DD202714A5 - Verfahren zur herstellung 3-substituierter indolylacrylsaeurederivate - Google Patents

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DD202714A5
DD202714A5 DD82241446A DD24144682A DD202714A5 DD 202714 A5 DD202714 A5 DD 202714A5 DD 82241446 A DD82241446 A DD 82241446A DD 24144682 A DD24144682 A DD 24144682A DD 202714 A5 DD202714 A5 DD 202714A5
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Abstract

Selektive Thromboxansynthetase-Inhibitoren der Formel I, worin R hoch 1 H oder C tief 1-C tief 4-Alkyl, R hoch 2 H, C tief 1-C tief 4-Alkyl,C tief 1-C tief 4-Alkoxy oder Halogen, R hoch 3 H oder Methyl, Y -COOH, -COO(C tief 1-C tief 4-Alkyl) oder -CONH tief 2 und Z 1-Imidazolyl oder 3-Pyridyl ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.

Description

Berlin, den 23.11.1982
Verfahren zur Herstellung 3-substituierter Indolylacrylsäurederivate
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf Indolderivate, insbesondere auf bestimmte 3-(Pyridylmethyl)- oder 3-(Imidazolylmethyl)-indolylacrylsäurederivate. Solche Verbindungen vermögen die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv zu. hemmen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclin-synthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen» Die Verbindungen können somit beispielsweise bei der Behandlung von Thrombose, ischämischer Herzerkrankung, Schlaganfall, vorübergehendem ischämischem Anfall, Migräne, Krebs und den Gefäßkomplikationen bei Diabetes brauchbar sein·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Ea sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher für die Behandlung von Ihrombose, ischämischen Herzerkrankungen, Schlaganfall, Mikräne, Krebs und Gefäßkomplikationen bei Diabetes angewandt wurden·
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Indolylacrylsäurederivaten bekannt»
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthese selektiv hemmen·
-1a- 23.11.1982
AP G 07 D/241 446/5 (61 074/18)
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel
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zur Verfügung gestellt, worin R Wasserstoff oder C1-C.-Alkyl, R2 Wasserstoff, Cj-C^Alkyl, C1-C4-^AIkOXy oder Halogen, R3 Wasserstoff oder Methyl, Y -COOH, -COO (C1-C4-A^yI) oder -CONH„ und Z 1-Imidazolyl oder 3-Pyridyl ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
"Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder J.
Alkyl und Alkoxygruppen mit 3 und 4 Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Die bevorzugten Verbindungen sind in der E(trans)-Form, d.h. bei der die Gruppe "Y" in trans-Stellung zum Indolring ist.
3 1
R ist vorzugsweise H. Vorzugsweise ist R CH-, und Y -COOH.
2 2
R ist vorzugsweise H, CH3, OCH., oder Cl. Wenn R ein Substi-
tuent ist, dann bevorzugt in 5-Stellung.
1 2
Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen ist R CH~ , R
3 J
und R Wasserstoff und Y -COOH.
Die Erfindung führt zu einem Verfahren zur Hemmung der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase bei einem Tier, den Menschen eingeschlossen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen, bei dem dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der
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Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder eines pharmazeutischen Mittels, das eine solche Verbindung oder ein Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt, verabreicht wird-.
Die Erfindung liefert ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, zur Hemmung der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen.
Auch führt die Erfindung zu einem pharmazeutischen Mittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
Die bevorzugten Salze sind die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und, wenn Y -COOH ist, die pharmazeutisch annehmbaren Metall- oder Ammoniumsalze.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze mit Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Succinat und p-Toluolsulfonat.
Die bevorzugten Metallsalze sind die Alkalimetallsalze.
(1) Die Verbindungen der Formel (I) können nach einer Reihe verschiedener Wege hergestellt werden, dazu gehört das folgende Reaktionsschema:
24 U 46 5 -4-
23.11.1982
AP C 07 D/241 446/5
(61 074/18)
GH. Z
Λ+ GHSG. Y ^
- R1 H R
GH=GH.Y
(II)
(III)
(I)
1 R2
worin R1, R2, R-*, Y und Z wie für fformel (I) definiert sind.
