DD203048A5 - Verfahren zur herstellung neuer n-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidderivate - Google Patents

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DD203048A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung der neuen N-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)benzamidderivate, die wegen ihrer pharmakologischen Wirksamkeit in d. Medizin als Heilmittel eingesetzt werden koennen. Ziel der Erfindung war die Bereitstellung neuer wirksamer Pharmaka. Erfindungsaufgabe ist es, Herstellungsverfahren der neuen Verbindungen zu entwickeln. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel, mit der in d. Beschreibung angegebenen Bedeutung der Substituenten. Die neuen in 3-Stellung des Piperidinringes substituierten Benzamide koennen als Stimulatoren der Bewegungsfaehigkeit des gastrointestinalen Systems eingesetzt werden.

Description

/ _>/- Berlin, 12. 4. 1983 ^ AP C 07 D/243 524
61 354 12
Verfahren zur Herstellung neuer F-(3-Hydrozy-4-piper.idinyl)· benzamidderivate
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer H-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)benzamide, die in der Medizin wegen ihrer Stimulationsfälligkeit des gastrointestinalen Systems als Heilmittel eingesetzt werden können.
Charakteristik der bekannten tecfrrn* sehen Lösungen
Eine Reihe von IT-Piperidinylbenzamiden, die einen Substituenten in der 1-Position des Piperidinringes tragen, ist beispielsweise in den US-Patenten 3Jr. 3 647 805, 4 069 331 und 4 138 492 beschrieben worden, wobei den genannten Benzamiden Brauchbarkeit zur Behandlung von Magengeschwüren, psychischen Erkrankungen und Migräne sowie zur Beseitigung von Erbrechen zugeschrieben wurde.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den bisherigen vergleichbaren Verbindungen durch ihre Substitution in der 3-Position der Piperidinringes sowie durch ihre phaxmakologisehen Eigenschaften als Stimulatoren der Bewegungsfähigkeit des gastrointestinalen Systems.
ß 1933*08211 7
61 354 12
243524 4 -«-
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, neue wirksame Pharmaka zu entwickeln.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer H-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)benzamidderivate bereitzustellen»
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuartiger H-(4-Piperidinyl)benzamide der Formel
deren pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen sowie deren pharmazeutisch brauchbare quaternären Ammoniumsalze, wobei
E aus jener Gruppe ausgewählt wird, welche sich aus Wasserstoff, niederem Alkyl, (Ar )niederem Alkyl, niederem Alkylkarbonyl, aminoniederem Alkyl sowie mono- und di(niederem Alkyl)aminoniederem Alkyl zusammensetzt,
61 354 12
243524 4 -3"
R aus jener Gruppe ausgewählt wird, welche sich au3 Wasserstoff und niederem Alkyl zusammensetzt,
R , R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander aus jener Gruppe ausgewählt werden, welche sich aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Zyano, nitro, Amino, mono- und di(niederem AlkyDAmino, Aminokarbonyl, (Ar )karbonylamino, niederem Alkylkarbonylamino, niederem Alkylkarbonyl, niederem Alkylkarbonyloxy, Aminosulfonyl, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkyl sulfonyl, niederem Alkyl thio und Merkapto zusammensetzt,
L aus jener Gruppe ausgewählt wird, welche sich zusammensetzt aus Wasserstoff, niederem Alkyloxykarbonyl, di(Ar1)Zykloalkyl, (Ar10)Zykloalkyl, 2,3-Dihydro-1H-indenyl, einem Radikal der Formel
R (a)
in der r ein Ganzzahliges von 1 bis einschließlich
ρ darstellt und R unter Wasserstoff, Zykloalkyl und Ar ausgewählt wird, sowie einem Radikal der Formel
in der η ein Ganzzahliges von 1 bis einschließlich ist, X für eine Direktbindung aus der Gruppe -CH(OH)- und -HH- steht, m für 0 oder ein Ganzzahliges von 1 bis einschließlich 4 steht, Γ für eine Direktbindung aus der Gruppe -0-, -CO-, -S-, -SO -, -HHCO-, -COHH-,
61 354 12
243524 4 -♦-.
-CH=CH-, -C(OR6)(E7)-, -CR8(Q)- und -UR9- steht, wobei
C ff
R Wasserstoff oder niederem Alkyl entspricht, R Wasserstoff, Zykloalkyl, niederem Alkoxy oder niederem
O -J
Alkyl entspricht, R Wasserstoff, Ar , niederem Alkyloxykarbonyl, Zyano, Aminokarbonyl oder mono- oder di(niederes Alkyl)aminokarbonyl entspricht, R° Wasser- ^ stoff, niederem Alkyl, Ar , (Ar )niederem Alkyl, (Ar )Karbonyl oder (Ar )Sulfonyl entspricht und Q für Wasserstoff, niederes Alkyl, Zykloalkyl, Ar , (Ar )-niederes Alkyl, di(Ar1)Methyl oder tri(Ar1)Methyl steht,
wobei Ar ein Glied darstellt, welches aus jener Gruppe ausgewählt wird, die sich zusammensetzt aus einer Phenylgruppe, die wahlweise mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkyloxy, Aminosulfonyl, niederem Alkylkarbonyl, Hitro, Trifluormethyl, Amino, Aminokarbonyl und Phenylkarbonyl ausgewählt werden; die sich weiter zusammensetzt aus einer wahlweise mit bis zu 3 Halogenatomen substituierten Phenylgruppe sowie einer wahlweise mit Halogen oder niederem Alkyl substituierten Thieny!gruppe; und
wobei Ar aus jener Gruppe ausgewählt wird, die sich zusammensetzt aus laphthalenyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, 1H-Indolyl, IH-Benzimidazolyl, wahlweise mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiertem 2,3-Dihydro-2-o3:o-1H-benzimidazolyl, 4,5,6,7-fetrahydro-1H-benzimidazolyl, Benzdioxolyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzdioxinyl, wahlweise mit einem niederen I
243524 4
61 354 12
Alkyl-Radikal subs ti tariertem Imidazolyl, wahlweise mit einem niederen Alkyl-Radikal substituiertem Imidazo-/Ϊ > 2-a7pyridinyl, i^-Dihydro^^-dioxo-quinazolinyl, wahlweise mit einem Aryl-Radikal substituiertem Isoxazolyl, (IH-Imidazolyl)phenyl, wahlweise mit einem niederen Alkylo:sykarbonyl-Radikal substituiertem Puranyl, 2,2-Di(Ar )-1,3-dio2:olanyl und 1-(Ar )-1,3-Dihydro-1-isobenzfuranyl.
