NR , ist
gegenüber der Reaktion mit salpetriger Säure über den pH-Wert-Bereich von 1 bis 4 resistent (Baum, u.a., J. Chetn. Research (S), 1980, 212 - 213), wenn R4 NHR7 ist und R3 und R7 zur Bildung eines Trizol-, Imidazol- oder 4-Hydroxypyrimidinrin-, ges vereinigt sind.
Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Merkmal wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfugung gestellt, die ein erfindungsgemäßes Guanidinderivat in Verbindung mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zum Beispiel in einer fur die orale, rektale, parenterale oder örtliche Verabreichung geeigneten Form vorliegen, und für diese Zwecke
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kann sie mit Hilfe im Fachgebiet bekannter Methoden in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien, sterilen inkjizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Gelen, Krems, Salben oder Lotionen formuliert werden.
Außer dem Guanidinderivat der Formel I kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung auch ein oder mehrere bekannte Medikamente, die unter Antaciden, zum Beispiel Aluminiumhydroxid-Magnesiumhydroxid-Gefflischen; Antipepsinverbindungen wie Pepstatin; anderen Histamin-H-2-Antagonisten, zum Beispiel Cimetidin oder Ranitidin; Magengeschwür-Heilmitteln wie Carbenoxolpn oder Wisrautsalzen; entzündungshemmenden Mitteln wie Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen oder Aspirin, Prostaglandinen, zum Beispiel 16,16-Dimethylprostaglandin E0; klassischen Antihistaminen (Histamin-H-l-Antagonisten), zum Beispiel Mepyramin oder Diphenhydramin; anticholergenischen Mitteln wie Atropin oder Propanthelinbromid; anxiolytischen Mitteln, zum Beispiel Diazepam, Chlordiazepoxid oder Phenobarbital ausgewählt sind, enthalten oder mit diesen gleichzeitig verabreicht werden.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung für lokale Verabreichung kann auch außer dem Guanidinderivat ein oder mehrere klassische Anti-Histaraine (Histamin-H-l-Antagonisten), zum Beispiel Mepyramin oder Diphenhydramin und/oder eine oder mehrere steroidale entzündungshemmende Mittel, zum Beispiel Fluocinolon oder Triamcinolon enthalten.
Eine lokale Formulierung kann 1 bis IO Masse%/Masse des erfindungsgemäßen Guanidinderivate enthalten. Eine bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine, die für die orale Verabreichung in einer Einheitsdosisform geeignet ist, zum Beispiel als Tablette oder Kapsel, die zwischen 5 mg und 500 mg des Guanidinderivats enthält, oder eine, die für die intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injek-
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tion geeignet ist, zum Beispiel in einer sterilen injekzierbaren Form, die zwischen 0,1 und 10 Masse%/M des Guanidinderivats enthält.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird Menschen normalerweise zur Behandlung von Magengeschwüren oder anderen durch den Magensäuregehalt verursachten oder verschlimmerten Zuständen in der gleichen allgemeinen Weise verabreicht, wie sie für Ciraetidin angewandt wird, wobei die Dosisraengen in bezug auf die Stärke und Wirksamkeitsdauer des erfindungsgemäßen Guanidinderivats im Verhältnis zu Cimetidin eingestellt werden müssen. Daher wird jeder Patient eine zwischen 5 mg und 500 mg, und vorzugsweise zwischen 10 mg und 100 mg liegende orale Dosis Guanidinderivat erhalten oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis des Guanidinderivats zwischen 0,5 und 50 mg, und vorzugsweise zwischen 2 mg und 20 mg, erhalten, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4-mal, vorzugsweise einmal, täglich verabreicht wird, Die rektale Dosis wird etwa die gleiche wie die orale Dosis sein. Die Zusaronensetzung kann weniger häufig verabreicht werden, wenn sie eine Menge des Guanidinderivats enthält, die ein Vielfaches der Menge ist, die bei ein- bis viermaliger Verabreichung täglich wirksam ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt. Die NMR-Spektren werden in ^"in bezug auf Tetramethylsiian ((f = O) als interner Standard angegeben (s = Singulett, d = Dublett, T = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br « breit). Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Es werden folgende Abkürzungen verwendet:
HOAc = Essigsäure
DMF = Dimethylformamid
Äther = Diäthyläther
DMSO = Dimethylsulfoxid
MeOH = Methanol
EtOH = Äthanol
THF = Tetrahydrofuran
EtOAc = Äthylacetat
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Es wird auf die Tatsache hingewiesen, daß 3-Nitropyrazol (Beispiel 6) und 4-Nitrotriazol (Beispiel 8) explosionsgefährlich sind·
Beispiel 1
Eine Lösung von 4- [4-(2-£2,2,2-Trifluoräthyljguanidino)pyrimid-2-ylthioJbutyronitril (0,65 g) in MeOH (15 ml) und Äther (30 ml) wurde bei O 0C mit HCl-Gas gesättigt und dann 18 Stunden lang bei O C stehen gelassen· Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Röckstand des Iminoäthers mit einer Lösung von Nlatriumtnethoxid (0,22 g) in MeOH behandelt (10 ml)-. Ein Gemisch von Hydroxylaminhydrochlorid (0,21 g), MeOH (10 ml) und Natriununethoxid (0,16 g) wurde zugegeben und das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und danach zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wurde auf Wasser und EtOAc aufgeteilt und das EtOAc getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch preparative Dünnschichtchromatographie auf Merck-Platteη GF 254 unter Verwendung von EtOAc/MeOH/Ammoniak (Dichte 0,88) 6:1:0,5 V/V/V als Entwicklungslösungsmittel gereinigt und ergab 4-pl·-(2,2,2-TrifluoräthylTguanidino) pyriinid—2-ylthiqJ-l-oxiniinobutylamin (0,48 g), charakterisiert als das Bishydrogennialeat, Schmelzpunkt 137 bis 139 0C,
Das Ausgangsraaterial für die Verwendung bei dem obigen Verfahren kann wie folgt hergestellt werden:
4-Chlorbutyronitril (0,23 g) in EtOH (2 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Thiocytosin (0,25 g) in 0,05 N wäßrigem NaOH (5 ml) gegeben und das Gemisch 18 Stunden lang gerührt· Eine weitere Portion von 4-Chlorbutyronitril (0,23 g) wurde zugesetzt und das Gemisch weitere 24 Stunden lang gerührt· Die Lösung wurde unter Vakuum auf 2 ml eingeengt und gekühlt und das kristalline Präzipitat wurde gesammelt und ergab 4-N— Aminopyrimid—-2-ylthio\butyronitril (0,3 g), Schmelzpunkt 99 bis 100 0C.
Ein Gemisch von 4-p—Aminopyrimid—2-ylthioJbutyronitril (0,25 g), Acetonitril (3 ml) und 2,2,2-Trifluoräthylisothio-
cyanat (0/21 g) wurde 72 Stunden lang bei 70 0C gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äther und Petroläther (Siedepunkt 60 bis SO 0C) auskristallisiert und ergab 4-12*—(3-^2/2,2-Trifluoräthyljthioureido)pyrinjid—~2-ylthio}butyronitril (0,37 g) mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126 0C.
Ein Gemisch von 4-[4-(3-|j2,2,2-Trifluoräthy;y thioureido)pyrimid—2-ylthid^butyronitril (0,32 g), gesättigtem äthanolischem Ammoniak (20 ml) und gelbem Quecksilber(II)-oxid (0,5 g) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur geröhrt und anschließend filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft«. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80 0C) rekristallisiert und ergab 4-J4-(2- Γ 2;2;2-TrifluoräthylJguanidino)pyrimid—2ylthiq|butyronitril (0,29 g) mit einem Schmelzpunkt von 137 0C.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 6-Γ4-(2-/*2,2,2-Trifluoräthyljguanidino)pyrimid—2-ylthio}hexannitril (173 g), Hydroxylaminhydrochlorid (35 mg), K2CO3 (70 rag) und n-Propanol (5 ml) wurde unter Rückfluß auf einem Dampfbad 4 Stunden lang gekocht. Es wurden weiteres Hydroxyalminhydrochlorid (70 mg) und K2 c03 (140 mg) zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere IS Stunden lang unter Rückfluß gekocht und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 N HCl gelost und die Lösung mit EtOAc gewaschen und danach mit 10 N NaOH basisch gemacht. Das Gemisch wurde rait EtOAc extrahiert und der Extrakt getrocknet und zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in EtOAc wurde zu einer Lösung von Maleinsäure in Aceton gegeben, und das ausgefällte Salz wurde gesammelt und aus EtOH rekristallisiert und ergab 6-(4-(2-C2,2/2-TrifluoräthylJguanidino)pyrimid—2-ylthiq}-l-oxiΓπinohexylaπιinbishydrogeπrnaleat (75 mg)# mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 15S 0C (Zersetzung),
Das Ausgangsmaterial für die Verwendung bei dem obigen Verfahren kann in einer analogen Weise, wie sie für Byturonitril
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in Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt werden. Beispiel 3
Zu einem Gemisch von 4-]T4-(2-£2,2,2-Trifluoräthyljguanidino) pyrimid-2-ylthio| butyronitril (1 g) in MeOH (5 ml) und CHCl3 (5 ml) wurde bei O 0C solange trockenes HCl-Gas gegeben, bisr das Gemisch gesättigt war. Die resultierende Lösung wurde 2 Tage lang bei O C stehen gelassen und danach zur Trockne eingedampft·' Zu dem Rückstand des Iniinoäthers in MeOH (5 ml) wurde Aminoacetaldehyddimethylacetal (0,7 g) gegeben. Das Gemisch wurde 7 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, und danach wurde konzentrierte HCl (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde anschließend 15 Minuten lang auf 90 0C gehalten und danach zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wurde in Wasser (20 ral) gelöst und das Gemisch mit wäßrigem NaOH basisch gemacht. Das wäßrige Gemisch wurde mit EtOAc (2 χ 20 ml) extrahiert, und die organischen Schichten wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie auf Silica unter Verwendung von CHCl3/ MeOH wäßrigem Ammoniak (Dichte 0,880) 15:1:0,05 V/V/V als Eluierungsinittel gereinigt. Die entsprechende Fraktion wurde eingedampft, und der in Aceton mit Maleinsäure behandelte Rückstand ergab 0,085 g 2-(3-(4-(2-£?,2,2-Trifluoräthyljguanidino) pyrimid-2-ylthioJpropyl)imidazoldihydrogenraaleat mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169 0C.
Beispiel 4
Zu einem Gemisch von 4~£l—(2-[2,2,2-TrifluoräthylJguanidino)
pyrimid 2-ylthioJbutyronitril (1,5 g) in MeOH (10 ml) und
CHCl3 (20 ml) wurde bei 0 0C trockenes Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung des Gemischs zugegeben. Die Lösung wurde 2 Tage lang bei 0 0C stehengelassen und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Lösung von K2CO3 (5 g) in Wasser (25 ml) und CHCl3 (3 χ 25 ml) aufgeteilt. Die zusammengenommenen CHCl3-EXtTakte wurden anschließend zur r
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Trockne eingedampft, und der Rückstand des Iminoäthers in MeOH (5 ml) wurde zu Ammoniumchlorid (0#25 g) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren des Gemische bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther trituriert, so daß 4-£4-(2-r2,2i2-TrifluoräthylJguanidino)pyrimid—2-ylthio| butanamidinhydrochlorid mit dem folgenden NMR-Spektrum in d^DMSO gewonnen wurde: 9,1 (bs, 2H), 8,8 (bs, 2H), 8,1 (d, IH), 6,4 (d, IH), 4,2 (q, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,5 (m; umfaßt DMSO), 2,08 (ra, 2H).
Beispiel 5
Zu einem Gemisch von Äthylacetoacetat (0,3 g) und Natriumhydrid (50 Massen/Masse Dispension in Öl; 0,12 g) in MeOH (8 ml) wurde 4-£4-(2-£2,2,2-Trifluoräthyl,Jguanidino)pyrimid—2-ylthiojbutanamidinhydrochlorid (0,7 g) gegeben, das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie auf Silica unter Verwendung von CHClg/MeOH/ wäßrigem Ammoniak (Dichte 0,8SO) 9:1:0,1 V/V/V als Eluierungsmittel gereinigt. Die entsprechende Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril rekristallisiert und ergab 0,19 g 4-Hydroxy-6-methyl-2-(3-0-(2-|[2,2,2-TrifluoräthylJguanidino)pyrimid—2-ylthio7propyl)pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202 0C.
Beispiel 6 ··
Eine Lösung von 5-r3-(2-£2,2,2-TrifluoräthylJguanidino)pyrazol-l-yljvaleronitril (0,94 g) in Chloroform (10 ral) und MeOH (10 ml) wurde bei O 0C mit HCl-Gas gesättigt. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang auf 5 C gehalten, danach wurde das flüchtige Material unter Vakuum bei 40 0C verdampft. Der resultierende Sirup wurde in Eis gekühlt und mit eiskalter wäßriger Kaliumcarbonatlösung (50 ml von 10 Masse%/V) behandelt. Das resultierende ölige Präzipitat wurde mit Chloroform extrahiert, getrocknet (MgSO.) und unter Vakuum eingedampft, so daß Iminoether in Form eines Öles gewonnen wurde. Dieser Iminoether
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(0,5 g) wurde in MeOH (5 ml) gelöst, und Acethydrazid (0,173 g) wurde zugesetzt· Die resultierende Lösung wurde 48 Stunden lang auf 20 0C gehalten, danach wurde das fluchtige Material unter Vakuum verdampft, so daß ein Sirup entstand, der nach der Triturierung mit Ather/EtOH (9:1 V/V) kristallisierte und N-Acetylarnino-5-f3-(2-r2/2,2-trifluoräthylJguanidino)pyrazoll-y3J valeramidin mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144 0C ergab.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Natriumhydridpaate (6,16 g einer 61 Masse%/Masse Suspension in flüssigem Paraffin) wurde portionsweise im Laufe von 30 Minuten zu einer Lösung von 3-Nitropyrazol (17,4 g) in trockenem DMF (150 ml) unter äußerlicher Eiskühlung, um die Temperatur auf 20 bis 30 C zu halten, gegeben* Das Gemisch wurde 45 Minuten lang gerührt, und der fast klaren Lösung wurde 5-Bromvaleronitril (25 g) in einem Zeitraum von 30 Minuten bei 25 bis 30 0C zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt» Es wurden Wasser (450 ml) und EtOAc (450 ml) zugesetzt, und die oberste Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft, bei dem es sich um ein Gemisch von 5-(3-Nitropyrazol-l-yl)valeronitril und 5-(5-Nitropyrazpl-1—yl)valeronitril handelte. DasOl wurde in zwei 15-g-Portionen aufgeteilt und auf einer Silicasäule (Durchmesser 3,5 cm, Länge 100 cm) bei 2 Atmosphären durch EtOAc/ 60-80° Petroläther (3:7 V/V) eluiert. Das 1,5-Isomere wurde zuerst eluiert, worauf das 1,3-Isomere folgte. Das 5-(3-Nitropyrazol-l-yl)valeronitril hatte einen Schmelzpunkt von 32 bis 33 0C.