Bei einer typischen Arbeitsweise werden das Indol (II) und das Alkin (III) miteinander bevorzugt in Gegenwart einer Base (z. B. Benzyltrimethylamrooniumhydroxid oder Tetrabutylammoniumfluorid) und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B«, Dioxan oder !tetrahydrofuran, typischerweise für einige wenige Stunden, z. B. bis zu 4 h, bei Raumtemperatur umgesetzt, wenngleich das Reaktionsgemisch erwähnt werden kann, z. B* auf bis zu 100 0C, um die Reaktion zu beschleunigen.
Das Produkt kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden, wie in den folgenden Beispielen veranschaulicht.
Dieser Weg führt zu Produkten in der E-Form: Produkte in der Z(cis)-£Orm sind im allgemeinen durch Bestrahlen der E-Form mit UV-Licht nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhältlich.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln (II) und (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach den Arbeitsweisen des Standes der Technik analogen Arbeitsweisen hergestellt .werden. Beispielsweise sind die Ausgangsmaterialien, in denen Z 1-Lnidazolyl ist, in dem EP-PS
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Nr. 3901 beschrieben. Die Ausgangsmaterialien, in denen Z 3-Pyridyl ist, können nach folgenden Wegen hergestellt werden:
i) KOH HOCH (R3) Z -> Verbindung (II)
iii) Raney - Legierung
oder
i) CH3MgI
α. Verbindung (II) ,
N R . ii) C1.CH(R3)Z H
wobei die Ausgangsindole in dem Europäischen Patent Nr. 3901 beschrieben sind.
Pyridyl-Zwischenstufen, in denen R C1-C4-AlJCyI ist, können auch auf folgendem Wege hergestellt werden:
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-s-
( z.B. CH3COOH)
HO
-H2O
1 2 3 R', R und R sind wie für Formel (I) definiert.
R ist die Alkylengruppe mit der gleichen Anzahl an KohlenBeispielsweise liefert die Dehydratisierung der Zwischenstufe ,in der R
der R CH2 ist, die dann (z.B. mit Pd/C, C2H5OH,
stoffatomen wie R p
CH-. ist, die Verbindung, in
3 bei 2 bis 5 bar) zum gewünschten Endprodukt hydriert wird.
(2) Natürlich können bestimmte der Gruppen Y durch chemische Umwandlungsreaktionen erhalten werden, und diese Möglichkeiten sind dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt. So können z.B. Verbindungen mit der Formel (I), bei denen Y eine Carboxylgruppe ist, durch Hydrolyse, vorzugsweise alkalische Hydrolyse der entsprechenden Ester, bei denen Y -COO(C^-C.-Alkyl) ist, erhalten werden. Die Säure kann in eine Reihe von Derivaten umgewandelt werden, z.B. durch Bildung des Säurechlorids oder -bromids oder des Imidazolids und anschließende Umsetzung des Ammoniaks, was die Amide ergibt, bei denen Y -CONH- ist. Auch können die Ester, in denen
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Υ -COO(C1-C4-Al]CyI) ist, mit Ammoniak'zu den entsprechenden Amiden umgesetzt werden.
Alle diese Reaktionen sind völlig herkömmlich, und die Methoden und Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt, ebenso weitere Möglichkeiten und Variationen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, mit einer Lösung, die 1 Äquivalent der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äther, enthält. Das Salz fällt gewöhnlich aus der Lösung aus oder wird durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Ebenso können die pharmazeutisch annehmbaren Metall- und Ammoniumsalze nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden.-
Enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, umfaßtdie Erfindung die razemischen Gemische und die getrennten, optisch aktiven D- und L-isomeren Formen. Solche Formen sollten nach herkömmlichen Methoden erhältlich sein, z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer geeigneten, optisch aktiven Säure, z.B. Weinsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze haben sich als die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv hemmend erwiesen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu beeinträchtigen. So sind die Verbindungen von Wert bei der Behandlung einer Reihe klinischer Zustände, die sich durch ein Ungleichgewicht von Prostacyclin/Thromboxan A2 auszeichnen. Aus den nachfolgend gegebenen Gründen umfassen diese Bedingungen Thrombose,
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ischämische Herzerkrankung, Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfall, Migräne, Krebs und die Gefäßkomplikationen bei Diabetes.