In den vorstehenden Definitionen stellt der Begriff "Halogen" den Sammelnamen für Fluor, Chlor, Brom und iod dar, mit dem Begriff "niederes Alkyl" werden geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen umfaßt; der Begriff "Zykloalkyl" bezeichnet zyklische Kohlenwasserstoffradikale wie etwa Zyklopropyl, Zyklobutyl und Zyklopentyl sowie auch Zyklohexylradikale·
Bevorzugte Verbindungen innerhalb des Geltungsbereiches der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen, bei denen Ίτ, R und R jeweils unabhängig voneinander aus jener Gruppe ausgewählt werden, die sich aus Halogen, Amino, mono- und di(niederem Alkyl)Amino und niederem Alkyloxy zusammensetzt.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind jene, in denen R"^ für Methoxy, R^ für Amino oder Methyl ami no und R^ für Chlor steht, wobei R , R^ und R5 dem Phenylring in den 2- bzw. 4- und 5-Positionen angelagert sind.
61 354
243524 4 -β-
Eins speziell bevorzugte Verbindung innerhalb der vorliegenden Erfindung ist cis-4-Aiidno-5-chlor-H-/"i-/3-(4-fluorpheno2y)propyl7-3-^nethoxy-4-piperidinyl7-2-methoxybenzamid·
Die Verbindungen der Formel (I) können allgemein durch die Reaktion eines Amins der Formel
OE1
L-H V-EH-R2 (II)
mit einer in geeigneter Weise substituierten Karbonsäure der Formel
ζΛ-nc
Ή?
oder eines ihrer funktionellen Abkömmlinge hergestellt werden.
Geeignete funktionelle Derivate sind Azylhalogenide der Formel
Halogen-C-<f ^- r4 (Hl-a)
E5
243524 4 -,-
Ester der Formel
ϊ?3
niederes Alkyl -Ο-Ϊ-Α I^—R4 (III-b)
\ — /^5
und Anhydride der Formel
niederes Alkyl -X'-0-C-^ R4 (III-c)
E5
in welcher X1 für ^.CO oder ^SO2 steht.
Die Reaktion von (II) und (III), (Ill-a), (III-b) oder (III-c) kann bequemerweise durch Verrühren und - falls erwünscht - gemeinsames Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines geeigneten reaktionslosen Lösungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie z. B. Dichlormethan und dergleichen durchgeführt werden.
Das Wasser, der Alkohol oder die im Verlaufe der Reaktion freigesetzte Säure wird vorzugsweise unter Anwendung fachgebiet sbekannt er Yorgehensweisen wie z. B. durch azeotrope Destillation, durch Komplesbildung, durch Salzbildung und ähnliche Methoden von der Reaktionsmischung abgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R für Wasserstoff steht und in denen die Substituenten in den 3- und ·
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243524 4 -a-
4-Positionen des Piperidinringes die trans-Konfiguration aufweisen und wobei die genannten Verbindungen durch die Formel (I-a-1) repräsentiert werden, können ebenfalls durch Reagieren eines 7-ozo-3-Azabizyklo/4,1>Q7-heptans der Formel (IV) mit einem Benzamid der Formel (V) zubereitet werden. Die Verbindungen der Formel (I), in denen die Substituenten in den 3- und 4-Positionen des Piperidinringes die trans-Konfiguration aufweisen und in denen R eine andere
1 1—a
Bedeutung als Wasserstoff hat, wobei R durch R und die genannten Verbindungen durch die Formel (I-a-2) repräsentiert werden, können aus den Verbindungen der Formel (I-a-1) hergeleitet werden, indem diese unter Anwendung fachgebietsbekannter O-Alkylierungsrerfahren mit (VI) zur Reaktion gebracht werden.
/ y + Hff-C-f^L E4
\ /. I2 WaT
χι ς
τ?
(IV) (V)
O-Alkylierung
(I-a-1) (I-a-2)
/ -> CO / Λ ' 61 354 12
In (1ΓΓ) steht W für eine reaktive abgehende Gruppe wie etwa ein Halogen und dabei vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, eine Sulfonyloxy-Gruppe wie z. B· Methylsulfonylozy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy oder auch eine niedere Alkylkarbonyloxy-Gruppe wie etwa Azetoxy und dergleichen·
Die Reaktion von (IY) und (V) kann geeigneterweise unter Verrühren und - bei Bedarf - durch gemeinsames Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten reaktionslosen Lösungsmittel wie z. B· etwa einem Alkohol wie beispielsweise Ethanol und dergleichen durchgeführt werden.
Die O-Alkylierung oder O-Azylierung wird passenderweise in einem reaktionslosen organischen lösungsmittel wie etwa beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzen, Methylbenzen, Dimethylbenzen und dergleichen; einem niederen Alkanol wie z· B. Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dergleichen; einem Keton wie z· B. 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen; einem Ether wie z« B. 1,4-Dioxan, 1,1'-Ozybisethan und dergleichen; I[,|J-Dimethylformamid; ütrobenzen und dergleichen durchgeführt. Das Zusetzen einer geeigneten Base wie etwa beispielsweise eines Alkalimetallkarbonats oder Hydrogenkarbonats oder auch einer organischen Base wie etwa beispielsweise 1[,JI-Diethylethanamin und dergleichen kann vorgenommen werden, um die Säure aufzufangen, wenn sie im Verlauf der Reaktion freigesetzt wird· In bestimmten Fällen ist das Zusetzen eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, angebracht· Um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern, können etwas erhöhte Temperaturen angewendet werden·
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24 35 2 4 4 -ίο-
Die Verbindungen der Pormel (I), in denen die Substituenten in den 3- und 4-Stellungen des Piperidinringes die cis-Konfiguration aufweisen und die durch die Pormel (I-b) dargestellt werden, können ebenfalls durch die reduktive H-Alkylierungs-Reaktion eines Piperidinons der Pormel (TII) mit einem Benzamid der Pormel (Y) hergestellt werden.
OE1
Te / ν.
rungs- \ ' τ>2
Reaktion .