Zu einer Lösung von 5-(3-Nitropyrazol-l-yi)valeronitril (9,16g) in trockenem THF (200 ml) wurden 5 Masse%/Masse Palladium auf Kohlenstoff (1,8 9) gegeben. Das Gemisch wurde bei 20 0C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. 3,2 Liter Wasserstoff wurden im Laufe von 4 Stunden absorbiert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, so daß 5-(3-Aminopyrazol-l-yl)valeronitril in Form eines Öles gewonnen wurde.
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Zu einer Lösung von 5-(3-Aminopyrazol-l-yl)valeronitrii (7,0g) in Acetonitril (25 ml) wurde 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat (6,02 g) gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und es entstand 5-(3-j[j3-(2,2,2-Trifluoräthyl)thioureidojpyrazol-l-yl)valeronitril in Form eines weißen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 980C.
Der obige Thioharnstoff (12,5 g) wurde in 8 M Ammoniak in EtOH (120 ml) gelöst· Es wurde Quecksilber(II)-oxid (12,8 g) zugegeben und das Gemisch 30 Minuten lang bei 20 C gerührt. Das resultierende Geraisch wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, so daß 5-Jj3-(2-£2,2,2-TrifluoräthylJ guanidino)pyrazo—1-yl valeronitril in Form eines Öles entstand. Eine Probe des Öles wurde in Aceton gelöst, und 5 Mol Äquivalente Maleinsäure wurden zugegeben. Der resultierenden klaren Lösung wurde Äther zugesetzt, um das kristalline Maleat mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125 C zu erzeugen.
Beispiel 7
N-Acetylamino-5-^-(2-r2/2,2-trifluoräthyl guanidino)pyrazol-1-yl valeramidin (0,141 g) wurde 12 Stunden lang auf 160 0C gehalten. Das resultierende Glas wurde in Aceton (1 ml), das Maleinsäure (0,056 g) enthielt, gelöst. Nach der Zugabe von Äther kristallisierte das Dimaleatsalz von 3-Methyl-5-(4-Ts-(2- Tz, 2, 2-trif luoräthyljguan idino)pyrazol-l-yljb.utyl-l, 2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 130 C aus.
Seispiel 8
Eine Lösung von ungereinigtem Me thy 1-5-^-(2-^2,2, 2-trif luoräthylJguanidino)-l,2,3-triazol-2-ylJvalerimidat (0,5 g) und Aminoacetaldehyddimethylacetal (0,2 ml) in MeOH (10 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in konzentrierter wäßriger HCl (10 ml) gelöst und das Gemisch 10 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, der Rückstand mit wäßriger gesättigter NaHCOo-Lösung basisch gemacht
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und rait EtOAc extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit wäßriger 2N HCl extrahiert, der saure Extrakt wurde mit wäßrigem 2,5 N NaOH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Dieser Extrakt wurde getrocknet (iv-gSO.), zu einem geringen Volumen eingeengt und mit einer Lösung von fvialeinsäure (0,36 g) in einem geringen Volumen Aceton behandelt und ergab 0,35 g 2-(4-£4-(^""C2,2,2-TrifluoräthylJguanidino)-l,2,3-triazol-2-ylJbutyl)imidazoldihydrogenmaleat mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139 0C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt gewonnen werden: Eine gerührte Lösung von 4-Nitro-l,2,3-triazol (23,0 g) in trockenem DMF (135 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer Dispersion von Natriumhydrid (4,8 g) in Mineralöl (4,8 g) behandelt. Das Geraisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend mit 5-Bromvaleronitril (33,0 g) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in EtOAc extrahiert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel (1 kg) unter Eluierung mit EtOAc/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80 0C) (1:1 V/V) eluiert und ergab 22,3 g 5-(4-Nitro-l,2,3-triazol-2-yl)valeronitril in Form eines Öles.
Eine Suspension von Palladium auf Holzkohle (5 Masse%/Masse; 0,5 g) in einer Lösung von 5-(4-Nitro-l,2,3-triazol-2-yl)valeronitril (1,0 g) in HOAc (20 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis 420 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft und ergab 0,85 g 5-(4-Amino-l,2/3-triazol-2-yi)valeronitril in Form eines Öles. (
Eine Lösung von 5-(4-Amino-l,2,3-triazol-2-yl)valeronitril (0,35 g) und 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat (0,50 g) in Acetonitril (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand aus Toluol/ Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80 0C) rekristallisiert und ergab 0,50 g 5-(3-(3-p,2,2-Trifluoräthyt]thioureido)-l,2,3-triazol-2-yf|valeronitril mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 88 0C nach der Rekristallisation aus Toluol.
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Eine gerührte Lösung von 5-Ci-(S-^:,2,2-Trifluoräthyl^|thioureido)-l,2,3-triazol-2-y^valeronitril (0,45 g) in ammoniakalischem EtOH (6M; 10 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Quecksilber(II)-oxid (0,6 g) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft und ergab 0,41 g 5-Q?~(2-£2,2,2-TrifluoräthylJ guanidino)-l,2/3-triazol-2-yl2valeronitril.
Eine Lösung von ungereinigtem 5-^-(2-r'2/2#2-Trifluoräthyl/ guanidino)-l,2,3-triazol-2-y*Qvaleronitril C1/0 9) *n einem Gemisch von CHCl3 (15 ml) und MeOH (10 ml) wurde bei O 0C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Das Gemisch wurde 2 Tage lang in einem versiegelten Kolben auf 5 0C gehalten. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, um das Produkt in Form eines Hydrochloridsalzes zu gewinnen. Das Hydrochloridsalz wurde mit gesättigter wäßriger NaHCOg-Lösung basisch gemacht, und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO.) und eingedampft und ergab 1,0 g Methyl-5-{4-(2-{j2,2,2-frifluoräthylJguanidino)-l,2,3-triazol-2-y]3 valerimidat in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 9 ' ·
Ein Gemisch von Methyl-5-/4-(2-jT2#2,2-lTrifluoräthylJguanidino)-l,2,3-triazol-2-yl7valerimidat (1,0 g) und Ammoniumchlorid (0,18 g) in MeOH (15 ral) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur geröhrt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und ergab 1,0 g ungereinigtes 5-[4-(2-[]2,2,2-TrifluoräthylJ guanidino)-l,2,3-triazol-2-yijvaleramidin in Form eines öligen Hydrochloridsalzes.
Ein gerührtes Gemisch von Äthylformiat (0,40 ml), Äthylpropionat (0,57 ml), Natriumhydrid (0,25 g) und Mineralöl (0,25 g) und EtOH (4 Tropfen) wurde unter Rückfluß in Äther (15 ml) 4 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wurde filtriert, und der gewonnene Feststoff wurde zu einer Lösung von 5-£4-(2-Jj2,2,2-
Trifluoräthylj[guanidino)-l,2/3-triazol-2-ylJ valeramidinhydrochlorid (0,5 g) in MeOH (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Ruckfluß gekocht und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Röckstand wurde auf EtOAc und Wasser aufgeteilt· Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit HOAc angesäuert, mit wäßrigem NaHCO3 basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Dieser Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und zur Trockne eingedampft· Der Röckstand wurde mit EtOAc trituriert und filtriert und ergab 0,11 g 4-Hydroxy-5-methyl-2-(4-£4-(2-£2,2,2-trifluoräthyljguanidino)-!,2,3-triazol-2-yl3 butyl)pyrimidin in Form des Acetatsalzes mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154 0C, Das Filtrat wurde zu einem geringen Volumen eingeengt und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,06 g) in einem geringen Volumen Aceton behandelt und ergab weitere 0,17 g des gleichen Produktes in Form des Hydrogenmaleatsalzes mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175 0C.
Beispiel 10
Eine Lösung von Acethydrazid (0,23 g) und Methyl-5-[4-(2-j_2,2,3> 3-trifluorpropyl7guanidino)-l,2,3-triazol——2-yl)valeriraidat (1/0 g) in MeOH (15 ml) wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur geröhrt· Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Röckstandes in EtOH wurde 18 Stunden lang unter Ruckfluß gekocht und anschließend eingedampft, so daß das rohe Produkt gewonnen wurde. Das rohe Produkt wurde durch Mitteldruck-Flössigkeitschromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von CH2Cl2/Me0H/waßrigem Ammoniak (Dichte 0,88) 9:1: 0,1 V/V/V als Eluierungstnittel gereinigt und ergab 0,7 g 5-Methyl-3-(4-(2-^2,2,3,3-tetrafluorpropyljguanidino)-1,2,3-triazol-2-ylJhutyl)-l,2,4-triazol in Form eines Öles. Eine zu dem Di(hydrogenmaleat) umgewandelte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 109 bis 112 0C,
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 5-(4-Amino-l,2,3-triazol-2-yl)valeronitril (2,2 g) und 2,2,3,3-Tetrafluorpropylisothiocyanat (2,3 g) in Acetonitril (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur ge-
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rührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit EtOH und Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80 0C) trituriert und aus EtOH rekristallisiert, so daß 2,7 g 5-Γ4-(3-JJJ2/2,3,3-Tetrafluorpropyf] thioureido)-l,2,3-triazol-2-ylJvaleronitril mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 101 0C nach der Rekristallisation aus EtOH gewonnen wurden.
Eine gerührte tosung von 5-0-(3-^2/2/3,3-TetrafluorpropylJ thioureido)-l,2,3-triazol-2-yrjvaleronitril (2,0 g) in aramoniakalischem MeOH (6 M; 50 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt, anschließend filtriert und eingedampft, so daß 2,0 g ungereinigtes 5-^4-(2-£2,2,3,3-Tetrafluorpropyl[J guanidino)-l,2,3-triazol-2-ylJvaleronitril gewonnen wurden·
Ein Gemisch des obigen Nitrile (1,0 g) in einem Gemisch von CHCl3 (15 ml) und MeOH (10 ml) wurde bei O 0C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt· Das Gemisch wurde 2 Tage lang in einem versiegelten Kolben bei 5 0C gehalten. Das Gemisch wurde anschließend zur Trockne eingedampft und ergab das Produkt in Form eines Hydrochloridsalzes· Eine Lösung des Hydrochloridsalzes in CH2Cl2 wurde mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft und ergab 1,0 g Methyl-5-£4-(2-£2,2,3,3-tetrafluorpropylJguanidino)-l,2/3-triazol-2-ylJvalerimidat in Form eines Öles, das ohne weitere
Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 11
Ein Gemisch von Äthylformiat (22,2 g), Äthylpropionat (15,3 g), EtOH (1 ml) einer 50 Masse%/Masse Dispersion von NaOH in Mineralöl (15 g) und Äther (300 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur geröhrt. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand in MeOH (150 ml) gelost und die Lösung mit 4-(2-j^,2#2-trifluoräthylfguanidino)pyrid-6-ylthio]butanamidinhydrochlorid (38 g) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gekocht und anschließend zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde auf Äther und HJ3 aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 1 an-
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gesäuert und mit Äther gewaschen und danach mit gesättigter wäßriger NaHCOg-Lösung neutralisiert. Das resultierende Präzipitat wurde gesammelt, in MeOH gelöst- und die Lösung mit einer ätherischen Lösung von HCl angesäuert, und das ausgefällte Hydrochlorid wurde gesammelt und aus MeOH rekristallisiert, so daß 4-Hydroxy-5-fnethyl—2(3-[j2-(2-£2,2,2-trifluoräthylJguanidino)pyrid-6-ylthiolpropyl)pyriraidindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246 0O (Zersetzung) gewonnen wurde.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt gewonnen werden: 2-Amino-6-brompyridin (40 g) wurde zu einer Lösung von Benzylmercaptan (83,7 ml) und Natrium (16,4 g) in EtOH gegeben und das Gemisch gerührt und 72 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Wasser (1/4 1) und EtOAc (700 ml) gerührt und auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und ergab Z-Araino-e-benzylthiopyridxnhydrochlorid (30 g) mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191 0C.
Eine Lösung von 2-Amino-6-benzylthiopyridinhydrochlorid (47,2 g) in flüssigem NH3 (700 ml) wurde gerührt, wobei Na (17,0 g) in kleinen Mengen zugesetzt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde NHXl (21,9 g) zugegeben und das Gemisch anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von EtOH (100 ml) und HoO (100 ml) gelöst, und das Geraisch wurde mit 4-Brombutyronitril (23 ml) behandelt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf wäßrige 2 N HCl und Äther aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit wäßrigem 10 N NaOH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab 4-(2-Aminopyrid-6-ylthio)butyronitril (36,1 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Lösung von 4-(2-Aminopyrid-6-ylthio)butyronitril (36 g) und 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat (22 ml) in Acetonitril
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(100 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das kristalline Präzipiirat wurde gesammelt und mit kaltem EtOH gewaschen, so daß 4-r2-(3-£*2,2,2-TrifluoräthylJ thioureido)pyrid-6-ylthio]butyronitril mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 133 0C gewonnen wurde.
Ein Geraisch von 4-£2-(3-£2,2,2-Trifluoräthyf|thioureido)pyrid-6-ylthioJbutyronitril (29 g), gelbem Quecksilber(II)-oxid (29 g) und einer gesättigten Losung von Ammoniak in EtOH (100 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Röckstand wurde mit Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80 0C) trituriert und gesammelt und ergab 4-£2-(2-J2,2,2-TrifluoräthylJguanidino)pyrid-6-ylthio7butyronitril (24 g) mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91 0C.
Eine Lösung von 4-j£2r(2-(J>/2,2-Trifluoräthylj guanidino)pyrid-6-ylthio7butyronitril (36,5 g) in CHCl3 (150 ml) und MeOH (150 ml) wurde bei O 0C mit HCiGas gesättigt und dann 72 Stunden lang auf O 0C gehalten. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde auf wäßriges K2-CO3 und CHCl3 aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde weiterhin zweimal mit CHCl3 extrahiert, und die zusammengenommenen Extrakte wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Eine Losung des Rückstandes in MeOH (200 ml) wurde mit NH4Cl (8,6 g) behandelt und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Acetonitril trituriert, und das unlösliche Material wurde gesammelt und ergab 4-£2-(2-£2/2,2-trifluoräthylJguanidino)pyrid-6-ylthio^|butanamidinhydrochlorid (38 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine als das Dihydrochlorid charakterisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 118 bis 120 0C.