Forschungsarbeiten haben gesichert, daß in den meisten Geweben das Hauptprodukt des Ärachidonsäure-Stoffwechsels eine von zwei instabilen Substanzen ist, Thromboxan A2 (TxA2) oder Prostacyclin (PGI2). (Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 1975, 72, 2994, Nature, 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897). In den meisten Fällen sind die Prostaglandine PGE2, PGF2 und PGD- vergleichsweise geringfügige Nebenprodukte dieses biosynthetischen Weges. Das Auffinden von Thromboxan A2 und Prostacyclin hat unser Verständnis der vaskulären Homöostase erheblich gesteigert, Prostacyclin z.B. ist ein starkes, gefäßerweiterndes Mittel und ein Inhibitor für die Blutplättchenaggregation und in dieser letzten Hinsicht die stärkste endogene Substanz, die bisher aufgefunden wurde. Das Enzym Prostacyclinsynthetase-befindet sich in der Endothelschicht des Gefäßsystems und kann durch von Blutplättchen, die mit der Gefäßwand in Berührung gelangen, freigesetzte Endoperoxide zugeführt werden. Das so erzeugte Prostacyclin ist von Bedeutung für die Verhinderung der Abscheidung von Blutplättchen an den Gefäßwandungen (Prostaglandins, 1976, 1_2, 685, Science, 1976, 17, Nature, 1978, 2T3, 765).
Thromboxan A2 wird vom Enzym Thromboxansynthetase synthetisiert, das beispielsweise in den Blutplättchen ist. Thromboxan A2 ist eine stark gefäßverengende und die Aggregation fördernde Substanz. Somit sind seine Wirkungen denen von Prostacyclin direkt entgegengesetzt. Wenn aus irgendeinem Grund die Prostacyclinbildung durch die Gefäße beeinträchtigt ist, können die durch Plättchen, die mit der Gefäßwand in Kontakt gelangen, erzeugten Endoperoxide in Thromboxan umgewandelt werden, nicht aber wirksam in Prostacyclin (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 1_3, 3). Eine Änderung des Prostacyclin/Thromboxan-Gleichgewichts zugunsten der
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letzteren Substanz könnte zur Blutplättchenaggregation, Vasospasmen (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiology, 1978, £1_, 787) und erhöhter Suszeptibilität gegenüber Atherothrombose (Lancet (i) 1977, 1216) führen. Auch ist bekannt, daß bei experimenteller Atherosklerose die Prostacyclinbildung unterdrückt und die Thromboxan A_- Bildung verstärkt wird. (Prostaglandins, 1977/ ΛΛ_, 1025 und 1035). So ist Thromboxan A2 als Ursache bei verschiedenen Anginaformen, Myokardinfarkt, plötzlichem Herztod und Schlaganfall vermutet worden (Thromb. Haemostasis, 1977, 2Q_, 132). Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische EKG-Änderungen auftreten, wenn frisch hergestelltes Thromboxan A_ direkt in die Tierherzen injiziert wurde (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N. Kharasch und J. Fried, Academic Press 1977, Seite 189). Diese Technik wird als ein einzigartiges Tiermodell für Herzattacken von Koronarpatienten repräsentierend angesehen und wurde dazu herangezogen, zu zeigen, daß die Verabreichung einer Verbindung, die als Antagonist für die Wirkungen von Thromboxan A„ angesehen wird, die Kaninchen vor den nachteiligen Folgen einer Thromboxan A^-Injektion schützt.
Ein weiteres Gebiet, wo ein PGI2/TxA2-Ungleichgewicht als beitragender Faktor angesehen wird, ist das der Migräne.
Migräne-Kopfschmerz ist mit Änderungen im intra- und extrazerebralen Blutfluß verbunden, insbesondere einer dem Kopfschmerz vorangehenden Reduktion des zerebralen Blutflusses, gefolgt von einer Erweiterung in beiden Gefäßbereichen während der Kopfschmerzphase.
Vor der Entwicklung des Kopfschmerzes sind die Blutgehalte an 5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies läßt das Auftreten von in vivo-Aggregation und die Freisetzung des Amins aus den Blutplättchenspeichern vermuten. Bekanntlich neigen die Blutplättchen von Migränepatienten stärker zur Aggregation als solche normaler Einzelpersonen (J. Clin. Pathol., 1971,
2AUA5 5
- ίο -
24, 250, J. Headache, 1977, VJ_, 101). Ferner ist nun postuliert worden, daß nicht nur eine Anomalität der Plättchenfunktion ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen ist, sondern tatsächlich die Hauptursache (Lancet (i), 1978, 501). So könnte ein Wirkstoff, der die Plättchenfunktion selektiv modifiziert, so daß die Thromboxan A^-Bildung gehemmt wird, von beträchtlichem Vorteil bei der Migränetherapie sein.