(VII) (I-b)
Die genannte reduzierende H-Aikylierungs-Reaktion kann bequemerweise durchgeführt werden, indem ein verrührtes und erwärmtes Gemisch der Reaktionsteilnehmer unter Anwendung fachgebietsbekannter katalytischer Hydrierungsverfahren in einem geeigneten reaktionsträgen organischen Lösungsmittel katalytisch hydriert wird- Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser; niedere Alkanole wie z» B· Methanol, 2-Propanol und dergleichen; zyklische Ether wie z« B. 1,4-Diozan und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z· B· Trichlormethan und dergleichen; I[,I[-Dimethylf ormamid; Dimethylsulfoxid und dergleichen; oder ein Gemisch aus 2 oder mehreren dieser Lösungsmittel. Der Begriff "fachgebietsbekannte katalytische Hydrierungsverfahren" soll zum Ausdruck bringen, daJ3 die Reaktion unter einer Wasserstoffatmosphäre sowie in Anwesenheit eines geeig-
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243524 4 -n-
neten Katalysators wie beispielsweise etwa Palladium-auf-Holzkohle, Platin-auf-Holzkohle und dergleichen durchgeführt wird· Um die unerwünschte weitere Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsprodukten zu verhindern, kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Katalysatorgift wie z· B· Ihiophen und dergleichen zuzusetzen«
Unter Anwendung fachgebietsbekannter Verfahren zur Transformation funktioneller Gruppen können die Verbindungen der Formel (I) auch untereinander umgewandelt werden«
Die Verbindungen der Formel (I), in denen I für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-c) dargestellt werden, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen L nicht für Wasserstoff steht - wobei L durch L- und die genannten entsprechenden Verbindungen mit der Formel (I-d) bezeichnet werden - dadurch hergestellt werden, daß die vorgenannten Verbindungen vermittels fachgebietsbekannter 2T-Alkylie rungs- oder S-Azylierungsverfahren mit einem Reagenten der Formel (VIII) zur Reaktion gebracht werden»
243524 4
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L-W + HET
W · 2
(viii)
(I-o)
ΪΓ-Alkylierung oder N-Azylierung
(I-d)
Beim Reagenten der Formel (Till) hat L«. die gleiche Bedeutung, wie sie zuvor für L beschrieben worden ist, vorausgesetzt, daß hierbei Wasserstoff nicht einbezogen ist·
In einigen speziellen Fällen kann es von Vorteil sein, den Reagenten der Formel (III) mit einem Vorläufer eines Reagenten der Formel (II) zur Reaktion zu bringen·
Die Verbindungen der Formel (I), in denen L nicht für Wasserstoff oder ein niederes Alkylosykarbonyl steht wobei L durch L2 und die genannten entsprechenden Verbindungen mit der Formel (I-e) bezeichnet werden - können
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24 35 2 4 4 "-
ebenfalls vermittels der reduzierenden .Aminations-Reaktion einer geeigneten Karbonylverbindung der Formel Ll = C = 0 (IK) hergestellt werden, wobei es sich bei der genannten Verbindung L£ = C = 0 um eine Verbindung der Formel Lp-H handelt, bei welcher ein -CHp- Radikal durch ein Karbonyl-Sadikal ersetzt wurde·
OR1
Reduzierende / -a
Aminierungs- / \/ R3
L'=C=O + (I-c) » Lp-H X Ά
R2 (I-e)
Für den Fall, daß es sich bei Lp um ein zykloalkylniederes Alkyl-Radikal handelt, können die Verbindungen der Formel (I-e) auch hergestellt werden, indem von einem entsprechenden Reagenten der Formel (IX) ausgegangen wird, in welchem der genannte Ring vollständig oder teilweise ungesättigt vorliegt·
Die Verbindungen der Formel (I), in denen L für ein Radikal der Formel Q-Y-C Hp111-IS[H-CH2-CH2- steht - diese Verbindungen werden durch die Formel (I-f) gekennzeichnet - können ebenfalls durch Reagieren eines Reagenten der Formel (Σ) mit einem Piperidin der Formel (I-c) hergestellt werden·
243524
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•(X)
CH,
CH,
(I-c)
(I-f)
R'
R-
Die Verbindungen der Formel (I), in denen L für ein Radikal der Formel Q-I-C1nH2111-CH(OH)-CH2- steht und die durch die Formel (I-g) gekennzeichnet sind, können auch durch Reagieren eines Gxirens der Formel (XI) mit einem Piperidin der Formel (I-c) hergestellt werden*
(I-c)
OE1 y ( H
κ_χ
(I-g)
U-C '2
R-
R^
R-
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I-f) und
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243524 4 -is-
(I-g), ausgehend von (X) und (I-c) bzw. (XI) und (I-c), kann passenderweise in einem geeigneten reaktionslosen organischen Lösungsmittel wie. beispielsweise etwa einem Alkohol wie z· B· Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen oder einem aliphatischen oder alizyklischen Keton wie etwa beispielsweise 2-Propanon, 2-Butanon, 4-Methyl-2-pentanon, Zyklohexanon und dergleichen durchgeführt werden* Um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen, kann eine geeignete Base wie etwa beispielsweise ein Alkalimetallkarbonat oder -Hydrogenkarbonat zugesetzt werden« Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt, in der am meisten bevorzugten Tariante erfolgt die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches·
Die Verbindungen der Formel (I), in denen L für ein niederes Alkylosykarbonyl steht und die durch die Formel (I-h) gekennzeichnet sind, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I-e) umgewandelt werden, indem die Ausgangsverbindungen (I-h) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie etwa einem Alkohol wie z· B- 2-Propanol und dergleichen, einem Ether wie z· B· Tetrahydrofuran und dergleichen und in Anwesenheit einer geeigneten Base wie z· B* Alkali- oder Erdalkalimetallhydrcxiden, -karbonaten oder -hydrogenkarbonaten wie z· B· HatriumhydroxLd, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat und dergleichen verrührt und — wenn erwünscht - erwärmt werden·
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O Il
Iiederes Alkyl-O-C-H
(I-h)
Die Verbindungen der Formel (I), in denen L einem Ar 2 Radikal entspricht und die durch die Formel (I-i) gekennzeichnet sind, können beispielsweise in die Verbindungen der Formel (I-c) umgewandelt werden, indem z. B. unter Verrühren der Ausgangsverbindung (I-i) in einem geeigneten reaktionslosen Lösungsmittel wie etwa Methanol oder einem ähnlichen Losungsmittel unter Wasserstoffatmosphäre sowie in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie z· B« Palladium-auf-Holzkohle, Platin-auf-Holzkohle und dergleichen eine katalytisch^ hydrogenolytisehe Spaltungsreaktion durchgeführt wird· Handelt es sich bei R um ein Arylmethyl-Radikal, dann kann das genannte Radikal gleichzeitig in das Wasserstoff-Radikal umgewandelt werden*
Ar2-CH2-1*Y 0 H3
igJcjy/ζ R4 katalytische _ (I-i) j?2 \=5sT,5 Hydrogenolyse
24 35 24 4 _17_
Ebenfalls kann unter Anwendung von fachgebietsbekannten Verfahren der Transformation von funktionellen Gruppen eine Anzahl der Radikale R1, R2, R^, R^ und/oder'R^ ineinander umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Uitro-Funktion in eine Amin-Funktion umgewandelt werden, indem durch Verrühren und - wenn erwünscht - Erwärmen der Ausgangs-STitroverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel wie z· B· Methanol und dergleichen in Anwesenheit eines passenden Katalysators wie z· B. Palladium-auf-Holzkohle, Platin-auf-Holzkohle und dergleichen eines der fachgebietsbekannten Hitro-zu-Amin-Reduktionsverfahren durchgeführt wird· Eine Zyanid-Funktion kann durch Verrühren der Ausgangsverbindung in einem stark sauren Medium wie beispielsweise in.konzentrierter Schwefelsäure und dergleichen in eine Aminokarbonyl-Funktion umgewandelt werden· Bei Anwendung fachgebietsbekannter Alkalien-Hydrolyseverfahren kann eine niedere Alkylkarbonyloxy-Funktion in eine Hydroxy-Funktion umgewandelt werden. Um-· gekehrt kann die Hydrozy-Punktion in eine niedere Alkylkarbonyloxy-Funktion umgewandelt werden, indem die vorgenannte Funktion mit einem passenden azylierenden Agens wie beispielsweise einem Säureanhydrid und dergleichen verrührt wird.