Beispiel 12
Ein Gemisch von Äthylformiat (0,37 g), Äthylpropionat (0,6 g) und Natriumhydrid (50 Masse%/Vol Dispersion in Mineralöl;
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0/5 g) wurde in Äther (15 ml), der EtOH (1 Tropfen) enthielt, unter Ruckfluß gekocht. Nach 2 Stunden wurde das weiße Präzipitat unter trockenen Bedingungen abfiltriert und unter Rückfluß mit 5-J4-(2-r2,2/2-TrifluoräthylJguanidino)pyrimid-2-ylJ valeratnidinhydrochlorid (0,75 g) in MeOH (10 ml) 24 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wurde anschließend zur Trockne eingedampft, und der Röckstand wurde auf verdünnte wäßrige HOAc (20 ml) und EtOAc (10 ml) aufgeteilt· Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und der pH-Wert mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat auf annähernd 7 eingestellt. Das wäßrige Gemisch wurde danach rait EtOAc (2 χ 20 ml) extrahiert, die EtOAc-Schichten wurden zusammengenommen und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemis^jphs von Chloroform/ MeOH und wäßrigem Ammoniak (Dichte 0,88) 8:2:0,1 V/V/V als Eluierungsmittel gereinigt· Das von den Platten isolierte entsprechende Material ergab nach Triturierung mit Acetonitril 0,1 g 4-Hydroxy-6-raethyl-2-£U(4-J2-(2,2,2-trifluoräthyl) guanidino]pyriniid-2-yl)butylTpyrimidin mit einen Schmelzpunkt von 210 bis 212 0C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Äthyl-5-cyanovaleriraidat (75 g) wurde 18 Stunden lang in MeOH (200 ml), das Aramoniurachlorid (26,4 g) enthielt, gerührt. Das Geraisch wurde anschließend filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft·. Der Rückstand wurde in EtOH (250 nil), das Triethylamin (285 ml) und 2-Chloracrylonitril (106 g) enthielt, unter Rückfluß gekocht· Nach 2 Stunden wurde das Gemisch gekühlt, zu Wasser (1 1) gegeben, und der pH-Wert wurde rait HOAc auf 4 eingestellt. Das wäßrige Gemisch wurde anschließend mit Holzkohle behandelt und filtriert, und das 1=iltrat wurde rait EtOAc (300 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und der pH-Wert mit wäßrigem Natriumhydroxid auf 9 eingestellt. Das wäßrige Gemisch wurde anschließend mit EtOAc (2 χ 500 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril rekristallisiert und ergab 16 g 5-(4-Aminopyrimid-2-yl)valeronitril·
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Ein Geraisch von 5-(4-Aminopyrimid-2-yl)valeronitril (30 g) und 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat (30 g) in Acetonitril (50 ml) wurde 18 Stunden lang unter Ruckfluß gekocht. Das Gemisch wurde anschließend zur Trockne eingedampft und der Röckstand in gesättigtem methanolischem Ammoniak gelöst. Die resultierende Lösung wurde gerührt und Quecksilber(II)-oxid (48 g) wurde zugegeben· Nach 2 Stunden wurde das Geraisch durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Röckstand wurde mit Äther trituriert und das feste Produkt abfiltriert, so daß 39 g 5-/4-(2-£2i2/2-TrifluoräthyTjguanidino)pyrimid-2-ylJvaleronitril gewonnen wurden·
Eine Lösung von 5-/4-(2-[j2,2/2-Trifluoräthyl7guanidino)pyriraid-2-yl7valeronitril (39 g) in einem Gemisch von CHCl,, (250 ml) und MeOH (150 ml) wurde auf -10 C gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt· Das Gemisch wurde anschließend 60 Stunden lang bei O 0C stehen gelassen. Das Gemisch wurde danach zur Trockne eingedampft, und es wurde ein Gemisch von Kaliumcarbonat (100 g) in Wasser (300 ral), gekohlt auf 5 0C, zugesetzt· Das resultierende Gemisch wurde mit CHCl3 (2 χ 200 ml) extrahiert, und die zusammengenommenen organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zur Trockne eingedampft» Der Ruckstand wurde in MeOH (150 ml) mit Ammoniumchlorid (7 g) gerührt· Nach 3 Stunden wurde das Gemisch filtriert und es wurde Äther (500 ml) zugegeben· Der ausgefällte Feststoff würde abfiltriert, und es wurden 30 g 5-£4-(2- £2,2,2-TrifluoräthylJguanidino)pyrimid-2-ynvaleramidinhydrochlo· rid gewonnen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 13
Zu 4-0-(2-£2,2,2-Trifluoräthy]Jguanidino}pyrimid-2-yithioJ butyronitril (3,0 g) in Chloroform (40 ml) und MeOH (20 ml) wurde bei O 0C ein Überschuß von Chlorwasserstqffgas gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtempera-
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tür stehen gelassen und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wurde aus Kaliumcarbonat (10 g) in Wasser (50 tnl) mit Chloroform (3 χ 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft und der rohe Iminoether wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Portion (1,6 g) dieses Materials wurde in MeOH (5 ml) gelöst, und Cyanamid (0,2 g) wurde zugegeben. Die Lösung wurde.1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das weiße Präzipitat wurde dann abfiltriert und ergab 1,1 g N-Cyano-4-[^-(2-^,2,2-triflüoräthylJguanidino)pyrimid-2-ylthiqJ,butanamidin mit einem Schmelzpunkt von 224 0C (Ausbeute 66 %).
Beispiel 14
Zu einer Lösung von N-Cyano-4- 4-(2— 2,2,2-trifluoräthyl guanidino)pyrimid-2-ylthio butarramidin (0,6 g) in einem Gemisch von Chloroform (10 ml) und MeOH (5 ml) wurde Wasser (0,04 g) gegeben. Die Lösung wurde auf 5 0C gekohlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 2 Stunden bei 5 C wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft, und-der Ruckstand wurde in Wasser gelöst, und es wurde wäßriges Ammoniak zugesetzt, bis das Geraisch stark basisch war. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, so daß 0,2 g N-Carbamoyl-4-A-(2-£2,2,2-trifluoräthyllguanidino)pyrimid-2-ylthioJbutanarnidin mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 115 0C (Ausbeute 31 %) gewonnen wurden,
Beispiel 15
Eine Lösung von Methyl-4-{4-(2-^,2,2-trifluoräthyl7guanidino) pyrimid-2-ylthicjJ butyrimidat (0,5 g) und 2,2,2-Trifluoräthylaminhydrochlorid (0,2 g) in MeOH (3 ml) wurde 2 Stunden lang auf 20 0C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, und der resultierende Gummi wurde durch präparative Dunnschichtchromatographie auf Silicaplatten unter Eluierung mit EtOAc/MeOH/wäßrigem Ammoniak (Dichte 0,880), 6:1:1 V/V/V, gereinigt. Das Produkt wurde in Aceton gelöst, und die Zugabe von Maleinsäure ergab N-(2/2/2-Trifluoräthyl)-40-(2-£2,2,2-
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trifluoräthylJguanidino)pyriniid-2-ylthio] butyramidinmonomaleatmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140 0C,
Beispiel 16
Eine Lösung von Methyl-4-£4-(2-£2,2,2-trifluoräthylJguanidino)pyriraid-2-ylthioJbutyrimidat (0,6 g) und 1,2-Diaminoäthan (0,1 g) in MeOH (8 ml) wurde 16 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung eines Gemischs von Chloroform/MeOH/wäßrigera Ammoniak (Dichte 0,880)/ 9:1:0,05 V/V/V, als Eluierungsmittel gereinigt» Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde aus Acetonitril rekristallisiert und ergab 0,2 g 2-Cs-(4-[2-(2,2,2-Trifluoräthyl)guanidinoJpyrimid-2-ylthio)propylJ-l-imidazolin mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186 0C (Ausbeute 32 %).
Beispiel 17
Eine Lösung von Methyl-5-][4-(2-£2,2,2-trifluoräthyljguanidino)pyrimid-2-yrfvaleriraidat (0,5 g) und Methansulfonamid (0,4 g) in MeOH (4 ml) wurde zwei Tage lang stehen gelassen und danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchroraatographie unter Verwendung eines Gemischs von Chloroform/MeOH/wäßr.igem Ammoniak (Dichte 0,880), 8:2:0,1 V/V/V, als Eluierungsmittel gereinigt. Die entsprechende Bande wurde isoliert und mit Maleinsäure in einem Aceton/ Äther-Gemisch behandelt und ergab 0,14 g N-fi1ethansulfonyl-5-/Ü4-( 2-/j2,2,2-t rifluoräthyfJguanidino)pyrimid-2-ylJvaleramidinhydrogenmaleat mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138 0C (Ausbeute 15 %).
Beispiel 18
Eine Lösung von Methyl-5-[4-(2-Q>,2,2-trifluoräthyfJguanidi~ no)pyriraid-2-ylJvalerimidat (0,5 g) in MeOH (S ml) wurde mit
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Äthylcarbazat (0,28 g) behandelt, und die Lösung wurde 18 Stunden lang stehen gelassen. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther/EtOH trituriert, so daß N-Äthoxycarbonyl-5-£4-(2-£2,2,2-irifluoräthyIJ guanidino)pyrimid-2-ylJvaleramidrazon (0,39 g) mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139 0C gewonnen wurde (Ausbeute 65 %),
Beispiel 19
Eine Losung von Methyl-5-|j1~(2-|22,2,2-£rifluoräthyljguanidino)pyrimid-2-yLFvalerisnidat (0,55 g) und 2-Amino-4-methyliraidazolacetat (0,26 g) in MeOH (5 ml) wurde 4 Tage lang stehen gelassen. Das Gemisch wurde anschließend zur Trockne eingedampft und der Röckstand durch Mitteldruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung eines Gemischs von Chloroform/MeOH/wäßrigem Ammoniak (Dichte 0,880), 9:1:0,05 V/V/V, als Eluierungsmittel gereinigt. Die entsprechende Fraktion wurde mit einem Maleinsäureüberschuß in Aceton behandelt und ergab 0,18 g N-(4-&4ethylimidazol-2-yl)-5-£4-(2-£2,2,2-£rifluoräthy lJguanidino)pyriraid-2-y3j valeramidindihydrogenmaleat mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187 0C.
Beispiel 20
Eine Losung von Methyl-N-cyano-5-(4-£2-(2,2,2-frifluoräthyl) guanidine] pyrimid-2-yl)valeriinidat (0,12 g) und 33 Masse%/Vol äthanolischem Methylamin (15 ml) in MeOH (3 ml) wurde 24 Stunden lang stehen gelassen. Das Losungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Chromatographie auf Silica zur Gewinnung eines gummiartigen Feststoffes gereinigt. Der Feststoff wurde in Aceton in das Maleatsalz umgewandelt, das filtriert und mit Aceton gewaschen wurde und N-Methyl-N-cyano-5-(4-j[2-(2,2,2-irifluoräthyl)guanidinqJpyrimid-2-yl)valeramidindihydrogenraaleat (0,027 g) mit einem Schmelzpunkt von 190.bis 192 0C ergab.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Losung von Methyl-5-&-(2-£2/2,2-trifluoräthyl]guani-
23b ü J 1 U
dino)pyrimid-2-yl valerimidatdihydrochlorid (0,5 g) in MeOH (10 ml) wurde Triethylamin (0,125 g) und Cyanamid (O7Oe g) gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 20 0C geröhrt· Fluchtiges Material wurde unterjvakuutn verdampft, und der Rückstand wurde mit einem Geraisch von Äther und EtOH trituriert und ergab rohes Methyl-N-cyano-5-£"4——(2-^2,2,2-irifluoräthyl7guanidino)pyrimid-2-yl7valeriniidat in Form eines weißen Feststoffes, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 21
Ein Gemisch von 6-£4-(2-£2,2,2-Trifluoräthynguanidino)pyri-
mid-2-yi*)hexanamidinhydrochlorid (0,37 g), 2-Chloracrylonitril J.
(0,17 g) und Triethylamin (0,4 g) wurde 6 Stunden lang in HtOH (0,17 g) unter Ruckfluß gekocht. Das Gemisch wurde anschließend zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf verdünntes wäßriges Natriumhydroxid und EtOAc aufgeteilt. Die EtÖAc-Schicht wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Acetonitril trituriert, so daß 0,2 g 4-Amino-2-{5-(4-r2-(2,2,2-trifluorä"thyl)guanidinoj pyrimid-2-yl)penty]Jpyriraidin mit einem»Schmelzpunkt von 114 bis 117 C gewonnen wurden.
Das Ausgangsmaterial kann in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 12, Teil 2 bis 4 beschrieben, unter Verwendung von 6-Cyanohexanimidat anstelle von Äthyl-5-cyanovalerimidat hergestellt werden.
Beispiel 22
N-Äthoxycarbonyl-5-{4-(2?-][j2,2,2-trifluoräthylJguanidino)pyrimid-2-ylJvaleramidrazon (0,21 g) wurde 10 Minuten lang auf 150 0C gehalten. Das resultierende Glas wurde aus Aceton auskristallisiert und ergab 3-Hydroxy-5-(4-/5— (2-ä'thyljguanidino^yrimid^-yl] butyl)-l,2,4-triazol in Form eines weißen Feststoffes (0,118 g) mit einem Schmelzpunkt
von 209 bis 210 0C.