Anomalitäten und Plättchenverhalten sind bei Patienten mit Diabetes mellitus berichtet worden (Metabolism, 1979, 28, 394, Lancet, 1978 (i) 235). Diabetiker sind bekanntlich Mikrogefäßkomplikationen, Atherosklerose und Thrombose gegenüber besonders empfänglich, und die Blutplättchen-Hyperreaktivität wurde als Ursache für solche Angiopathie vermutet. Diabetiker-Blutplättchen produzieren erhöhte Mengen an TxB„ und Malondialdehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis Implications for Therapy", Leeds U.K., April 1979). Auch wurde gezeigt, daß in Ratten mit experimenteller Diabetes die vaskuläre Prostacyclin-Produktion beeinträchtigt und die TxA^-Synthese von den Blutplättchen erhöht ist (IV. International Prostaglandin Conference, Washington, D.C, Mai 1979). So wird das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und TxA_ als verantwortlich für die mikrovaskulären Komplikationen von Diabetes angesehen. Ein TxA„-Synthetaseinhibitor könnte daher klinische Brauchbarkeit bei der Verhinderung dieser Gefäßkomplikationen finden.
Aspirin und die meisten anderen nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Wirkstoffe hemmen das Enzym Cyclooxygenase. Seine Wirkung besteht darin, die Produktion der PGG2/H2-Endoperoxide zu drosseln und damit sowohl die Prostacyclin- als auch Thromboxan A2~Gehalte zu reduzieren. Aspirin und Aspirinähnliche Wirkstoffe wurden klinisch auf Verhinderung von Schlaganfall und Herzanfall ausgewertet (New England and J. Med. 1978, 299, 53, B.M.J., 1978, 1188, Stroke, 1977, J3, 301) .
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Wenngleich mit diesen Wirkstoffen einige ermutigende Ergebnisse erzielt worden sind, wäre ein Verbindung, die speziell die Thromboxan A2-Bildung hemmt und dabei die Biosynthese von Prostacyclin unangetastet ließe, bei diesen klinischen Zuständen wertvoller (Lancet (ii), 1978, 780).
Das Vermögen primärer Neoplasmen zur Metastasenbildung ist eine Hauptursache für das Versagen bei der Heilung menschlichen Krebses. Es ist vermutet worden, daß metastatische Tumorzellen das kritische PGI2-TxA2-Gleichgewicht zugunsten von Thrombose ändern können (Science, 1981, 212, 1270). Prostacyclin hat sich kürzlich als starkes antimetastatisches Mittel aufgrund seiner der Plättchen-Aggregation entgegenwirkenden Wirkung erwiesen. Dieses Ergebnis zeigt an, daß ein TxA2~Synthetase-Inhibitor als Antimetastasenmittel in vivo wirken würde. (J. Cell. Biol. 1980,^7, 64)
Der Einfluß der Verbindungen der Formel (I) auf das Enzym Thromboxansynthetase und die Enzyme Frostacyclinsynthetase und Cyciooxygenase ist durch die folgenden in vitro-Enzymtests gemessen worden:
1. Cyclooxygenase
Samenbläschen-Mikrosomen eines Widders (Biochemistry, 1971, 10, 2372) werden mit Arachidonsäure (100 uM, 1 min, 22°) inkubiert, um PGH2 zu produzieren, und Teilmengen des Reaktionsgemischs wurden in einen Strom von Krebsbicarbonat bei 37°C, ein Gemisch von Antagonisten (Nature, 1978, 218, 1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, _45_, 451) enthaltend, eingespritzt, das einen spiralig geschnittenen Kaninchen-Aortastreifen (Nature 1969, 223, -29) überspülte.
Das Vermögen einer Verbindung zur Hemmung des Enzyms wird durch Vergleich der Zunahmen der isometrischen Spannung
U 46 5
gemessen, hervorgerufen durch PGH- in Abwesenheit der Testverbindung ' und nach Vorinkubation des Enzyms mit der Testverbindung für 5 min (Agents and Actions, 1981, 11, 274) .
