DD202700A5

DD202700A5 - Verfahren zur herstellung neuer chinolinderivate

Info

Publication number: DD202700A5
Application number: DD23875682A
Authority: DD
Inventors: Richard Goeschke; Pier G Ferrini; Alfred Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1982-04-05
Filing date: 1982-04-05
Publication date: 1983-09-28

Abstract

Chinolinonderivate der Formel (I), worin X Oxy oder eine direkte Bindung und R tief 1 Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatilisch-aliphatischen Rest darstellt, Ph einen die Gruppe R tief 1-C(O)-enthaltenden, gegebenenfalls zusaetzlich substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, und einer der Reste R tief 2 und R tief 3 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe R tief 4 und der andere Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest oder, im Falle eines Restes R tief 3, gegebenenfalls veraethertes Hydroxy bedeutet, und worin entweder R tief A und R tief B gemeinsam Oxo darstellen, R tief C und R tief D gemeinsam eine zusaetzliche Bindung bedeuten bzw., wenn R tief 2 einen Rest R tief 4 bedeutet, R tief C Wasserstoff ist und R tief 3 und R tief D gemeinsam Oxo darstellen und R tief E einen Rest R tief 5 darstellt, der Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, oder R tief A eine gegebenenfalls veraetherte Hydroxygruppe bedeutet und R tief B gemeinsam mit R tief C sowie R tief D gemeinsam mit R tief E jeweils eine zusaetzliche Bindung darstellen bzw., wenn R tief 2 einen Rest R tief 4 bedeutet, R tief B und R tief C gemeinsam eine zusaetzliche Bindung und R tief 3 und R tief D gemeinsam Oxo darstellen und R tief E einen Rest R tief 5 bedeutet, und ihre Salze haben anti-allergische Eigenschaften. Sie werden z. B. hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel (IV), worin Z einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon intramolekular cyclisiert.

Description

O O O Π Q C C' --/- Berlin, den 25.8.19S2 &. O U / J U 3 aPG 07 D/238 756/5

60 653/12

Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinonderivate

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ghinolinonderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiallergischer Wirkung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aus der DE-PS 2 130 498 sind strukturähnliche Verbindungen bekannt geworden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Chinolinonderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiallergischer Wirkung.

Darlegung.des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,neue Ghinolinonderivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Ghinolinonderivate der Formel (I)

3flAüGi982*C31747

23 87 5 6

25.3.1982 AP G 07 D/233 756/5 60 653/12

(D

hergestellt,

worin R₁ Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, X für Oxy oder eine direkte Bindung steht, Ph einen die Gruppe R₁-X-C(Q)- enthaltenden, gegebenenfalls zusätzlich substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, und einer die Reste R₂ und R-3 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe R. und der andere Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest, oder, im Palle eines Restes R^ Hydroxy bedeutet, und worin entweder

5 6 5-

R. und R gemeinsam Oxo darstellen, R^ und R_n gemeinsam eine zusätzliehe Bindung bedeuten bzw., wenn R einen Rest R bedeutet, R_c Wasserstoff ist und R und R gemeinsam Oxo darstellen und R^ einen Rest R darstellt, der Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatische!!, araliphatischen öder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet,oder R eine geqe-

benenfalls verätherte Hydroxygruppe bedeutet und R gemein-

sam mit R sowie R gemeinsam mit R_ jeweils eine zusätzliche Bindung darstellen bzw., wenn R einen Rest R bedeutet,

R^.und R gemeinsam eine zusätzliche Bindung und R und ο C 3

gemeinsam Oxo darstellen und R_ einen Rest R_n bedeutet,

S 5

der Salze von salzbildenden Verbindungen der Formel (I).

Aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und araliphatische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechende Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten sind z.B. Hydroxy und/oder Niederalkoxy, im Falle von Resten R, ferner Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkan- oder Benzolsulfinyl oder Niederalkan- oder Benzolsulfonyl, ebenso Niederalkanoyloxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxyniederalkoxy oder Niederalkoxyniederalk- : oxyniederalkoxy, und im Falle von Resten R₅ ferner Diniederalkylamino bzw. Niederalkylen- oder Axa-, Oxa- oder Thia- ' niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern. Heterocyclyl in heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Resten ist in erster Linie monocyclisches Heterocyclyl aromatischen Charakters mit einem Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefeloder Stickstoff, als Ringglied, wie Furyl, Thienyl oder

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Pyridyl. In heterocyclisch-aliphatischen Resten ist der aliphatische Teil z.B. ein entsprechender aliphatisch her Kohlenwasserstoff rest, insbesondere Niederalkyl.

Als zusätzliche Substituenten von Ph kommen beispielsweise Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen in Betracht.

Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanolen oder Phenylniederalkanol, verestertes Carboxy, wie entsprechendes Niederalkoxy- oder Phenylniederalkoxycarbbnyl. Substituiertes Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Hydroxy-, Niederalkoxy- oder Diniederalkylamino- bzw. Niederalkylen-, Azaniederalkylen-, Oxaniederalkylen-, oder Thianiederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl. Substituenten von Phenylniederalkoxycarbonyl sind z.B. Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen.

In amidiertem Carboxy bedeutet die Aminogruppe beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes oder durch aliphatische Reste mono- oder disubstituiertes Amino, wie Amino, Hydroxyamino, Mono- oder Diniederal- -kylamino oder Niederalkylenamino bzw. Aza-, Oxa- oder Thaniederalkylenamino mit jeweils 5 bis 7 Ringgliedern.

Veräthertes Hydroxy R ist beispiels-

weise Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylamino- bzw. 5- bis 7-gliedriges Niederalkylen- oder Aza-, Oxo- oder Thianiederalkylenaminoniederalkoxy.

Vor- und nachstehend werden unter "niedrigen" organischen Resten und Verbindungen vorzugsweise solche verstanden, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4, Kohlen-, stoffatome aufweisen.

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Niederalkyl bedeutet z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Secundärbutyl, Tertiärbutyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.

Niederalkenyl bedeutet z.B. Vinyl, 1-Methylvinyl, 1-Aethylvinyl, Allyl oder.2- oder 3-Methallyl.

Niederalkinyl bedeutet z.B. Aethinyl oder Prop-2-inyl (Propargyl).

Niederalkoxy sowie Niederalkoxy in Niederalkoxycarfaonyl bedeutet z.B. -Methoxy, Aethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, Secundärbutyloxy, Tertiärbutyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy. Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio, Propylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder Heptylthio.

Hydroxyniederalkyl ist .beispielsweise 2- und/oder· 3-Hydroxyniederalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder 2,3-Dihydroxypropyl. Entsprechend ist Hydroxyniederalkoxy sowie Kydroxyniederalkoxy in Hydroxyniederalkoxycarbonyl insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxyniederalkoxy, z.B. 2-Hydroxyäthoxy,3-Hydroxypropyloxy oder 2,3-Dihydroxypropyloxy, und Hydroxyniederalkoxyniederalkoxy insbesondere 0- (O-Hydroxyniederalkoxy)-niederalkoxy, z.B. 2- (2-Hydroxyäthoxy)-äthoxy.

- Niederalkoxyniederalkyl ist beispielsweise 2- und/ oder 3-Niederalkoxyniederalkyl> z.B. 2-Methoxyäthyl, 2-Aethoxyäthyl oder 3-Methoxypropyl. Entsprechend ist Niederalkoxyniederalkoxy sowie solches in Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl insbesondere 2-und/oder 3-Niederalkoxyniederalkoxy z.B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Aethoxyäthoxy oder 3-Methopropyloxy, und Niederalkoxyniederalkoxyniederalkoxy insbesondere O- (»O-Niederalkoxyniederalkoxy) -niederalkoxy, z.B. 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthoxy.

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Diniederalkylaminoniederalkyl ist beispielsweise 2- und/oder 3-Diniederalkylaminoniederalkyl, z.B. 2-Dimethy 1 aminoäthy 1, 2-Diäthylaminoäthyl oder 3-Dimethylamino-propyl. Entsprechend ist Diniederalkylaminoniederalkoxy sowie solches in Diniederalkylaminoniederalkoxycarbonyl insbesondere 2- und/oder 3-Diniederalkylaminoniederalkoxy, z.B. 2-Dimethylaminoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy oder oder 3-Dimethylaminopropyloxy.

Phenylniederalkyl ist beispielsweise 3enzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl und Phenylniederalkoxy sowie solches in Phenylniederalkoxycarbonyl z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyiäthoxy.

Cycloalkyl ist insbesondere Cycloalkyl mit 3 . bis 8, vor allem 5 bis 7, Ringgliedern, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl,- ferner Cyclopropyl, Cyclobutyl, oder Cyclooctyl.

Furyl ist z.B. 2-Furyl, entsprechend Thienylz.B.. 2-Thienyl, wohingegen Pyridyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein kann.

Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl, bzw. Pyridyiniederalky-weist als Alkylteil insbesondere Methyl auf und stellt beispielsweise Furfuryl, 2-Thenyl oder P.yr idy Ime thy 1, wie 2- oder 4-Pyridylmethyl, dar.

Mono- oder Diniederalkylamino bedeutet z.B. Methylamino, Dimethylamino, Aethylamino, Diäthylamino, Propylamino oder Butylamino.

Niederalkylenamino bzw. Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylenainino sowie solches in entsprechend substituierten Niederalkyl- bzw. Niederalkoxyresten bedeutet

2 3 ö "/ üb

z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino, oder N-Niederalkyl-, wie N'-Methylpiperazino.

Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder Pivaloyloxy.

Halogen ist insbesondere Halogen bis und mit Atomnummer 35 wie Fluor, Chlor oder Brom.

Salzbildende Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise Carboxy R , R^ bzw. R,-X-C(=O)- und/oder enolische Hydroxygruppen, z.B. Hydroxy R , aufweisende saure-Verbindungen oder basische Gruppen, gegebenenfalls neben einer geringeren Zahl saurer Gruppen, aufweisende basisciie Verbindungen der Formel (I) . Salze derselben sind beispielsweise Salze von sauren Verbindungen mit Basen, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium. Kalium, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Miederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin' oder Di- oder Tri(2-hydroxyäthyl)-amin bzw. Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Additionssalze mit einer Mineralsäure, z.B. Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Additionssalze oder Säureadditionssalze mit geeigneten organischen Sulfon- oder Carbonsäuren, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Maleinate, Fumarate oder Tartrate.

Die Erfindung betrifft beispielsweise die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin X eine direkte Bindung darstellt und R_n, Ro, R-, R., R_, R., R_, R_, R_ und R„ die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, R, jedoch von Wasserstoff verschieden ist, oder worin X für Oxy steht, R, Niederalkyl oder gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes Phenyl darstellt, und R , R , R , R , R_ , R , R_,· R

£ j τ 0 r\ β \*, D

und R„ die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und ihre

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Salze.

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Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthio,.Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl oder Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederälkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, oder auch Wasserstoff sein kann, Ph gegebenenfalls zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyniederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Diniederalkylaminoniederalkoxy- oder 5- bis 7-gliedriges Niederalky lenamino- bzw. Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl oder amidiertes Carboxy bedeutet, das als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder 5- bis 7-gliedriges Niederalkylen- bzw. Aza-, Oxa-, Thianiederalkylenamino aufweist, R_ Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy darstellt, und worin entweder R und R gemeinsam Oxo darstellen, R^, und R^ gemeinsam eine zusätzliehe Bindung bedeuten., wenn R einen Rest R. darstellt, R Wasserstoff ist und R- und R gemeinsam Oxo darstellen und R_ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, 5- bis 7-gliedriges Niederalkylenamino- bzw. Aza-, Oxa oder Thianiederalkylenaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl mit 3-8, vor allem 5-7, Ringgliedern, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Phenylniederälkyl,

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Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl, darstellt, oder R Hydroxy oder- Niederalkoxy bedeutet, R gemeinsam mit R sowie R gemeinsam mit R„ jeweils eine zusätzliche Bindung darstellen bzw. R₇, und R^ gemeinsam eine zusätzliche Bindung und R₃ und R_D gemeinsam Oxo darstellen und R_E Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, 5- bis 7-gliedriges Niederalkylenamino- bzw. Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylenaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl mit 3-8, vor allem 5-7, Ringgliedern, gegebe-' nenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, substituiertes Phenylniederalkyl, Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl darstel-lt, und der Salze von vorstehend definierten Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung einerseits von Verbindungen der Formel (Ia)

R-X -C-Ph l] (Ia) ,

worin R Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Propyl, Isopfopyl, Butyl, Isobutyi, Tertiärbutyl, Secundär-butyl oder Pentyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkansulfinyl-, oder Niederalkansulfonylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, ζ.B. Methansulfinyl- oder Methansulfonylmethyl, Phenylthio-, Benzolsulfinyl- oder Benzölsulfonylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Benzolsulfonylmethyl, Niederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Allyl, 3-8-gliedriges Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis

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zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, und/oder Halogen bis einschliesslich Atomnuminer 35, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl bzw. Phenylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. entsprechendes Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, z.B. 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, oder Furyl-, Thienyi- oder Pyridylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Furfuryl, 2-Thenyl oder 2- oder 4-Picolyl, und X eine direkte Bindung bedeutet oder R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und X Oxy darstellt, und worin Ph die Gruppe R -X-C(=0)- aufweisendes, gegebenenfalls zusätzlich durch Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, z.B. Chlor, substituiertes 1,2- Phenylen darstellt, einer der Reste R' und R' für Carboxy, Niederalkoxyca«:bonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy- oder Aethoxycarbonyl, Kydroxyniederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. 2-Hydroxyäthoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkoxyteilen, z.B. 2-Methoxy- oder 2-Aethoxyäthoxycarbonyl, Diniederalkylaminoniederalkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und Alkoxyteil, z.3. 2-Dimethylaminoäthoxy- oder 2-Diäthylaminoäthoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl oder M-Jii deralkyl- bzw. Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,ζ.B. N-Methyl-, N-Aethyl- oder Ν,Ν-Dimethylcarbarbamoyl, steht.und der andere Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, oder,im Falle eines Restes R' Hydroxy darstallt,und R' Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl oder Allyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,.

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z.B. Methoxy, und/oder Halogen bis und mit Atcmnummer 35, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. entsprechendes Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, Furfuryl, 2-Thenyl- oder 2- oder 4-?icolyl, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- bzw. Alkylteil, z.B. 2-Methoxy- oder 2-Aethoxyäthyl, oder Diniederalkylaminoniederalkyl / worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoff atome und Niederalkylen bzw. Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen 5-7 Ringglieder auf- . weist, z.B. 2-Dimethylamino- oder 2-Diäthylaminoäthyl, bedeutet, sowie Tautomere derselben, in denen eine. Hydroxygruppe R-, in der tautomeren Oxoform vorliegt, und der Salze von salzbildenden Verbindungen der Formel Ia oder ihrer Tautomeren.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung andererseits von Verbindungen der Formel

Il R₁-X-C-Ph, jT (Ia) ,

worin R₁ Wasserstoff, Nlederälkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiärbutyl, Secundärbutyl oder Pentyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkansulfinyl-, oder Niederalkansulfonylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, z.B. . Methansulfinyl- oder Methansulfonylmethyl, Niederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Allyl, 3-8-gliedriges Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, und X eine direkte Bindung oder R₁ Wasserstoff

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Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiärbutyl, Secundär-· butyl oder Pentyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkansulfinyl-, oder Niederalkansulfonylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, ζ.B. Methansulfinyl- oder Methansulfonylmethyl, Niederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Allyl, 3-8-gliedriges Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, p-Hydroxyniederalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie 2-Hydroxyäthyl, Niederalkanoyloxymethyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, wie Acetoxy- oder Pivaloylöxymethyl, oder o-(o-Hydroxyniederalkoxy) -niederalkyl, yO- (vO-Niederalkoxyniederalkoxy) -niederalkyl , >0- [»ο- (iO-Hydroxyniederalkoxy) -niederalkoxy] -niederalkyl oder \P- [vO (vO-Niederalkoxyniederalkoxy) -niederalkoxy] -niederalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen_#im Alkyl- und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, wie 2-(2-Hydroxyäthoxy) -äthyl , 2-(2- Methoxyäthoxy)-äthyl, 2-[2-(2-Hydroxyäthoxy) -äthoxy] -äthyl oder 2-[2-(2-Methoxyäthoxy)-äthoxy]-äthyl, und X Oxy darstellt, und worin Ph die Gruppe R, -X-CO-aufweisendes, gegebenenfalls zusätzlich durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, z.B. Chlor, substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, R' für Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy- oder Aethoxycarbonyl, Hydroxyniederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. 2-Hydroxyäthoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkoxyteilen, z.B. 2-Methoxy- oder 2-Äethoxyäthoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydrdxycarbamoyl oder N-Niederalkyl- bzw. N, N-Diniederalkylcarbamoyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. N-Methyl-, N-Aethyl- oder Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, steht, R' Hydroxy darstellt, und RA Wasserstoff, Nie-

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deralkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Aethyl, Niederalkenyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, oder Niederalkinyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, wie Propargyl, bedeutet, sowie Tautomere derselben, in denen eine Hydroxygruppe R^ in der tautomeren Oxoform vorliegt, und der Salze von salzbildenden Verbindungen der Formel Ia oder ihrer Tautomeren.

Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von -Verbindung der Formel (II)

/Yv

7 I

^R10

worin X eine direkte Bindung und R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Pröpyl, Isopropyl oder insbesondere Butyl, ferner Isobutyl, Sekundärbutyl oder Pentyl, bedeutet, oder X für Oxy und R" für Wasserstoff, Niederalkyl, mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen-, z.B. Propyl, Isopropyl oder insbesondere Butyl, ferner Isobutyl, Sekundärbutyl oder Pentyl, 6c/-Hydroxyniederalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie 2-Hydroxyäthyl, Niederalkanoyloxymethyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, wie Acetoxy- oder Pivaloylöxymethyl, oder U)- ( uü -Hydroxyniederalkoxy) -niederalkyl, o- (^o-Niederalkoxyniederalkoxy) -niederalkyl, \£- [O- (O-Hydrox.yniederalkoxy)-niederalkoxy]-niederalkyl oder D-[O- (O-Niederalkoxyniederalkoxy)-niederalkoxy]-niederalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil,.wie 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl, 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthyl, 2-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-äthyl oder 2-[2-(2-Methoxyäthoxy)-äthoxy]-äthyl, R₇ Wasserstoff

238756 5-

oder insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, oder ferner Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, oder Hydroxy darstellt, R„ Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Aethoxy, bedeutet, R_g Wasserstoff oder vor allem Hydroxy darstellt, und R^₀

Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl mit jeweils bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Aethyl, Allyl oder Propargyl, bedeutet, wobei 2-Hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolinverbindungen der Formel II auch in der tautomeren 2-0xo-4-hydroxy-l,2-dihydro- oder 2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinform vorliegen können, ganz besonders solche, in denen sich der Rest der Formel Rg-X-C(=0)- in 6-Stellung und ein von Wasserstoff verschiedener Rest R₇ sich in 5- oder 7-Stellung des Chinolin-Ringgerüstes befindet, und der Salze von salzbildenden Verbindungen der Formel II bzw. ihrer Tautomeren.