Aus Formel (I) geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrem Aufbau aufweisen, nämlich jene C-Atome, die in den 3- und den 4-Stellungen des Piperidin-Kemes angesiedelt sind; folglich können diese Verbindungen unter verschiedenen stereochemisch isomeren Formen existieren· Die
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61 354 12 - 18 -
stereochemisch isomeren Formen von (I) sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säurezusatzsalze gelten als in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen·
Die diastomeren Razemate von (I), die nach den in C· Α·, 76, Indes: Guide, Section IY, S. 85 (1972) beschriebenen Hegeln als eis- bzw· trans-Formen bezeichnet werden, können vermittels herkömmlicher Verfahren gewonnen werden· Zu den hierbei vorteilhaft anwendbaren geeigneten Verfahren gehören beispielsweise die selektive Kristallisation sowie die chromatografische Abscheidung wie beispielsweise die Säulenchromatografie.
Ba die stereochemische Konfiguration bereits in den Zwischenprodukten (II) festgelegt ist, ist es auch möglich, die eis- und trans-Formen in diesem oder sogar noch in einem früheren Stadium zu separieren, worauf die entsprechenden Formen von (I) daraus in der vorstehend bezeichneten Weise abgeleitet werden können. Die Separation von eis- und trans-Formen derartiger Zwischenprodukte kann vermittels konventioneller Verfahren erfolgen, wie sie bereits weiter oben für die Separation von eis- und transFormen der Verbindungen der Formel (I) beschrieben wurden·
Es ist klar, daß die eis- und trans-diastomeren Razemate des weiteren durch Anwendung der dem Fachmann geläufigen Verfahren in ihre optischen Isomere - cis(+), cis(-), trans(+) und trans(-) - aufgespalten werden können.
Die Verbindungen der Formel (I), welche basische Eigen-
243524 4 -..- *""".
schäften aufweisen, können durch Reaktion mit einer geeigneten Säure in ihre therapeutisch nutzbaren Säurezusatzsalze umgewandelt werden· Zu den hierfür geeigneten Säuren gehören beispielsweise anorganische Säuren wie etwa Halogenwasserstoff säure wie z· B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure; Schwefelsäure, Salpetersäure oder Thiozyansäure; eine Phosphorsäure; und organische Säuren wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2r-0xopropionsäure, Oxalsäure, Propandisäure, 1,4-Butandisäure, (2)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendi säure, 2-Hydroxy-1,4-butandisäure, 2,3-Dihydroxy-1,4-butandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantrikarbonsäure, Benzoesäure, 3-Phenyl-2-propensäure, oo-Hydroxybenzenessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, 4-Methylbenzensulfonsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure oder 2-Azetyloxybenzoesäure·
Die Salze ihrerseits werden in der üblichen Weise in die entsprechenden freien Basen umgewandelt, d· h· durch Reaktion mit einer Alkalie wie etwa Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid·
Die Verbindungen der Formel (I) können ohne weiteres in ihre quaternären Ammoniumsalze umgewandelt werden, indem die Verbindungen mit einem passenden quaternierenden Agens zur Reaktion gebracht werden, wobei bedarf sweise im Anschluß daran das Anion der so erhaltenen quaternären Verbindung noch ausgetauscht werden kann·
ο/oc O/ / " 6135412
24 35 2a 4 -»-
Bei einer Anzahl der in den vorstehenden Präparationen verwendeten Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe handelt es sich um bekannte Verbindungen, andere können nach fachgebietsbekarmten Methoden zur Zubereitung ahnlicher Verbindungen hergestellt werden, einige der oben genannten Substanzen indes sind neuartig, weshalb ihre Herstellung im folgenden beschrieben werden soll.
Die Zwischenprodukte der Pormel (II) können generell in einer stereospezifischen Weise hergestellt werden, wobei von einem passend substituierten 7-02a-3-azabizyklo/~4,1,0/-heptan (XII) oder von einem passend substituierten 4-Piperidinon (XIII) in der in Schema 1 gezeigten Weise ausgegangen wird; im genannten Schema repräsentiert P eine geeignete schützende Gruppe wie beispielsweise etwa Phenylmethyl, Ethoxykarbonyl oder ähnliche protektive Gruppen.
Die Zwischenprodukte (II), deren Substituenten in den 3- und 4-Steilungen des Piperidin-Ringes sich in trans-Konfiguration befinden und bei denen R für Wasserstoff steht (II-a-1) -, können durch Reagieren von (XII) mit einem Reagenten der Pormel (XIV) sowie Eliminieren von P der so gewonnenen Verbindung (XV) hergestellt werden. Die Zwischenprodukte (II), deren Substituenten in der 3- und 4-Stellung des Piperidinringes in der trans-Konfiguration vorliegen und bei denen R für R a steht (II-a-2), können durch Reagieren von (II-a-1) mit (VI) abgeleitet werden. Die Zwischenverbindungen (II-a-2) können auch dadurch hergestellt werden, daß (XV) mit (VI) zur Reaktion gebracht und daran anschließend von dem auf diese Weise gewonnenen (XVI) P eliminiert wird.
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24 35 2 A 4 -«-
Die Zwischenverbindungen (II), deren Substituenten in den 3- und 4-Positionen des Piperidinringes in cis-Konfiguration vorliegen - (II-b) -, können durch Reagieren von (XIII) mit (XIV) unter Anwendung fachgebietsbekannter ]J-Alkylierungsverfahren hergestellt werden, wobei anschließend von dem auf diese Weise gewonnenen (JYII) P eliminiert wird.
Die trans-4-Amino-3-piperidinole (XV) können unter Anwendung fachgebietsbekannter Standardverfahren in die entsprechenden cis-4-Amino-3-piperidinole (XVII) umgewandelt werden; zu diesen Verfahren gehören z. B. das Umwandeln eines funktionellen Amins in ein funktionelles Amid, das Umwandeln des funktionellen Alkohols in eine passende abgehende Gruppe unter Beibehaltung der Konfiguration und schließlich das Reagieren der so gewonnenen Zwischenverbindungen mit Hydrazin, bedarfsweise bei erhöhter Temperatur.
HH-E2 ** P-H \ -^ ITH-R2
(XV) (XVII)
Eine analoge Umwandlung ist in HeIv. Chim. Acta 62, 932-941 (1979) beschrieben worden.
243524 4 61 354
22 -
P-H
an)
R2-HH,
(XIY)
H-Alkylie rung 0* Η-
(XIII)
(XY)
E limiiii e—x
rung vonp\+ (YI)
1-a
HH-R£
P-H V^SH-I (m)
reduktive
H-Alkylie-
rung
OR1
1O
(XYII)
Eliminierung von P
P-H )W\ HH-R"
(II-a-1)
(YI)
(XYI)
Sliminierung von P Cll-b)
>1-a
^ OR
Γ )-· HH-R2 \ /
(II-a-2)
Schema
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- 23 -
Die Zwischenverbindungen (IY) bzw· (VII) können von (XII) bzw· (XIII) hergeleitet werden, indem P eliminiert wird und indem daran anschließend die so gebildeten Zwischenverbindungen der Pormel (17) bzw· (YII), in denen I für Wasserstoff steht (sie tragen die Bezeichnungen IY-a bzw· YII-a), unter Anwendung fachgebietsbekannter ΪΓ-Alkylierungs- oder H-Azylierungsverfahren mit (YIII) zur Reaktion gebracht werden.