2. Prostacyclin (PGI2)-Synthetase
Schweineaorta-Mikrosomen (Nature, 1976, 263, 663) werden (30 s, 22°C) mit PGH-, wie in 1. erzeugt, inkubiert, und Teilmengen wurden wie unter 1. biogetestet. Die PGI--Produktion wird indirekt durch Messen der Abnahme der PGH2~induzierten Spannung ermittelt (PGI2 selbst kontrahiert die Aorta nicht). Diese Abnahme kann durch Vorinkubation des Enzyms mit dem selektiven PGI2-Synthetaseinhibitor, 15-Hydroxy-arachidonsäure, vollständig verhindert werden (Prostaglandins, 1976, _1_2, 715). Die Testverbindung wird dann mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und ihr Vermögen zur Verhinderung der Senkung der Spannung wird gemessen.
3. Thromboxan A3 (TxA3)-Synthetase
Mit Indomethacin vorbehandelte menschliche Blutplättchen-Mikrosomen (Science 1976, 193, 16 3) werden mit
(wie in 1. hergestellt) inkubiert (2 min, 00C), und Teilmengen des Reaktionsgemischs über 2 Kaninchen-Aortaspiralen gespült, die durch eine Verzögerungswendel getrennt sind (2 min). Letztere ist erforderlich, um den selektiven Zerfall des instabileren Thromboxans A2 (Proc. Nat. Acad. Sei., 1975, 7_2, 2994) und dadurch die getrennte Messung erhöhter isometrischer Spannung aufgrund des gebildeten TxA2 und des übrigbleibenden PGH2 zu ermöglichen. Die Testverbindung wird 5 min mit Enzym vorinkubiert, und ihr Vermögen zur Hemmung des Enzyms
24 14 4 6 5
Thromboxansynthetase wird als Senkung der TxA_-Komponente der isometrischen Spannung gemessen.
So getestete Verbindungen der Formel (I) haben sich als fähig erwiesen, das Enzym Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen.
Neben vorstehendem wurde ein in vitro-Test zur Messung der Hemmung der menschlichen Blutplättchen-Aggregation beschrieben, und dies mag eine Vorhersage antithrombotischer Wirksamkeit auf klinische Weise sein (Lancet (ii) , 1974, 1223, J. Exp. Med., 1967, 126, 171). Beide klinisch wirksamen Mittel, Aspirin und Sulfinpyrazon, zeigen in vitro Hemmaktivität gegenüber einer Vielzahl aggregierender Mittel bei diesem Test.
Auch eine Reihe von in vivo-Tests an Tieren ist zur Ermittlung möglicher antithrombotischer Wirkstoffe beschrieben worden.
Die Methode von Patrono et al. ist angepaßt worden, um die Bildung von TxB„ in ganzen, Tieren vor und nach der Wirk-, stoffbehandlung entnommenen Blutproben zu studieren. Kurz zusammengefaßt werden Proben in Glasröhrchen genommen und bei 37 C verklumpen gelassen. Serum wird abzentrifugiert, und die Proben werden bei -40°C bis zum TxB2-TeSt gelagert, wenn geeignete Verdünnungen von mit Äthanol entproteinisierten Proben durch RIA analysiert werden. Diese Technik wird in Versuchen mit den Testverbindungen angewandt, um die intravenöse Stärke anästhesierter Kaninchen zu bestimmen:
Anästhesierte Kaninchen
Männliche, weiße Neuseeland-Kaninchen (2,6 bis 5,6 kg) werden mit Natriumpentobarbiton (30 mg/kg iiv.), anschließend mit Urethan (500 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Kanülierung der
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Trachee wird eine Carotisarterie zum Sammeln von Blutproben katheterisiert. Der Katheter wird durch langsame Infusion (0,2 ml/min) steriler Salzlösung offengehalten. Arterielle Carotis-Blut-Kontrollproben werden 30 und 5 min vor Verabreichung der Testverbindung oder des Trägers (0,9 Gew./Vol.-% NaCl, 0,2 ml/kg) über eine Ohrrandvene genommen. Drei Gruppen von Kaninchen werden verwendet. Die erste Gruppe erhält 0,03 mg/kg der Testverbindung, dann, 1 h später, 0,1 mg/kg. Ähnlich erhält die zweite Gruppe 0,3 mg/kg, dann 1 mg/kg. Die dritte Gruppe erhält Träger, dann eine Stunde später eine weitere Trägerinjektion. Arterielle Carotis-Blutproben werden nach allen Dosen zu verschiedenen Zeiten genommen. Bei jedem Zeitpunkt wird eine 1 ml-Blutprobe in ein Glas-Teströhrchen ohne Antikoagulans zur TxB--Bestimmung genommen. Hierfür kann sich die Blutprobe während 2stündiger Inkubation bei 37 C verklumpen (die nach vorläufigen Versuchen maximale TxB^-Produktion ergaben), und das Serum wird durch Zentrifugieren erhalten. Serumproben werden dann nach Entproteinisieren mit Äthanol und Verdünnen mit Isogel-Tris-Puffer durch das TxB-RIA verarbeitet.