Die Erfindung betrifft im besonderen Masse die Herstellung einerseits von Verbindungen.der Formel (II), worin X Oxy darstellt, die Gruppe R₅-O-C(=0)- in 6-Stellung gebunden ist, R₆ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Butyl, Isobutyl oder Sekundärbutyl, Niederalkanoyloxymethyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, wie Acetoxy- oder Pivaloyloxymethyl, oder O- (to-Hydroxyniederalkoxy) -niederalkyl, vO- (i^-Niederalkoxyniederalkoxy) -niederalkyl vO- [\O- (lO-Hydroxyniederalkoxy) -niederalkoxy] -niederalkyl oder vO- [iß- (lO-Niederalkoxyniederalkoxy) -niederalkoxy] -niederalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, wie 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl, 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthyl, 2-[2-(2-Hydroxy-

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- 14 äthoxy)-äthoxy]-äthyl oder 2-[2-(Methoxyäthox)-äthoxy]-äthyl,

bedeutet, R_ Wasserstoff darstellt,R₀ Hydroxy oder Nieder-/ ο

alkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,ζ.B. Methoxy oder Aethoxy, bedeutet, R Hydroxy darstellt, und R, Niederalkenyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Allyl, ist, oder X eine direkte Bindung darstellt, R Wasserstoff oder

Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, wie Propyl, R_ Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, darstellt, wobei die Gruppe R -Ct=O)- die 6- und die Nxederalkylgruppe, R die 7-Stellung einnimmt, R Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis und 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Aethoxy, darstellt, R Hydroxy bedeutet und R Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, wie Propyl, bedeutet, bzw. das 2-Oxo-4-hydroxy-l,2-dihydrochiholin- oder 2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-Tautomeren davon, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft in ganz besonderem Masse die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin X eine

direkte Bindung darstellt und R. Niederalkyl mit bis zu 7

Kohlenstoffatomen, z.B. Propyl bedeutet, oder X Oxy darstellt und R_ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, und worin R_ Wasserstoff oder vor allem Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoff atomen,* wie Methyl, bedeutet, wobei die Gruppe R-X-Ct=O)- vorzugsweise die 6- und Niederalkyl R vorzugsweise die 7-Stellung

einnimmt, R₀ Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohleno

stoffatomen, wie Aethoxy, bedeutet, R für Hydroxy steht und R Niederalkyl oder Niederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl oder Allyl, darstellt, und deren 2-Oxo-4-hydroxy-l,2-dihydrochiriolin- bzw. 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-tautomeren und* gegebenenfalls der Salze, vor allem pharmazeutisch verwendbaren Salze, von salzbildenden Verbindungen der genannten Art.

Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I).

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Die Verbindungen der Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel (IV)

R₁ --X -8 Ph(^H Z ' ^(IV)'

5 ^R3 ^R2 worin Z einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon intramolekular cyclisiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz unwandelt.

Der abspaltbare Rest Z ist beispielsweise eine gegebenenfalls verätherts oder veresterte Hydroxygruppe. Verätherte Hydroxygruppen sind beispielsweise mit aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkoholen verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy., z.B. Methoxy oder Aethoxy, oder gegebenenfalls substituiertes,wie Niederalkyl, Niederalkoxy oder insbesondere Halogen und/ oder Nitro aufweisendes Phenoxy,ζ.B. Phenoxy/4-Chlorphenoxy, 4-Nitrophencxy, 2,4-Dinitrophenoxy und 3,5-Dichlorphenoxy. Veresterte Hydroxygruppen sind beispielsweise mit organischen Carbonsäuren, wie Niederalkansäuren, oder mit monofunktionellen Kohlensäurederivaten, wie Kohlensäuremonoestern oder -monohalogeniden, insbesondere aber mit Mineralsäuren/wie Halogenwasserstoffsäuren, veresterte Hydroxygruppen, beispielsweise Formyloxy, Acetoxy, Chlorcarbonyloxy, Niederalkoxy-, wie Aethoxycarbonyloxy, oder insbesondere Halcgenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, ferner SuIfonyloxygruppen, wie von organischen Sulfonsäuren oder Halogensulfonsäuren abgeleitete SuIfonyloxygruppen, ζ.B^ Fluorsulfonyloxy, Chlorsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder p-Bromsulfonyloxy. Tautomere von Verbindungen der Formel (IV) sind insbesondere solche, in denen eine Hydroxygruppe R in der

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tautomeren Oxoform vorliegt. Salze von Verbindungen der Formel (IV) sind insbesondere Salze mit Basen, wie Alkali metallsalze, von Verbindungen der Formel (IV), in denen Z Hydroxy und/oder R Carboxy ist, oder Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel (IV).'

Die intramolekulare Kondensation kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise durch .Erhitzen, beispielsweise auf etwa 150° C bis etwa 250° C, in 'Gegenwart: eines -geeigneten Kondensationsmittsls und erforderlichenfalls eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, UHd wenn., notwendig, ..unter Inert-· . '· gas,wie Stickstoff, und/oder im geschlossenen Gefäss. Unter den Reaktionsbedingungen inerter Lösungsmittel- sind beispielsweise höher siedende Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Aether, wie Diphenylether oder tertiärer Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Geeignete Kondensationsmittel, sind beispielsweise saure Mittel, wie Protonensäuren, z.B. Mineralsäuren, u.a. Schwefelsäure_r Phosphorsäure oder Polyphosshorsäure, oder saure Mineralsäureester wie Mono- oder Diniederalkylphosphate oder -phosphite u.a. Triäthylphospnat, Triäthylphosphit oder Tetraäthylpyrophosphat, ferner Lewis säuren, wie beispielsweise Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Bortrifluorid' oder Antimonpentachlorid.

Die Ausgangsstoffe der Formel (IV) können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise ausgehend von entsprechenden ' Anilinverbindungen der Formel R -X-C(=0)-Ph (NHR₅)-H

(V). So kann man Ausgangsstoffe der Formel (IV), in denen R_ einen Rest R und Z eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, z.B. erhalten, indem man die obengenannte Anilinverbindung in üblicher Weise mit einem Niederalkoxy- R3-

5 6 5-"-.

Methylenmalonsäureester kondensiert. Aus den so erhältlichen Estern der Formel (IV) können in üblicher Weise, z.B. hydrolytisch,die entsprechenden Säuren und aus diesen in üblicher Weise andere funktionelle Derivate derselben hergestellt werden. Ausgangsstoffe der Formel (IV), in denen R₃ einen Rest R^ und Z gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bedeutet, werden z.B. erhalten, indem man die obengenannte Anilinverbindung mit einem geeigneten aliphatischen 1,4-Dicarbonsäurederivat,z.B. mit. ChIorfumarsäure, Acetylendicarbonsäure oder Oxalessigsaure oder einem geeigneten funktioneilen Carboxy!derivat davon, wie einem Diester, Esterhalogenid oder Diahalogenid davon, kondensiert und gewünschtenfalls ein erhaltenes funktionelles Carboxyderivat zur Säure hydrolysiert und/oder eine erhaltene Säure in ein anderes funktionelles Derivat überführt. So kann man beispielsweise nach Art einer Conrad-Limpach-Reaktion in einem aromatischen bzw. aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, mit einem Oxalessigsäuremono- oder diniederalkylester umsetzen, wobei man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 50 bis 150° C, vor allem bei 80 bis 110° C, und vorteilhaft unter azeotrop- destillativer Entfernung des Reaktionswassers arbeitet. Alternativ kann man in bekannter Weise, z.B. in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid-, Pyridin oder Triethylamin, mit einem Oxalessigsäureesterchlorid -oder Chloroxaly!essigsäure oder, vorzugsweise in einem Alkanol, wie Methanol/init einem Acetylendicarbonsäurediniederalky!ester, z.B. mit Acetylendicarbonsäuredi-' methylester/umsetzen.

Verbindungen der Formel (I), in denen R einen Rest R. und R₃ Hydroxy bedeutet, bzw. Tautomere derselben, können ferner hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VI)

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Il _/C(=O)-Z₁ R -X-C-Ph

^VN(R₅)-C(=:O)-Z₂

worin einer der Reste· Z und Z eine Gruppe der Formel CH₉-R^ und der andere eine gegebenenfalls reaktionsfähige verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon intramolekular cyclisiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie.Säure oder in ein anderes Salz umwandelt.

^Vi--""' ' Verätherte Hydroxygruppen sind beispielsweise mit einem aliphatischen Alkohol, wie- mit einem Niederalkanol, z.B.. mit.Methanol oder Aethanol, oder mit einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Alkohol, z.B.

Phenol, verätherte Hydroxygruppen. Veresterte Hydroxygruppen sind beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, oder in zweiter Linie mit einer Halogensulfonsäure oder organischen Sulfonsäure, z.B. Methan-, Aethan-, Benzol-, p-Toluol-, oder Fluorsulfonsäure veresterte Hydroxygruppen.

^•~>" Die intramolekulare Cyclisierung erfolgt in

üblicher Weise, vorzugsweise in einem weitgehend v/asserfreien Lösungsmittel, vorteilhaft in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und erforderlichenfalls in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, z.B.bei etwa 50 bis 150° C, unter Inertgas wie Stickstoff, und/oder im geschlossenen Gefäss. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem Niederalkancle ^w-^s Methanol, Aethanol· oder Butanol, Niederalkylenglykole, wie Aethylenglykol, ferner Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, D.iphenylather und hochsiedenden Kohlenwasserstoffe, wie Xylol. 3asische Kondensationsmittel

238756 5

sind beispielsweise Alkalialkoholate, wie Alkaliniederalkanolate,2.3. Natriumxnethanolat, Natriu.~athar.olat oder Natrium- tert.-butanolat, oder Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid.

Die. Ausgangsstoffe der Formel (VI)- können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel R₁-X-C(=0)-Ph (NHR₅)-C(=0)-Ζ_χ (VII) oder ein Derivat davon mit einer Verbindung der Formel Z2-COOH~ (VIII) oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat, wie einem Ester, z.B. einem Niederalkylester, oder Anhydrid, 2.B. dem Chlorid oder dem syrnmetrischen oder inneren Anhydrid, davon umset2t, und gewünschtenfalls' in der erhaltenen Verbindung der Formel (VI) Gruppen Z, und/oder Z₂ in üblicher Weise in andere solche Gruppen überführt. So kann man beispielsweise einen entsprechenden Antiiranilsäureester mit einem Malonsäureesterchlorid oder einem Malonsäurediester .oder einen entsprechenden 2-Arninobenzoylessigsäureester mit Phosgen oder einem Halogenameisensäureniederalkyl- oder -phenylester umsetzen.

Verbindungen der Formel (I) in denen R₇ einen

Rest R₄ und R₃ Hydroxy bedeuten, können ferner hergestellt _._.... werden, indem man eine Verbindung der Formel (IX)

• 0

Il C(=0)- CH(S₂)- -C (=0) - Z₃

R-X-C-Ph UO 1

¹ ^T(R₅)-H

worin Z Hydroxy ' °^er eine reaktionsfähige -abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon intramolekular kondensiert und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

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Reaktionsfähige, abgewandelte Hvdroxvgrucoen sind beispielsweise verätherte oder vor allem veresterte Hydroxygruppen. Verätherte Hydroxygruppen sind z.B. Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy/ und veresterte Hydroxygruppen insbesondere mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, oder mit Halogensulfonsäuren bzw. organischen Sulfonsäuren veresterte Hydroxygruppen, wie Halogen, z.B. Chlor-, Brom oder Jod, oder Methan-, Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, oder Fluorsulfonyloxy. Die intramolekulare Cyclisierung von Verbindungen der Formel (IX) kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff., z.B. von Benzol, Toluol oder Mineralöl, einem Aether , z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, und dergleichen erforderlichenfalls unter Erwärmen z.B. auf etwa 50 bis 150° C, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eine Alkalimetallhydroxyds _r z.B., von Natrium-oder Kaliumhydroxid,oder einer organischen Stickstoffbase, ζ.B-. von Pyridin.oder Triethylamin, wenn, nötig, unter Inertgas, wie Stickstoff,und/oder im geschlossenen Gefäss,

Die Ausgangsstoffe der Formel (IX) können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt".werden, beispielsweise indem man in üblicher Weise eine Verbindung der Formel R -X-C(=0)-Ph-(NHR )-COOH (X) oder ein funktionelles Carboxyderivat, wie einen Ester.oder ein Anhydrid, z.B. das symmetrische Anhydrid, ein entsprechendes Säurechlorid oder das entsprechende Isatosäureanhydrid, mit Malonsäure oder einem geeigneten funktioneilen Derivat, wie einem Diester derselben, umsetzt und gewünschtenfalls in der erhaltenen Verbindung die Gruppe Z-. in eine andere solche Gruppe überführt.

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Die Verbindungen der Formel (I) können weiterhin hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel (XI)

R₁ -X-C-Ph.

^{1 Χ}^

worin einer der Reste R'* und R" einen in die gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe

'R. überführbaren Rest R¹. und der andere Wasserstoff 4 4 ' . .

oder einen aliphatischen Rest oder,im Falle eines Restes R"/Hydroxy bedeutet, oder in einem Tautomeren und/oder Salz davon die Gruppe R^ in die gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe ^R4 überführt und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freia Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

In g eg eben en £ alls_„verestertes oder amidiertes Carboxy überführbare Gruppen R^ sind beispielsweise von verestertem oder amidiertem Carboxy R, verschiedene, solvolytisch in gegebenenfalls verestertes oder amidier-.tes Carboxy überführbaren funktionell abgewandelte Carboxy gruppen. Derartige Gruppen sind beispielsweise Cyano, anhydridisierte Carboxygruppen, Iminoäthergruppen, Iminoestergruppen sowie verätherte und/oder veresterte Trihydroxymethylgruppen. Anhydridisierte Carboxygruppen sind beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie einer Kalogenwasserstoffsäure, mit einer Halogensulfonsäure, wie Fluorsulfonsäure, oder einer organischen SuIfon- oder Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen SuIfon

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oder Carbonsäure, anhydridisierte Carboxygruppe. Iminoäthergruppen sind beispielsweise von veresterten Carboxygruppen R. abgeleitete Iminoäthergruppen,. wie O-Nieder-· alkylcarbamoyl, oder cyclische Iminoäthergruppen, wie 4,4- oder 5 ,5~Diniederalkyl-, z.B. 4,4- oder 5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazolyl-(2J, oder 4,4,6-Triniederalkyl- , z.B. 4^,ö-Trimethyl-S/ö-dihydro-oxazinyl-(2). Iminoestergruppen sind beispielsweise von amidierten Carboxygruppen R. abgeleitete, mit Halogenwasserstoffsäuren oder organischen Carbonsäuren, wie Niederalkansäuren,veresterte Iminoestergruppen, wie z.B. Chlorcarbimino oder O-Niederalkanoylcarbamoyl. Verätherte und/oder veresterte Trihydroxymethy!gruppen sind beispielsweise veresterten Carboxygruppen R₄ entsprechende verätherte und/oder mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoff säuren, veresterte Trihydroxymethyigruppen, z.B. Triniederalkoxymethyl, Niederalkoxy-dihalogenmethyl oder Trihalogenmethyl, insbesondere solche/in denen Halogen Chlor oder Brom darstellt. Weitere solvolytisch in amidierte Carboxygruppen R₄ überführbare Gruppen· sind beispielsweise diesen entsprechende dihalogenierte GarbamoyLgruppen, d.h. entsprechende Amino-dihalogen-, insbesondere -dichlormethylgruppen. .

Die genannten Gruppen können durch übliche Hydrolyse in Carboxygruppen, Iminoäthergruppen sowie verätherte Hydroxy-dihalogenmethyl-, wie Niederalkoxy-dihalogenmethylgruppen, ferner in veresterte Carboxygruppen, Amino-dihalogenmethylgruppen in amidierte Carboxygruppen und Cyano in unsubstituierte Carbamoylgruppen überführt, werden. Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren oder alkalischen Hydrolysemittels, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- und/oder Verdünnungsmittels oder eines Ge-

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misches davon, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen z.B. in einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis etwa 120° C, erforderlichenfalls unter Inertgas, wie Stickstoff, und/oder in geschlossenem Gefäss. Saure Hydrolysemittel sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, oder Sauerstoffsäuren des Schwefels oder Phosphors, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, ferner organische Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Mesitylensulfonsäure, oder organische Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Ameisen- oder Essigsäure. . Basische Hydrolysemittel sind beispielsweise Alkalimetallhvdroxyde, z.B. Natrium-.oder Kaliumhydroxyd, ferner Alkalimetallcarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat. Geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind vorzugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Nieder-

alkanole, z.B. Aethanol oder Methanol, niedere Ketone, zlB„. Aceton, oder tertiärer Alkansäureamide, z.B. Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon.

Anhydridisierte Carboxygruppen sowie cyclische Iminoäthergruppen können ferner durch Alkoholyse, d.h. Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol, in veresterte Carboxygruppen R₄ überführt werden. Dabei arbeitet man in üblicher Weise, ausgehend von anhydridisierten Carboxygruppen. beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallhydroxydes oder -carbonates,'ζ.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd bzw. entsprechender Carbonate, oder von organischen Stickstoffbasen,wie Pyridin oder Triäthylamin, und ausgehend von cyclischen Iminoäthergruppen vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen,z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsuifonsäure, erforderlichenfalls unter Erwärmen, beispielsweise im Temperaturbereich

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von etwa 0° C bis etwa 150° C, unter Inertgas,wie Stickstoff, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.

Anhydridisierte Carboxygruppen können ferner durch Ammono- bzw. Aminolyse, d.h. Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin,,in üblicher Weise in amidierte Carboxygruppen R. überführt werden.

Weitere, in gegebenenfalls-veresterte''Carboxygruppen R₄ überführbare Reste R' sind oxydativ in diese überführbare Gruppen, wie die oxydativ in Carboxy ' überführbare, gegebenenfalls hydra.tisierte Formy!gruppe oder oxydativ'in veresterte Carboxygruppen überführbare verätherte Hydroxymethylgruppen. Weitere oxydativ in Carboxy überführbare Gruppen sind gegebenenfalls substi-_ tuierte, z.B. in 5-Stellung Diniederalkoxymethyl, wie Diäthoxymethyl, enthaltendes 2-Furyl, oder gegebenenfalls 2-substituiertes Vinyl, ζ.. 3. 2 , 2-Dipheny!vinyl.

Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer oxydierenden Schwermetallverbindung, vorzugsweise einer Chrom-VI- oder_Hangan-=VII-enthaltenden Verbindung, z.B. mit Chromtrioxyd oder insbesondere Kaliumpermanganat, ferner mit Wismut- III-, Mangan-IV- oder Silber-I- enthaltenden Verbindungen, z.B. mit Wismutoxid , Mangandioxyd oder Silberoxid,oder durch Luftoxydation. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels, z.B. von Aceton oder Pyridin, oder eines, vorzugsweise wässrigen Gemisches davon, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen , z.B. im Temperaturbereich von etwa 0° C bis 80⁰C. Gegebenenfalls veräthertes Hydroxymethyl kannvorteilhaft mittels Kaliumpermanganat in wässrigem Aceton oder Pyridin zu gegebenenfalls verestertem Carboxy oxydiert werden.