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Beispiel 23
Zu Äthyl-2-acetylpropionat (0,4 g) in MeOH (5 ml) wurde Natriumhydrid (eine 50 Masse%/Masse Dispersion in öl; 0,16 g) gegeben. Der resultierenden Lösung wurde 3-(2-/"4-(2-/*2/2/2-Trifluoräthyl7guanidino)pyrimid-2-yriäthoxy)propanaraidinhydroehlorid (0,6 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang unter Röckfluß gekocht und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wurde auf wäßriges Natriumhydrogencarbonat und EtOAc aufgeteilt. Die EtOAc-Schicht wurde zur Trockne eingedampft und der Röckstand mit Maleinsäure in Aceton behandelt, so daß 4-Hydroxy-5,6-dimethyl-2-(2-£2-(4-£2-(2,2#2-?;rifluoräthyl)guanidino pyrimid-2-yl)äthoxy äthyl)pyrimidinhydrogenraaleat (0,14 g) mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 153 0C gewonnen wurde.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-£4-(2-^,2,2-TrifluoräthylJguanidino)pyriniid-2-y3jäthoxy)propananiidinhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden: Zu einem Gemisch von Bis-(2-cyanoäthyl)äther (62 g) und EtOH (23 g) in Äther (300 ml) wurde bei O 0C Chlorwasserstoffgas (18 g) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage lang bei O 0C stehen gelassen, und danach wurde die untere Schicht abgetrennt. Dieses Gemisch wurde zu einer Losung von Kaliumcarbonat (140 g) in Wasser (400 ml) bei -10 0C gegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform (200 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde zur Trockne eingedampft und ergab einen Sligen Rückstand, von dem 35 g 18 Stunden lang in EtOH (100 ml) mit Ammoniumchlorid (12 g) geröhrt wurden. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang in EtOH (150 ml) mit 2-Chloracrylonitril (16^5 ml) und Triäthylamin (55 ml) unter Röckfluß gekocht. Das Gemisch wurde anschließend zur Trockne eingedampft und der Ruckstand auf wäßrige HOAc und EtOAc aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit verdünntem Natriumhydroxid basisch gemacht und dreimal rait EtOAc extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromato-
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graphie unter Verwendung von Chloroforra/MeOH/wäßrigem Ammoniak (Dichte 0,830), 15:1:0,05 V/V/V, als Eluierungsmittel gereinigt· Dadurch wurden 4,7 g 3-(2-^|—Aminopyrimid-2-y]J äthoxy) propionitril gewonnen. Das NMR-Spektrum in-drDMSO umfaßte folgende Resonanzen: 2,7 (t, 2H); 2,S (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 6,2 (d, IH); 6,6 (br s, 2H); 7,9 (d, IH).
Dieses Material (4,5 g) wurde 2 Stunden lang in Acetonitril (5 nil) rait 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat (5 g) unter Röckfluß gekocht. Das Gemisch wurde anschließend zur Trockne eingedampft und der Rückstand in gesättigtem äthanolischein Ammoniak (100 ml) gelost. Der geröhrten Lösung wurde danach Quecksilber(II)-oxid (9 g) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch 3-(2-r^-(2-£2,2/2-TrifluoräthylJguanidino)pyrimid-2-yljäthoxy)propionitril (3,5 g) gewonnen wurde. Das NMR-Spektrura dieses Material in d-DMSO umfaßte die folgenden Resonanzen: 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H; 4,15 (q, 2H); 6,5 (d, IH); 7,3 (br s, IH); 7,9 (br S1 2H); 8,15 (d, IH)!
Dieses Material wurde in einem Gemisch von MeOH (30 ml) und Chloroform (30 ml) gelöst und das Gemisch mit Chlorwasserstoff bei -10 C gesättigt. Die Lösung wurde anschließend 2 Tage lang bei O 0C stehen gelassen und danach zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wurde zu einer Lösung von Kaliumcarbonat (30 g) in Wasser (70 ml) gegeben, und dieses Gemisch wurde anschließend mit Chloroform (50 ml) extrahiert» Die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft. Der Röckstand (1 g) wurde in MeOH (4 ral) mit Ammoniumchlorid (0,16 g) 6 Stunden lang geröhrt. Das Gemisch wurde danach zur Trockne eingedampft und ergab 3-(2-r4-(2-£*2,2,2-Trifluoräthy^guanidino)pyrimid-2-ylJäthoxy)propanamidinhydrochlorid, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 24
5r(4-£2-(2,2,2-Trifluoräthyl)guanidino7 pyrimid-^2-yloxy)vale-
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raraidinhydrochlorid (0,5 g) wurde zu einer Lösung von Athylacetoacetat (0,352 g) und Natriumhydrid (0,07 g) in MeOH (5 ral) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gekocht· Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in wäßriger HOAc aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und rait EtOAc extrahiert. Die Aufarbeitung ergab einen klebrigen Feststoff, der aus Acetonitril auskristallisiert wurde, so daß 4-Hydroxy-6-methyl-2-ni--(4-£2-(2/2,2-trifluoräthyl)guanidino7 pyriraid-2-yloxy)butylJpyrimidin in Form weißer Kristalle (0,22 g) mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 193 0C gewonnen wurde.
Das A\usgangsmaterial kann wie folgt hergestellt v/erden: 4-Cyanobutanol (10 g) wurde zu Natriumhydrid (2,75 g) in t-Butanol (95 ml) gegeben und die Lösung auf 40 C erhitzt. 4- £g-(2,2,2-Trifluoräthyl)guanidinoT-2-rnethylsulfinylpyrimidin (Europäische Patentschrift Nr. 30092) wurde ira Laufe von 10 Minuten zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 40 0C und anschließend 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser, anschließend mit Äther gewaschen und ergab 5-A-(2-r2,2,2-TrifluoräthyrJguanidino)ipyrimid-2-yloxyjvaleronitril (8,5 g) mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136, 0C.
Das obige Nitril (3 g) wurde in trockenem Chloroform (40 nil) und MeOH (20 ml) gelöst, auf O 0C gekühlt und mit Chlorwasserstoff gas gesättigt. Das Gemisch wurde 60 Stunden lang auf O 0C gehalten, dann wurde flüchtiges Material unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit kalter wäßriger Kaliumcarbonatlösung (50 ml) geschüttelt und mit Chloroform (3 χ 50 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und unter Vakuum eingedampft, so daß Methyl-5-["4«.(2-£2,2,2-£rifluoräthyi[guanidino)pyrimid-2-yloxyjvalerimidat in Form eines Gummis gewonnen wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
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Methyl-5-(4-j^2-(2,2,2-Trifluoräthyl)guanidino]pyrimid-2-yloxy)valerimidat (1,5 g) in MeOH (15 ml) wurde mit Ammoniumchlorid (0,25 g) behandelt und die Lösung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur geröhrt· Es wurde Äther zugesetzt, bis die Lösung trübe wurde. Weiteres Röhren führte zur Präzipitation eines Feststoffes, der filtriert wurde und 5-(4-£2-(2,2,2-Trifluoräthyl)guanidinöJ pyrimid-2-yloxy)valeramidinhydrochlorid (1/52 g) mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 158 0C ergab·
Beispiel 25
Zu einer Losung von Natriumhydrid (50 Masse%/Masse Dispersion in Mineralöl; (0,04 g) in t-Butanol (5 ml) wurden 3-Methyl-5-(3-hydroxypropylthio)-l,2,4-triazol (0,17 g) und 2-Methylsulfinyl-4-(2-£2,2,2-irifluoräthy]Jguanidino)pyrimidin (0,14 g) (Europäische Patentschrift Nr. 30092) gegeben· Das Geraisch wurde 3 Stunden lang unter Röckfluß gekocht und zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wurde auf EtOAc und wäßrige 2 N Salzsäure aufgeteilt· Der saure Extrakt wurde mit wäßrigem 2 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert· Dieser Extrakt wurde getrocknet (MgSO ) und zur Trockne eingedampft· Der zurückbleibende Gummi wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von EtOAc/MeOH/ wäßrigem Ammoniak (Dichte 0,880), 6:1:1 V/V/V, als Eluierungsmittel gereinigt· Von der entsprechenden Bande isoliertes Material wurde in EtOAc gelost, filtriert und das Filtrat mit einer Lösung von Maleinsäure (0,1 g) in EtOAc behandelt, so daß 3-Methyl-5-(3-£4-(2-£2,2,2-£rifluoräthylJguanidino)pyriraid-2-yloxyJpropylthio)-l,2,4-triazolhydrogenraaleathemihydrat (0,05 g) mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 161 0C (Zersetzung) gewonnen wurde·
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt gewonnen werden: Zu einer Losung von Natriumhydroxid (0,4 g) in Wasser (5 ml) wurde 3-Chlorpropan-l-ol (0,83 ml) und 3-Methyl-S-mercapto-1,2,4-triazol (1,1 g) gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang auf 100 0C gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zweimal mit EtOAc/EtOH, 50:50 V/V,
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(20 ml) extrahiert· Die Extrakte wurden zusammengenommen und zur Trockne eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde aus EtOAc rekristallisiert und ergab 3-il1ethyl-5-(3-hydroxypropylthio)-l,2,4-triazol (0,4 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 26 .
Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in eine Losung von 1-^2-(2-Cyanoäthoxy)äthyl7-3-jl2-(2#2/2-{rifluor,äthyl]guanidinoJpyrazol (330 mg) in MeOH (15 ml) und Chloroform (15 ml) bei O 0C bis zur Sättigung eingeüasen. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang auf O C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Röckstand mit eiskalter 10 Masse%/Vol wäßriger Kaliuracarbonatlösung (10 ral) basisch gemacht. Das Gemisch wurde rait Chloroform (3 χ 10 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingedampft und ergaben ein schwach gelbes öl (330 mg). Dieses öl wurde in MeOH (10 ml) gelöst, Cyanamid (iOO mg) wurde zugesetzt und das Geraisch 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemischs von Triäthylamin/EtOH/EtOÄc, 1:9:9 V/V /V, als Eluierungsmittel gereinigt, so daß N-Cyano-3^£2-(3- £2-(2,2,2-frifluoräthyl)guanidinoJpyrazol-l-yl)äthoxyJpropionamidin (0,21 g) mit folgendem NMR-Resonanzspektrum in dQDMSO gewonnen wurde: 7,4 (d, IH); 5,6 (d, IH); 4,0 (br m, 4H); 3,65 (br m, 4H); 2,5 (m, 2H).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 2-Hydroxyäthyihydrazin (7,6g) wurde langsam zu einer Losung von Kaliumcarbonat (13,8 g) in Wasser (40 ml) gegeben; Das Gemisch wurde auf O 0C gekühlt, anschließend wurde 2-Chloracrylonitril (8,75 g) langsam unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Rühren wurde weitere 17 Stunden lang fortgesetzt und das Geraisch anschließend kontinuierlich 20 Stunden lang mit EtOAc extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde 3-Amino-l-(2-hydroxyäthyl)pyrazol gewonnen (7,7 g; 60 %),
Schmelzpunkt 170/0,5 ram. Ein Gemisch von 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat (13,8 g) und 3-Afnino-l-(2-hydroxyäthyl)pyrazol (12,5 g) in Acetonitril, getrocknet Ober Molekularsieb 4A (30 ml), wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur geröhrt. Nach 30 Minuten bildete sich ein Prazipitat. Filtration ergab 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-|3-(2/2,2-trifluoräthyl)thioureidoJpyrazol (12,1 g; 46 %)t Schmelzpunkt 145 bis 146 0C.
Zu einer Losung von l-(2-Hydroxyäthyl)-3- 3-(2,2,2-trifluorätbyl)thioureido pyrazol (20,0 g) in 5 N Ammoniak in EtOH-Lösung (700 ml) wurdegelbes Quecksilber(II)~oxid (64,8 g) unter Rühren gegeben. Das Röhren wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch Diatoraeenerde filtriert und das Lösungsmittel anschließend unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde mit Äther trituriert und ergab l-(2-Hydroxyäthyl)-3-£2-(2,2,2- ^rifluoräthyl)guanidinojpyrazol (18,5 g; 99 %) mit einem Schmelzpunkt von 82 0C.
Acrylonitril (0,8 g) wurde zu einer Lösung von l-(2-Hydroxyäthyl)-3-r2-(2/2,2-irifluoräthyl)guanidinoJpyrazol (2,51 g) in Acetonitril (10 ml) gegeben. Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40 Masse%/Vol wäßrige Lösung; 10 Λ»1) wurde zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Hilfe der Mitteldruck-Chromatographie unter Verwendung von Triäthylarain/EtOH/EtOAc, 1:1:9 V/V/V, als Eluierungsmittel gereinigt und ergab l-|_2~(2-Cyanoathoxy)äthy]7-3-£2-(2,2,2-irifluoräthyl)guanidino]pyrazol (1,0 g) mit folgendem NMR-Spektrum in dgDMSO: 7,6 (d, IH); 5,8 (d, IH); 4,2 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H).
Beispiel 27
Ein Geraisch von Methyl-5-^5-(2-{^2,2,2-irifluoräthyljguanidino)tetrazol-2-y]^valerimidat (0,6 g), Acethydrazid (0,2 g) und MeOH (20 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur ge-
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rührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther, der eine Spur EtOH enthielt, trituriert und filtriert und ergab 0,5 g N-Acetylamino-5-r5-(2-£2,2,2-trifluoräthyl7 guanidino)tetrazol-2-yl7 valeramidin. Eine Probe, die mit EtOH
trituriert und filtriert worden war, hatte einen Schmelzpunkt von 159 bis 161 0C (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein gerührtes Gemisch von 5-Aminotetrazol (8,5 g), NaOH (4,0 g) und Wasser (40 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer Losung von 5-Bronivaleronitril (16,2 g) in Aceton (160 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gekochte Das Losungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO ) und eingedampft und ergab einen öligen Feststoff. Der ölige Feststoff wurde mit Äther trituriert und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und ergab 11,5 g eines Öles, das durch Säulenchromatographie auf SiIicagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt und ergab 2,7 g teilweise gereinigtes 5-(5-Aminotetrazol-2-yl)valeronitril mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 61 C.
5-(5-Aminotetrazol-2-yl)valeronitril (1,0 g) wurde geschmolzen und mit 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat (1,0 ml) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und ergab einen weißen Feststoff. Der weiße Feststoff wurde mit Petrolather (Siedepunkt 40 bis 60 0C) trituriert und filtriert und ergab 1,5 g teilweise gereinigtes 5-jT5-(3-£2,2,2-Trifluoräthy^[thioureido)tetrazol-2-ylJvaleronitril mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96 0C.
Ein Geraisch von teilweise gereinigtem 5-£5-(3-£2,2,2-TrifluoräthylTthioureido)tetrazol-2-ylJvaleronitril (1,5 g), Quecksilber(II)-oxid (1,5 g) und äthanolischem Ammoniak (6 M; 20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus EtOH rekristallisiert und ergab 1,1 g 5-jj5-(2-(j2,2,2-Trifluoräthyl} guanidino)tetrazol-2-yfJvaleronitril mit einem Schmelzpunkt
von 140 bis 141 0C.