Intravenöse Injektion von Arachidonsäure verursacht Tod bei Kaninchen durch Blutplättchenverklumpung und Emboliebildung in den Lungen. Wieder schützen sowohl das klinisch wirksame Aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) als auch Sulfinpyrazon (Pharmacology, 1976, _1_4, 522) das Kaninchen vor der tödlichen Wirkung der Injektion. SuIfinpyrazon hat sich auch als die Aggregation von Blutplättchen in einer extrakorporalen Schleife der Unterleibsaorta von Ratten in vivo verhindernd erwiesen (Thromb. Diathes. Haem., 1973, 30_, 138).
Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten und Kapseln "verabreicht werden, die eine Dosierungseinheit der Verbindung enthalten, zusammen mit solchen Exzipientien, wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, "Primogel" (Handelsbe-
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Zeichnung) oder Talkum. Die Tabletten werden typischerweise durch Granulieren der Bestandteile und Pressen des anfallenden Gemischs zu Tabletten der gewünschten Größe hergestellt. Kapseln werden typischerweise durch gemeinsames Granulieren der Bestandteile und Einfüllen in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe zur Aufnahme der gewünschten Dosierung hergestellt.
Die Verbindungen können auch parenteral, z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan,verabreicht werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die weitere gelöste Stoffe, wie tonisch machende Stoffe und pH-Einsteller,enthalten kann. Die Verbindungen können zu destilliertem Wasser gegeben und der pH auf 3 bis 6 mit einer Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure eingestellt werden. Genügend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Die anfallende Lösung kann dann sterilisiert und in sterile Glasampullen geeigneter Größe gefüllt werden, um das gewünschte Lösungsvolumen aufzunehmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer parenteralen Zusammenstellung, wie oben beschrieben, in eine Vene verabreicht werden.
Für orale Verabreichung an menschliche Patienten ist die Tagesdosis einer Verbindung der Formel (I) zu 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg) zu erwarten. Für parenterale Verabreichung ist die Tagesdosis einer Verbindung der Formel (I) zu 0,01 bis 0,5.mg/kg/Tag für einen typischen erwachsenen Patienten zu erwarten. So können Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 5 bis 150 mg der aktiven Verbindung zur oralen Verabreichung bis zu dreimal täglich enthalten. Dosierungseinheiten für parenterale Verabreichung können 0,5 bis 35 mg der aktiven Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte eine 10 ml-Ampulle mit 5 mg der aktiven Verbindung in 6 bis 10 ml Lösung enthalten.
-16~ 23,11.1982
AP G 07 D/241 446/5 (61 074/18)
Bs sollte natürlich klar sein, daß auf jeden Fall der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen wird, die für den einzelnen am geeignetsten sein wird, und sie wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des Patienten variieren.
Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittspatienten· Es mag natürlich Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind·
Ausführungsbeispiel
Die Herstellung der neuen Verbindungen der formel (I) wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht· Alle 'Temperaturen sind in 0G angegeben,
Beispieli
E-3-fi-/2-Methyl-3-(i- imidazolylmethylJ7-indolyljacrylsäure
Äthylpropiolat (CHS G-GOOC2H5) (0.54 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-3-(i-imidazolylmethyl)-indol (1,05 g) (Europäisches Patent Hr. 3901) und Benzyltrimethylammoniumhydroxid (0,5 ml 40%iger Lösung in Methanol) in Dioxan (12 ml) getropft, die anfallende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und das Gemisch mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Ha2SO4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde, Elution mit Chloroform ergab ein Ö (1,1 g) das It, HMR ein Gemisch der Äthyl- und Methylester ester des gewünschten Produkts war·
Das Estergemisch (0,80 g) wurde in Äthanol (2 ml) gelöst, und eine Lösung von Natriumhydroxid (0,21 g) in Wasser (20 ml)
24U46 5
wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 6 h erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Wasser gelöst und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, um E-3- {1- ^~2-Methyl-3-(1-imidazolylmethyl)_7-indolyl } -acrylsäure (0,32 g), Schmp. 228-230°, zu ergeben.