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Die Ausgangsstoffe der Formel (XI) können/ soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. . '_

Verbindungen der Formel (XI), in denen R' Cyano, veräthertes Hydroxymethyl, Formyl oder gegebenenfalls substituiertes 2-Furyl bedeutet, kann man beispielsweise durch intramolekulare Kondensation entsprechender Verbindungen der Formel R₁-X-C (=0) -Ph (H) -N (R ) -C (R|j) =C (RJ) -C (=0) -Z (XII) herstellen, in denen Z eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, z.B. Halogen oder Niederalkoxy, wie Methoxy, darstellt. Dabei kann eine Formylgruppe R' auch in intermediär geschützter, wie acetalysierter oder acylalisierter Form, z.B. als Diniederalkoxy-, Niederalkylendioxy- oder Dihalogenmethyl, vorliegen.,Die beispielsweise so erhältlichen, Nitrile der Formel (XI) können· durch übliche, z.B. säurekatalysierte,Umsetzung mit den entsprechenden Alkoholen bzw. Aminoalkoholen,in Iminoäther der Formel (XI), beispielsweise mit einem Miederalkanol in offenkettige Iminoether bzw. mit dem' betreffenden Aminoalkanol oder Alkandiol, z.3. mit 4-Amino-2-:nethyl-pentan-2-ol oder 2-Methyl-pentan-2,4-diol,in cyclische Iminoäther, überführt werden- Eine Trihalogenmethylgruppe R! aufweisende Verbindungen der Formel (XI) kann man beispielsweise durch übliche Halogenierung einer entsprechenden Methylverbindung,ζ.3. mit N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, · oder durch Haloförrn-analogen Abbau entsprechender Alkanoyl-, wie Acety!verbindungen,erhalten. Eine gegebenenfalls, hydratisierte Formylgruppe R^ aufweisende Verbindungen der Formel (XI) können ferner im Verlaufe der Oxvdationsreaktion in situ, z.B. aus der Methyl- oder Aminomethylgruppe oder der gegebenenfalls mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoff säure^oder mit einer organischen Carbonsäure, wie einer Niederalkancarbonsäure .veresterten Hydroxymethyl-

238756 S

gruppe gebildet oder aus einem ihrer Derivate, wie einem Acetal, Acylai oder Imin, z.B. einem Niederalkylen- oder Diniederalkylacstal einer Dihaiogen-, wie Dichlormethy!verbindung oder einem gegebenenfalls substituierten Benzylimin, in Freiheit gesetzt werden. Amino- bzw. Niederalkoxydihalogenmethylgruppen werden ebenfalls vorteilhaft in situ durch übliche partielle Ammono- bzw. Aminolyse oder Alkoholyse der entsprechenden Trihalogenmethy!verbindung hergestellt.

Die Verbindungen der Formel (I) können weiterhin hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel (XIII)

R-X -C-Ph ¹ \

O Il

" c

*3 (XIII) ,

"E

worin Z, ein in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy überführbaren Rest bedeutet ,und Z,- gemeinsam mit R_ sowie R gemeinsam mit R_ jeweils· eine zusätzliche Sindung dar- _J stellt, oder worin Z. und Z₅ jeweils einen einwertigen- oder gemeinsam einen zweiwertigen in Cxo überführbaren Rest bedeuten und R gemeinsam mit R_-"elne zusätzliche Bindung darstellt, oder in einem Salz davon einen in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy überführbaren Rest Z. in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bzw. in Oxo überführbare Reste Z. und Z_n, gemeinsam in Oxo überführt und gewünschtenfalls die so erhältliche. Verbindung.in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie: Verbindung ..oder.--in ein anderes Salz umwandelt. °

238756 &"-

In gegebenenfalls veräthertes Hydroxy überführbare Reste sind beispielsweise veresterte Hydroxygruppen, gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppen,SuIfinylgruppen, SuIfonylgruppen oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen. Einwertige, gemeinsam in die Oxogruppe überführbare Reste sind beispielsweise veresterte oder mit einem einwertigen offenkettigen Alkohol verätherte Hydroxygruppen oder mit einem offenkettigen Mercaptan verätherte Mercaptogruppen. Durch Z₄ und Z gemeinsam dargestellte^zweiwertige, in Oxo überführbare Reste sind beispielsweise die Thiogrupoe •oder mit einem 2-wertigen-Alkohol, Mercaptoalkohol oder Mercaptan verätherte Hydroxygruppen, oder gegebenenfalls substituierte Iminogruppen. Veresterte Hydroxygruppen sind beispielsweise mit einer Mineral- . säure, einer organischen Sulfonsäure oder einer Carbonsäure veresterte Hydroxygruppen, wie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, aliphatisches oder aromatisches Sulfonyloxy, z.B. Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonyloxy, oder von einer organischen Carbonsäure oder einem monofunktionellen"Kohlensäurederivat, wie einem Kohlensäurehalbester, einer Halogenameisensäure oder der gegebenenfalls substituierte Carbaminsäure, abgeleitetes Acyloxy, z.B. Niederalkanoyloxy,. gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxycarbonyloxy, Chloroder Bromcarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes , wie niederalkyliertes, Carbairoyloxy. Veräthertes Mercapto ist beispielsweise eine Aliphatylthio oder Arylthiogruppe z.B. Niederalkylthio-oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio. Substituiertes Amino ist beispielsweise durch Hydroxy oder Amino monosubsti.tuiertes, durch aliphatische Reste oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl mono- oder disubstituiertes Amino, wobei ali- phatische Reste ein- oder zweiwertig sein können, einwertige aliphatische Reste beispielsweise Nieder-

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alkyl' ' · ^und zweiwertige aliphatische Reste Niederalkylen bzw. Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen darstellen, z.B. Hydroxyamine, Hydrazino, Mono- oder Di-niederalkylamino,-gegebenenfalls substituiertes Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino oder N^LNiederalkyl-, wie N^uMethyl-piperazino. Mit einem einwertigen Alkohol ver-' äthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy. Mit einem zweiwertigen Alkohol veratherte Hydroxygruppen Z₄ + Z^ sind beispielsweise Niederalkylendioxy- oder gegebenenfalls substituierte 1,2-Phenylendioxy-gruppen, z.3. Aethylendioxy, 1,3-

Propylendioxy oder 1,2-?henylendioxy. Mit einem zweiwertigen Hercaptoalkohol oder Mercaptan veratherte. Hydroxygruppen sind beispielsweise Niederalkylendithio- bzw. Niederalkylenoxythiogruppen oder gegebenenfalls substituierte 1,2- Phenyldithio- bzw. Phenoxythiogruppen, z.3. Aethylendithio, 1,3-Propylendithio oder 1,2-Phenylendithio. Gegebenenfalls substituierte Iminogruppen sind beispielsweise durch Hydroxy, Amino, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierte Iminogruppen, z.B. Oximino, Hydrazono, Niederalkylimino oder Anilo.

Die üeberführung der genannten Gruppen in gegebebenenfalls veräthertes Hydroxy bzw. in Oxo erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch- Sülvolyse, insbesondere Hydrolyse oder Alkoholyse, d.h. Umsetzung mit Wasser oder dem der zu bildenden verätherten Hydroxygruppe entsprechenden Alkohol. So kann man beispielsweise die genannten in Oxo.bzw. Hydroxy überführbaren Gruppen in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Hydrolysemittels, vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel und erforderlichenfalls bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur, z.B. dem Temperaturbereich von 0-150°C, unter Inertgas, wie Stickstoff, und/oder in einem geschlossenen Gefäss, in Oxo bzw. Hydroxy überführen. Saure Hydrolysemittel sind · beispielsweise Protonensäuren, wie Mineralsäuren oder deren

23 87 5 6 5

saure Salze, z.B. Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure bzw. Alkalimetallhydrogensulfate, Sulfonsäuren z.B. p-Toluolsulfonsäure oder SuIfaminsäure oder organische Carbonsäuren, wie Niederalkansäuren, ferner saure Ionenaustauscher. Basische Kondensationsiuittel sind beispielsweise Älkalimetallhydroxyde oder -carbonate z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, ferner tertiäre organische Stickstoffbasen, z.B. Triethylamin oder Pyridin. Geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind insbesondere mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Alkohole, z.B. Niederalkanole, cyclische aliphatische Aether,

z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, niederaliphatische Ketone, ζ.3. Aceton, tertiäre aliphatische Amide oder Lactame, ζ.3. Dimethylformamid oder N-methylpyrrolidon, oder"aliphatische SuIfoxyde, z.B. Dimethylsulfoxyd. Wie bereits erwähnt, können reaktionsfähig veresterte,d.h. mit einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure veresterte, Hydroxygruppen Z . nach üblichen Alkoholysemethoden in veräthertes Hydroxy überführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallhydroxydes oder -carbonates, oder indem man den betreffenden Alkohol in Form eines Alkoholates, wie des betreffenden Alkalimetallalkoholates einsetzt, vorzugsweise in_ einem_..Lö--- --sungs- oder Verdünnungsmittels, erforderlicherweise unter Erwärmen z.B. im Temperaturbereich von etwa 0 - 150° C,und ein Inertgas, wie Stickstoff, und/oder im geschlossenen Gefäss. - .

Die Ausgangsstoffe der.Formel XIII können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So kann man Verbindungen der Formel XIII, in denen Z Halogen bedeutet, beispielsweise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel XIV

238756 5-

in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. von Aluminiumtrichlorid, mit einem Halogenid der Säure der Formel R,-COOH (XV), kondensiert. Aus den so erhältlichen Halogen-Verbindungen können durch Umsetzung mit einem Isothiuroniumsalz und anschliessende Hydrolyse bzw. Umsetzung mit Nätriumthiolacetat und anschliessender Reduktion Verbindungen der Formel XIII, in denen Z Mercapto ist, bzw. durch Umsetzung mit einem Alkalimetallmercaptid¹ - Verbindungen der Formel XIII,in den Z^ veräthertes Mercapto, ist, erhalten werden. Verbindungen der Formel XIII, in denen Z. eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und R- eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe bedeutet, können z.B. hergestellt werden, in dem man eine Verbindung der Formel R₁-X-C (=0) -Ph (NHR₅) -C (Z.) ⁵⁵CHR- (XVI) mit einer Verbindung der Formel R--COOH (XVII) oder. · ' vorzugsweise einem Anhydrid, wie dem Chlorid, derselben kondensiert. Verbindungen der Formel XIII, in denen Z. und Zr- veräthertes Hydroxy oder Mercapto bedeuten, kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XVIII

Hal -C-Ph · (XVIII),

^R3

^R5

worin Hai Halogen bedeutet, mit einer von dem Kohlenwasserstoff der Formel R-H abgeleiteten Metallverbindung,' z.B. einer entsprechenden Halogenmagnesium- oder Lithiumverbindung umsetzt. Verbindungen der Formel XIII, in denen 2^+Z₅

5 6 5

Imino¹ darstellt, können z.B. erhalten werden durch Kondensation einer Verbindung der Formel R₁-X-C(=0)-Ph (NHR₅)-H (V) mit einer R_-Methylencyanessigsäure bzw. einem R-Methylenmalodinitril bzw. R -Methylenmaionsäureestemitril, wobei man vorzugsweise in der für die Herstellung und intramolekulare Kondensation von Verbindungen der Formel IV bzw. VI angegebenen Weise arbeitet.

Die Verbindungen der Formel I kann man weiterhin, erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel XIX . '

R- X- Z„ - Ph

(XIX),

worin Z,- einen in die Carboxylgruppen überführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon Z in die Carbpnylgrup-

pe überführt und gewünschtenfalls die so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I und/oder eine erhaltende salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

. Der in die Carbonylgruppe überführbare Rest Zg ist beispielsweise ein solvolytisch, insbesondere hydrolytisch in diese überführbarer Rest, wie eine funktionell abgewandelte Carbonylgruppe, beispielsweise Thioxomethylen, gegebenenfalls substituiertes Iminomethylen oder veräthertes oder verestertes Dihydroxymethylen. Substituierte Iminomethylengruppen sind z.B. durch Hydroxy, Amino, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituier-· te Methyleniminogruppen. Veratherte Dihydroxymethylengruppen

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t. —

sind beispielsweise mit aliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder Niederalkandiolen, verätherte Dihydroxy— methylengruppen. Veresterte Dihydroxymethylengruppen sind beispielsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure veresterte Dihydroxymethylengruppen, wie Dichior- oder Dibrommethylen.

Die Ueberführung der genannten Gruppen Z in Carbonyl erfolgt nach üblichen SolvoIyse- insbesondere Hydrolysemethoden., beispielsweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Hydrolysemittels vorteilhaft in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen z.B. im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 150°C, unter Inertgas, wie Stickstoff, und/oder in einem geschlossenen Gefäss. Saure Hydrolysemittel sind beispielsweise Protonensäuren, wie Mineralsäuren, z.B. Chlor-, Brcm-oder Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder deren saure Salze, z.B. Kaliumhydrogensulfat, Sulfonsäuren, wie aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, ζ .B. Methan-, Aethan- oder p-Toluolsulfonsäure, Sulfaminsäure, oder organische Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren. Geeignete Lösungs- oder ,Verdünnungsmittel, sind beispielsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie aliphatische Alkohole,z.B. Niederalkanole oder Niederalkandiole, cyclische aliphatische Aether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Diniederalkylketone, z.B. Aceton, oder tertiäre Nxederalkancarbonsäureamide oder -lactame,z.B. DimethyIformamide oder N-Methylpyrolidon.

Weitere in die Carbonylgruppe überführbare Reste sind zu dieser oxydierbare Gruppen, beispielsweise die Hydroxymethylengruppe, die auch unter den Reaktionsbedingungen, z.B. durch Oxydation der Methylengruppe, in situ gebildet oder aus einem.ihrer funktionellen Derivate, beispielsweise einem Ester, wie einem Mineralsäure- oder Carbonsäureester, z.B. aus einer Halogenmethylengruppe, einer Nieder-

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alkanoyloxymethylengruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Benzoyloxymethylengruppe in Freiheit gesetzt werden kann.

Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch Behandeln mit oxidierenden Schwermetallverbindungen, wie ChromaVI-,Mangan-VII- bzw. -IV-, Silber- oder Wismut- enthaltenden Verbindungen z.B. mit Chromsäure, Kaliumdichromat, Kaliumpermanganat, Mangandioxyd,. Silberoxyd bzw. Silberacetat oder Wismutoxyd, mit oxydierenden anorganischen Sauerstoffsäuren oder ihren"Salzen, z.B. mit Natriumhypochlorit, Natriumhypoiodit, Natriumchlorat, Natriumjodat oder Natriummetaperjodat, oder mit organischen Oxydationsmitteln, wie Chinonen, z.B. Benzochinon oder 2,β-Dicyanobenzochinon, Dirne thy Isulfoxyd/ N-Chlorsuccinlmid" oder Dimethylsulfid-ditrifluorsulfohat, vorteilhaft in einem den Reaktionsteilnehmern gegenüber inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. im Temperaturbereich von etwa -20 - 100° C, unter Inertgas,wie Stickstoff,und/oder in einem geschlossenen Gefäss. Vorteilhaft ist insbesondere die Verwendung von Kaliumpermanganat oder von Mangandioxyd in wässrigem Aceton bzw. wässrigem Pyridin oder von Chromtrioxyd in Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die Ausgangsstoffe der Formel XIX können, soweit sie neu sind, beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel R₁-X-C (=0 )-Ph(NHR₁-)-H (V) in üblicher Weise z.B. wie für die Herstellung und intramolekulare Cyclisierung von Verbindungen der Formel IV beschrieben, mit einer Verbindung der Formel HO-C(R.,) (R^)-C (R-,) IR)-COOH (XX) oder einem funktionellen Derivat, wie einem Ester und/ oder Aether, davon in üblicher Weise, z.B. wie für die Herstellung und intramolekulare Kondensation von Verbindungen der Formel IV angegeben, kondensiert. Verbindungen der Formel XIX, in denen Z_c Hydroxvmethylen, Iminomethylen

bzw. veräthertes Dihydroxymethylen bedeutet, können ferner durch Umsetzung

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eines entsprechenden Aldehydes, Nitrils bzw. Orthocarbonsäureesters mit einer Metallverbindung des betreffenden Kohlenwasserstoffes der Foniel R-, H, z.3. mit einer entsprechenden Halogenmagnesium- oder Lithiumverbindung, erhalten werdenVerbindungen der Formel XIX, in denen Z- Dihaloaenmethylen bedeutet/ können ferner hergestellt werden, indem man in eine entsprechende, im Benzoring unsubstituierte Verbindung den R -Dihalogenmethyl-Rest einführt, z.B. durch Umsetzung mit dem entsprechenden R.-Trihalogen-methan in Gegenwart von Aluminiumchlorid.

Verbindungen der Formel I,in denen R+R_-Oxo, R + R₀ eine zusätzliche Bindung, ·R_ gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy R₄-, und R gegebenenfalls veräthertes Hydroxy und R einen Rest R bedeutet, können ferner hergestellt v/erden, indem man in einer Verbindung der Formel XXI

R-x-c-Ph ' "- ^(XXI)'

worin Z. einen-in- gegebrenenfalls veräthertes Hydroxy überführbaren Rest und Z„ einen Rest R^ bedeutet oder Z_ und Zg jeweils einen einwertigen oder gemeinsam einen zweiwertigen in Oxo überführbaren Rest bedeuten, Z in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bzw. Z + Z„ in Oxo überführt, und gewünschtenfalls die so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I una/oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, umwandelt.

In gegebenenfalls veräthertes Hydroxy überführbare Reste sind beispielsweise veresterte Hydroxygruppen, gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppen oder gegebenenfalls

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substituierte Aminogruppen. Einwertige, gemeinsam in die Oxogruope überführbare Reste sind beispielsweise veresterte oder mit einem einwertigen offenkettigen Alkohol verätherte Hydroxygruppen oder mit einem offenkettigen Mercaptan verätherte Mercaptogruppen. Durch Z und Z„ gemeinsam dargestellte zweiwertige, in Oxo überführbare Reste sind beispielsweise Thioxo, mit einem 2-wertigen Alkohol, Mercaptoalkohol oder Mercapton verätherte Hydroxygruppen, oder gegebenenfalls substituierte Iminogruppen. Veresterte Hydroxygruppen sind beispielsweise mit einer Mineralsäure, einer organischen Sulfonsäure oder einer Carbonsäure veresterte Hydroxygruppen, wie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, aliphatisches oder aromatisches Sulfonyloxy, z.B. Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonyloxy, oder von einer organischen Carbonsäure oder einem monofunktionellen Kohlensäurederivat, wie einem Kohlensäurehalbester, einer Halogenameisensäure oder der gegebenenfalls substituierte Carbaminsäure, abgeleitetes Acyloxy, z.B. Niederalkanoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxycarbonyloxy, Chloroder Bromcarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie niederalkyliertes,Carbamoyloxy.Veräthertes Mercapto ist beispielsweise eine Aliphatylthio oder Arylthiogruppe z.B. Niederalkylthio-oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio. Substituierties .Amino ist beispielsweise durch Hydroxy oder Amino monosubstituiertes," durch aliphatische Reste oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl mono- oder disubstituiertes Amino, wobei aliphatische Reste ein- oder zweiwertig sein können, einwertige aliphatische· Reste beispielsweise Niederalkyl und zweiwertige aliphatische Reste, z.B. Niederalkylen bzw. Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen darstellen, z.B. Hydroxyamino, Kydrazino, Mono- oder Di-niederalkylamino, gegebenenfalls substituiertes Anilino, Pyrrolidino, Piperi-

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dino, Morpholino, Thiamorpholino oder N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl-piperazino. Mit einem einwertigen Alkohol veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy. Mit einem zweiwertigen Alkohol verätherte Hydroxygruppen · sind beispielsweise Niederalkylendioxy- oder gegebenenfalls substituierte 1,2-Phenylendioxy-gruppen, z.3. Aethylendioxy, 1,3-Propylendioxy oder 1,2-Phenylendioxy. Mit einem zweiwertigen Hercaptoalkohol oder Mercaptan verätherte Hydroxygrupoen sind beispielsweise Niederalkylendithio- bzw. Niederalkylenoxythlogruppen oder gegebenenfalls substituierte 1,2- Phenyldithiobzw. Phenoxythiogruppen, z.B. Aethylendithio, 1,3-Propylendithio oder 1,2-Phenylendithio. Gegebenenfalls substituierte Iminogruppen sind beispielsweise durch Hydroxy, Amino, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierte Iminogruppen, z.3. Oximino, Hydrazono, Niederalkylimino oder Anilo.