Eliminierung ,
(XII) :—^ HCT
von P
(IY-a)
(YIII)
*► (IY)
Eliminierung / \ + (YIII)
(XIII) -» WS \=0
von P \ /
(YII-a)
(YII)
Die in den vorstehenden Reaktionen als Ausgangsstoffe genutzten 7-Oz:a-3-azabizykloZ4,1,Q7heptane (XII) können durch Oxydieren der entsprechenden 1,2,3,6-Tetrahydropyridine (XIX) mit einem geeigneten epoxLdierenden Agens wie etwa beispielsweise Wasserstoffperoxid, 3-Chlorbenzenperoxysäure und dergleichen hergestellt werden·
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24 35 2 4 4 -24-
P-ST ) + epoxidierendes Agens —» (XII)
(XVIII)
Bie in den vorstehenden Reaktionen als Ausgangsstoffe genutzten 4-Piperidinone (XIII) können aus einem passend substituierten 4-Piperidinon (XIX) hergeleitet werden, so "beispielsweise durch Halogenieren von (XIX) mit einem halogenierenden Agens wie etwa' Brom und dergleichen sowie nachfolgendes Reagieren der so gewonnenen Verbindung (XX) mit einem geeigneten Alkohol der Formel R OH oder dessen geeignetem Alkalinetallsalζ oder Erdalkalimetallsalζ.
^Halogen ?-U >=0 + halogenierendes Agens »- P-U y=O
(XIX) (XX)
+ R OH oder ein Alkali- oder Erdalkalime tallsalζ
(XIII)
Palls ein Piperidin der Formel (XXI) intermediär gebildet wird, kann die genannte Verbindung (XXI) durch Verrühren in wäßrigsauerem Medium zu (XIII) umgewandelt werden*
24 35 2 4 4 6135412
wäßrig-saures
(221)
Die Zwischenverbindungen der Formel (JXI) können von einem entsprechenden Vinylether abgeleitet werden, indem dieser mit einem geeigneten eposddi er enden Agens in einem geeigneten Alkohol zur Reaktion gebracht wird (siehe z. B. Synthetic Communications, J[O, (1), 83-87 (1980) und Synthesis, 38-39 (1974)).
Die Verbindungen der Formel (I), deren pharmazeutisch brauchbare Säurezusatzsalze sowie deren stereοchemisch isomeren Formen stimulieren bei systemischer Verabreichung an Vertebraten die Bewegungsfähigkeit von deren gastrointestinalem System·
Die stimulierende Wirkung der Zielverbindungen auf die Bewegungsfähigkeit des gastrointestinalen Systems wird durch die in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellten Daten nachgewiesen; diese Daten veranschaulichen die Verstärkungen des Meerschweinchen-Ileums (Test A), den Antagonismus von dopamin-induzierten gastrischen Relaxationen (Test B) und die antroduodenale Bewegungsfähigkeit des Hundes (Test G), wie sie durch die Zielverbindungen verursacht wurden.
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24352a 4 -26-
Test A: Durch transmurale Stimulierung des Meerschweinchen-Ileums induzierte Verstärkung von Kontraktionen
lichtterminale Ileum-Segmente vom Meerschweinchen wurden mit einer Vorlast von 1 g in einem 100-ml-Tyrodbad (37,5 0C) vertikal aufgehängt und mit einem Gemisch von 95 % Op und 5 % COp begast· Die Kontraktionen wurden isometrisch gemessen« Die transmurale Reizung wurde vermittels zweier Platinelektroden (0,5 mm Durchmesser) über die gesamte Länge des Ileum-Streifens hinweg angelegt, die Anode wurde durch das Lumen des Ileums hindurchgeführt, die Katode wurde in eine physiologische Kochsalzlösung eingetaucht·
Das Gewebe wurde mit einzelnen rechtwinkligen Stimulierungen von 1 msek Dauer und submaximaler Intensität bei einer Frequenz von 6 pro min gereizt, von den genannten Stimulierungen ist bekannt, daß sie Azetylcholin von den intramuralen Hervenendigungen freisetzen»
lach einer Stabilisierungsperiode von 30 min wurde der Badlösung eine Einzeldosis der Testsubstanz zugesetzt, wobei deren Wirkung über weitere 15 min hinweg verfolgt wurde« Die Drogenwirkungen werden als Prozentsatz des anfänglichen Wertes der Kontraktionsfahigke.it dargestellt«
Spalte 1 der Tabelle 1 bezeichnet die geringste wirksame Konzentration der Prüfsubstanz, bei welcher eine signifikante Stimulierung der Azetylcholin-Freisetzung festge-
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24 35 2 4 4 -«-
stellt wird.
Bezugnahmen: Arch* Intern· Pharmacodyn· !her«, 204, 37-55 (1973) und Drug Research 24, 1641-1645 (1974).
Test B; Antagonismus der dopamin-induzierten gastrischen Relaxation
Die Untersuchungen wurden an den Mägen genüenterter Meerschweine vorgenommen· Der Oesophagus, die ersten 10 cm des Duodenums, die vagalen Iruncae und die Abdominalachse mit ihren gastrischen Abzweigungen wurden gemeinsam mit dem Magen herausgenommen· Der gastrointestinale Inhalt wurde durch wiederholtes Auswaschen entfernt. In die Abdominalachse wurde eine Polyethylenkanüle eingelegt· ETach .dem Abbinden des Oesophagus wurde der Magen mit 20 ml physiologischer Kochsalzlösung gefüllt und in 200 ml sauerstoffangereicherter (95 % O0; 5 % GO9) Krebs-Henseleit-Lösung aufgehängt, die bei 37 C gehalten wurde· Eine Glaskanüle wurde in das Duodenum eingelegt und an eine Ultraschall-Durchlaufzeitmeßanlage angeschlossen. Die Kanüle wurde ferner zwecks Gewährleistung eines konstanten hydrostatischen Druckes von 6 cm physiologischer Kochsalzlösung im Magen einer Flasche mit physiologischer Kochsalzlösung angeschlossen· Mit diesem System können Veränderungen des gastrischen Inhaltes kontinuierlich aufgezeichnet werden· Das Entleeren und Pullen des Magens entspricht jeweils den Kontraktionen und Relaxationen der Magenwandung. Über die Abdominalachse wurde Dopamin (50/Ug) in Volumina von 0,1 bis 0,2 ml injiziert. Die hinsichtlich antagonisti-
243524 4'
scher Wirkungen untersuchten liestsubstanzen wurden der Badiösung in 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung zugesetzt.