Analyse für C-|6H-|5N3°2' %
gefunden: C 68,28, H 5,48, N 14,60 berechnet: C 68,31, H 5,38, N 14,94
Beispiel 2
E-3- { 1-/~2-Methyl-3-(3-pyridy!methyl)_7-indolyl } -acrylsäure
Behandeln von 2-Methyl-3-(3-pyridylmethyl)-indol mit Äthylpropiolat und anschließende Hydrolyse des als Zwischenstufe gebildeten Esters nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen lieferte E-3-{-1-/~2-Methyl-3-(3-pyridylmethyl)_7~indolyl }-acrylsäure, Schmp. 206-207° (aus Methanol).
Analyse für C' I8H 16N2C H % ,53, N 9 ,78
gefunden: C 73 ,48, H 5 ,52, N 9 ,58
berechnet: C 73 ,95, 5
Beispiel 3
E-3- { 1-/~2-Methy1-3-(1-imidazolylmethyl)_7-indolyl } -acryl-
säure-äthylester . . .
Eine 1m-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydro-
24U46 5
furan (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-3-(1-imidazolylmethyl)-indol (10,55 g) und Äthylpropiolat (4,90 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150ml) bei Raumtemperatur getropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden gut mit Wasser gewaschen und (über Na3SO4) getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der an Kieselgel chromatographiert wurde. Eluieren mit Chloroform ergab zuerst etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen der produkthaltigen Fraktionen ergab einen Feststoff, der aus Chloroform/Petroläther (Schmp. 4O-6OQ) kristallisiert wurde, um E-3- { 1-/~2-Methyl-3- (1-imidazolylmethyl)_7-indolyl }-acrylsäure-äthylester (8,00 g) , Schmp. 121-122°C zu ergeben.
Analyse für ciqH18N3°2' %
gefunden: C 69,69, H 6,16, N 13,57 berechnet: C 69,88, H 6,59, N 13,58
Weitere, nach der Methode des Beispiels 3 aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellte Ester sind in Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Beispiel
Verbindung
Schmp
(0C)
Analyse, %
115-116
gef. : ber. :
C 66.48; H 5.92; N 12.57, C 66.44; H 5.89; N 12.92.
C18H19N3°3
CH-
\ N-^CH0\^
1O2C2H5
125-126
126-127
gef. : ber. :
C 75.20; H 6.43; N 8.34, C 75.42; H.6.63; N 8.38,
gef. : ber. :
C 67.55; H 5.38; N 8.03. C 67.69; H 5.40; N 7.90.
Produkt hydrolvsierte unmittelbar nach der Chromatographie
Hydrolyse der Äthylester nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode ergab die in Tabelle II aufgeführten Carbonsäuren.
Tabelle II
Beispiel
Verbindung
Schmp (0C)
Analyse, %
223-224
gef. ber,
C 64.84; H 5.10; N 14.04. C 64.63; H 5.09; N 14.14.
C16H15N3°3
238-240
gef ber
C 74.28; H 6.00; N 8.92. C 74.49; H 5.92; N 9.15.
242-243
gef ber
C 65.75; H 4.34; N 8.46. C 66.15; H 4.63; N 8.57.
188-189
gef. : ber. :
C 74.32; H 6.21; N 8.83. C 74.49; H 5.92; N 9.15.
24U46 5
Beispiel 12
E-3- { 1-/~5-Chlor-2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)_?-indolyl· } -
acrylamid
Ein Gemisch aus E-3- { 1-/~5-Chlor-2-methyl-3- (3-pyridylmethyl) J-indolyl }-acrylsäure (0,33 g), Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol· (0,20 g) und trockenem Dioxan (5 ml) wurde auf einem Dampfbad 2 h erwärmt und dann eingeengt. Ein Überschuß konzentrierter Ammoniaklösung in Äthanol· wurde zugesetzt und die Lösung 30 min stehengeiassen und eingeengt. Der harzartige Rückstand wurde mit Wasser verrieben, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Äthanol· krista^isiert wurde, um E-3- { 1-/~5-0^ογ-2-ιι^1^-3-(3-pyridyimethyl·)_7-indol·yl· }-acryl·amid, Schmp. 262-263°C, zu ergeben.