Die üeberführung der genannten Gruppen in Hydroxy bzw. in Oxo erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse. Dabei arbeitet man in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Hydrolysemittels und/oder eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. im Temperaturbereich von etwa 0 - 100⁰C unter Inertgas, wie Stickstoff,.und/oder im geschlossenen Gefäss. Saure Hydrolysemittel sind beispielsweise Protonensäuren, wie Mineralsäuren z.B. Chlor-,Brom- oder Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Sulfonsäuren, z.B. Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure oder SuIfaminsäure, oder organische Carbonsäuren, wie Niederalkansäuren oder gegebenenfalls substituierte 3enzolsäuren. Basische Hydrolysemittel "". sind beispielsweise Alkalimetallhydroxyde oder -carbonate, z.B. Natriumhydroxyd bzw.-carbonat, Kaliumhydroxyd bzw. -carbonat oder Calciumhy.droxyd, ferner

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Stickstoffbasen, wie Ammoniak oder organische Amine. Geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind insbesondere mit Wasser mischbare Lösungsmittel.

Reaktionsfähig veresterte, d.h. mit einer Halogenwasserstoff säure oder einer organischen Suifonsäure veresterte, Hydroxygruppen können ferner durch übliche Alkohölyse, d.h. Umsetzung mit dem der gewünschten verätherten Hydroxygruppe entsprechenden Alkohol, in veräthertes Hydroxy überführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, erforderlichenfalls in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. im Temperaturenbereich von etwa 0 - 100°C, unter Inertgas wie Stickstoff und/oder im geschlossenen Gefäss. Geeignete basische Mittel sind beispielsweise Alkalimetallhydroxyde oder -carbonate, z.B. Natriumhydroxyd bzw. -carbonat oder Kaliumhydroxyd bzw. -carbonat, organische insbesondere tertiäre organische, Stickstoffbasen, wie Triniederalkylamine, z.B. Triäthylamin, . oder Pyrridin. Statt ein basisches Mittel zu verwenden, kann man den betreffenden Alkohol vorteilhafterweise auch in Form eines Alkoholatas, wie Alkalimetallalkoholates z.B. des Natrium- oder Kaliumalkoholates einsetzen.

Die Ausgangsstoffe der Formel XZ-CI können, soweit . sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel R^- X -C(=O)-Ph(H)-N(R₅)-C(Z₇)(Zg)-C(R₄)-(R_c)-COOH (XXII) oder ein geeignetes funktionelles Derivat, wie einen Ester davon cyclisiert. Die Herstellung von Verbindungen der Formel XXII

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sowie ihre Cyclisierung erfolgt insbesondere wie für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV und ihre Cyclisierung angegeben.

Verbindungen der Formel I, in denen X Oxy bedeutet, und ihre Tautomeren können weiterhin hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel XXIII

worin Z eine von der Gruppe R -X-C(=0)- verschiedene funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet, Z zu einer entsprechenden Gruppe R,-O-C(=O)- solvolysiert und gewünschtenfalls die so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I und/oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Derartige Gruppen sind beispielsweise Cyano, anhydridisierte Carboxygruppen, Iminoäthergruppen, Iminoestergruppen sowie verätherte und/oder veresterte Trihydroxymethy!gruppen. Anhydridisierte Carboxygruppen sind beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoff säure, mit einer Halogensulfonsäuren, wie Fluorsulfonsäure, oder einer organischen Sulfon- oder Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen SuIfon- oder Carbonsäure, anhydridisierte Carboxygruppe. Iminoäthergruppen sind beispielsweise von veresterten Carboxy- . · gruppen R^-O-C(=0)- abgeleitete Iminoäthergruppen, wie O-Niederalkylcarbamoyl, oder cyclische Iminoäthergruppen, wie 4,4- oder 5,5-Diniederalkyl-, z.B. 4,4- oder 5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazolyl-(2J, oder 4,4,6-Triniederalkyl- ,

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z.B. 4,4,ö-Trimethyl-5,β-dihydro-oxazinyl-(2). Iminoestergruppen sind beispielsweise von amidierten Carboxygruppen R. abgeleitete, mit Halogenwasserstoffsäuren oder organischen Carbonsäuren, wie Niederalkansäuren,veresterte Iminoestergruppen, wie z.B. Chlorcarbimino oder O-Miederalkanoylcarbamoyl. Verätherte und/oder veresterte Trihydroxymethylgruppen sind beispielsweise Triniederalkoxymethyl oder Trihalogenmethyl-

gruppen.

Die genannten Gruppen können durch übliche Hydrolyse in Carboxygruppen, Iminoäthergruppen sowie verätherte Hydroxy-dihalogenmethyl-, wie Niederalkoxy-dihalogenmethylgruppen, ferner in veresterte Carboxygruppen, R₁-O-Ci=O)- überführt

werden. Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren oder alkalischen Hydrolysemittels, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- und/oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches davon, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen z.3. in einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis etwa 120° C, erforderlichenfalls unter Inertgas, wie Stickstoff, und/oder in geschlossenem Gefäss. Saure Hydrolysemittel sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, oder Sauerstoffsäuren des Schwefels oder Phosphors, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, ferner organische Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Mesitylensulfonsäure, oder organische Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Ameisen- oder Essigsäure. . Basische Hydrolysemittel sind beispielsweise Alkalimetallhydroxyde, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, ferner Alkalimetallcarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat.

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Geeignete LÖsungs- oder Verdünnungsmittel sind vorzugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Nieder-

alkanole, z.B. Aethanol oder Methanol, niedere Ketone, z_kB„ Aceton, oder tertiärer Alkansäureamide, z.B. Dimethylformamid oder N-Methy!pyrrolidon.

Anhydridisierte Carboxygruppen sowie cyclische Iminoäthergruppen können ferner durch Alkoholyse, d.h. Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol, in veresterte Garboxygruppen R,-O-C(=O)- überführt werden. Dabei arbeitet man in üblicher Weise, ausgehend von anhydridisierten Carboxygruppen. beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallhydroxydes oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd bzw. entsprechender Carbonate, oder von organischen Stickstoffbasen,wie Pyridin oder Triäthylamin, und ausgehend von cyclischen Iminoäthergruppen vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen,z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsuifansäure, erforderlichenfalls unter Erwärmen, beispielsweise im Temperaturbereich von etwa 0° C bis etwa 150° C, unter Inertgas,wie Stickstoff, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.

.' Die Ausgangsstoffe der Formel XXIII können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z₉-Ph(NH₂J-COOH (XXIV) mit Phosgen zum Isatosäureanhydrid, N-Substitution desselben und Kondensation mit Malonsäure oder einem Ester oder Anhydrid davon insbesondere in Analogie zu der für die intramolekulare Kondensation von Verbindungen der Formel VI beschriebenen Weise.

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Die Verbindungen der Formel I können weiterhin hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XXV

H - Ph · ·

.R „^C (XXV)

^RD

in Gegenwart einer Lewissäure mit einer Verbindung der Formel R.-COOH (XXVI) oder einem geeigneten funktioneilen Derivat davon umsetzt,und gewünschtenfalls die so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I und/ oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Für obige Umsetzung geeignete funktionelle Derivate von Säuren der Formel XXVI sind insbesondere Ester oder Anhydride derselben, wie Niederalkyl- oder gegebenenfalls substituierte Phenylester, deren symmetrische Anhydride oder deren gemischte Anhydride mit anderen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, oder insbesondere mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren z.3. mit Chlorwasserstoffsäure.Lew-xssaursnsind beispielsweise koordinativ-ungesättigte Halogenide des Zinks, 3ors, Aluminiums, Galliums, Zinns, Antimons oder Eisens, wie Zinkchlorid, Bortrichlorid bzw. Hortrifluorid, Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid, GaI-liumbromid,Zinnchlorid, Antimontrichlorid bzw. Antimoripentachlorid oder "Eisentrichlprid.

Die Umsetzung erfolgt in für analoge Reaktionen bekannter Weise, beispielsweise in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten, weitgehend wasserfreien Lösungs-

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mittel, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, 2.B. im Temperaturbereich von -30 bis 1OO°C,"unter Inertgas ,wie Stickstoff, und/oder im geschlossenen System.

Die Ausgangsstoffe der Formel XXV können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch üblichen, beispielsweise der Herstellung und intramolekularen Cyclisierung von Verbindungen der Formel VI. entsprechenden, Ringschluss von Verbindungen der Formel H-Ph (H) -N (R_E> -C (R₃) (R₀J-G(R₃) (R"_C;-C(R_Ä) (.R)-Z (XXVI), worin Z eine veräüherte oder reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe, z.B. Niederalkoxy oder Halogen, bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I worin X eine direkte Bindung ist, können ferner hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XXVII

0 y- R,

- ?h

^RC (XXVII)

N I ^U

^RE

worin Z₁ eine freie, verätherte oder reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe oder eine geeignete, über ein Ringstickstoffatom gebundene Heteroarylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel R₁-M (XXVIII), worin M einen Metallrest darstellt, in einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R von Wasserstoff verschieden ist, oder eine Verbindung der Formel (XXVII), worin Z₁ reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist, mit Bis-(triphenylphin)-kupferboranat zu einer Verbindung der Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist, umsetzt, und gewünschtenfalls die so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I und/oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

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Verätherte Hydroxygruppen sind beispielsweise mit einem aliphatischen Alkohol, z.B. einem Niederalkanol,cder einem gegebenenfalls substituierten Phenol verätherte Hydroxygruppen. Reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen sind insbesondere mit einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere mit Chlorwasserstoffsäure, veresterte Hydroxygruppen. Ein über ein Ringstickstoffatom gebundener -Heteroarylrest ist beispielsweise 1-Imidazolyl. Metallradikale M sind beispielsweise Alkalimetallatome, z.B. Lithium , oder Magnesiumoder Cadmiumradikale, insbesondere der Formel -Mg/2,-Cd/2, -MgHaI oder CdHaI, worin Hai Halogen, vor allem Chlor, Brom oder Iod darstellt, oder Kupferradikale. Salze von Verbindungen der Formel (XXVII) sind beispielsweise Alkalimetall-, wie Natrium-, Kalium oder Lithiumsalze, oder Ammoniumsalze derselben.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher, insbesondere in der für analoge Reaktionen bekannten, Weise, vorzugsweise in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten, weitgehend wasserfreien Lösungsmittel, erforderlichenfalls unter Kühlen oder gelindem Erwärmen, z.B. im Temperaturbereich von -100 - +80° C,unter Inertgas, _wj._e stickstoff, und/oder im geschlossenen Gefäss. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel XXVII, in der Zg Halogen bedeutet, bei Temperaturen bis etwa 40° C mit einer Cadmiumorganischen Verbindung der Formel XXVIII, oder bei Temperaturen unter -25° C, vorzugsweise unterhalb von -50° C mit einer Haldgenmagnesium-, Lithium- oder insbesondere Kupferverbindung der Formel XXVIII umsetzen.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I oder XIX kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I oder XIX umgewandelt werden.

So kann man eine Verbindung der Formel I, worin R, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist in

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der vorstehend angegebenen Weise in eine Verbindung der Formel I umwandeln, worin X eine direkte Bindung darstellt. Ferner kann man gegebenenfalls in Salzform vorliegende Carbonsäuren der Formel I (R,-X = Hydroxy), vorteilhaft im.Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 50° C, z.B. in siedendem Diäthylöther, mit einer Niederalkenyllithium-Verbindung umsetzen. Umgekehrt kann man eine Verbindung der Formel I, wroin R, einen nicht-aromatischen Rest bedeutet, in üblicher Weise zu einer Verbindung der Formel I oxidieren, worin R,X Hydroxy ist, z.B. mit einem Alkalimetallhypohalogenit. Weiterhin kann man in einer Verbindung der Formel I bzw. XIX Carboxy R₄ oder R,-X-C(=O)- nach bekannten Veresterungsverfahren in eine veresterte Carboxygruppe umwandeln. So kann man z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines dehydratisierenden Mittels, z.3. von Dicyclohexylcarbodi'imid, oder einer Mineralsäure, z.B. von Schwefelsäure oder chlorwasserstoffsäure oder, zur Bildung einer Hydroxyniederalkylgruppe, mit einem entsprechenden Epoxyniederalkan umsetzen. Die Veresterung kann man ferner durch Behandeln mit einem geeigneten Ν,Ν-Diniederalkylformamidacetal, ζ .3... N,N-Dimethylformamiddiäthylacetal, oder N,N,0-TrimethyIformamid!- niummethosulfat, einem Carbonat oder Pyrocarbonat, z.B. mit Diäthyl(pyro)carbonat, oder mit einem organischen Sulfit oder Phosphit, wie einem Diniederalkylsuifit oder Triniederalkylphosphit,. im letzten Fall in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, z.3. von p-Toluolsulfonsäure, durchführen. Ferner kann man eine zu veresternde Säure der Formel I, worin die freie Carboxygruppe in Salzform z.B. in einer Alkalimetallsalz-, wie der Matriumsalzform, vorliegt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie einem, entsprechender. Halogenid, z.B. Chlorid,Bromid oder Iodid, oder mit Schwefelsäureester umsetzen. Die Veresterung kann man jedoch auch durch Umsetzung mit einem der

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einzuführenden Niederalkoxygruppe entsprechenden Niederalken, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie einer starken Protonensäure, z.B. von Schwefelsäure oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-ätherat, durchführen. In einem der genannten Veresterungsreagentien können gegebenenfalls vorhandene Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel I, worin R- bzw. R beispielsweise für substituiertes

Ca O

Niederalkoxycarbonyl steht, in welcher Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So karm man als Veresterungsreagenz z.B. das 2,3-Epoxypropylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester die 2,3-Epoxy-propyloxygruppierung nachträglich zur gewünschten 2,3-Dihydroxy-propyloxygruppierung hydrolisieren.

!

In Verbindungen der Formel I. bzw. XIX kann man verestertes Carboxy R. und/oder R₁-X-Ci=O)- durch Umesterung, .z.B.. durch Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten ümesterungskatalysators, wie eines betreffenden Alkalimetall-, z.B. des betreffenden Natrium- oder Kaliumalkoholates, oder einer Mineralsäure, z.B. von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, in eine' andere veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.

In Verbindungen der Formel I bzw. XIX kann man freies oder verestertes Carboxy R₄ in an sich bekannter Weise in gegebenenfalls substituiertes Carbamyl umgewandelt werden. So kann man einen Ester der Formel I bzw. XIX mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin behandeln und so zu erfindungsgemassen Amiden gelangen. Ferner kann man das Ammoniumsalz oder ein Aminsalz einer Säure der Formel I durch Dehydratisierung, z.B. unter Erhitzen oder durch Einwirkung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, wie Schwefelsäure, in ein Amid der Formel I überführen.

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Die üeberführung von Carboxy in verestertes oder amidiertes- Carboxy kann aber auch so erfolgen, dass man die Carboxyverbindung zunächst in ein reaktionsfähiges Carboxyderivat, z.B. durch umsetzung mit N,N'-3is-(Imidazolyl-l)-hamstoff in das 1-Imidazolid, mit einem reaktionsfähigen Alkohol, z.B. mit 4-Nitrophenol oder Cyanomethanol in-, einem reaktionsfähigen Ester oder mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt und anschliessend mit dem. entsprechenden •Alkohol bzw. mit Ammoniak oder einem mindestens-ein Wasserstoff atom aufweisenden Amin zur Reduktion bringt.

In Verbindungen der Formel I bzw. XIX kann man verestertes oder amidiertes Carboxy R bzw. R₁-X-Ci=O)- in üblicher Weise in die freie Carboxygruppe überführen, beispielsweise durch Hydrolyse, üblicherweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Hydrolyseinittels, wie einer Mineral- odar Carbonsäure, z.B. von Chlorwasserstoffsäure; Schwefelsäure oder Essigsäure, oder eines Alkalimetallhydroxydes oder -carbonates, z.B. von Natriumhydroxyd bzw. -carbonat oder von Kaliumhydroxyd bzw. -carbonat. ^v~-^/· ' . Ferner kann man Verbindungen der Formel I bzw. XIX worin R und R gemeinsam Oxo, R und R gemeinsam eine zusätzliche Bindung und R^, Wasserstoff bedeuten, und ihre Tautomeren in üblicher Weise am Stickstoffatom in 1-Stellung durch einen von Wasserstoff verschiedenen Rest sub-

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stituieran und/oder am 4-ständigen Sauerstoffatom und/oder an einer Hydroxygruppe R_ veräthern. Die Substitution des Ringstickstoffatoms durch R_ bzw. die Verätherung von ringgebundenen Hydroxygruppen erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallhydrides, -amides, -alkoholates oder -hydroxydes, z.B. von Natriumhydrid, Natriumamid, Lithium-diisopropylamid, Natriummethanolat, Kaliumtertiärbutanolat oder Kaliumhydroxyd, unter Kühlen oder Erwärmen, ζ.3. im Temperaturbreich von etwa 0 - 120° C, unter Inertgas, wie Stickstoff und/oder im geschlossenen Gefäss. Reaktionsfähige Ester entsprechender Alkohole sind insbesondere Mineralsäureester, wie Halogenwasserstoffsäure- oder Schwefelsäureester, oder organische Sulfonsäureester, .z.B. Methan, Aethan-, ' Benzol-, p-Toluol- oder Fluorsulfonsäureester. Bei der Behandlung eines Esters der Formel I mit einem Alky!halogenid in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid werden dabei ausgehend von Verbindungen, in denen.R- die veresterte Carboxygruppe ist, praktisch ausschliesslich N-Alkylderivate, ausgehend von Verbindungen der Formel I, worin R., die veresterte Carboxygruppe ist, hingegen praktisch ausschliesslich am.4-ständigen Sauerstoffatom alkylierte Derivate erhalten.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I bzw. XIX zusätzliche Substituenten in den Rest Ph einführen,vorzugsweise Niederalkylgruppen und/oder Halogen. So kann man beispielsweise durch Umsetzung mit einem Niederalky!halogenid, einem Niederalkanol oder einem Niederalken in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. von Aluminiumtrichlorid, Niederaikyl einführen, insbesondere in 8-Stellung. Ferner kann man in üblicher Weise,z.B. durch Umsetzung mit dem betreffenden Halogen in Gegenwart einer Lewissäure, wie des entsprechenden Eisenhalogenides, das auch in situ aus fein verteilten

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Eisen und dem betreffenden Halogen gebildet werden kann, oder durch Behandlung mit N-Chlorsuxinimid, Halogen einführen, vorzugsweise ebenfalls in 3-Stellung.