Spalte 2 der Tabelle 1 weist die niedrigste wirksame Dosis aus, bei welcher antagonistische Wirkungen beobachtet wurden· Bezugnahme: Life Sciences, 2J£, 453-457 (1978).
Test C: Antroduodenale Bewegungsfähigkeit des bei Bewußtsein befindlichen Hundes
Es: vivo wurden Dehnungskraftmeßwandler aufgebaut und kalibriert (siehe beispielsweise "Gastrointestinal Motility in Health and Disease", S· 647-654j herausgegeben von L.L. Duthie, MTP, Lancaster).
Labradorhunden von 25 bis 33 kg Masse wurden unter aseptischen Bedingungen Kraftmeßfühler implantiert. Meßfühler wurden in transversaler Richtung zur serosalen Seite des gastrischen Antrums und des Duodenums eingenäht (4 cm bzw. 8 cm von der gastroduodenalen Verbindung)· Die Bleidrähte wurden über einen subkutanen Tunnel an der linken kostalen Planke durch eine Stichwunde zwischen den Schulterblättern herausgeführt. Yor jedem Experiment wurde das Verbindungsstück mit den Bleidrähten verlotet. Mit den Untersuchungen wurde in der Gineszenz-Phase des interdigestiven Zustandes nach einer 18stündigen Füchterungsperiode begonnen. Wasser stand ad libitum zur Verfugung. Während der Experimente lagen die Hunde bequem in kleinen Käfigen. Die antroduode-
61 354 12
243524 4 -as-
nalen Bewegungsmuster wurden verstärkt (J· S. Ι·, Meßfuh-1eisverstärkung) und auf einem Kohlepapierschreiber (Schwarzer) aufgezeichnet· Gemessene Parameter: Amplitude (Kraft) der Kontraktionen in Gramm, Häufigkeit der Kontraktionen und Prozentsatz der Koordination, definiert als relative Anzahl der zum Duodenum weitergegebenen antralen Wellen« Die Verabreichung der Prüfsubstanzen erfolgte entweder oral oder durch Injektion in eine Brachialvene. Die Reaktion auf die Verabreichung der Prüfsubstanz wurde über mindestens 2 h hinweg verfolgt·
Tabelle 2 gibt die minimale wirksame Dosis in mg/kg Körpermasse an, durch welche die rhythmische Aktivität des Magens vermehrt und reguliert wird·
Die in den Tabellen 1 und 2 dargestellten Angaben sollen die Erfindung veranschaulichen und nicht deren Geltungsbereich eingrenzen·
24 35
Tabelle 1
4 - 30 -
L-H 61 354
Aryl
Aryl
C Mr- -CH=CH-CH0op ά
42 C6H5-CH=CH-CH2 CH3 H 2-CH3O, 4-: H H 2-CH3O, 4-: H CH
5-Cl-C6H2 5-Cl-C6H2
H 2-CH3O, 4-:
3 H 2-CH3O, 4-:
3 H 2-CH3O, 4-:
3 H 2-CH3O, 3-HH2, 5-Cl-C6H2
CH3 H 2-CH3O, 4-HH2, 5-Cl-C6H2
CH3 H 2-CH3O, 4-HH2,
3 H 2-CH3O, 4-HH2,
( 2,3-Dihydro-2-os:o-1H-benzimidazol-1-yl)-(CH2)3
4-CH3O-C6H4-CCH2)3 CH3 H 2-CH3O, 4-HH2, 5-Cl-C6H2
3 H 2-CH3O, 4-HH2, 5-
-<CH2)2
=CH—CH
3 H 2-CH3O,' 4-HH2,
CH3 H 2-CH3O, 4-HH2,
35
61 354
-31-
Tabelle 1 (Portsetzung)
Base/ Spalte 1 Spalte 2
Iso- Salz- niedrigste wirksame niedrigste wirksame merie Form Konzentration mg/1 Konzentration mg/1
2,5 2,5 2,5
0,01
0,16
2,5
2,5
1,25
2,5
0,63
2,5
eis Base 0,01
eis Base 0,04
eis Base 0,04
eis Base 0,04
eis HCl 0,01
eis HCl 0,0025
eis Base 0,0025
eis Base 0,0025
eis Base 0,01
eis Base 0,04
eis Base 0,01
eis Base <0,01
eis Base 0,0025
243524 4
Tabelle 1 (Portsetzung)
61 354 12
E1
Aryl
642 (2,6-Cl2-C6H3)HHCOCH2 (2,6-Cl2-C6H3)lH-CO(CH2)2 ()
(CH3)2CH
3 4-i>-C6H4-O-(CH2)3
4-!-C3H7-C6H4-CH2 4-P-C6H4COIIHCH2CH2
4-CH3-CgH4-CH2 0
(CH2)3
CH
CH3
CH3
CH3
CH
CH H H H H H
CH3 H
CH3
CH CH CH CH H H H H H
2-CH3O, 4-SH2, 2-CH3O, 4-3SH2, 2-CH3O, 4-M2, 2-CH3O, 4-BH2, 2-CH3O, 4-HH2,
2-CH3O, 4-Mi2,
2-CH3O, 4-SH2, 5-Cl 2-CH3O, 4-HH2, 5-Cl 2-CH3O, 4-HH2, 5rCl 2-CH3O, 4-HH2, 2-CH3O, 4-HH2,
C6H2
CgH2
CH3 H 2-CH3O, 4-HH2, 5-Cl-
CH H 2-CH3O, 4-HH2, 5-Cl-C6H2
CH3 H 2-CH3O, 4-HH2, 5-Cl-Cg
GH3 H 2-CH3O, 4-
H 2-CH3O,-4-HH2, 5-Cl-
243524 4 !Tabelle 1 (Fortsetzung)
61 354 12
- 33 -
Iso- Base/ Spalte 1 Spalte 2
merie Salz- niedrigste wirksame niedrigste wirksame Form Konzentration mg/1 Konzentration mg/1
eis Base 0,01
eis Base 0,04
eis Base 0,01
eis Base 0,16
eis (COOH)2 0,00016
H2O
eis Base 0,00063
eis . Base 0,04
eis Base 0,04
eis Base 0,04
eis Base 0,04
eis Base <0,04
eis Base 0,04
eis Base 0,16
eis Y2 H2O <0,04
eis Base 0,16
eis Base 0,16
1,25
0,63 2,5
0,31
2,5
0,63 2,5
0,63 2,5
Ä ,61 354
243524 4
- 34 tabelle 1 (Fortsetzung)
R1 R2 Aryl
H-.COOC ο CH0 CH, H 2-CH-O, 4-HHo,
LJl
4-F-C6H4-COCH2 CH3 H 2-CH3O, 4-I
CH3 H 2-CH3O, 4-HH2,
:3 η 2-CH3O, 4-HH2, 5-Ci-C6H2
CH-CH.