Ein Gemisch von 5-£5-(2-£2,2,2-TrifluoräthylJguanidino)tetrazol-2-ylJvaleronitril (0,5 g), CHCl3 (15 ml) und MeOH (10 nil) wurde bei O 0C mit HCl-Gas gesättigt. Das Gemisch wurde 48 Stunden lang auf 5 0C gehalten. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und auf EtOAc und gesättigtes wäßriges NaHCO aufgeteilt· Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO ) und eingedampft und ergab 0,6 g Methyl-5-£"5-(2-^2,2,2-trifluoräthylJ guanidino)tetrazol-2-ylJvalerimidat, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde·
Beispiel 23
Ein Gemisch von N-Acetylamino-5-^-(2-£2,2,2-£rifluoräthylJ guanidino)tetrazol-2-yl7valeramidin (0,3 g) und EtOH (10 ml) wurde über Nacht in einem auf 70 0C gehaltenen ölbad erhitzt. Die ölbadtemperatur wurde auf 90 C erhöht und das Gemisch weitere 48 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Eine Losung des Ruckstandes in MeOH wurde mit Maleinsäure (0,191 g) behandelt und erneut eingedampft. Der Rückstand wurde aus EtOH rekristallisiert und ergab 0,21 g 3-Methyl-5-(4-£5-(2-£2,2,2-frifluoräthyljguanidino)tetrazole 2-yl7butyl-l,2,4-triazol-2,25-maleat mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 133 0C.
Beispiel 29
Eine Lösung von 5-(3- 2-(2,2,2-Trifluoräthyl)guanidino)-l,2/4-triazol-l-yl)valeramidinhydrochlorid (Ig) in MeOH (14 ml) wurde mit dem Natriumsalz von Äthyl-2-formylpropionat (1,95 g) behandelt, und die Suspension wurde 3,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Diese Suspension wurde eingedampft und der Rückstand auf Wasser und Äther aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Eisessig bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert und danach mit Äther extrahiert. Die Neutralisierung mit wäßrigem Ammoniak (Dichte 0,880) und die Extraktion mit EtOAc ergaben
£3 O L 3 i
einen weißen Feststoff, der zweimal aus Acetonitril auskristallisiert wurde und 4-Hydroxy-5-methyl-2-£4-(3~£2-(2,2,2-irifluorathyl)guanidinoJ-l/2,4-triazol-l-yl)butyl]pyrimidin (0,127 g; 12 %) mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237 0C ergab.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 3-Araino-l,2,4-triazol (4,2 g) wurde zu einer Lösung von Natriumethoxid in MeOH (1,2 g Natrium in 30 ml MeOH) gegeben und die Lösung 0,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 5-Brornvaleronitril (8,1 g) wurde zugesetzt und die Lösung 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde eingedampft und der Ruckstand auf Wasser und EtOAc aufgeteilt, Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, Ober MgSO getrocknet und eingedampft und ergaben ein hellgelbes öl (6,5 g), das mit Hilfe der Mitteldruck-Flüssigkeitschromätographie unter Verwendung von EtOAc/MeOH, 6:1 V/V, als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Das gewonnene farblose öl wurde ohne Charakterisierung für die folgende Reaktion verwendet.
Das rohe l-(4-Cyanobutyl)-3-amino-l,2,4-triazol (5,45 g) in Acetonitril (80 ml) wurde mit 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat (4,4 g) behandelt und die Lösung 3,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Eindampfen ergab einen weißen klebrigen Feststoff, der mit Äther/EtOH trituriert wurde und 5-(3-^3-(2,2,2-Trifluoräthyl)thioureidoJ-'l/2,4-triazol-l-yl)valeronitril (4,04 g) in Form eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138 0C ergab.
Dieses Nitril (3,6 g) in MeOH (80 ml) und Acetonitril (5 ml) wurde mit Quecksilber(II)-oxid (3,06 g) und methanolischem Ammoniak (15 ml) behandelt. Nach 1,5-stündigera Rühren wurde die schwarze Suspension durch Diatoraeenerde filtriert, und die Filtrate wurden eingedampft und ergaben einen weißen Feststoff. Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen und filtriert und ergab nach Rekristallisation aus EtOH 5-j3-(2-£2,2,2-Trifluoräthyijguanidino)-l,2,4-triazol-l-yl3valeronitril (2,87 g) in Form eines weiten Feststoffes rait einem Schmelzpunkt von 200 bis 201 0C.
238231. U
Eine Lösung von 5-£3-(2-|<2/2#2-TrifluoräthylJguanidino)-ii2/4-triazol-l-ylj valeronitril (2 g) in MeOH (15 ml) und Chloroform (35 ml) wurde bei 0 0C mit HCl-Gas gesättigt und die Lösung 62 Stunden lang bei O 0C stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Röckstand auf wäßriges Kaliumcarbonat und Chloroform aufgeteilt. Die Chloroformextrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß Methyl-5-[3-(2-J^2,2#2-frifluoräthylJguanidino)-l/2/4-tria2ol-l-yi3 vaierimidat in Form eines schwach gelben Öles gewonnen wurde.
Eine Lösung von Methyl-5-(i3-(2-|-2#2/2-^rifluoräthyliguanidino)-l,2,4-triazol-l-yITvaierimidat (1 g) in MeOH (12 ml) und Ammoniumchlorid (0,162 g) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur geröhrt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, so daß 5-/j3-(2-£2,2,2-Trifluoräthyl7guanidino)-l,2,4-triazol-l-ylJvaleramidinhydrochlorid in Form eines gelben Gummis gewonnen wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 30
Eine Lösung von Methyl-5-r3-(2-r2,2,2-Frifluoräthy]7guanidino)-l/2,4-triazol-l-yiT valerimidat (0/5 g) in MeOH (5 ral) und
Acethydrazid (0,17 g) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde eingedampft und ergab einen klebrigen Feststoff, der mit Äther/EtOH trituriert wurde, /so daß N-Acetylamino-5-f3-(2-(^2,2,2-trifluQj'äthyiJguanidino)-ljf2,4-triazol-l-yl^valeramidin in Form eines weißen Feststoffes (0,71 g) mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159 0C gewonnen wurde.
Beispiel 31
N-Acetylamino-5-r3-(2-£2/2,2-irifluorathyiJ guanidino)-l,2,4-triazol-l-yljvaleramidin (0,55 g) wurde 12 Minuten lang auf 170 0C gehalten. Das resultierende Glas wurde mit Aceton gekocht, und der gewonnene Feststoff wurde aus Acetonitril auskristallisiert, so daß 3-Methyl-5-(4-[J-(2-[]2/2,2-£rifluoräthylTguanidino)-l,2,4-triazol-l-ylJbutyl)-l,2,4-triazol in
1 U
Form eines weißen Feststoffes (0,34 g, 65 %) mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 176 0C gewonnen wurde.
Beispiel 32
Ein Geraisch von Methyl-4-£2-(2-£2,2,2-frifluoräthyljguanidino) pyrid-6-yloxy7butyrimidat (0,3 g), Ammoniumchlorid (0,054 g) und MeOH (5 ral) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur geröhrt. Das Gemisch wurde mit dem Natriumsalz von Äthyl-2-forniylpropionat (hergestellt aus Äthylformiat (0,37 g), Äthylpropionat (0,51 g) und einer 50 Masse%/Masse Dispersion von Natriumhydrid in Öl (0,5 g) wie im ersten Teil von Beispiel 11) behandelt und unter Rückfluß 18 Stunden lang gekocht und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Röckstand wurde auf Äther und HoO aufgeteilt und die wäßrige Phase bis zu einem pH-Wert 1 angesäuert und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit NaHCO„ neutralisiert und dreimal mit EtOAc extrahiert, und die zusammengenommenen EtOAc-Extrakte wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Eine Losung des Rückstandes in Aceton wurde zu einer Lösung von Maleinsäure in Aceton gegeben und das Präzipitat gesammelt und aus wäßrigem EtOH auskristallisiert,, so daß 4-Hydroxy-5-methyl-2~(3-£2-(2-£2,2,2-irifluoräthyl^Tguanidino)pyrid-6-yloxYJpropyl)pyriraidinhydrogenmaleat (0,1 g) mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 210 C gewonnen wurde.
Das als Ausgangsraaterial verwendete Iraidat kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 4-Hydroxybutyronitril (0,85 g), einer 50 Massen/Masse Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,48 g) und Sulfolan (5 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 2-Amino-6-brompyridin (0,87 g) behandelt und das Gemisch unter Röhren 18 Stunden lang auf 130 0C gehalten. Das gekohlte Geraisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit konzentrierter wäßriger HCl angesäuert und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit wäßrigem 10 N NaOH basisch gemacht, dreimal mit EtOAc extrahiert, und die zusammengenommenen Extrakte wurden getrocknet und zur
C ο ϋ L ο ι υ
Trockne eingedampft.
Eine Lösung von dem Rückstand in Acetonitril (5 ml) wurde mit 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat behandelt und die Lösung 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit wäßriger 2 N HCl (20 ml) und Äther (20 ml) gerührt, und das unlöslische Material wurde gesammelt·
Der Feststoff wurde in methanoiischer Ammoniaklösung gelöst und die Lösung mit gelbem Quecksilber(II)-oxid (2 g) behandelt und anschließend 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt· Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, so daß 4-£6-(2-£2,2,2-Trifluoräthyljguanidino)pyrid-2-yloxyJbutyponitril (1/0 g) gewonnen wurde.
Eine Lösung von 4-|_2-(2-L2,2/2-TrifluoräthylJguanidino)py-
rid-6-yloxyJbutyronitril in einem Geraisch von CHCl,, (10 sul)
und MeOH (5 ml) wurde bei O C mit HCl-Gas gesättigt und anschließend 3 Tage lang bei O C gehalten» Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von CHC1„ und wäßrigem K2CO3 geschüttelt· Die CHCl^-Phase wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft, eo daß Methyl-4-£2-(2-£2f2/2-£rifluoräthylJguanidino)pyrid-6-yloxylbutyrimidat (0,8 g) gewonnen wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde· ^
Beispiel 33
Eine Lösung von Methyl-4-Q2-(2-£2,2,2-£rifluoräthyljguanidino)pyrid-6-ylfchioJbutyrimidat (0,2 g) und Sulfamid (0,2 g) in MeOH wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf H-,0 und EtOAc aufgeteilt und die EtOAc-Phase getrocknet und zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in ,Aceton wurde zu einer Lösung von Maleinsäure in Aceton gegeben, und das Präzipitat wurde gesammelt und aus wäßrigem EtOH auskristallisiert, so daß N-SuIfamoyl-4- ][2-(2-Γ2,2,2-
irifluoräthyIj guanidine)pyrid-6-althioTbutyramidinhydrogenmaleat rait einem Schmelzpunkt von 176 bis 177 0C gewonnen wurde.
Beispiel 34
Eine Lösung von Methyl-5-(]2-(2-(j2,2,2-irifluoräthylJguanidino)pyrid-6-ylthioJvalerimidat (0,3 g) und N-Methyl-2i2-diäthoxyäthylamin (0,44 g) in MeOH (3 ml) wurde 48 Stunden läng auf Raumtemperatur gehalten und danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in konzentrierter wäßriger HCl gelöst, und die Lösung wurde 30 Minuten lang auf 90 0C gehalten und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf H2O und EtOAc aufgeteilt und die wäßrige Phase mit 10 N NaOfI basisch gemacht und dann mit .EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Ruckstand in Aceton gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von Maleinäsure in Aceton gegeben, und das Präzipitat (0,12 g) wurde gesammelt und aus EtOH auskristallisiert, so daß l-yethyl-2-£4-(2-C2-(2,2,2-frifluoräthyl)guanidinoJpyrid-6-ylthio)butylJimidazolhydrogennialeat mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 110 C gewonnen wurde.
Das Ausgangsmaterial kann in einer ähnlichen wie in Beispiel 11, Teile 2 bis 5 und erste Hälfte von Teil 6, beschriebenen Weise unter Verwendung von 5-Broravaleronitril anstelle von 4-Brombutyronitril hergestellt werden.
Beispiele 35 bis 66
Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe wiederholt und es wurden die folgenden Verbindungen gewonnen:
C=N-Het-
LOO L O \ U
Beispiel R
-Het-
-A-
44 45 46 47 48 49 50 51 52
53 54
CF3CH2
CF,
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF-CH,, CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF,
CF,
CHF2CF2CH2
CHF2CF2CH2
CHF2CF2CH2
CF3CH2
CHF2CF2CH2
-S(CH2)3-
CH3 H
CH3 COOCH
H CH3
H CH3
CH3 CH3
Cl CH3
H H
C2H5 H
H n-
C3H7
CH,
U? H
C2H5 CH3
-(CH2)4- H
CH,
CH3
CH3
CH3
Vi
n-C3H7
CH3 CHn
238231
Beispiel
RJ
-Het- -A-
55 56 57 58 59 60 61 62
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CHF2CF2CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF CH0
CHF2CF2CH2
CF3CH2
-(CH?)20(CH2)2- H CH3 -0(CH2)4- -0(CH2)3- -0(CH2)4-
-O(CH2)g-
-<CH2)4-
CHF2CF2CH2 ψ* 1[
S(CH2)4-•S(CH2)4-
CH.
CH,
CH
CH3 H
COH_ H
C2H5 H
CH0 H H H H H H
Anmerkungen
In der obigen Tabelle ist die Gruppe R NH
C=N-
O £ O I U
an die linke Bindung des heterozyklischen Ringes (Het) gebunden, und die Gruppe A ist an die rechte Bindung des heterozyklischen Ringes (Het) gebunden. In ähnlicher V/eise ist der heterozyklische Ring (Het) an die linke Bindung von -A- gebunden und der Pyrimidonring ist an die rechte Bindung von -A- gebunden» Daher hat zuiu Beispiel das Produkt in Beispiel 35 die Formel:
Beispiel 35: 1H2O} F.P. 210 - 212 0C (Ausbeute 27 %) Beispiel 36: F.P. 178 - 180 0C (Ausbeute 18 %) Beispiel 37: F.P. 182 - 183 0C (Ausbeute 28 %)· Das Zwischenprodukt Hexanamidin kann nach einer ähnlichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 12, Teile 2 bis einschließlich 5, beschrieben wird, hergestellt werden, wobei Äthyl-6-cyanaohexanimidat für Äthyl-5-cyanovaiermidat substituiert wird« Beispiel 3S: F,?. 1S8 - 190 0C (Ausbeute 49 %). Beispiel 39: F.P. 211 - 213 0C (Ausbeute 30 %). Beispiel 40: F.P. 179 - 180 0C (Ausbeute 6 %). Beispiel 41: F.P. 170 - 172 0C (Ausbeute 30 %). Beispiel 42: F.P. 194 -.1960C (Ausbeute 12 %). Beispiel 43: F.P. 164 -~l67 0C (Ausbeute 29 %), Beispiel 44: F.P. 202 - 205 0C (Ausbeute 52 %)* Beispiel 45: F.P. 180 - 182 0C (Ausbeute 15 %), Beispiel 46: F.P. 140 - 142 0C (Ausbeute 31 %). Beispiel 47: Das NMR-Spektrum in dgDMSO ergab folgende Resonanzen: 1,7 (m, 4H); 1,6 (m, 3H); 3,2 (s, + H2O); 3,8 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,4 (d, IH); 7,2 (s, 5H); 8,1 (s, IH); (Ausbeute 16 %).