Salzbildende Verbindungen der Formel I bzw. XIX können in an.sich bekannter Weise in Salze überführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Base oder einer Säure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder eines Verdünnungsmittels. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagenz, wie einer Mineralsäure., bzw. einem basischen Raagenz, wie einem Alkalimetallhydroxyd. Die Verbindungen der Formel I,einschliesslieh ihrer Salze, können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. Infolge der engen Beziehung der Verbindungen der Formel I in freier Form und in Form ihrer Salze, sind vor- und nachstehend unter den freien Verbindungen oder ihrer Salze sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen,Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf einer beliebigen Verfahrensstufe als Zwischenprodukte erhältlichen Verbindung · ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingtmgen bildet oder in Form eines Derivates oder gegebenenfalls eines Salzes verwendet. Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll hervorgehobenen Verbindungen, führen. Neue Ausgangsstoffe, Analogieverfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwehdung bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der Formel I bzw. XIX und ihre Salze zeigen wertvolle pharmakolbgische Eigenschaften. Insbesondere

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weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen ab etwa 1 mg/kg bei intravenöser und in Dosen ab etwa 1 mg/kg bei oraler Verabreichung in passiven kutanen Anaphylaxietest (PCA-Reaktion) , der analog der von Goose und Blair, Immunology, Vol. 16, S. 794 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können. Die passive kutane Anaphylaxie wird dabei nach dem von Ovary Progr. Allergy, Vol. 5, S.459 (1958) beschriebenen Verfahren erzeugt. Die antiallergische, insbesondere degranulationshemmende Wirkung der Verbindung der Formel I und ihrer Salze kann auch in vitro anhand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 100 mg/1 bei immunologisch induzierter Freisetzung, wobei z.B. mit Nippostrongilus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden, und von etwa 1,0 bis etwa 100 mg/1 bei chemisch induzierter Freisetzung, wobei diese z.B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy-phenylethyl-N-methyl-amin bewirkt wird, festgestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend als Hemmer allergischer Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie des Asthma bronchale , sowohl der "extrinsic" als auch der "intrinsic" Form,oder anderer allergischer Erkrankungen, wie der allergischen Rhinitis, z.B. des Heufiebers, der Konjunktivitis oder allergischer Dermatiden z.B. der Urticaria oder von Ekzemen, verwendbar.

Wie bereits erwähnt, betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der For-' mel I bzw. XIX oder pharmazeutisch verwendbare Salze derselben enthalten. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder buccalen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff alleine oder zusammen mit einem phar-

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mazeutisch verwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüterspezies, dem Alter und dem individuellen Zustand und von der Applikationsweise ab. .

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten z.3. bis etwa 95 %, vorzugsweise von etwa 5 % bis etwa 90 % des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, ferner Inhalationspräparate bzw. topisch oder lokal, z.B. zur Insufllation,verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.

,Ό Die pharmazeutischen Präparata der vorliegenden .

Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, das so erhaltene Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeiten. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker z.B. Laktose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate z.B.

ί ' '* . Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister", z.B. Mais-, Weizen-, Reisoder Kartoffelstärkekleister, Gelatine, Tragakant, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/öder,wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die oben genannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat,und/oder Polyethylenglycol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten üeberzügen versehen, wozu man·

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z. 3. konzentrierte Zuckerlösungsn, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidol, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösung in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösung von geeigneten Cellulosepräparaten,wie Acetylcellulosephthalat oder HydroxypropvlmethyIcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten- oder Drageeüberzügen können Farbstoffe oder Pigmente z.B. zur Identifizierung oder zur. Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen beigefügt werden.Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche,geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher,wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Laktose, Bindemittel, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren enthalten-. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie. fetten Oelen,Paraffinoel oder flüssigen Polyäthylenglycolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren hinzugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride,Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglycole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten. Als Grundmasse kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglycole oder Paraf^kohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen des Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Sus-

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Pensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende oelige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikal, wie fette Gele, z.3. Sesamoel oder synthetische Fettsäureester, z.3. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injekticnssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Caxtran und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-verteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste, nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesen ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erze"ugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Hautbehandlung Lotionen und Creme. , die, eine flüssige oder halbfeste Oel-in-wasser- oder Wasser-in-Oel-Emulsion enthalten, und Salben, gegebenenfalls ein Konservierungsmittel enthaltend, für die Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder oeliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben

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beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Hase verabreicht werden und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wäßriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Mundbehandlung Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einem allgemeinen aus Zucker und arabischem Gummi oder Tragakant gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und arabischem Gummi enthalten·

Die Erfindung betrifft schließlich die Verwendung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Salze als pharmakologisch aktive Verbindung, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in i?orm von pharmazeutischen Präparaten· Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt, bei oraler Applikationsform von etwa 100 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise von etwa 250 mg bis etwa 750 mg·

Ausführungsbeispiel

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorstehend beschriebene Erfindung} sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiele Beispiel 1,

17,7 g'4-Amino-2-methyl-butyrophenon und 20,2 ml

Aethoxymethylenmalonsäürediäthylester werden in einem mit Destillationsaüfsatz versehenen Rundkolben vermischt und

1. Stunde auf 130° erhitzt. Das bei der Destillation freigesetzte Aethanol wird zunächst"bei Normaldruck und nach 10 ,---^ Minuten unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Reak- "~"^y tionsgemisch erstarrt beim Abkühlen zu einer kristallinen Masse. Diese wird mit 100 ml Dipheriyläther versetzt und zum Sieden erhitzt. Man destilliert etwa 20 ml Destillat ab, lässt abkühlen, löst in etwa 500 ml heissem Dimethylformamid auf, verdünnt mit Wasser, lässt auskristallisieren und saugt ab. Man erhält den 6-3utyryl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthylester.

Beispiel 2

50 g 6-Butyryl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthylester werden mit einem Gemisch aus 300 ml Aethanol und 100 ml 2n-Natronlauge versetzt, auf 70° erwärmt und 1 Stunde bei dieser 'Temperatur gehalten. Man zieht das Aethanol ab, verdünnt mit Wasser, schüttelt mit Aether aus, trennt die wässrige.Phase ab und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Das ausfallende Rohprodukt wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert.. Manerhält die 6-Butyryl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure vom Smp 249 - 252,5°.

Beispiel 3

30 g 6-Butyryl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureät:hylester werden in 1000 ml Dimethylformamid gelöst und innerhalb einer Stunde portionsweise mit

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4,8 g einer 50%-igen Natriuinhydrid-Dispersion in Mineraloel versetzt- Man lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren und gibt dann 3.1,2 g Aethyliodid hinzu, lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur nachrühren, engt unter vermindertem Druck ein, kühlt mit Eiswasser und nutscht ab. Das Nutschgut wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Eisbad abgekühlt- Das ausfallende Kristallisat wird abgenutscht und aus Essig_ester umkristallisiert. Man erhält den l-Aethyl-=-6-butyryl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 145 - 146°.

Beispiel-4

IO g l-Aethyl-6-butyryl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthylester werden in 250 ml Aethanol gelöst, mit 30,4 ml η-Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abgezogen, die wässrige Phase mit Chloroform ausgezogen und mit Salzsäure angesäuert. Das ausfallende Kristallistat wird abgenutscht. Man erhält die lrAethyl-6-butyryl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure vom Smp. 208 - 209°.

Beispiel 5

17,7 g 4-Aminc~2-methyl-butyrophenon werden in 200 ml Aethanol gelöst und tropfenweise mit 17,65 g Acethylendicarbonsäurediäthylester, gelöst in 200 ml Aethanol,versetzt. Man 3 Stunden bei 35° rühren, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und chromatographiert den oeligen Rückstand auf einer mit 550 g Kieselgel gefüllten Säule unter Verwendung von zunächst Toluol und später eines Gemisches von 9 Teilen Toluol und 1 Teil Chloroform. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit 100 ml Diphenyläther versetzt und in einem Destillations-

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apparat auf 230 - 245° aufgeheizt. Mach 5 'Minuten werden unter vermindertem Druck etwa 70 ml Diphenylether abdestilliert. Das nunmehr feste Reakticnsgemisch wird mit Petroläther versetzt, abgenutscht und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält den 6-Butyryl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 217 - 218°. Durch Eindampfen der Petrolätherlösung erhält man ferner den 6-Butyryl-5-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 173 - 175°.

Beispiel 6

16,3 g 6-B.utyryl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-2-carbonsäureäthylester werden in 330 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2,6 g einer 50%-igen .Natriumhydriddispersion in Mineraloel versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und tropft dann .8,7 ml Aethyljiodid hinzu, lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, engt bei 60° unter vermindertem Druck ein, giesst auf Eis, säuert an und nutscht ab. Man erhält den 4-Aethoxy-6-butyryl-7-methyl-chinolin-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 123 - 124°.

Beispiel 7

S Xf 4*iAethoxy-6-butyryl-7-methyl-chinolin-2-carbon- ' säureäthylester werden in 150 ml Aethanol gelöst, mit 9 ml 2n-Natronlauge versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur verseift. Die ausfallenden Kristalle werden abgenutscht und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das Natrium-4-

äthoxy-6-butyryl-7-methyl-chinolin-2-carboxylat vom. Smp. über 250° C. Durch Auflösen in Wasser und Ansäuern erhält

man die 4-Aethoxy-6-butyryl-7-methyl-chinolin-2-carbonsäure.

Beispiel 8 .. .

3,9 g 6-Butyryl-5-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin^-carbonsäureäthylester werden in 150 ml Aethanol gelöst, mit 6 ml 2n-Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei Raumtemoeratur verseift. Das ausfallende Natrium-6-butyryl-5-methyl-

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4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-2-carboxylat wird in 50 .ml Wasser gelöst. Die Lösung wird angesäuert und die ausfallenden Kristalle der 6-Butyryl-5-methyl·-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-2-carbonsäure vom Smp. 237 - 238° abgenutscht und getrocknet.

Beispiel 9

2 g 6-Butyryl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-2-carbonsäureäthylester werden zusammen mit 20 ml Methanol, 1,2 g Kaliumhydroxid und 0,5 ml Wasser 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit 2n-Salzsäure auf pH=l angesäuert und abgenutscht. Das Nutschgut wird mit Wasser gründlich nachgewaschen, nochmals in Wasser resuspendiert, gründlich verrieben und bei Raumtemperatur 5 Std. gerührt, dann abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen und aus Methanol zweimal umkristallisiert. Man erhält so die 6-Butyryl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-2-carbonsäure vom Smo. 255-258°.

Beispiel IQ

Analog Beispiel 5 erhält man aus 2,3-Dimethyl-4-amino-butyrophenon durch Addition an Acetylendicarbonsäuredimethylester in Aethanol den N-(2,3-Dimethyl-4-butyryl)-2-amino-fumarsäure-dimethylester. Dieser wird in der lO^fachen Menge Polyphosphorsäure 3 Stunden auf 80° erhitzt und dann mit.der 80-fachen Menge Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 gestellt. Man extrahiert mit Aethylacetat und erhält den rohen 6-Butyryl-7,8-dimethyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-2-carbonsäuremethylester, der nach Umkristallisieren aus Toluol bei 157 - 159° schmilzt.

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Beispiel 11

6,1 g 6-3utyryl-7,8-dimethyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-carbonsäuremethylester werden zusammen mit 3,66 g Kaliumhydroxid, 1,4 6 ml Wasser und 6 4,4 ml Methanol 4. Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, zwischen Aethylacetat und Wasser verteilt, die wässrigen Phasen werden angesäuert, und die dabei ausfallenden Kristalle werden abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltene 6-Butyryl-7,8-dimethyl-4-Qxo-l,4-dihydro-chinolin-2-carbonsäure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aethanol bei 267-269°.

Beispiel 12

1,681 g Malonsäurediäthylester in 25 ml Dimethylacetamid werden auf 5^? abgekühlt und portionsweise mit Natriumhydrid (0,47 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl, entölt mit Hexan) versetzt. Dabei soll die Innentemperatur 20° nicht übersteigen. Nach Abklingen der exothermen Reaktion lässt man 15 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, erwärmt dann auf etwa 100° und tropft innerhalb von 60 Minuten 2,628 g N-Äethy.l-5-butyryl-4-methyl-isatosäureanhydrid, gelöst in 25 ml Dimethylacetamid hinzu. Dann erhitzt man 5 Stunden auf 115° , dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, giesst auf ein Gemisch 50 ml Eiswasser und 10 ml 2n-Salzsäure und lässt bis zur Kristallisation rühren. Man

saugt ab, wäscht mit wenig Diäthylather nach , kristallisiert aus Methanol um und erhält den l-Aethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester vom

Smp. 124-126⁰C.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermassen hergestellt werden.

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14,6 g 4-Amino-2-methyl-butyrophenon werden in 85 ml Essigsäure gelöst, mit 15,07 g Mesoxalsäurediäthylester versetzt und 60 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, verrührt den Eindampfrückstand mit 25 ml Diäthyläther, saugt ab, wäscht zweimal mit eiskaltem Diäthyläther nach und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält den 5-Butyl-3-hydroxy-6-methyloxindol-3-carbonsäureäthy!ester. Smp. 180-181°.

13,0 g S-Butyryl-S-hydroxy-S-methyl-oxindol-S-carbonsäureäthylester werden in 200 ml Methanol suspendiert und mit 85 ml 2n-Natronlauge versetzt. Man lässt 90 Minuten bei Raumtemperatur rühren, zieht unter vermindertem Druck das Methanol, ab, säuert mit 2n-Salzsäure auf pH = 3-4 an, saugt ab, wäscht mit Wasser nach, löst in Essigsäureäthylester, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, degeriert mit wenig Methylenchlorid und saugt ab. Man erhält die 5-Butyryl-4-methyl-anthranilsäure vom Smp. 184-186°.

8,0 g 5-Butyryl-4-methyl-anthranilsäure werden unter Zugabe von 20 ml 2n-Salzsaure in 100 ml Dioxan gelöst. Darauf wird unter leichter Kühlung bei 40-50° 30 Minuten lang ein schwacher Phosgenstrom eingeleitet. Dann wird unter vermindertem Druck auf 30 ml eingeengt, abgesaugt, zweimal mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält das 5-Butyryl-4-methyl-isatosäureanhydrid vom Smp. 224-226°.

3,5 g 5-Butyryl-4-methyl-isatosäureanhydrid werden unter gelindem Erwärmen in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst, auf 20° abgekühlt und mit Natriumhydrid (0,68 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl, mit Hexan entölt) versetzt. Man lässt bis zur klaren Auf lösung nachrühren, kühlt

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auf 10° ab, fügt 2,21 g Aethyljodid hinzu, lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, giesst auf ein Gemisch von 300 ml Eiswasser und 20 ml 2n~Salzsäure, saugt ab, wäscht zweimal mit Eiswasser nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält N-Aethyl-5-butyryl-4-methyl-isatosäureanhydrid vom Smp. 141-143°.

Beispiel 13

In analoger Weise wie in den Beispielen 1-12 beschrieben oder nach einer der in der Beschreibung aufgeführten Verfahrensweisen kann man ferner herstellen: 6-Butyryl-l,7,S-trimethyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-2-carbonsäureäthylester,

6-Butyryl-l,7,8-trimethyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure,

6-Butyryl-l,7-dimethyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Smp. 184-186°,

6-Butyryl-l,7-dimethyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure,

6-Butyryl-7-methyl-4-oxo-l-propyl-l,4-dihydro-3-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Smp. 109-111°, l-Allyl-6-butyryl-7-methyl-4-oxo-1-, 4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthy!ester, Smp. 137-139°,

6-Butyryl-4-hydroxy-l,7-dimethyl-carbostiryl-3-carbonsäure-' äthylester, Smp. 130-131°,

6-Buryry1-4-hydroxy-7-methy1-1-propyl-carbostiry1-3-carbonsäurearylester, Smp. 116-117° und

l-Allyl-S-butyryl^-hydroxy^-methyl-carbostiryl-S-carbon- säureäthylester, Smp. 112-114°.

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Beispiel 14

.2,65 g Malonsäurediäthylester werden in 40 ml Dimethylacetamid gelöst, auf 10° abgekühlt und unter Stickstoff mit Natriumhydrid (0,768 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl, mit Hexan entölt) in das Natriumsalz überführt. Man erwärmt auf 105°, tropft innerhalb 1 Stunde 3,80 g N-Aethyl-5-butyryl-isatosäureanhydrid in 20 ml Dimethylacetamid hinzu und lässt 10 Stunden bei 120° und über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Dann filtriert man über Diatomeenerde, destilliert das Dimethylacetamid unter vermindertem Druck ab, versetzt mit 250 ml Eiswasser und 20 ml 2n-Salzsäure, lässt einige Zeit rühren, saugt ab und lässt an der Luft trocknen. Das Rohprodukt wird aus Methanol/Wasser .(90 ml + 45 ml) umkristallisiert, abgesaugt, mit 50%-igem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält den 1-Aethy1-6-butyry1-4-hydroxy-carbostiry1-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 163-165°.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:

81,3 g Acetanilid werden in 600 ml Schwefelkohlenstoff suspendiert und unter Rühren mit 76,7 g Butyrylchlorid und portionsweise mit 198 g Aluminiumtrichlorid versetzt. Man lässt einige Zeit bei 30-35° rühren und erhitzt 18 Stunden zum Sieden. Dann lässt man abkühlen, rührt in 200 ml Eiswasser ein und extrahiert zweimal mit je 500 ml Essigester. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 500 ml Zusatzsäure und zweimal mit je 500 ml 15%-iger Natriumcarbonatlösung gewasche'n, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf 150 ml eingeengt. Man lässt abkühlen, saugt ab, wäscht zweimal mit Diäthyläther und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält das p-Acetamino-butyrophenon vom Smp. 141-143°.

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20 g p-Acetamino-butyrophenon werden in 40 ml halbkonzentrierter Salzsäure suspendiert, 25 Minuten zum Rückfluss erhitzt und auf ein Gemisch von 100 ml Eis und 30 ml konzentrierter Natronlauge gegossen. Man saugt ab, wäscht zweimal mit eiskaltem Wasser nach, trocknet an der Luft und kristallisiert aus Methanol/Wasser (20 ml + 100 ml) um. Man erhält das p-Aminobutyrophenon vom Smp. 93-94°.