H 2-CH3O, 4-HH2, 5-Cl-C6H2
H 2-CH3O, 4-HH2,
^-CgH4-CH2 CH3 H 2-CH3O, 4-HH2,
3-(CF3-C6H4-CH2 CH3 H 2-CH3O, 4-HH2,
3-Cl-C6H4-CH=CH-CH2 CH3 H 2-CH3O, 4-HH2,
S CH2 CH^ H 2-CH3O, 4-HH2,
4-CH3O-C6H4-CH2 CH3 H 2-CH3O, 4-HH2,
2,6-(CH3)2-C6H3-HHC0(CH2)2 CH3 H 2-CH3O, 4 HH2,
C2H5 CH3 H 2-CH3O, 4-HH2, 5-Cl-C6H2
C6H5-CH2 H H 2-CH3O, 4-HH(CH3),
5-Cl-C6H2
61 354 12
243524 4 -35-Tabelle 1 (Portsetzung)
Iso- Base/ Spalte 1 Spalte 2
merie Salz- niedrigste wirksame niedrigste wirksame Form Konzentration mg/1 Konzentration mg/1
2,5.
0,63
1,25 0,63 2,5
2,5
eis Base 0,16
eis Base 0,04
eis Base 0,0025
eis Base 0,16
eis Base 0,04
eis Base 0,16
eis HCLH2O 0,16
eis Base 0,16
eis H2O 0,16
eis Base 0,04
eis H2O 0,01
eis Base ^ 0,04
eis H2O 0,01
trans Base 0,16
243524 4
Tabelle 1 (Fortsetzung) 61 354
Aryl
3-CH3O-C6H4-CH2 C6H5-CH2
CH(CH3)
(4-:f-c6h4)2ch-(ch2)3
IM
653
4-F-C6H4-O-(CH2)3
(4-F-C6H4)2C(CTT)-(CHo),
2,6-(CHo).
CH3 H 2-CH3O, 4-:
CH3 H 2-CH3O, 4-:
H H 2-CH3O, 4-HH(CH3)
H H 2-CH-O, 4
H 2-CH3O, 4
H 2-CH3O, 4
CH3 H 2-CH3O, A
CH3 H 2-CH3O, 4-:
CH3 H 2-CH3O, 4-HH2
CH3 H 2-CH3O, 4-HH0, 5-Cl-C
CH3 H 2-CH3O, 4-HH2, CH3 H 2-CH3O, 4-HH2, H H 2-GH3O, 4-HH2,
CH
H 2-CH3O, 4-HH2,
CH., H 2
CH-, H 2-CH,0, 4-1
3 3 £ w t-
CH3 H 2-CH3O, 4-HH2, 5-Gl-C6H2
GH3 H 2-CH3O, 4-HH2, 5-Cl-C6H2
C3H5 H 2-CH3O, 4-HH2, 5-Cl-C6H2
61 354 12
243524 4
Tabelle 1 (Fortsetzung)
- 37 -
Iso- Base/ Spalte 1 Spalte 2
merie Salz- niedrigste wirksame niedrigste wirksame Form Konzentration, mg/1 Konzentration, mg/1
eis H2O < 0,04
eis 1/2 H2O <0,04
eis Base ^ 0,16
eis Base 0,16
trans (COOH)2 0,16
eis H2O 0,00016
eis Base 0,01
eis Base 0,01
eis Base 0,0025
eis Base 0,04
eis H2O <O,16
eis H2O 0,00063
eis Base 0,0025
eis H2O 0,16
eis H2O 0,04
eis Base 0,00063
eis Base 0,01
eis Base 0,04
eis 1/2 HO 0,01
0,63
0,31 0,63 0,31 2,5
1,25
1,25 ?O,63
0,31
61 354 12
243524
Tabelle 1 (Fortsetzung) - 38 -
R'
Aryl
H 2-CH3O, 4-ITH2,
CH3 H 2-CH3O, 4-HH ,
L-H
R3,4,5
R3,4,5
(2-Pyridinyl)CH2 (2,3-D±hydro-1H-inden-2-yl) (1H-Indol-3-yl)CH2CH2 4-P,2-1O2-CgH3-O(CH2)3 4-i1,2-HH2-C5H3-O (CH2 ) 34-:f-c6h4-o(ch2)2ch(ch3) C4,5,6,7-2etrahydro-1H-benz±midazol-2-
CH3
CH3
CH3
CH3
H 2-OMe, 4-HH2, 5-Cl
H 2-OMe, 4-HH2, 5-Cl
H 2-OMe, 4-HH2, 5-Cl
H 2-OMe, 4-HH2, 5-Cl
H 2-OMe, 4-HH2, 5-Cl
H 2-OMe, 4-]
64222 (5-Me-1H-Imidazol-4-CH3
COCH.
CH3
CH^
H 2-OMe, 4-HH2, 5-Cl
H 2-OMe, 4-HH2, 5-Cl
H 2-OMe, 4-HH2, 5-Cl
H 2-OMe, 4-HH2, 5-Cl
61 354 12
243524 4
- 39 tabelle 1 (PortSetzung)
Iso- Base/ Spalte 1 Spalte 2
merie Salz- niedrigste wirksame niedrigste wirksame Form Konzentration, mg/1 Konzentration, mg/1
eis Base 0,01 eis H2O 0,01
eis Base 0,0025
eis Base 0,16
eis H2O 0,01
eis H2O 0,01
eis Base 0,16
eis Base 0,16
eis Base 0,16
eis Base 0,16
eis H2O 0,16
eis Base 0,16
^ 0,63 0,31
0,31
243524 4
Tabelle 1 (Fortsetzung)
- 40 -
61 35412
R1
642 (2-Pyridinyl)CH2 C2-Pyrid±nyl)CH2
-H, ) OCH0CHC OH) CH„
4-F, 2-IiH2C 0-C
(4-F-GgH4)CHC2-Kiienyl) CCH 2-COCH3-C gH4-O-C CH2) 3 2-COCH3-CgH4-O-C CH2 )3
C)
g4
CH3COCCH2) (
4-Cl,2-Me-CgH3O-CCH2C)
243 4-KH2-CgH4-O-C CH2 )3 4-F-CgH4-O-C) C
g5223 (4_F-GgH4)0(CH2)g )
g42 4-F-CgH4-O-CCH2)
COCH3
COCH3
CH3
CH.