Beispiel 48: F.P. 173 - 175 0C (Ausbeute 26 %). Beispiel 49: F.P. 128 - 130 0C (Ausbeute 36 %)„ Das Zwischenprodukt 5-/4-(2-^2,2,3, 3-TetrafluorpropylJguanidino)pyri!Tiid-2-^l7valeramidin kann nach einer ähnlichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 12, Teile 2 bis einschließlich 5 beschrie-
238231
ben wird, hergestellt werden, wobei 2,2,3,3-Tetrafluorpropylisothiocyanat für 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat substituiert wird.
Beispiel 50: Maleat, F. P4. 170 - 174 0C (Ausbeute 20 %). Beispiel 51: 1,5 Maleat, F.P. 162 - 154 0C (Ausbeute 32 %), Beispiel 52: F. P. 160 - 163 0C (Ausbeute 43 %). Beispiel 53: Maleat, F. P. 203 - 204 0C (Ausbeute 28 %), Beispiel 54: Maleat, F.P. 180 - 182 0C (Ausbeute 55 %), Beispiel 55: Maleat, F.P. 145 - 149 0C (Ausbeute 22 %). Beispiel 56: F.P. 206 - 208 0C (Ausbeute 57 %). Beispiel 57: F.P. 217 - 219 0C (Ausbeute 54 %). Das Zwischenprodukt 4-^-(2-^2,2,2-Tpifluoräthyl]guaridino)pyriinid-2-yloxy7butyramidin kann nach einer ähnlichen Verfahrensweise hergestellt werden, wie sie in Beispiel 24, Teile 2 bis 4 beschrieben wird, wobei 3-Cyanopropanol anstelle von 4-Cyanobutanol verwendet wird·
Beispiel 58: Maleat, F. P. 166 - 168 0C (Ausbeute 6 %) Beispiel 59: Maleat, F.P. 205 - 206 0C (Ausbeute 11 %) Beispiel 60: IUaleat, F.P. 182 - 184 0C (Ausbeute 25 %). Das als Ausgangsraaterial verwendete 4-[4-(2-£2,2,3,3-Tetrafluorpropyllguanidino)pyrimid-2-yloxyJbutyrainidin kann wie folgt hergestellt werden. Der zweite, dritte und vierte Teil von Beispiel 34 der Europäischen Patentschrift 30092 wird wiederholt, -wobei 2,2,3,3-Tetrafluorpropylisothiocyanat anstelle von 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat verwendet und 4-/2-(2,2, 3,3-Tetrafluorpropyl)guanidinol-2-methylsulfinylpyrimidin gewonnen wird» Unter Verwendung dieser Zwischenverbindung und von 3-Gyanopropanol anstelle von 4-Cyanobutanol werden der zweite, dritte und vierte Teil von Beispiel 24 wiederholt, wodurch das verlangte Ausgangsmaterial gewonnen wird.
Beispiel 61: Das NMR-Spektrum in d6DMS0 ergab die folgenden Resonanzen: 7,7 (d, IH); 7,5 (d, IH); 5,7 (d, IH); 4,05 (q, 2H); 3,95 (t, 2H); 1,85 (s, 3H); 1,7 (m, 4H) (Ausbeute 29 %). Das Zwischenprodukt 5-(3-(2-£2,2,2-Trifluoräthy]Qguanidino) pyrazol-1-ylTvaleramidin kann von Methy1-5-^3-(2-^,2,2-^rifluoräthylTguanidino)pyrazol-l-ylTvaleritnidat nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden, wie es in Beispiel 4,
Teil 2 beschrieben wird, wobei das obige Itnidat anstelle von rviethyl-4-/4-(2-£2,2,2-£rifluoräthyl7guanidino)pyriinid-2-ylthiojbutyrimidat verwendet wird*
Beispiel 62: Das NMR-Spektrum in drDMSO ergab die folgenden Resonanzen: 8,5 (m, 2H); 7,8 (s, IH); 7,65 (d, IH); 7,55 (d, IH); 7,3 (m, 2H); 5,8 (d, IH); 4,2 (q, 2H); 4,05 (t, 2H); 3,7 (s, 2H); 2,5 (m, 2H); 1,7 (in, 4H); (Ausbeute 36 %). Beispiel 63: 1,25 H2O, F.P. 83 - S5 0C (Ausbeute 13 %). Beispiel 64: Maleat, F.P. 152 0C (Ausbeute 32 %), Das Zwischenprodukt 5-£i— ( 2-£2,2,3,3-Tetrafluo rpropy0guan id ino)-1,2,3-triazol-2-y3J valeramidin kann nach einer ähnlichen Verfahrensweise hergestellt werden, wie sie in Beispiel 8, Teile 2 bis 6 und Beispiel 9, Teil 1 beschrieben wird, wobei 2,2,3,3-Tetrafluorpropylisothiocyanat anstelle von 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat verwendet wird.
Beispiel 65: Maleat, F.P. 159 - 170 0C (Ausbeute 42 %). Das Zwischenprodukt 5-r2-(2-L>2,2,3,3-Tetrafluorpropyl] guanidino) pyrid-6-ylthioTvaleramidin kann nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden, wie es in Beispiel 11, Teile.2 bis 6 beschrieben wird, wobei 5-Bromvaleronitril anstelle von 4-Brombutyronitril und 2,2,3,3-Tetrafluorpropylisothiocyanat anstelle von 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat verwendet werden,
Beispiel 66: Maleat, F#P. 189 - 191 0C (Ausbeute 56 %). Das Zwischenprodukt 5-£2-(2-^2,2,2~Trifluoräthyljguanidino)pyrid-6-ylthioJvaleramidin kann in einer ähnlichen Weise hergestellt werden, wie sie/in Beispiel 11, Teile 2 bis 6 beschrieben wird, wobei 5-Bromvaleronitril anstelle von 4-Brombutyronitril verwendet wird»
Beispiele 67 bis 86
Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe wiederholt und es wurden die folgenden Verbindungen gewonnen:
238231 ϋ
R1NH
C=N-HeIj-A-C
-Ä-n'y
NNHCOR'
NH,
Beispiel RJ
-Het-
-R
CF0CH,
68 CF3CH2
CHF2CF2CH2
72 CHF2CF2CH2
76 77
78 79
CF 3CH: 2
CF gCH 2
CHF2 CF2 CH2
CF gCH 2
CF 3CH 2
CF3CH2
S(CH2)3 S(CH2)3
•S (CH2) 4- -S(CH2)4- -S(CH2)4.
-(CH2)4- -0(CH2)3- -0(CH2)3-
-0(CH2)3. -0(CH2)4-
-CH,
-CH.
-CH,
-CH,
-CH3
-CH3 (/ \
-CH
238231 O
80 CF3CH2
81 CF0CH0
82 CF3CH2
S3 CF3CH2
84 CClF2CH2
86
-0(CHg)3- -0(CHg)4- -0(CHg)3-
-CH.
-CH,
-S(CHg)4- -CH3
Anmerkungen
In der obigen Tabelle ist die Gruppe R INJH
N /
C=N-
an die linke Bindung des heterozyklischen Ringes (-Het-) gegebunden, und die Gruppe -A- ist an die rechte Bindung des heterozyklischen Ringes (-Het-) gebunden· In ähnlicher Weise ist der heterozyklische Ring (Het) an die linke Bindung von -A- gebunden, und das Amidin ist an die rechte Bindung von -A- gebunden· Daher hat zum Beispiel das Produkt in Beispiel 67 die Formel:
CF3CHpNH
,NNHCO *<C -J
NH,
Beispiel 67: Das NMR-Spektrum in dgDMSO ergab die folgenden Resonanzen: 1,95 (ta, 2H); 2,2 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 4#15 (q,
2H); 6,34 (d, 3H); 7,25 (s, IH); 7,59 (m, IH); 7,8 - 8,2 (m,
10,1 (s, IH).
5H); 8,63 O, IH)
Beispiel 68: F. P. 149 -' 152
Beispiel 69: F.P. 183 - 185
Beispiel 70: F.P. 156 - 158
C (Ausbeute 67 %) C (Ausbeute 47 %)
Das Zwischen
C (Ausbeute 86 %) produkt Methyl-5-[4-(2-£2,2,2~!;rifluoräthylJguanidino)pyrin}id-2-ylthioJvaleriniidat kann nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden, wie es in Beispiel 1, Teile 2 bis 4 und Beispiel 3, Teil 2 beschrieben wird, wobei 5—Brotnvaleronitril anstelle von 4-Chlorbutyronitril verwendet wird.
Beispiel 71: F,P. 153 - 155 0C (Ausbeute 36 %). Das Zwischenprodukt Methyl-5-£4-(2-|j>f2,3,3-£etrafluorpropylJguanidino) pyrimid-2-ylthio"7valerimidat kann nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden, wie es in Beispiel 1, Teile 2 bis 4, und Beispiel 3, Teil 1, beschrieben wird, wobei 5-Bromvaleronitril anstelle von 4-Chlorbutyronitril und 2,2,3,3-Tetrafluorpropylisothiocyanat anstelle von 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat verwendet werden.
Beispiel 72: F.P. 170 - 172 0C (Ausbeute 64 %) Beispiel 73: F.P. 123 - 126 0C (Ausbeute 52 %) Beispiel 74: F.P. 187 - 189 0C (Ausbeute 43 %) Beispiel 75: F.P. 163 - 164 0C (Ausbeute 70 %)
Beispiel 76: F.P. 149 - 152 0 Beispiel 77: F.P. 151 - 153 Beispiel 78: F.P. 191 - 193
Beispiel 79 Beispiel 80 Beispiel 81 Beispiel 82
F. P. 156 - 158 0
C (Ausbeute 50 %) C (Ausbeute 19 %) C (Ausbeute 65 %) C (Ausbeute 89 %). C (Ausbeute 31 %)
C (Ausbeute 55
F.P. 82 - 86
F.P0 130 - 133
F.P. 159 - 161 0C (Ausbeute 74 %) Beispiel 83: F.P. 173 - 175 0C (Ausbeute 61 %) Beispiel 84: F.P. 132 - 134 0C (Ausbeute 63 %). Das Zwischenprodukt Methyl-5-£2-(2-£2-chlor-2,2-difluorathylJguanidino) pyrid-6-ylthioJvalerinidat kann nach einer ähnlichen Verfahrensweise hergestellt werden, wie sie in Beispiel 11, Teile 2 bis 5, und der ersten Hälfte von Teil 5 beschrieben wird,
J U (L J
wobei 5-Bromvaleronitril anstelle von 4-Brombutyronitril und 2-Chlor-2/2-difluoräthylisothiocyanat anstelle von 2,2,2-Tri fluoräthyiisothiocyanat verwendet werden,
Deispiel 85: F.P, 136 - 137 0C (Ausbeute S2 %) Beispiel 86: F,P, 134 - 135 0C (Ausbeute 54 %),
Beispiele 87 bis 110
Das in 3eispiel 7 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden N-Acylaminoamidins als Ausgangsmaterial wiederholt, so daß die folgenden Verbindungen gewonnen wurden:
R1NH
H0N
C=N-HetW
Beispiel R"
-Het-
-A-
87 CF3CK2
88 CF3CH2
CHF2CF2CH
CF3CH2
-S(CH2)3-
CH,
CH,
CH.
P-C3H7
CH,
CH,
CF3CH2
CH.
100
101
102
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
-0(CH2)3- -0(CH2)4- -0(CH2)4-
103 CF3CH2 -0(CH2)3-
-0(CH2)3- -(CH2)4-
CH,
CH,
H-C3H7
CH
CHF2CF2CH2
CF3CH2
104
105
106
107
108 CF3CH2
109 CF3CH2
110 CClF2CH2
-S(CH2)4- -S(CH2)4- -S(CH2)3-
-0CCH2)3-
-S(CH2)3- -S(CH2)3-
CH,
CH,
CH,
CH.
-(CH2)20(CH2)2- CH3
CH,
CH,
1 U
Anmerkungen
•In der obigen Tabelle ist die Gruppe R NH
C=N-
an die linke Bindung des hyterqzyklischen Ringes (-Het-) gebunden, und die Gruppe A ist an die rechte Bindung des heterozyklischen Ringes (-Het-) gebunden. In ähnlicher Form ist der hetrozyklische Ring (-Het-) an die linke Bindung von -A- gebunden und der Triazolring an die rechte Bindung von -A-. Daher hat zum Beispiel das Produkt in Beispiel 87 die Formel:
CF3CH2NH
Beispiel 87: F^P. 185 - 186 C (Ausbeute SO %)
Beispiel 88: 1,5 Maleat, F,P. 152 - 155 0C (Ausbeute 48 %)
Beispiel 89: 1,75 Maleat, F.P. 148 - 151 0C (Ausbeute 26 %)
Beispiel 90: 2 Maleat, F.P. 159 - 161 0C (Ausbeute 71 %)
o.