8,15 g p-Aminobutyrophenon werden in 300 ml Methylenchlorid gelöst und unter Stickstoff auf -30° abgekühlt. Dann tropft man 5,96 g tert.-Butylhypochlorit hinzu und kühlt dabei langsam auf -65° ab. Man lässt 10 Minuten bei -65° nachrühren, tropft 7,3 7 g Methylthio-essigsäureäthylester hinzu, belässt 1 Stunde bei -65°, fügt 5,55 g Triäthylamin hinzu und lässt langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Dann fügt man 100 ml Wasser hinzu, trennt die organische Schicht ab, wäscht mit 100 ml Wasser nach, extrahiert die W^sserphasen zweimal mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird in 200 ml Diäthyläther gelöst, mit 25 ml -2n-Salzsäure .versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man mit 50 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht die Wasserphase mit 100 ml Diäthyläther, vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit einem Gemisch von 50 ml Wasser und 10 ml 2n-Salzsäure, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockne ein, schlämmt mit Diäthyläther an, saugt ab und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 5-Butyryl-3-methylthio-oxindol vom Smp. 133-136°.

1,50 g 5-Butyryl-3-methylthio-oxindol in 50 ml Tetrahydrofuran werden mit 1,10 g Kaliumhydroxid versetzt und 3 Stunden unter Luftzutritt intensiv gerührt. Man säuert mit 2n-Salzsäure auf pH = 1 an, destilliert das Tetrahydrofuran

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unter vermindertem Druck ab, versetzt mit 10 ml 2n-Natronlauge, fügt unter Rühren 0,5 ml 30%-iges Wasserstoffperoxid hinzu, lässt 15 Minuten bei Raumtemperatur rühren, säuert mit 2n-Salzsäure auf pH = 1 an, saugt ab und lässt an der Luft trocknen. Das Rohprodukt wird in wässriger Kaliumcarbonatlösung gelöst, mit Aktivkohle geklärt, abfiltriert, erneut mit' 2n-Salzsäure auf ρH-. = 1 angesäuert, abgesäugt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält die 5-Butyrylanthranilsäure (2—Amino-5-butyryl-benzoesäure) vom Smp. 195-197°.

In eine Lösung von 4,4 g derselben in 60 ml Dioxan und 20 ml 2n-Salzsäure wird unter Aussenkühlung (stark exotherme Reaktionl) gelinde Phosgen eingeleitet, bis die exotherme Reaktion abgeklungen ist (ca. 90 Minuten). Man saugt ab, wäscht je zweimal mit Wasser und Diäthyläther und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 5-Butyl-isatosäureanhydrid vom Smp. 218-220°.

4,00 g desselben werden in 35 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst, auf 5° gekühlt und unter Stickstoff mit Natriumhydrid (0,864 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl, mit Hexan entölt) versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen, fügt 2,8 g Aethyljodid hinzu, lässt 1 Stunde zunächst bei Raumtemperatur, dann bei 40° nachrühren, giesst auf ein Gemisch von 300 ml Eiswasser und 20 ml 2n-Salzsäure, saugt ab, wäscht mit Wasser und lässt an der Luft trocknen. Man erhält das N-Aethyl-5-butyl-isatosäureanhydrid vom Smp. 130-132°.

Beispiel 15

3,8 g Malonsäure-di-tert.-buty!ester werden in 40 ml Dimethylacetamid gelöst und durch Behandeln mit Natriumhydrid (0,843 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl, mit Hexan

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entölt), in das Natriumsalz überführt. Man erwärmt auf 105° und lässt innerhalb 1 Stunde eine Lösung von N-Aethyl-5-butyryl-4-methyl-isatosäureanhydrid in 30 ml Dimethylacetamid versetzt. Man lässt 5 Stunden bei 120° rühren, destilliert 'das Dimethylacetamid unter vermindertem Druck weitgehend ab, versetzt mit 100 ml Eiswasser und giesst auf ein Gemisch von 10 ml 2n-Salzsäure und 200 ml Eiswasser. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit kaltem Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die or-( _) ganische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrock-• net, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird in 20 ml eines Gemisches von 3 Teilen Toluol und 1 Teil Essigester gelöst und an 60 g Kieselgel unter Verwendung des obigen Lösungsmittelgemisches als Laufmittel chromatographiert. Man fängt Fraktionen von je 30 ml auf. Die nach Ausweis des Dünnschichtchromatogramms das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen 3-9 werden vereinigt, eingedampft und aus 15 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält den l-Aethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carbonsäure-tert.-butylester vom Smp. 124-126°.

i.. j ' Beispiel 16

7,13 g l-Aethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carbonsäure-tert.-butylester werden in 100 ml Diäthyläther suspendiert und unter Rühren vorsichtig mit 2,0 ml 70%-iger Perchlorsäure versetzt. Man lässt 10 Minuten bei 30° rühren, kühlt mittels eines Eisbades ab, saugt ab und wäscht zweimal mit wenig Diäthyläther und anschliessend mit Hexan nach und lässt bei Raumtemperatur trocknen. Man erhält so die l-Aethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methylcarbostiryl-3-carbonsäure vom Smp. 157-158°.

?387 56 5

Beispiel 17

3,64 g Malonsäurediäthylester werden in 50 ml Dimethylacetamid gelöst und in der Kälte unter Stickstoff mit Natriumhydrid (1,09 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl mit Hexan entölt) in das Natriumsalz überführt. Dann erwärmt man auf 105°,. tropft innerhalb 1 Stunde 5,95 g N-Allyl-5-butyryl-4-methyl-isatosäureanhydrid in 30 ml Dimethylacet- .. amid hinzu, lässt 9 Stunden bei 120° und über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Dann wird das Dimethylacetamid unter vermindertem Druck weitgehend abdestilliert. Man fügt unter Rphren etwa 100 g Eis und 20 ml 2n-Salzsäure hinzu, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit kaltem Diäthyläther nach, trocknet unter vermindertem Druck und kristallisiert das etwa 30 ml Methanol um. Man erhält den 1-Allyl-6-butyry1-4-hydroxy-7-methy1-carbostiry1-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 112-114°.

Das Ausgangsprodukt kann durch Umsetzung von 5-Butyryl-4-methyl-isatosäureanhydrid mit Allylbromid in analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 18

3,95 g Malonsäurediäthylester werden in 50 ml Dimethylacetamid gelöst und mit Natriumhydrid (1,07 g der .50%-igen Suspension in Mineralöl, mit Hexan entölt) in das Natriumsalz überführt. Man erwärmt auf 105°, tropft innerhalb von 90 Minuten 6,20 g N-Butyl-5-butyryl-4-methyl-isatosäureanhydrid in 30 ml Dimethylacetamid hinzu und lässt 10 Stunden bei 120° und über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Dann destilliert man das Dimethylacetamid ab, versetzt mit 200 ml Eiswasser und 20 ml 2n-Salzsäure, lässt einige Zeit intensiv rühren, saugt ab, wäscht zweimal mit Eiswasser nach und trocknet an der Luft. Das Rohprodukt wird an 60 g Kieselgel mit Toluol/Essigester (9:1) als Elutionsmittel

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chromatographisch gereinigt. Man dampft ein, digeriert mit 30 ml Diäthyläther und anschliessend mit 50 ml Hexan, saugt ab, wäscht mit Hexan nach und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält den l-Butyl-e-butyryl^-hydroxy-y-methylcarbostiryl-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 104-105°.

Das Ausgangsmaterial kann durch Umsetzung von 5-

Butyryl-4-methyl-isatosäureanhydrid mit Butyljodid, wie in Beispiel 12 beschrieben, hergestellt werden.

Beispiel 19

2,98 g Malonsäurediäthylester werden in 50 ml Dimethylacetamid gelöst und mit Natriumhydrid (0,895 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl, mit Hexan entölt) in das Natriumsalz überführt. Man erwärmt auf 105°, tropft innerhalb 1 Stunde 4,9 g 5-Butyryl-4-methyl-N-propyl-isatosäureanhydrid in 30 ml Dimethylacetamid hinzu und erwärmt 10 Stunden auf 120° und über Nacht bei Raumtemperatur rühren.. Dann destilliert man das Dimethylacetamid unter vermindertem Druck ab, versetzt mit 200 g Eis und 20 ml 2n-Salzsäure und lässt kurze Zeit intensiv rühren. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit Eiswasser gewaschen, getrocknet mit Diäthyläther angeschlämmt, erneut abgesaugt und mit Diäthyläther gewaschen. Das Rohprodukt wird an 60 g Kieselgel mit Toluol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Fluat wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Diäthyläther angeschlämmt., abgesaugt, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält den 6-Butyry1-4-hydroxy-7-methy1-1-propyl-carbostiry1-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 116-117°. . ·

Das Ausgangsmaterial erhält man durch Umsetzung von . 5-Butyryl-4-methyl-isatosäureanhydrid wie in Beispiel 12 beschrieben.

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Beispiel 20

Eine Lösung von 6,1 g Malonsäurediäthylester in 210 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoffgas bei Raumtemperatur portionsweise mit 2,6 g Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (60%-ig) versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 120° gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 14,0 g N-Allyl-5-methoxycarbonyl-isatosäureanhydrid in 140 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch . 4 Stunden bei 120° gerührt, abgekühlt und unter 0,13 mbar bei 60° zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 350 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 120 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird bei 0° mit 2n-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird dreimal mit je 170 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird alsdann aus Methylenchlorid-Petroläther kristallisiert. Man erhält den 1-AlIy1-6-methoxycarbonyl-4-hydroxy-carbostiry1-3-carbonsäurearylester vom Smp. 123-125°.

Analog kann man ausgehend von N-Aethy1- bzw. N-Propargyl-5-methoxycarbonyl-isatosäureanhydrid und Malonsäurediäthylester auch den l-Aethyl-ö-methoxycarbonyl^-hydroxycarbostLryl-3-carbonsäureäthy!ester, Smp. 178-180° (aus Methylenchlorid/Petroläther) sowie den 4-Hydroxy-6-methoxycarbony1-1-propargyl-carbostiry1-3-carbonsäurearylester herstellen.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 34,5 g 5-Methoxycarbonyl-anthranilsäure in 200 ml Dioxan wird unter Rühren mit 100 ml 2n-Salz-

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säure versetzt. In die Suspension wird bei 40° unter Rühren Phosgengas eingeleitet, wobei zuerst eine Lösung entsteht und sich anschliessend Kristalle ausscheiden. Nach zweistündigem Einleiten von Phosgen wird die Mischung auf 5° abgekühlt und filtriert. Die Kristalle werden mit 50 ml Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet, in 200 ml Aether aufgeschlämmt, filtriert und bei 50° unter 0,13 mbar 15 Minuten lang getrocknet. Man erhält das 5-Methoxycarbonyl-isatosäureanhydrid vom Smp. 256-257°.

Eine Suspension von 4,33 g Natriumhydrid-Mineralöldispersion (60%-ig) in 180 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 20,0 g 5-Methoxycarbonyl-isatosäureanhydrid in 630 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 23,2 g Allylbromid in 130 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur, engt unter 0,13 mbar bei 50° auf 300 ml ein und giesst den Rückstand auf 2000 ml Eiswasser. Die ausgeschiedenen Kristalle werden dreimal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die ver^__ einigten Aetherextrakte werden mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zunächst aus Diäthyläther/Petroläther und dann aus Tetrahydrofuran/n-Hexan. Das N-Allyl-5-methoxycarbonyl-isatosäureanhydrid schmilzt bei 116-118°.

Analog wird hergestellt:

N-Aethyl-5-methoxycarbonyl-isatosäureanhydrid, Smp. 145-147° (aus Tetrahydrofuran/n-Hexan) bzw. 5-Methoxycarbonyl-N-propargyl-isatosäureanhydrid (durch Umsetzung mit Aethylbromid bzw. Propargylbromid).

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Beispiel 21

Eine Lösung von 3,3 g l-Allyl-6-methoxycarbonyl-4-hydroxy-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester in 20,0 ml η-Natronlauge wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10,0 ml Diäthyläther extrahiert und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Der erhaltene 1-Allyl-6-carboxy-4-hydroxy-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester schmilzt höher als 280°.

Analog kann man ausgehend von l-Aethyl-6-methoxycarbonyl-4-hy droxy-carbostiry 1-3-carbonsäurearylester 1-Aethy1-6-carboxy-4-hydroxy-carbostiryl-S-carbonsäureäthylester, Smp. )>28O° (aus Methanol), herstellen.

Beispiel 22

Eine Lösung von 7,0 g Formyl-essigsäureäthylester-Natriumsalz in 600 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren mit einer Lösung von 4,45 g N-Allyl-5-methoxycarbonyl-isatosäureanhydrid in 400 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Unter Einleiten von'Stickstoff wird die Mischung 4 Stunden bei 110° gerührt und dann unter vermindertem Druck bei 70° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 40 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 70 ml Diäthyläther. Die vereinigten Aetherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid/n-Hexan. Man erhält das 1-Allyl-6-methoxycarbonyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 156-163°.

5 6 5-

Beispiel 23

3,66 g Formylessigsäureäthylester werden in 75 ml Dimethylacetamid mit Natriumhydrid (1,41 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl, mit Hexan entölt) in das Natriumsalz überführt. Man gibt 6,08 g N-Aethyl-5-butyryl-4-methylisatosäureanhydrid in 75 ml Dimethylacetamid hinzu, erwärmt 4 Stunden auf 110°, engt unter vermindertem Druck auf 50'ml ein, versetzt mit 200 ml Eiswasser und 30 ml 2n-Salzsäure, saugt ab, wäscht mit wenig kaltem Diäthyläther nach und kri- > j stallisiert zweimal aus Methanol um. Man erhält den 1-Aethyl-• 6-butyryl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 145-146°.

Beispiel 24

1,4 g l-Aethyl-ö-butyryl^-hydroxy-^-methyl-carbostiryl-3-carbonsäurenitril werden in 50 ml 96%-igem Aethanol und' 10 g wasserfreiem Ammonchlorid über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Man filtriert ab, dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert aus 50%-igem Methanol um. Man erhält l-Aethyl-e-butyryl-^-hydroxy-^-methyl-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 125-126°.

KJ ' ..

Das Ausgangsmaterial kann durch Umsetzung von Cyanessigsäureäthylester/Natriumhydrid mit N-Aethyl-5-butyryl-4-methyl-isatosäureanhdrid in analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben, hergestellt werden.

Beispiel 25

In analoger Weise wie in den Beispielen 1-24 beschrieben, kann man ferner herstellen:

6-Aethoxycarbonyl-1-äthy1-4-hydroxy-carbostiry1-3-carbonsäurearylester,

l-Aethyl-e-pivaloyloxymethoxycarbonyl^-hydroxy-carbostiryl-3-carbonsäureäthy!ester,

5 6 5-

l-Aethyl-6-[2-(2-hydroxyäthoxy)äthoxycarbonyl]-4-hydroxy-carbostiry1-3-carbonsäureäthylester,

l-Aethyl-6-^2- [2- (2-methoxyäthoxy) -äthoxy] -äthoxycarbonyl]·- 4-hydroxy-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester, l-Aethyl-ö-fji-[2-(2-hydroxyäthoxy)-äthoxy]-äthoxycarbonylr-4-hydroxy-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester und ö-Aethoxycarbonyl-l-äthyl^-hydroxy-carbostiryl-S-carbonsäure-tert.-buty !ester..

Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden höheren Ester von N-Aethyl-5-carboxy-isatosäureanhydrid können ausgehend von dem Methylester durch Umesterung oder Verseifung mittels Natronlauge zur Säure sowie Veresterung derselben mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin in· Tetrahydrofuran als Lösungsmittel erhalten werden.

Beispiel 26

Zu einer Lösung von 1,15 g Natrium in 30 ml absolutem Aethanol werden bei Raumtemperatur 19,6 g N-Aethyl-5-butyryl-4-methyl-N-d¹ -oxo-2 '-carbäthoxy-äthyl) -anthranüsäure-äthy!ester in 60 ml absolutem Aethanol getropft. Die gelbe Lösung wird 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Suspension wird anschliessend im Vakuum vom Aethanol befreit·.- Der Rückstand wird in Eiswasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und

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im -Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält ein OeI, das man aus Methanol zur Kristallisation bringt. Man erhält so den l-Aethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostyril-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 124-126°.

Der als Ausgangsmaterial benötigte N-Aethyl-5-butyryl-4methyl-N-(l'-oxo-2'-carbäthoxy-äthyl)-anthranilsäureäthylester kann auf folgende Weise erhalten werden:

2,3 g Natrium werden in 250 ml Aethanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 27,5 g N-Aethyl-5-butyryl-4-methylisatosäureanhydrid in 300 ml Aethanol suspendiert, zugegeben. Man kocht 1 Stunde am Rückfluss. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und mit Eiswasser versetzt und vorsichtigerweise mit 2N HCl angesäuert. Dann wird mit Methylenchlorid ausgezogen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene N-Aethyl-5-butyryl-4-methyl-anthranilsäureäthylester wird ohne Reinigung folgendermassen weiterumgesetzt:

13,86 g des obigen Antranilsäureäthylester werden in 140 ml absolutem Toluol gelöst und mit 6,45 g Aethyldisiopropylamin versetzt. Zu dieser Lösung wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 7,6 g Chlorcarbonylessigsäureäthylester in 75 ml absolutem Toluol bei Raumtemperatur getropft. Nach 10-stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man nochmals 7,6 g Chlorcarbonylessigsäureäthylester in Toluol innerhalb 15 Minuten hinzu und lässt weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so N-Aethyl-5-butyryl-4-methyl-N-(I¹-oxo-2'-carbäthoxyäthyl)-anthranilsäureäthylester als hellgelbes OeI, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.

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Beispiel 27

10,1 g l-Aethyl-^-hydroxy-ö-carboxy-carbostiryl-S-carbonsäureäthylester werden in 100 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur mit 2,4 ml Thionylchlorid 2 Stunden gerührt. Dann wird die dunkle Lösung zur Trockene eingedampft, zweimal mit je 3.0 ml Toluol versetzt und nochmals eingedampft. Das so erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung abfiltriert und bei -20° zu einer Lösung von Propyllithium in Diäthyläther zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei -20° und lässt -.2 Stunden bei Raumtemperatur .nachrühren. Unter Aussenkühlung tropft man dann eine gesättigte wässrige Ammonchloridlösung hinzu, trennt die organische Schicht ab und trocknet diese über Natriumsulfat. Die abfiltrierte Lösung wird zur Trockene eingedampft. Das Rohmaterial wird an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol/Essigester 1:1 wird der 1-Aethy1-5-butyry1-4-hydroxy-carbostiry1-3-carbonsäureäthy!ester vom Smp. 163-165° eluiert.