Anaiyse für C „Η. ,(^Ν-,Ο, %
gefunden: C 65,88, H 5,23, N 12,44 berechnet: C 66,36, H 4,95, N 12,90
Nachfol·gend ist die Hersteiung eines in Beispiel· 2 verwendeten Ausgangsmateriais veranschauMcht. A^e Temperaturen sind in 0C:
Herstellung 1
Herstellung von 2Hyiethyl-3-(3-pyridylmethyl·)-indol
24U46 5
3-Pyridylmethanol (27,25 g) wurde zu einer Suspension von KOH (2,24 g) in Xylol (200 ml) gegeben und das Gemisch unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur zum Entfernen des Wassers auf Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde 2-Methylindol (16,4 g) zugegeben und das Gemisch 3 h auf Rückfluß erwärmt. "Raney"-Legierung (1,0 g) wurde dann zur heißen Lösung gegeben und über Nacht weiter erwärmt. Nach dem Kühlen wurde der metallische Rückstand abfiltriert und mit Äther (25 ml) gewaschen. Das vereinigte organische Filtrat wurde mit H2O (2 χ 100 ml) extrahiert und die organische Schicht abgetrennt und auf 0° gekühlt, worauf ein ausgefallener Feststoff abfiltriert wurde. Kristallisieren des Feststoffs aus Toluol lieferte die reine Titelverbindung, 14,6 g, Schmp. 207-210°.
Analyse für C15H14N3, %
gefunden: C 81,05, H 6,35, N 12,6 berechnet: C 80,6, H 6,3, N 12,15
Herstellung 2
2-Methy1-3-(1-/~3-pyridyl_7-äthyl)-indol
Eine Lösung von 1-(2-Methyl-3-indolyl)-1-{3-pyridyl)-äthylen (hergestellt gemäß J. Het. Chem. ,' _9, 833, 1972) (9,37 g) in Äthanol (200 ml) wurde bei 2,5 bar Druck in Gegenwart von 10 % Pd/C hydriert. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand aus Athylacetat/Petroläther (Sdp. 60-80°) kristallisiert, um 2-Methyl-3-/~1-(3-pyridyl)-äthyl_7-indol (5,74 g), Schmp. 139-141°C, zu ergeben.
Analyse für ci6Hi6N2' % gefunden: C 81,56, H 7,11, N 11,65 berechnet: C 81,32, H 6,83, N 11,86
2 4 U A 6 5
Aktivitätsergebnisse
% Hemmung der TxB„-Bildung nach i.v.-Verabreichung an Kaninchen:
Verbindung Dosis (mg/kg) % Hemmung der TxB 15 min 30 min 2~Produktion 75 min
QnCD 0.3 2 min 93 93 45 min
S 3 1.0 96 95
CO2H 93 95
CdCO 0.1 81 82
VAj H3 ' 0.3 98 90
1.0 95 94 93 95
CO2H 97 97

Claims (6)

  1. 24U46- 5
    -IH-
    PLC. 327/A. (PC. 6433/A)
    Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    (D ,
    worin R1 H oder C -C.-Alkyl,
    2
    R H, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy oder Halogen,
    R3 H oder Methyl,
    Y -COOH, -COO(C1-C4-AIkYl) oder -CONH2 und
    Z 1-Imidazolyl oder 3-Pyridyl ist, und
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
    CH(R3)Z
    24 U 4.6 5
    - 2if-
    12 3
    worin R , R , R und Z wie oben definiert sind, mit
    einer Verbindung der Formel
    CH ^c-Y (III) ,
    worin Y wie oben definiert ist, umgesetzt wird, gegebenen-, falls gefolgt von einer oder mehreren der folgenden Stufen
    a) Umwandlung des Produkts der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz,
    b) Umwandlung eines Produkts der Formel (I), worin Y -COOH ist, in eine Verbindung, worin Y -CONH2 ist, durch Bildung eines Säurechlorids oder -bromids oder -imidazolids und anschließende Umsetzung mit Ammoniak.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Base Benzyltrimethylammoniumhydroxid oder TetrabutyIammoniumfluorid verwendet wird.
  4. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutung H durc geführt wird.
  5. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutung Methyl und für Y in der Bedeutung -COOH durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen in der Ε-Form, in der die Y-Gruppe trans zum Indolring steht, hergestellt werden.
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