(Ausbeute 58 %) C (Ausbeute 35 %") (Ausbeute 74 %)
Beispiel 91: 2 Maleat, F.P. 162 - 164 C Beispiel 92: 1,5 Maleat, F.P, 140 - 142 Beispiel 93: 2 Maleat, F.P, 149 - 152 °< Beispiel 94: F.P. 189 - 190 0C (Ausbeute 52 %) Beispiel 95: 2 Maleat, F.P0 15S - 160 0C (Ausbeute 31 %}_ Beispiel 96: 2 Maleat, F.P. 137 - 140 0C (Ausbeute 55 %) Beispiel 97: 1,75 Maleat, F.P. 163 - 165 0C (Ausbeute 64 %) Beispiel 98: 1,75 Maleat, F.P. 147 - 149 0C (Ausbeute 11 %) Beispiel 99: 2 Maleat, F,P. 130 - 132 0C (Ausbeute 28 %) Beispiel 100: 2,5 Maleat, F#P. 141 - 144 0C (Ausbeute 53 %) Beispiel 101: 2 Maleat, F.P. 141 - 143 0C (Ausbeute 46 %)
Beispiel 102:
Beispiel 103:
Beispiel 104:
Beispiel 105:
Beispiel 106: 2 Maleat, F. P. *|54 - 156 0C (Ausbeuters %), Das Zwischenprodukt Methyl-4-(^-(2-j^/2/3,3-TetrafluorpropylJ guanidino)pyrid-6-ylthio_Jbutyrimidat kann nach einem ähnli-
1,5 Maleat, F.P. 152 - 155 C (Ausbeute 32 JQ
0C (Ausbeute 33 %) ο
F. P. 119 - 120
2 Maleat, F.P, 128 - 130 C (Ausbeute 42 %) 1,5 Fumarat, F.P. 144 - 145 0C (Ausbeute 60 %)
L3 8 Lό \
chen Verfahren hergestellt werden, wie es in Beispiel 11, Teile 4 und 5 und der ersten Hälfte von Teil 6 beschrieben wird, wobei 2,2,3,3-Tetrafluorpropylisothiocyanat anstelle von 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat verwendet wird«
Beispiel 107: 1,5 Fuinarat, F.P. 145 - 147 0C (Ausbeute 48 °Q Beispiel 1OS: 2 Maleat, F.P. 137 - 139 0C (Ausbeute 6 %) Beispiel 109: 2 Maleat, F.P. 157 - 159 0C (Ausbeute 75 %) Beispiel 110: Maleat, F.P. 153 - 154 0C (Ausbeute 3S %). Das Zwischenprodukt Methyl-4-[2-(2-£2-Chlor-2,2-difluorathyfjguanidino)pyrid-6-ylthio*]butyriniidat kann nach einer ähnlichen Verfahrensweise hergestellt werden, wie sie in Beispiel 11, Teile 4 und 5 und in der er&ten Hälfte von Teil 6 beschrieben wird, wobei 2-Chlor-2,2-difluoräthylisothiocyanat anstelle von 2,2,2-Trifluoräthylisothiocyanat verwendet wird,
Beispiele 111 bis 120
Das Verfahren von Beispiel 3 wurde unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe wiederholt und ergab folgende Verbindungen:
R1NH
C=N-Hetw
Beispiel
-Het-
R'
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
-CCH2O5-
CH,
115 116 117 118
CHF2CF2CH2
CF3CH2
CF3CH2
,- H
119 CHF2CF2CH2
120
-S(CH2)3-
CH,
s. Einfügung S. 76 a Beispiele 121 und 122
Das in Beispiel 25 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 2-(2-Hydroxyäthylthio)imidazol und 2-(3-Hydroxypropylthio)imidazol anstelle von 3-Methyl-5-(3-hydroxypropyl~ thio)-l,2/4-triazol wiederholt und ergab 2-(2-f4-(2-f*2i2/2-Trifluoräthyll guanidino)pyrimid-2-yloxyJ(äthylthiο)imidazo1-dimaleat# rait einem Schmelzpunkt von 119 - 121 0C (Ausbeute 28 %) bzw, 2-(3-{4-(2-Q/2/2-TrifluoräthylJguanidino)pyriniid-2-yloxy7propylthio)imidazoli 1,5-Funiarat mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124 0C (Ausbeute 31 %)· Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Imidazole können durch die Umsetzung von 2-Mercaptoimidazol mit 2-Bromäthanol und 3-Chlorpropanol nach der im zweiten Teil von Beispiel 25 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 123
Das Verfahren von Beispiel 34 wurde unter Verwendung des entsprechenden Iminoäthers als Ausgangsmaterial wiederholt und ergab l-Methyl-2-f2-(2-£2,2,2-frifluoräthyΠguanidino)pyrid-6-yloxyJpropyl)imidazol, 2-Maleat mit einem Schmelzpunkt von
£ ό Ö L ό !
Anmerkung
In der obigen Tabelle ist die Gruppe R NH
C=N-
an die linke Bindung des heterozyklischen Ringes (-Het-) gebunden,und die Gruppe -A- ist an die rechte Bindung des heterozyklischen Ringes (-Het-) gebunden. In ähnlicher Weise ist die linke Bindung von -A- an den heterozyklischen Ring und die rechte Bindung von -A- an den Imidazolring gebunden. Daher hat beispielsweise das Produkt in Beispiel 111 die Formel
CF3CH2NH\
Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel
111 112
113 114 115 116 117 118 119 120
Maleat,F.P. 165-167 (Ausbeute 11% ). 1,3 Oxalat,F.P. 254° (Ausbeute 10%).
F.P. 193-195° (Ausbeute 30%).
F.P. 197-200° (Ausbeute 40%). 2 Maleat,F.P. 155 - 158° (Ausbeute 40%), F.P. 135-137° (Ausbeute 13%). 2 Maleat; F.P. 173-175° (Ausbeute 17%). 2 Maleat, F.P. 135-137° (Ausbeute 18%). 2 Maleat, F.P. 170-172° (Ausbeute 37%). 2 Maleat, F.P. 166-168° (Ausbeute 11%).
238 231 O
142 bis 144 0C (Ausbeute 34 %). Beispiel 124
Das Verfahren von Beispiel 21 wurde unter Verwendung des entsprechenden Amidins als Ausgangsmaterial wiederholt und ergab 4-Amino-2-(4-£4~ (2-^,2,2-Erif luoräthylJguanidino^yrimid-^- ylTbuty^pyriinidin^^S-ivSaleat mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182 0C (Ausbeute 27 %).
Beispiel 125
4-Amino-2-methylsulfinylpyriniidin (0/16 g) wurdezu einem gerührten Geraisch von 4-(j2-(2,2,2-Trifluoräthyl7guanidino-2-(3-hydroxypropoxy)pyrimidin (0,15 g), t-Butanol (5 ml) und einer 50 Masse%/Masse Dispersion von Natriurahydrid in öl (0,05 g) mit 50 0C gegeben, und das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 50 0C geröhrt. Das Geraisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf HCl und Äther aufgeteilt» Die wäßrige Phase wurde mit 10 N NaOH basisch gemacht und anschließend mit EtOAc extrahiert, und der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft· Eine Losung des Rückstandes in Aceton wurde zu einer Lösung von Maleinsäure in Aceton gegeben, und das Präzipitat wurde gesammelt und aus ^EtOH auskristallisiert, so daß 4-Amino-2- £3-(4-[^2-(2,2,2-irifluorathyl)guanidino]Jpyriinid-2-yloxy)propyloxy^Jjpyrimidinbishydrogenmaleat (0,13 g) mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137 0C gewonnen wurde.
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hejrgestellt werden: Natriurntnetaper jodat (1,3 g) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Araino-2-raethylthiopyrimidin (0,7 g) in Wasser (10 ml) mit 90 0C gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 90 0C gehalten. Es wurden weitere 1,3 g Natriummetaperjodat zugesetzt, und die Lösung wurde weiterhin 0,5 Stunden lang erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Das
4L ο υ L· j ι υ 7S
Geraisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wurde mit MeOH trituriert und die Suspension filtriert, und anschließend wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Acetonitril trituriert und der unlösliche Feststoff gesammelt, so daß 4-Amino-2-raethylsulfinylpyrimidin (0,7 g) gewonnen wurde/ das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Suspension von 4-r2-(2,2,2-Trifluoräthyl)guanidinq]-2— raethyltbiopyri.midin (Europäische Patentschrift 30092; 5,3 g) in Chloroform (500 ml) wurde mit 3-Chlorperbenzoesäure (12 g^ 85 R5asse%/Masse) behandelt und die Lösung 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde zweimal rait einer Lösung eines Gemische von Kaliumcarbonat (10 g) und Natriumsulfit (2 g) in Wasser (50 ml) gewaschen und danach getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde'mit Hilfe der Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie auf Merck "Kieselgel 60" fraktioniert und ergab 4-J2-(2,2,2-Trifluoräthyl)guanidino7-2—methylsulfonylpyriraidin (2/2 g) rait einem Schmelzpunkt von 158 bis 159 0C (nach Rekristallisation aus EtOH).
Eine 50 Masse%/Masse Dispersion von Natriurahydrid in Öl (0,048 g) wurde zu Propan-l,3-diol (0,5 ml) gegeben und das Gemisch 0,5 Stunden lang bei Raumtemperatur geröhrt. 4-(2-(2,2,2-Trifluoräthyl)guanidino^}-2--methansulfonylpyrimidin (0,15 g) wurde zugesetzt und das Gemisch unter gelegentlichem Schütteln yz Stunde lang auf 90 0C gehalten und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde in wäßriger N HCl aufgenommen und mit EtOAc gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit wäßrigem 10 N NaOH basisch gemacht und anschließend dreimal mit EtOAc extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Aceton wurde zu einer Lösung von Maleinsäure in Aceton gegeben, und das Präzipitat wurde gesammelt und ergab 4-/2-(2/2/2-Trifluoräthyl)guanidino"7-2-(3-hydroxyporpoxy)pyrimidinhydrogenmaleat (0,19 g) mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166 0C (nach Rekristallisation aus EtOH).
238 23 1 O
Beispiel 126
Das Verfahren von Beispiel IS und 22 wurde unter Verwendung des entsprechenden Iminoäthers als Ausgangsmaterial wiederholt und ergab 5-Hydroxy-3(4-£4-(2-f2#2/2-irifluoräthyrJguani« dino)pyrimid-2-yloxy^butyl)-l/2,4-tria2olinaleat mit einera Schmelzpunkt von 206 bis 208 0C (Ausbeute 12 %).
Beispiele 127 bis 141
Das Verfahren von Beispiel 13 wurde unter Verwendung des entsprechenden Iminoäthers als Ausgangsmaterial wiederholt, und es wurden die folgenden Verbindungen gewonnen:
R1NH
C=N-Het-A-C
NCN NH „
Beispiel
-Het-
•A-
127 128 129 130 131 132 133 134
CF gCH 2
CHF2 CF2 CH2
CHF2 CF2 CH2
CF 3CH 2
CF 3CH 2
CF 3CH 2
CF 3CH 2
CF 3CH
-S(CH2)3- -S(CH2)4-(CH2)20(CH2)2-
-0(CH2)4- -0(CH2)3-
238231
135 CF3CH2
136 CF3CH2
137 CF3CH2
138 CF3CH2
139 CClF CH2
140 141
CF3CH2
-S(CH2)4- -S(CH 2)4-
A\nmerkunqen
In der obigen Tabelle ist die Gruppe R NH
C=W-
an die linke Bindung des heterozyklischen Ringes (-Het-)- gebunden^ und die Gruppe -A- ist an die rechte Bindung der heterozyklischen Gruppe (-Het-) gebunden. In ähnlicher Weise ist die linke Bindung von -A- an den heterozyklischen Ring (-Het-) gebunden, und die rechte Bindung von -A- ist an das N-Cyanoamidin gebunden. Daher hat beispielsweise das Produkt in Beispiel 127 die Formel:
„CH„
C=NH
NCN NHo
ΔΟ Ο L· Q 1 V , F. P.
Beispiel 127: Maleat 1Η£0 198 0C
Beispiel 128: F. P. 197 - , F. P.
Beispiel 129: 1,25 Maleat 177 0C
Beispiel 130: F.P. 175 - 164 0C
Beispiel 131: F.P. 162 - 183 0C
Beispiel 132: F, P. ISO - 170 0C
Beispiel 133: F.P, 16S - 174 0C
Beispiel 134: F.P0 172 - ,5 H O1 183 C
Beispiel 135: 1 Maleat, O . 142 -
Beispiel 136: F. P. 181 - . 129 -
Beispiel 137: yaleat, F#P • 125 -
Beispiel 138: Maleat, F#P . 123 -
Beispiel 139: Ma leat, F.P . 118 -
Beispiel 140: Maleat, F.P
Beispiel 141: Maleat, F.P
Beispiele 142 bis 146
148 UC (Ausbeute 28 %)
0Pl
(Ausbeute 16
0C (Ausbeute
O,
168 - 169
(Ausbeute 48 %) (Ausbeute 30 %) (Ausbeute 37 %) (Ausbeute 70 %)
(Ausbeute 73 %) F.P# 129 - 130
(Ausbeute 53 %) 144 0C (Ausbeute 33 %) 130 0C (Ausbeute 61 %) 127 0C (Ausbeute 73 %) 125 0C (Ausbeute 54 %) 119 0C (Ausbeute 63 %).
/Qj
Das Verfahren von Beispiel 13 wurde unter Verwendung des ent« sprechenden Itninoäthers als Ausgangsmaterial wiederholt, und es wurden die folgenden Verbindungen gewonnen:
R1NH
C=N-Het-A-C
H0N
Beispiel
-Het- -A-
142 CF3CH2
143 CF3CH2
144 CF3CH2
145 CF^CH«,
146 CHF2CF2CH0
-S(CH2)3-
-0(CH2)4-
238231 O
Anmerkungen
In der obigen Tabelle ist die Gruppe R NH
C=N HN
an die linke' Bindung des heterozyklischen Ringes (-Het-) gebunden, und die Gruppe -A- ist an die rechte Bindung der heterozyklischen Gruppe (-Het-) gebunden. In ähnlicher Weise ist die linke Bindung von -A- an den heterozyklischen Ring (-Heb··) gebunden, und die rechte Bindung von -A- ist an das Sulfanioylamidinradikal gebunden. Daher hat zum Beispiel das Produkt von Beispiel 142 die Formel:
Beispiel 142: 1,25 Maleat, IH2O, F.P. 124 - 27 0C (Ausbeute 15% Beispiel 143: Maleat, F.P. 178 - 180 0C (Ausbeute Il %) Beispiel 144: 1,5 Maleat, F.P. 149 - 152 0C (Ausbeute 13 %) Beispiel 145: F.P. 193 - 195 0C (Ausbeute 3.5 %) Beispiel 146: Maleat, F.P. 118 - 120 0C (Ausbeute 19 %)
Beispiele.147 bis 152
Das Verfahren von Beispiel 17 wurde unter Verwendung des entsprechenden Iminoäthers als Ausgangsmaterial wiederholt, und es wurden dadurch die folgenden Verbindungen gewonnen:
H2N
C=N-Het-A-C
Lό I U
Beispiel
-Het-
-A-
CF3CH9
148 CHFj7CF0CH2
CF3CH2
CF„CH.
CF3CH2
CClF2CH2
-(CH2)
-S(CH2)3 -S(CH2)3
Anmerkungen
In der obigen Tabelle ist die Gruppe R NH
H2N
an die linke Bindung der heterozyklischen Gruppe (-Het-) gebunden, und die Gruppe -A- ist an die rechte Bindung der heterozyklischen Gruppe (-Het-) gebunden. In ähnlicher Weise ist die linke Bindung von -A- an den heterozyklischen Ring (-Het-) gebunden und die rechte Bindung von -A- ist an das Methylsulfonylaraidinradikal gebunden. Daher hat zum Beispiel das Produkt von Beispiel 150 die Formel:
CF3CH2NH,
C=N-
NH,
Beispiel 147: Maleat, das NMR-Spektrura in d6DMS0 ergab die folgenden Resonanzen: 1,5 (m, 6H); 2,1 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 4,3 (q, 2H); 6,1 (s, 2H); 6,8 (d, IH); 8,4 (d, IH).