Beispiel 28

Eine zur Inhalation geeignete, 2%-ige wässrige Lösung von Natrium-4-äthoxy-6-butyry1-7-methyl-chinolin-2-carboxylat kann wie folgt hergestellt werden. Zusammensetzung (für 100 ml)

Natrium-4-äthoxy-6-butyryl-7-methy1-chinolin-2-carboxylat 2,000 g

Dinatriumsalz der Aethylendiamintetraessigsäure (Stabilisator) "" 0,010 g

Benzalkoniumchlorid (Konservierungsmittel) 0,010 g Wasser, destilliert at 100 ml

Das Natrium-^-äthoxy-ö-butyryl-T-methyl-chinolin-2-carboxylat wird in frisch destilliertem Wasser gelöst und die Lösung mit dem Dinatriumsalz der

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säure und dem Benzalkoniumchlorid, das ist ein Gemisch von Alkyl-methyl-benzyl-ammoniumchloriden, worin Alkyl von 8 18 Kohlenstoffatome enthält, versetzt. Nach vollständiger Auflösung der Komponenten wird die erhaltene Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht, abgefüllt und gasdicht verschlossen.

Beispiel 29

Zur Insufflation geeignete, 0,025 g l-Aethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiry1-3-carbonsäureäthylester enthaltende Kapseln können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)

l-Aethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methoxy-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester (Wirkstoff) '25,OO g

Laktose, gemahlen 25,00 g

Der Wirkstoff und die Laktose (feinst gemahlen werden gut miteinander vermischt. Das erhaltene Pulver wird gesiebt und in Portionen zu je 0,05 g in Gelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel· 30

Tabletten enthalten 100 mg l-Aethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester' als Wirkstoff können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden.

Zusammensetzung

Wirkstoff Milchzucker Weizenstärke Koloidale Kieselsäure Talk

Magnesiumstearat

oro Tablette	mg
100	mg
50	mg
73	mg
13	mg
12	mg
2

250 mg

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Herstellung

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit koloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit .diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Diese Masse wird durch ein Sieb von etwa 1 mm.Maschenweite getrieben, getrocknet, und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Dann . werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Tablettiermischung wird zu Tabletten von je 250 mg mit Bruchkerbe(n) verpresst. . · ' ·

Beispiel.31

4,2 g l-Aethyl-ö-chlorcarbonyl—4-hydroxy-7-methylcarbostiryl-3-carbonsäureäthylester werden in 60 ml Aceton gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 9,9 g Bis-(tripheny!phosphin)-kupferboranat der Formel [(C_CH_),P)]-CuBH. in 90 ml Aceton versetzt. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, filtriert ab-und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird in Essigester gelöst, über Kieselgel filtriert und erneut zur Trockne eingedampft. Man erhält den l-Aethyl-6-formyl-4-hydroxy-7-raethyl-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester in Form eines hellgelben, viskosen OeIs, IR-Spektrum: V = 1711 cm (Methylenchlorid).

Beispiel 32

2,22 g Chromtrioxid werden in 120 ml Methylenchlorid und 3,5 ml Pyridiri gelöst. Man rührt 30 Minuten

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und gibt dann eine Lösung von 1,12 g l-Aethyl-6-(1-hydroxybutyl)-4-hydroxy-7-methy1-carbostiry1-3-carbonsäureäthy1-ester in 10 ml Methylenchlorid hinzu und lässt unter Stickstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Man giesst in 600 ml Diäthyläther, filtriert vom Unlöslichen ab, wäscht mit Diäthyläther nach, dampft zur Trockne ein und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält den l-Aethyl-6-butyryl-7-methy1-4-hydroxy-carbostiry1-3-carbonsäureäthy1-ester vom Smp. 124-126°.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:

3,6 g l-Aethyl-ö-formyl^-hydroxy^-methylcarbostiryl-3-carbonsäureäthylester werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf -20° abgekühlt und zu einer auf -20° gekühlten Lösung von Propy!lithium.in Diäthyläther (bereitet aus 1,4 7 g Propylbromid und 0,18 g Lithium) zugetropft. Man rührt 1 Stunde bei -20° und 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, giesst in eine eiskalte gesättigte Aminochloridlösung, trennt die organische Phase ab und :'"'\ schüttelt die Wasserphase mit Methylenchlorid aus. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Methanol/Diäthyläther umkristal.lisiert, Man erhält den l-Aethyl-4-hydroxy-6-(1-hydroxybutyl)-7-methyl-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 162-163°..

Beispiel 33

1,0 g l-Aethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-^tmethylcarbostiryl-3-carbonsäurenitril werden in 30 ml 90 %-iger

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Schwefelsäure, unter Rühren gelöst. Man erwärmt unter Rühren 30 Minuten auf 75% gibt 200 g Eis hinzu, saugt ab, wäscht mit Wasser und lässt an der Luft trocknen. Das Rohprodukt wird in 100 ml Methanol suspendiert, zum Sieden erhitzt, langsam auf 0° abgekühlt, abgesaugt, mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält das 1-Aethy1-6-buryry1-4-hydroxy-7-methyl-carbostiry1-3-carboxamid vom Smp. 233-235°. ;. .

Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermassen hergestellt werden:

Zu einer auf 10° gekühlten Lösung von 9,04 g Cyanessigsaureäthylester in 200 ml Dimethylacetamid gibt man unter Stickstoff portionsweise 3,84 50 %-ige Natriumhydridsuspension (in Mineralöl, mit Hexan entölt), erwärmt nach vollständiger Auflösung auf 105°, tropft innerhalb von 90 Minuten 20 g N-Aethyl-5-butyryl-4-methy!-isatosäureanhydrid in 100 ml Dimethylacetamid hinzu, erhitzt 8 Stunden auf 120°, lässt über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, giesst auf ein Gemisch von 2000 ml Wasser und 200 ml 2n-Salzsäure und schüttelt zweimal mit je 500 ml Essigester aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.. Der Rückstand wird durch Digerieren mit 300 ml Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Man saugt ab, wäscht mit Diäthyläther nach, trocknet unter vermindertem Druck, suspensiert in 200 ml Essigester, erhitzt zum Sieden, lässt unter Rühren langsam abkühlen, saugt ab, wäscht, zweimal mit wenig Essigester nach und trocknet unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält das

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l-Aethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl~3-carbonsäurenitril vom Smp. 244-245°.

Beispiel 34

In analoger Weise wie in den Beispielen 28 bis 30 beschrieben, können auch pharmazeutische Präparate enthaltend eine andere Verbindung gemäss einem der Beispiele 1-27 und 31-33 hergestellt werden.

Claims

238756 5"⁷⁹' ²⁵'⁸"¹⁹⁸²

AP G 07 D/238 756/5 60 653/12

Erfind unga ana pruch

1· Verfahren aar Heratellung neuer Chinolinonderivate der
Formel (I)

(D,

worin B... Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaüphatischen, aromatische, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischen-aliphatischen Rest darstellt, X für Oxy oder eine direkte Bindung steht, Ph
einen die Gruppe R^-X-C(O)- enthaltenden, gegebenenfalls zusätzlich substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, und einer der Reste R₂ und R-, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Garboxygruppe R. und der andere Wasserstoff oder einen, aliphatischen Rest oder, im Falle eines
Restes R-, Hydroxy bedeutet, und worin entweder R. und
Rg gemeinsam Oxo darstellen, R_Q und -EU gemeinsam eine
zusätzliche Bindung bedeuten bzw., wenn R₂ einen Rest R. bedeutet, R^'Wasserstoff ist und R^ und R^ gemeinsam Oxo darstellen und Rg einen Rest R₁- darstellt, der Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, oder R^ eine gegebenenfalls verätherte Hydroxygruppe bedeutet und Rg gemeinsam mit R^ sowie R^ gemeinsam mit-R-g jeweils eine zusätzliche Bindung darstellten bzw», wenn R₂ einen Rest R, bedeutet, R-o und R₀ gemeinsam eine zusätzliche
Bindung und R- und R^ gemeinsam Oxo darstellen und

2387 5 6 5 -⁸⁰- 25.8.₁₉₈₂

AP G 07 D/238 756/5 SO 653/12

einen Rest R,- bedeutet, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel (I), worin R^ und Rg gemeinsam Oxo darstellen, R₂"Wasserstoff, Methyl oder Aethyl ist, R_G und R_D gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und Rg Wasserstoff ist, R_L von Methyl, Phenyl und p-Methylphenyl verschieden ist, wenn R- Carboxy oder Γ") Niederalkoxycarbonyl bedeutet, und ihrer Salze, gekenn- ^K-'"' zeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (IV)

0 H
I₁-X-C- Ph_x^ Z

H-C=G-G=O (IV),

t t 1

R₅ R_x R₂

worin Z einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon intramolekular cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel (VI)

o I)C=O)-Z₁

Ώ "V* /"* "Din

R₁-X-C- Ph

I(R₅)-C(=O)-Z₂ (VI),

worin einer der Reste Z-. und Z₂ eine Gruppe der Formel CH₂-R und der andere eine gegebenenfalls reaktionsfähige verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein iautomeres und/oder Salz davon intramolekular cyclisiert oder eine Verbindung der Formel (IX)

8 7 5 6 5 -⁸¹- 25.8.1982

AP C 07 D/238 756/5 60 653/12

C(=0)-CH(R₂)-C(=0)-Z₃

R₁-X-G-Ph _j

HCR₅O-H -

worin Z~ Hydroxy oder eine reaktionsfähige abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon intramolekular kondensiert, oder in einer Verbindung der Formel (ZI)

(21),

worin einer der Reste RU und R!j einen in die gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe R, überführbaren Rest Rl und der andere· Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest oder, im Falle eines Restes R^, Hydroxy bedeutet, oder in einem Tautomeren und/oder Salz davon die Gruppe Rt in die gegebenenfalls veresterte'oder amidierte Carboxygruppe überführt, oder in Verbindung der Formel (XIII)

^{4 5} R

^R2

⁰ ^ ^ (XIII),

2387 5 6 5

25.8.1982 AS G 07 B/238 756/5 60 653/12

worin Z. ein im gegebenenfalls veräthertes Hydroxy überführbaren Rest bedeutet und Zc gemeinsam mit Rq sowie R₀ gemeinsam mit Rg jeweils eine zusätzliche Bindung darstellt, oder worin 2* und Z₁- jeweils einen einwertigen oder gemeinsam einen zweiwertigen in Oxo überführbaren Rest bedeuten und R« gemeinsam mit R-^ eine zusätzliche Bindung darstellt, oder in einem Salz davon einen in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy überführbaren Rest Z. in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bzw, in Oxo überführbare Reste Z. und Z,- gemeinsam in Oxo überführt, oder in einer Verbindung der Formel XIX

worin Zr einen in die Carbonylgruppen überführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon Zg in die Carbonylgruppe überführt, oder in einer Verbindung der Formel XXI

(XXI),

worin Z™ einen in Hydroxy überführbaren Rest und Z_Q einen Rest Rjj bedeutet oder Z^ und Zg,' j ewe ils., einen „einwertigen oder gemeinsam einen zweiwertigen in Oxo überfuhrbaren Rest

8 7 5 6 5 -83- 25.8.1982

AP C 07 D/238 756/5 60 653/12

bedeuten, Z~ in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bzw. Z„ + Zg in Οζο überführt, oder aus einer Verbindung der Formel XXIII

(ΣΕΕΙΙ),

worin Zq eine von der Gruppe R₁-S-G(=0)- verschiedene funktionell abgewandelte ^arboxygruppe bedeutet, Zq zu einer entsprechenden Gruppe R₁-O-GC=O)- solvolysiert oder eine "Verbindung der Formel

H-Ph

in Segenwart einer Lewissäure mit einer Verbindung der Formel R.-GOOH (XXVI) oder einem geeigneten funktioneilen Derivat davon umsetzt, oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X eine direkte Bindung ist, eine Verbindung der Formel XXVII

87 5 6 5 -⁸⁴~ 25.8.1982

^W IP G 07 D/238 756/5

60 653/12

(XXVII),

worin Z_1n eine freie, verätherte oder reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe oder eine geeignete, über ein Ringstickatoffatom gebundene Heteroarylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel R₁-M (XSVIII), worin M einen Metallrest darstellt, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R₁ von Wasserstoff verschieden ist, oder eine Verbindung der Formel (XXVII), worin Z₁₀ reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist, mit Bis-(triphenylphin)-kupferboranat zu einer Verbindung der Formel I, worin R₁ ?/asserstoff ist, umsetzt, und gewünsentenfalls die so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I und/oder eine erhaltene salzbildende Verbindung"in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überfuhr«, gewünschtenfalls die so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I und/oder eine erhaltene- salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2, Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine direkte Bindung ist und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R_A, R_B, Rq, R_d und R₃₃ die in Punkt! angegebene Bedeutung haben, R₁ jedoch von Wasserstoff verschieden ist, und ihrer Salze, gekehhzeichhet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel IV

2387 5 6 5 -⁸⁵~ 25.8.

AP G 07 D/238 756/5 60 653/12

0 H

G Ph^ Z

- G = G - C = 0 (IY),

1»

worin Z einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder ^salz davon intramolekular cyclisiert, oder eine Verbindung "der Formel (VI)

0 ^CC=O)-Z₁

χ - S - Ph^ ' (VI),

N(R₅)-0(-O)-Z₂

worin einer der Reste Z. und Z₂ eine Gruppe der Formel

₂ und der andere eine gegebenenfalls reaktionsfähige verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon intramolekular cyclisiert oder eine Verbindung der Formel (IX)

0 0(=0)- CH(R₂)- C(=0) - Z-

worin Z-, Hydroxy oder eine reaktionsfähige abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon intramolekular kondensiert, oder in einer Verbindung der Formel (XI)

2387 5 6 5 -⁸⁶- 2₅.8.

AP C O7.D/238 756/5 60 653/12

2 ' ι - ^υ . (χι),

worin einer der Reste Rg and RU einen in die gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe R. überführbaren Rest Rl und der andere Wasserstoff oder einen aliphatischer Rest oder, im Falle eines Restes .RH,. Hydroxy bedeutet, odei in einem Tautomeren und/oder Salz davon die Gruppe Rl in die gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe überführt, oder in Verbindung der Formel (XIII)

Ζ_Λ Z_r

(SIII),

worin Z₄ ein im gegebenenfalls veräthertes Hydroxy überführbaren Rest bedeutet und Zc gemeinsam mit R_Q sowie R₀ gemeinsam mit Rg jeweils eine zusätzliche Bindung darstellt, oder worin Z, und Z₁- jeweils einen einwertigen oder gemeinsam einen zweiwertigen in Oxo überführbaren Rest bedeuten und R_Q gemeinsam mit R^ eine zusätzliche Bindung darstellt, oder in einem Salz davon einen in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy überführbaren Rest Z. in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bzw. in Oxo überführbare Reste Z. und Z,- gemeinsam in Oxo überführt, oder in einer Verbindung der Formel XIX

2387 5 6 5 ^-

R₁ - Σ - Z₆ - Ph.

worin Zg einen in die Carboxylgruppen überführbaren Rest

bedeutet, oder in einem Salz davon Zg in die Garbonylgruppe überführt, oder in einer Verbindung der Formel

XXI

0 R₁-X-G-Ph

(XXI),

worin Z^ einen in Hydroxy überführbaren Rest und Zg einen Rest R-Q bedeutet und Z₇ und Z_Q jeweils einen einwertigen oder gemeinsam einen zv/eiwertigen in Oxo überführbaren Rest bedeuten, Z₇ in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy

bzw. Z₇ +2 Formel XXV

in Oxo überführt, oder eine Verbindung der R

H -

(XXV)

23 8 7 5 6 5 -^8s- 25.3.1932

"AP G 07 D/238 756/5 60 653/12

in Gegenwart einer Lew'issäure mit einer "Verbindung der Formel R.-COOH (2XVI) oder einem geeigneten funktionellen Derivat davon umsetzt, oder eine Verbindung der formel XXVII

ty /"1

^Z1O - ?

worin Z₁₀ eine freie, verätherte oder reaktbnsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt oder eine geeignete, über ein Hingstickstoffatom gebundene Heterogruppe bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel B₁-M (XXVIII), worin M einen Metallrest darstellt, umsetzt,' und gewünschtenfalls die so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I und/oder eine • erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein

erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

3· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R₁ gegebenenfalls durch Hydroxy, Hiederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxyniederalkoxy, Hiederalkoxyniederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthio, Uiederalkansulfinyl, Hiederalkansulfonyl, substituiertes Nie-. deralkyl, Hiederalkenyl oder Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl^Iiiederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Phehyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, ThienyJ oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, 'ihienylniederalkyl

23 87 5 6 5 -S₉-
25.8.1982 AP C 07 D/238 756/5 60 653/12

oder Pyridylniederalkyl bedeutet, oder auch Wasserstoff sein kann, Ph gegebenenfalls zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R₂ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyniederalkoxycarboniederalkoxy- oder 5- bis 7gliedriges Niederalkylenamino- bzw· Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl oder amidiertes Carboxy bedeutet, das als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder 5- bis 7gleidrj.ges Ni ed er alkyl en- bzw. Aza-, Oxa-, £hianiederalkylenamino aufweist, R^ Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy darstellt, und worin entweder R/und Rn gemeinsam Oxo darstellen, R„ und Rp gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten bzw. R^ Wasserstoff ist und R., und Ry, gemeinsam Oxo darstellen und R™ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, 5- bis 7gliedriges Niederalkylamino- bzw» Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylenaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8, vor allem 5 bis 7 Ringgliedern, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Phenylniederalkyl, Purylniederalkyl, ^hienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl darstellt, oder R^ Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet, Rg gemeinsam mit Rq sowie Rj, gemeinsam mit R^ jeweils eine, zusätzliche Bindung darstellen bzw, R₁₃ und R_n gemeinsam eine zusätzliche Bindung und R- und R^ gemeinsam Oxo darstellen und Rg Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, 5- bis 7gliedriges Niederalkylenamino- bzw· Aza-, Oxa- oder ^hianiederalkylenaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8, vor allem 5 bis

238756 5 -9o- 25.8.1932

AP G 07 D/238 756/5 60 653/12

Ringgliedern, gegebenenfalls durch liederalkyl, Siederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Phenylniederalkyl, FurylniederaJLkyl, Ihienylniederalkyl oder Pyridylniederälkyl darstellt, oder ein Salz davon herstellt.
4. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der 3?ormel (Ia)

W _H.