2 3 b
Beispiel 143: Maleat, F.P. 142 - 146 0C (Ausbeute 18 %)
Beispiel 149: Maleat, F.P. 109 - 112 0C (Ausbeute 21 %)
Beispiel 150: Maleat, F.?. 159 - 170 0C (Ausbeute 7 %)
Beispiel 151: Maleat, F,P. 131 - 132 0C (Ausbeute 40 %)
Beispiel 152: Maleat, F.P. 145 - 147 0C (Ausbeute 50 %).
Beispiel 153
Das Verfahren von Beispiel 19 wurde unter Verwendung des entsprechenden Iminoäthers als Ausgangstnaterial wiederholt und ergab N-(4-Methylimidazol-2-yl)-3-(2-[4-(2-£2,2,2-frifluoräthylTguanidino)pyrimid-2-yl^äthoxy)propionamidin, 3-!Vlaleat mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 141 0C (Ausbeute 8 %).
Beispiel 154
Das Verfahren von Beispiel 18 wurde unter Verwendung des entsprechenden Irainoäthers als Ausgangstnaterial wiederholt und ergab N-Äthoxycarbonyl-5-{4-(2-£2,2,2-£"rifluoräthylTguanidino) pyrimid-2-yloxY][valerarnidrazon mit einem Schmelzpunkt von bis 119 0C (Ausbeute 69 %)„
Beispiel 155
Eine 50 mg 3-Methyl-5-(4-£3-(2-£2,2,2-£rifluoräthyiJguanidino)pyrazol-l-y^butyl)-l,2,4-triazol enthaltende Tablette hergestellt werden, wobei die Ingredienzien in folgenden Anteilen verwendet werden:
(a) Tablettenkern mg/Tablette Wirkstoff 50 Lactose 218,5 Calciunicarboxymethylcellulose 22,5 Polyvinylpyrrolidon 6,0 Magnesiumstearat 3,0
(b) Tablettenuberzug , mg/Tablette Hydroxypropylmethylcellulose 4,5 Polyäthylenglycol 0,9 Titandioxid 1,35
238231 O
Der Wirkstoff Lactose und Cafciumcarboxymethylceliulose werden vermischt» Eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird zugesetzt und die Masse anschließend vermischt, bis sie sich zur Granulation eignet. Die Masse wird danach granuliert und getrocknet. Das Magnesiusnstearat wird mit den getrockneten Granulaten vermischt und die resultierende Mischung wird zu Tabletten gepreßt. Die Tabletten werden unter Verwendung einer wäßrigen oder Lösungsmittelsuspension von" Hydroxypropylraethylcellulose, Polyäthylenglycol und Titandioxid mit einer dünnen Schicht überzogen.

Claims (4)

  1. 238231 O
    18. 6. 82
    -ΙΌ-
    AP C 07 D/23S 231.0
    60 546 12
    Erfindunqsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten der all
    gemeinen Formel I
    = N-C .Z-A-C
    3
    NR"3
    1 2
    worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder verzweigte oder unverzvveigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkylreste mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen sein können, wobei jeder Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylallcylrest gegebenenfalls substituiert sein kann durch eines oder mehrere Halogenatome der Gruppe Fluor, Chlor und Brom, mit der Maßgabe, daß zu-
    1 2
    mindest einer der Reste R und R ein halogensubstituierter Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest ist und
    mit der Maßgabe, daß sich kein Halogensubstituent am
    Kohlenstoffatom des Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-
    alkylrestes befindet, das direkt an das Stickstoffatom
    2 3.
    gebunden ist, oder R - ist ein Wasserstoffatom und R -
    ist ein Rest der allgemeinen Formel II
    R5 _ E - W
    worin VV eine unverzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert
    ist, E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, ein SuIfinyl- oder SuIfonylrest, oder ein Rest der allgemeinen For-
    238231 O
  2. 18. 6. 82
    AP C 07 D/238 231.0
    60 546 12
    - ta. -
    rael NR ist, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen is't, und R ein Wasserstoff atom oder ein unverzweigter Alkylrest rait I bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder R und
    238231 O .
    6Ο54δ12
    R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder IT-Me thy Ip iperazinring ; worin weiterhin im Ring X die gestrichelte Linie eine Doppelbindung an einer Seite des Stickstoffatoms und Z ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist, so daß der Ring X ein
    5- oder 6-gliedriger, aromatischer, heterozyklischer Ring ist, der zumindest ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome enthalten kann, die Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome sein können, wobei der heterozyklische Ring, wo es möglich ist, einen oder zwei Gegebenenfalls-Substituenten tragen kann und diese Substituenten am Ring X aus der Gruppe Fluor-,Chlor-und Bromatome und Alkyl- oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie Trifluormethyl, Hydroxy und Amino ausgewählt werden können;
    worin weiterhin A. ein Phenylen- oder Gj. bis C~-Cycloalkylenrest oder.eine Alkylenkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und in die gegebenenfalls als Teil der eigentlichen Kette eine oder zwei Gruppen eingefügt werden können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die, aus Sauerstoff, Schwefel, UH, N-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eis und trans-Vinylen, Ethjnylen, Phenylen und Cycloalkylen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen besteht, mit der Maßgabe, daß die kürzeste Verbindung zwischen dem Ring X und G(R )=NR zumindest drei Atome sind, mit der weiteren Maßgabe, daß bei einer gegebenenfalls vorgenommenen Einfügung in der Kette A , die dazu führen würde daß die eingefügte Gruppe direkt an C(R )=NR gebunden ist, diese eingefügte Gruppe nicht NH oder N-Alkyl ist, und der weiteren Maßgabe, daß keine zwei Einfügungen der Gruppe Sauertlgoff, Schwefel, NH und N-Alkyl direkt aneinander gebunden sein dürfen;
    2 31 .0 & 6ο 54S12
    - Λ —
    worin weiterhin Η"* ein ''asserstoffatom oder einer der Reste Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Cycäoalkylalkyl mit 4 -.14 Kohlenstoffatomen, Haloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hyd&yalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylaminoalkyl mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl mit 3-14 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aroyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Haloalkanoyl mit 2 -6 Kohlena± stoffatomen, Thioalkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thioaroyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Alkylcarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamoyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, Alkylthio- ' carbamoyl mit.2-6 Kohlenstoffatomen, Dialkyithiocarbamoyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxythiocarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Qxamoy.l, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylsulfamoyl mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Arylsulfamoyl mit 6 -.10 Kohlenstoffatomen, Aralkylsulfamoyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Alkansulfon^il mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arensulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bid 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Arylamino mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylamino mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonylamino mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 6-Kohlenstoffatomen, Aroylamino mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Thioalkanoylamino mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Thioaroylamino mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Heteroarylcarbonylamino, Heteroaryl-(C,-Cr)alkylcarbonylami.no, Alkansulfonylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Arensulfonylamino mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Ureido, Thiouremdo,0xamoylamino, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
    2 31 O -f- 6054δ12
    4- 7-7
    worin weiterhin R ein Rest der Formel NHR ist, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Alkanoyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatmen ist;
    3 7
    oder worin R und R bilden zusammen mit der U-G=N Kette,an die sie gebunden sind, einen monozyklischen oder bizyklischen Ring (heterozyklisch), bestehend aus 5- und/oder 6-gliedrigen Ringen, wobei dieses Ringsystem teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei das Ringsystem gegebenenfalls zusätzliche Heteroatome enthalten kann, die unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt werden können, und wobei das Ringsystem, wo möglich, einen, zwei oder drei Gegebenenfalls-Substituenten tragen kann, die aus folgender Gruppe ausgewählt werden können: Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen,Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxy,Amino, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Heteroarylalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl,Oxadiazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl und Pyrimidyl;
    oder R ist ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R ist ein Carboxyrest; und worin, wenn R^ ein Heteroarylrest ist oder enthält, und
    3 7
    R und R , falls miteinander verbunden, durch einen Heteroarylalkylrest substituiert sind, dieser Heta?oarylrest ein 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring ist, der 1,2,3 oder 4 Heteroatome enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Stick-
    23823Γ Q
  3. 13. 6· 82
    AP C 07 D/238 231.0
    60 546 12
    stoff und Schwefel ,wobei dieser Ring gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten der Gruppe Methyl und Amino substituiert sein kann;
    oder R und R bilden zusammen mit der N-C=N Kette, an die sie gebunden sind, einen Ring der allgemeinen Formel III
    III
    worin R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und R Furan-2-yl oder Thien-2-yl, die in 5-Stellung substituiert sind, in 3- oder 4-Stellung substituiertes Phenyl, in 5- oder 6-Stellung substituiertes Pyrid-3-yl, in 2-Stellung substituiertes Pyrid-4-yl oder ind 4- oder 5-Stellung substituiertes Pyrid-2-yl ist, der Substituent an R ein Rest der Formel IV·
    R10R11 - N - (CH2)m - IV
    10 11
    sein kann, worin R und R Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind, oder R und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring und m beträgt i bis 4; und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß
    a) für Verbindungen, in denen R ein Rest der Formel NHR7 ist und R und R nicht miteinander verbunden sind, eine
    238 231 O .»...«
    AP C 07 D/23S 231.0 60 546 12
    Verbindung der allgemeinen Formel VI
    C=N-C, Ä Z -A-Cv ,, VI
    ^ ,13
    H2N XN
    12 3
    worin R eine der für R gegebenen Bedeutungen aufweist, oder R und R ein austauschbares Radikal ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    R14 - NH VII
    umgesetzt wird, worin R eine der oben für R oder R dementsprechend gegebenen Bedeutung aufweist;
    b) für Verbindungen, in denen R ein Rest der Formel NHR ist, worin R und R zusammen ein heterozyklisches Ringsystem .
    238231 O -.-
    bilden, eine Verbindung der allgemeinen Formel Viii
    VIII
    13
    worin R ein austauschbarer Rest ist, mit einer Verbindung umgesetzt wird, die eine Kette mit 2, 3 oder 4 Atomen enthält, wobei zwei benachbarte Atome in einen 5- oder 6-gliedrigen karbozyklischen oder heterozyklischen Ring einbezogen sein können und worin die Kette in der Weise funktionalisiert ist, daß sich ein zyklisches Ainidin bildet;
    c) für Verbindungen, in denen R ein Rest der Formel UHR
    3 7
    ist, worin R und R zusammen einen 1,2,4-Triazolring bilden, der in 5-3tellung mit einem der folgenden Reste substituiert ist: Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Aryl, Aralkyl, Carboxyalkyl,- Alkoxycarbony!alkyl, Hydroxyalkyl, Heteroarylalkyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl oder Pyrimidyl, eine Verbindung der allgemeinen Formel ΣΙΙ
    A -Cx.
    19
    zyklisiert wird, wobei R * ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatoemn, Arylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl-
    Λ Λ η O -» 1 Λ δ0 546 12
    238 2 31 O -
    alkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Heteroarylalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Furyl, 'Phienyl, Pyrrolyl, 'Thiazolyl, Gxazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triasplyl, Pyrazolyl oder Pyrimidyl;
    d) für Verbindungen, in denen R ein Carbamoylrest ist,die entsprechende Verbindung, in der R^ ein Cyanrest ist, hydro lysiert wird;
    e) für Verbindungen, in denen die in A eingesetzte Gruppe ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein ΪΊΗ- oder ÜF-Alkyl rest ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII oder
    z-A -β -H
    H2N
    XIV
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV oder XVI
    HR3
    NR3
    H- G - A2 - G XVI
    238231 O '-'
    entsprechend umgesetzt wird, worin G ein Sauerstoff- oder
    1 3
    Schwefelatom oder ein NH- oder U-Alkylrest ist, R ein
    1 2
    austauschbarer Rest und A und A !Fragmente von A sind,
    1 2 einschließlich direkter Bindungen und solche sind, daß A -G-A in die j - für A gegebene Bedeutung fällt;
    f) für Verbindungen, in denen R ein Rest der fformel UHR ist,
    worin R ein Wasserstoffatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII
    H3 - 2
    umgesetzt wird;
    g) für Verbindungen, in denen Z ein Stickstoffatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XX
    R13 - A - C
    HR
    13
    umgesetzt wird, worin R ein austauschbarer Rest ist;
    231
    60 546 12
    -Sb'-
    h) ein an den Ring X gebundener Guanidinrest durch Umsetzung des entsprechenden Thioharnstoffes oder eines 8-Alky!derivates davon mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eines S-Benzylderivates davon oder eines Salzes eines solchen Derivates mit dem entsprechenden Amin aufgebaut wird;
    i) ein an den Ring X gebundener Guanidinre'st durch Umsetzung des entsprechenden Cyanamids mit dem entsprechenden Amin aufgebaut wird;
    j) für Verbindungen, in denen R ein Rest der Formel UHR
    3 7
    ist, worin R und R zusammen einen 1,2,4-Triazolring bilden, der in 5-Stellung durch einen Hydroxy- oder Aminorest substituiert s|it, oder einen 1,3,5-Triazinring, der in 4-Stellung durch einen Amino- oder Hydrox: yrest und in 6-Stellung durch ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Gruppe Alkyl,Trifluormethyl, Aryl, Arylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Heteroarylalkyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl oder Pyrimidyl substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII
    C =IM — C ,?~Λ ν XXII S ν*.
    worin R ein austauschbarer Rest ist, mit Hydrazin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII
    R20
    I
    EE = C - WH2 XXIII
    20 entsprechend umgesetzt wird, wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 7-11 Kohlenstoff-
    238231 O AP C 07 D/23S 231.0
  4. 13. 6. 82 AP C 07 D/ 60 546 12
    atomen, Alkoxycarbonylalkyl mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl rait 1-6 Kohlenstoffatomen, Heteroaikyi mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Ruryl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl* Timidazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl oder Pyrimidyl ist, wonach gewünschtenfalls der Aminorest am 1,2,4-Triazol- oder 1,3,5-Triazinring in einen Hydroxyrest durch übliche Verfahren umgewandelt werden kann;
    k) für Verbindungen, in denen der Ring X ein Thiazolring ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIV
    R1
    HN
    - NH - C - NH2
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXV R21 . NR3
    Hal - CH - CO - A - C XXV
    ^R4
    umgesetzt wird, worin Hal ein Chlor- oder Bromatom ist und
    R ein Wasserstoffatom oder der Gegebenenfalls-Substituent am Thiazolring ist, wonach, falls das Verfahrensprodukt der allgemeinen Formel I in Form der freien Base vorliegt und ein Säureadditionssalz erwünscht ist, die Verbindung der allgemeinen Formel I in der Form der freien Base mit einer Säure umsetzt, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion hat.
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