• 2

ti It
R₁-X-C-Ph ^

H R-

Il *>

worin R₁ Hiederalkyl mit bia zu 7 Kohlenstoffatomen, Hiederalkoxy-, Hiederalkylthio-, Niederalkahsulfinyl- oder Uiederalkansulfonylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, Phenylthio-, BenzolsUlfinyl- oder Benzolsulfonylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Uiederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, 3- bis 8gliedriges Cycloalkyl, gegebenenfalls durch liederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hiederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und/oder Halogen bis einschließlich Atomnummer 36, substituiertes Phenyl bzw. Phenylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylt eil, Furyl, i'hienyl oder Pyridyl oder luryl-, Thienyl- oder Pyridylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, und X eine direkte Bindung bedeutet und worin Ph die Gruppe R₁-X-G(=0 )'-aufweisendes, gegebenenfalls zusätzlich durch Niederälkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hiederalkbxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen bis einschließ-

2 Q Q 7 K C Ου/Ου

60 653/12

"⁹¹" 25.8.1982

APC 07 D/238 756/5

lieh Atomnummer 35 substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, einer der Reste RJ, und Rl für Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyniederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkoxyoarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkoxyteilen, Diniederalkylaminoniederalkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und Alkoxyteil, Carbamoyl, H-Hydroxyearbamoyl oder I-Miederalkyl- bzw. Ν,Ιϊ-Diniederalkylcarbamoyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht und der andere Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder, im Falle eines Restes RL, Hydroxy darstellt, und R£ Wasserstoff, Hiederalkyl oder Uiederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, liiederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen bis und mit Atomnummer 35 substituiertes Phenyl-, IPuryl-, ihienyl- oder Pyridylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, itfiederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- bzw. Alkylteil oder Diniederalkylaminoniederalkyl, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome und Hiederalkylen, Thianiederalkylen 5 bis 7 Ringglieder aufweist, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon herstellt·
5. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (Ia) ·

0 "

R₁-Z-C- Ph «

N^ ^ R» ι ι J

7 ^ ft 7 R R ζ "⁹²~ 25.8.1982

L· O Ό / *J U Ό APG 07 D/238 756/6

60 653/12

worin R₁ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, liederalkoxy-, JSTiederalkylthio-, Hiederalkansulfinyl- oder Fiederalkansulfonylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff at omen in den Alkylt eilen, ITiederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder 3 bis 8gliedriges Cycloalkyl und X eine direkte Bindung oder EL· Wasserstoff, Hiederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-, Hiederalkylthio-_r Hiederalkansulfonyl- oder Miederalkansulfonylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, Niederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder 3 bis 8gliedriges Cycloalkyl, Kiederalkanoyloxymethyl mit bis und mit 7 C-Atomen im Alkylteil oder 03 (03 -Hydroxyniederalkoxy )-niederalkyl, ^ -(lü -IJiederalkoxyniederalkoxy)-niederalkyl, U2 -/Tb-( Ü)-Hydroxyniederalkoxy )-niederalkoxy_7-nie der alkyl oder'io -£Ϊ£ -ClO -Niederalkoxyniederalkoxy)-niederalkox27-niederalkyl "mit jeweils 1 bis Kohlenstoffatomen im Alkyl- und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil und X Oxy bedeutet, Ph die Gruppe R₁-X-CC=O)- aufweisendes, gegebenenfalls zusätzlich durch Hiederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hiederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen bis-" einschließlich Atomnummer 35 substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, R^ für Carboxy, Miederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkoxyteilen, Carbamoyl, ]J-Hydroxycarbamoyl oder K-Niederalkyl- bzw. N,U-Diniederalkylcarbamoyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht und RI Hydroxy darstellt, und R^ Wasserstoff, Niederalkyl oder Hiederalkenyl oder Hiederalkinyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein !automeres derselben, in denen eine Hydroxygruppe R· in der tautomeren Oxoform vorliegt, öder ein Salz einer salzbildenden Verbindung der

2 Q O 7 R K K ~⁹³~ 25.8.1982

ό Q / D Ό O AP C 07 D/238 756/5

60 653/12

Formel Ia oder eines ihrer iautomeren herstellt·
6. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine "Verbindung der Formel (II)

(ID,

worin X eine direkte Bindung und Rg Wasserstoff oder Hiederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder X für Oxy und Rg für Wasserstoff, Hiederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, iD -Hydroxyniederalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ιΰ -Hiederalkoxyniederalkyl, Niederalkanoyloxymethyl mit bis und mit 7 C-Atomen im Alkylteil., oder Q-(W -Hydroxyniederalkoxy)-niederalkyl, us-(co-Hiederalkoxynie der alkoxy )-niedsralkyl, tO -/T0-(O-Hydroxynied.eralkoxy)-niederalkox^;7-niederalkyl oder ^i)-/*ö5-(ü5-Niederalkoxyniederalkoxy)-niederalkox^7-iiiederalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, und worin R„ Wasserstoff oder üfiederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35 oder Hydroxy darstellt, Rg Hydroxy oder Kiederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rq_a Wasserstoff oder Hydroxy darstellt, und R₁₀ ist Hiederalkyl, Hiederalkenyl oder Niederalkinyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, wobei eine.2-Hydroxy-4-

23 87 5 6 5 ->·- 25.8._19S2

AP C 07 D/238 756/5 60 653/12

oxo-1,4-diiiydro-GiiinolinverbiJidung der Formel II auch, in der tautoiaeren 2-0xo-4-hydroxy-1,2-dihydro- oder 2,4-Dioxo-1,2,3»4-tetrahydrochinolinform vorliegen kann, oder ein Salz davon herstellt»

7· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Pormel (II)

_t ν M L Ii i

R-X-C 1- » . (II),

worin X Oxy darstellt, die Gruppe Rg-O-C(=0)- in 6-Stellung gebunden ist, Rr Wasserstoff, Kiederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Miederalkanoyloxymethyl mit bis und mit 7 C-Atomen im Alkylteil, oder tiP-dJ-Hydroxyniederalkoxy)-niederalkyl, c*)-(U?-Hiederalkoxyniederalkoxy)-niederalkyl, ίΰ ~/Z? -φ -ßß _(c^ -Hydroxyniederalkoxy )-niederalkox27-niederälkyl oder ÜD-j/jq -(uD-liiederalkoxyniederalkoxy)-niederalkox_2;7-niederalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, R₁, Wasserstoff darstellt, R_Q Hydroxy oder Ui'ederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rg Hydroxy darstellt und R-_Q Hiederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder X eine direkte Bindung darstellt, Rg Wasserstoff oder Uiederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₇ Hie der alkyl mit bis, und mit 4_; Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Gruppe Rg-G(=C)- und

O Q ö 7 R fi R "⁹⁵~ 25.8.1982
4. J U / *J U '«J APG 07 D/238 756/5

60 653/12

6- und die liederalkylgruppe R₇ die 7-Stellung einnimmt, Ro Hydroxy oder Uiederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rq Hydroxy bedeutet und R^₀ Uiederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw» das 2-Oxo~4-hydrozy-1,2-dihydroohinolin- oder 2,A-Dioxo-1,2,3,4~tetrahydrochinolin-Tautomere und/oder ein Salz davon herstellt*

8, Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (II)

worin X eine direkte Bindung darstellt, Rg !liederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ry Wasserstoff oder in Hiederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Gruppe Rg-G(=0)- und 6- und eine Niederalkylengruppe R₁, die 7-Stellühg einnimmt, R_Q Hydroxy oder Uiederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R_Q

Hydroxy bedeutet und R^₀ Niederalkyl oder Uiederalkenyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw«, das 2-0x0-4-hydroxy-1 ^-äihydrochinolin- oder 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroohinolin-Tautomere oder ein Salz davon herstellt«
9. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (II)

5 6 5 ~⁹⁶~ ²⁵'⁸·¹⁹⁸²

Ai? G 07 D/238 756/5 60 653/12

⁰ 0

ο ί' V. γ

Il H tu),

ti

worin X Oxy darstellt, Rg Wasserstoff oder Hiederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₇ Wasserstoff oder in Uiederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Gruppe R/--QCC=O')-- die 6- und eine Hiederalkylgruppe Ry die 7-Stellung einnimmt, R«. Hydroxy oder Kiederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rq Hydroxy bedeutet und R₁₀ Uiederalkyl oder Hiederalkenyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw. das 2-Oxo-4-hydroxy-1,2-dihydrochinolin- oder 2,4-Dioxo-1,2,3»4-tetrahydrochinolin-'Dautomere.oder ein Salz davon herstellt.
10. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man den 6-Butyryl-7-methy1-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthylester herstellt.
11. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die 6-Butyryl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureoder ein Salz davon herstellt.
12. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man den 1-Aethyl-6-butyryl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-oarbonsäureäthylester herstellt.

238756 5 -^9?- 25.8.1932

AP G 07 D/238 756/5 60 653/12
13. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die i-Aethyl-6-butyryl-7~methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonaäure oder ein Salz davon herateilt·
14. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man den 6-Bu.tyryl-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-2-carbonaäureäthyleater herstellt,

15· Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man den 6-Butyryl-7-methy1-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-2-carbonaäureäthyleater herateilt.
16. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man den 6-Butyryl-4-hydroxy-1,7-dimethyl-carboatiryl-3-carbonsäureäthyleater herateilt.
17. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man den 6-Butyryl-4-hydroxy-7-methyl-1-propyl-carboatiryl-3-carbonaäureäthyleater herateilt.
18. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß . man die 6-Butyryl-5-methy1-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-2-carbonsäure oder ein Salz davon herateilt·
19. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man den 1-Aethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carboatiryl-3-carbonaäureäthyleater herstellt,
20. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man den i-Allyl-ö-butyryl^-hydroxy^-methyl-carboatiryl^- carbonaäureäthyleater heratellt.
21. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man

23 8 7 5 6 5 ~⁹⁸- 25.8.1982

AP G 07 D/238 756/5 60 653/12

den 6-Butyryl-7,8-dimethyl-4-o:xo--1,4-<ühydro-chinolin-2-carbonsäuremethyleater herstellt» .
22. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die 6-Butyryl-7,8-dimethyl-4-o:xo-1,4-dihydro-chinolin-2-oarbonaäure oder ein Salz davon herstellt·

23· Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man den 4-Aethoxy-6-butyryl-7-methyl-chinolin-2-carbonsäureäthyleater herstellt·
24. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die 4-Aethoxy-6-butyryl-7-methyl-chinolin-2-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt,

25· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den i-Aethyl-ö-butyryl^-hydroxy-carbostiryl^-carbonaäureäthylester herstellt.
26. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man dear"6-Butyryi-1,7-dimethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonaäureäthylester herateilt·
27. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die 6-Bütyryl-1,7-dimethyl-4-02:o-1,4-dihydro€hinolin-3-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
28. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den 6-Butyryl-7-methyl-4-oxo-1-propyl-1,4-dihydrochinolin-3-carbonaäureäthyleater herstellt·

23 87 5 6 5 ^-
25.8.1982 AP C 07 D/238 756/5 60 653/12
29. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den 1-Allyl-6-butyryl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin -3-carbonsäureäthylester herstellt,
30. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den i-Butyl-o-butyryl^-hydroxy-T-methyl-carbostiryl-O-carbonsäureäthylester herstellt·

31· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den i-Allyl-S-methoxycarbonyl-^hydroxy-carbostiryl-O-carbonsäureäthylester herstellt·

32o Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den i-Allyl-o-carboxyM-hydroxy-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester oder ein Salz davon herstellt.

33· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man

den i-Allyl-6-methoxycarbony1-4-0X0-1,4-dihydro-chinolin-• 3-carbonsäureäthylester herstellt.
34. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man

den o-Aethoxycarbonyl-i-athyl^-hydroxy-carbostiryl^-
carbonsäureäthylester herstellt·
35. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den 1-Aethyl-6-pivaloyloxymethoxycarbonyl-4-hydroxycarbostiryl-3-carbonsäureäthylester herstellt.
36. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den 1-Aethyl-6-/2-(2-hydroxyäthoxy)-äthoxycarbonyl7-4-hydroxy-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester herstellt.

238756 ζ'¹⁰⁰- 25.8.1982

^ AP G 07 D/238 756/5

60 653/12

37· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den 1-Aethyl-6-2-/,'2- (2-metho2:yäthoxy )-äthosy_7-äthoxycarbonyl-4-h.ydroxy-cärboatiryl-3-carbonaäureäthyle3ter herstellt»
38. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den 1-Aethyl-6-2-/2-(2-hydroxyäthoxy)-äthox2;7-äthoxycaxbonylH-hydroxy-carbostiryl-O-carbonsäureäthylester herstellt.
39. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den o-Aethoxycarbonyl-l-äthyl^-hydroxy-carbostiryl^- carbonsäure-tert.-butylester herstellt.
40. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man

den 1-Äethyl-4-hydroxy-6-methoxycarbonyl-carbostiryl-3-carbonsäure-terta-butylester herstellt.
41. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den 4-Hydroxy-6-methoxycarbonyl-1-propargyl-carbostiryl-
42. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den 6-Butyryl-4-hydroxy-7-methyl-1-propsjcgyl-carbostiryl-3-carbonsäureäthylester herstellt.

43· Verfahren zur Herstellung neuer, antiallergisch in mit

den gemäß Punkt 1 erhältlichen Verbindungen der Formel I

vergleichbarem Masse wirksamer Chinolinderivate der Formel (2ZX)

238756 5

101- 25.8.1982

AP C 07 D/238 756/5 60 653/12

(XIX),

worin R. einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Eest darstellt, Zg für Hydroxymethylen oder Methylen steht, Ph einen die Gruppe R-X-O(O)- enthaltenden, gegebenenfalls zusätzlich substi-. tuierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, und einer der Reste R₂ und Ro eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe R. und. der andere Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest oder, im Falle eines Restes R-,, Hydroxy bedeutet, und worin entweder R^ und R-n gemeinsam Oxo darstellen, R^ und R^ gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten bzw., wenn R₂ einen Rest R₄ bedeutet, Rq Wasserstoff ist und R^ und Ry. gemeinsam Oxo darstellen und Rg einen Rest Rj- darstellt, der Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, oder R^ eine gegebenenfalls verätherte Hydroxygruppe bedeutet und R-g gemeinsam mit R~ sowie IL· gemeinsam mit Rg jeweils eine zusätzliche Bindung darstellten bzw., wenn R₂ einen Rest R. bedeutet, R_ß und Rq gemeinsam eine zusätzliche Bindung und R~ und R^ gemeinsam Oxo darstellen und R^ einen Rest R₁- bedeutet, und ihrer Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung üer Formel

238756 5

-102- 25.8.1982

AP G 07 D/238 756/5 60 653/12

R₁ - Z₆ - Ph 2

M-C=C-G=O (ITa),

III

Rj- Ro Rn

worin Z einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon intramolekular cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel

0(-O)-Z₁

' (YIa),

worin einer der Reste Z. und Z₂ eine Gruppe der Formel CH₂-R. und der andere eine gegebenenfalls reaktionsfäiiige verätherte oder veresterte Hydroxygruppen bedeutet-., oder ein Tautomeres und/oder Salz davon intramolekular cyclisiert oder eine Verbindung der Formel

G(-O)-CH(Rg)-C

(IXa),

worin Z- Hydroxy oder eine reaktionsfähige abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon intramolekular kondensiert, oder in einer Verbindung der Formel

238756 5.

R. - Zr -
25.8.1982

AP G 07 D/238 756/5

60 653/12

UIa),

worin einer der Reste Rg und R^ einen in die gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe R. überführbaren Rest R\ und der andere Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest oder, im Falle eines Restes R" Hydroxy bedeutet, oder in einem Tautomeren und/oder Salz davon die Gruppe Rl in die gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe überführt, oder in Verbindung der Formel Z

„ Z 4

/v

- Ph

(XIIIa),

worin. Z. ein im gegebenenfalls veräthertes Hydroxy überführbaren Rest bedeutet und Z₁- gemeinsam mit R^ sowie Rp gemeinsam mit R™ jeweils eine zusätzliche Bindung darstellt, oder worin Z. und Z₁- jeweils einen einwertigen oder gemeinsam einen zweiwertigen in Oxo überführbaren Rest bedeuten und R_Q gemeinsam mit Rp eine, zusätzliche Bindung darstellt, oder in einem Salz davon einen in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy überführbaren Rest Z,

5 6 5 -w- 25.3.1982

AS G Ol D/238 756/5 60 653/12

in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bzw· in Oxo überführbare Reste Z. und Z,- gemeinsam in Oxo überführt, oder in einer Verbindung der Formel

^RA ^RB
\/ . R

(XXIa),

^Rs

worin Z„ einen in Hydroxy überführbaren Rest und Zg einen Rest R^ bedeutet oder Z₇ und Z_Q jeweils einen einwertigen oder gemeinsam einen zweiwertigen in Oxo überführbaren Rest bedeuten, Z₁₇ in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bzw. Zr, + Zq in Oxo überführt, oder eine Verbindung der Formel R₁-Zg-Ph(NHR₅)-H (V) mit einer Verbindung der Formel

HO-G(R-) (B-J-C(R₀) (R_n)-COOH (XX) bzw. Q=C(R-J=C(R₀)-GOOH' (XXa) oder" einen funktioneilen Carboxyde,rivat bzw. Salz davon kondensiert oder in einer Verbindung der Formel ^RA ^RB

• -2

0 /

Gh _R ^G

R-X- G-Ph _R ^G (I),

¹ \ ^Ä3

23 8 7 5 6 5-105- 25.8.1982

AP C 07 D/238 756/5 60 653/12

worin X eine direkte Bindung und R₁ von Wasserstoff verschieden ist, die Gruppe der !Formel R-X-CC=O)- durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem Dileichtmetallhydrid, z· B. Hatriumboranat oder latriumcyanboranat, oder mit einem sekundären Alkohol, wie einem sekundären Niederalkanol oder einem Cycloalkanol, ζ· Β· mit Isopropanol oder Cyclohexanol, in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates, z* B» von Aluminiumisopropanolat oder -cyclohexanolat, zu einer Gruppe der Pormel R₁-X-CH(OH)- bzw. durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie einer geeigneten Platin-, Palladium- oder ITickelverbindung, z» B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Hickel, zu einer Gruppe der Pormel R.-X-CHp- reduziert oder einen Aldehyd der SOrinel

V ^RB
\/. R₂

• /^v'

ti

R₁-X-C-Ph [^R₃ (I),

⁸D

worin R. Wasserstoff und X eine direkte Bindung ist, mit einer Metallverbindung des betreffenden Kohlenwasserstoffes der formel R^-H, worin R₁ von Wasserstoff verschieden ist, wie einer Halogenmagnesium- oder Lithiumverbindung desselben, z. B. mit einem Niederalkyllithium, umsetzt _x und gewünschtenfalls in einer verfahrensgemäß erhältlichen Verbindung der Formel XIX verestertes oder amidiertes Carboxy zu Carboxy solvolysiert, Carboxy verestert oder

238756 5-106- 25.8.1982

KS C 07 D/238 756/5 60 653/12

Wasserstoff R™ durch einen aliphatischen Rest ersetzt und/oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz überführt·
44. Verfahren gemäß Punkt 43» gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (XIXa)

⁰ B

i| j] (XIXa),

· ^R3a

worin Zr Hydroxymethylen und Rg Niederaikyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R„ Wasserstoff oder in Niederalkyl, mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Gruppe Rg-Zg die 6- und eine Hiederalkylgruppe ..Ε» die 7-Stellung einnimmt, R„ Hydroxy oder Niederalkosy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R_ga Hydroxy bedeutet und R-q liederalkyl oder Niederalkenyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw, das 2-Oxo-4-hydroxy-1^-dihydrochinolin- oder 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Tautomere und/oder ein Salz davon herstellt,

45· Verfahren gemäß Punkt 43» gekennzeichnet dadurch, daß man 1-Aethyl-4-hydroxy-6-(i-hydroxybutyl)-7-methylcarbostiryl-3-carbonsäureäthylester herstellt.