CH-
CH-
CH-
gh!
chI
CH-GH-CH" CH"
3 OH3
CH3
CH3
CH
CH
CH
CH
CH-
H H H H H H H H H H H H H H H H H
CH3 H CH3 CH3 OH3
H H H H H H H
H H H H H 2-OMe, 2-OMe, 2-0Me, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, Η,Η,Η 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe, 2-OMe,
4-HH2,
4-HHAc,
4-HH2,
4-HH2, 4-HH2, 4-HH2, 4-HH2, 4-HH2, 4-HH2, 4-HH2, 4-HH2, 4-HH2, 4-HH2,
4-HH2,
4-HH2,
4-HH2,
4-HH2,
4-HH2,
4-HH2,
4-HH2,
4-HH2,
4-HH2,
4-HH2,
4-HH2,
4-HH2,
4-EHAc
4-HH2,
5 -Br-5-Cl 5-Gl 5-Cl 5-G1 5-01
5-Cl
5-Cl
5-Cl-
5-Cl
5-Cl
5-Cl
5-01
5-Cl
5-01
5-COHH, 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl. 5-01 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl , 5-Gl 5-Cl
243524 4
Tabelle 1 (Fortsetzung)
61 354 12
- 41 -
Iso- Base/ Spalte 1 Spalte 2
merie Salz- niedrigste wirksame niedrigste wirksame Form Konzentration, mg/1 Konzentration, mg/1
eis H2O 0,01 -
eis Base 0,16 -
eis Base 0,16 0,63
eis Base 0,01 -
eis H2O 0,00063 MM
eis Base 0,00016 -
eis H2O 0,16 -
eis (COOH)2 0,16 -
H2O
eis H2O 0,01 0,16
eis H2O 0,01 -
eis H2O 0,16 —
eis HcI 0,00063 -
eis 2H2O 0,16 0,63
eis H2O 0,01 -
eis H2O 0,01 -
trans Base 0,16 -
eis 72 H2O 0,16 -
eis H2O 0,16 -
eis Base 0,16 -
eis+ Base 0,01 ' 0,63
cis- Base 0,04 0,63
cis Base 0,01 <0,63
eis Base 0,00063 -
eis H2O 0,01 0,31
eis H2O 0,16 0,16
eis H2O 0,00063 0,16
eis HCl 0,01 0,63
eis H2O 0,01 0,16
eis Base 0,16 -
eis H2O 0,16 -
61 354 12
243524 4 Tabelle 1 (Fortsetzung) - 42 -
L1 R2
0~] O-L-GH, CH3 H 2-OMe, 4-HH2, 5-Gl
4-P.2-:
MeO-(CH2)3
4-P-C rE. -0-CHoCH( CH-b 4 c. 5
GH
CH.
CH
GH
3 H 2-OMe, 4-1H2, 5-Gl
H 2-OMe, 4-1H2, 5-Cl
' H 2-OMe, 4-1H2, 5-Gl
3 H 2-OMe, 4-1H2, 5-Cl
GH, H 2-OMe, 4-IH0, 5-Cl
/Ί-(4-P-C 5H4)-1,3-Dihydro-1-isobenzofuranyl/-(GH2)-4-P-CgH4-G(OMe)2-GH(OH)CH2GH2 CH3 H 2-OMe, 4-1H2, 5-Cl
C2CH2 GH3 H 2-OMe, 4-BH2, 5-Cl
0-CH2CH2 H 2-OMe, 4-1H2, 5-Cl
Verbindung
\——/
OCH3 0 OCH 1!
CH2-CH2-CH2-I V. IH-C
61 354 12
24 3 5 2 L L·' -43-
Tabelle 1 (Portsetzung)
Iso- Base/ Spalte 1· Spalte 2
merie Salz- niedrigste wirksame niedrigste wirksame Form Konzentration, mg/1 Konzentration, mg/1
eis Base 0,16 ^0,63
eis Base 0,01 0,63
eis Base 0,01 -
eis Base 0,016 0,16
eis Base 0,16 -
eis Base 0,01 -
eis Base 0,00063 -
eis Base 0,00063 -
eis Base 0,01 —
Verbindung
eis 72 H2O 0,0025
24 4 -44~
61 354 12
Tabelle 2
OCH.
0 Il
HH-C
•ΕΞ,
OCH.
Iso- Base/ Minimale wirksame Dosis merie Salz- in mg/kg Körpermasse, Porm Terabreicht
oral intravenös
eis Base ^ 0,31 ^ 0,08
-CCH2)3 eis H0O sr 0,31 ^ 0,08
2)3
61 354 12
24 35 2 4 A -«-
Angesichts ihrer Aktivität bei der Stimulierung der Bewegungsfähigkeit des gastrointestinalen Systems eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Normalisierung oder Verbesserung der gastrischen und intestinalen Entleerung bei lebewesen, die unter verminderter Peristaltik des Magens und/oder des kleinen und/oder des großen Intestinums leiden«
Angesichts ihrer nützlichen Wirkung bei der Stimulierung der Bewegungsfähigkeit des gastrointestinalen Systems können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Zwecke der Verabreichung in verschiedene pharmazeutische Formen gebracht werden· Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge der einzelnen Verbindung bzw· der Verbindungen in Basenform oder in Form eines Säurezusatzsalzes als aktive Bestandteile mit einem pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoff innig vermischt, wobei der Trägerstoff in Abhängigkeit von der für die Verabreichung erwünschten Variante eine Vielzahl von Formen annehmen kann; als wirksame Menge gilt hierbei jene Menge, die in der Lage ist, die Bewegungsfähigkeit des gastrointestinalen Systems anzuregen·
Als wünschenswert gilt bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen eine einheitliche Dosierungsform, welche vorzugsweise für eine orale oder rektale Verabreichung oder für eine parenterale Injektion geeignet ist. Beispielsweise können bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform jedwede der üblichen pharmazeutischen Medien
61 354 12
35 2 4 4 -"-
verwendet werden, so beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen; des weiteren Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen im Falle von flüssig zu verabreichenden Präparationen; im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten können feste Trägerstoffe wie etwa Stärkemittel, Zucker, Kaolin, Schmälzmittel, Bindestoffe, Zerfallsstoffe und dergleichen Verwendung finden.
Auf Grund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Form der Dosierungseinheit dar; hierbei werden naturgemäß feste pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt« Für parenteral zu verabreichende Zusammensetzungen wird der Trägerstoff gewöhnlich keimfreies Wasser sein, und dies zumindest zu einem großen Teil, wenngleich auch andere Zusammensetzungen hergestellt werden können, in denen der Trägerstoff physiologische Kochsalzlösung, Glukoselösung oder ein Gemisch aus physiologischer Kochsalzlösung und Glukoselösung enthält·Des weiteren können injizierbare Suspensionen hergestellt werden, bei denen geeignete flüssige Trägerstoffe, Suspensionsmittel und dergleichen Terwendung finden können· Für die Zubereitung von wäßrigen Zusammensetzungen sind Säurezusatzsalze von (I) infolge ihrer gesteigerten Wasserlöslichkeit der entsprechenden Basenform selbstverständlich überlegen·
Im Interesse einer einfachen Verabreichung bei gleichmäßiger Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die vorerwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Dosierungseinheiten herzustellen· Der Begriff Dosierungseinheitsform, wie er in der vorliegenden Anmeldung sowie den
61 354 12
24 35 2 4 k -«-
.Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch eigenständige, als einheitliche Dosierungen geeignete Einheiten, wobei jede Einheit eine zur Erlangung des gewünschten therapeutischen Effektes berechnete yorausbestimmte Menge an aktivem Bestandteil in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Trägerstoff enthält·
Beispiele für derartige Dosierungseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich mit Kern versehener oder ummantelter Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffeldosierungen, Eßlöffeldosierungen und dergleichen sowie deren getrennte Vielfache.
Die Menge an wirksamem Bestandteil pro Dosierungseinheit wird zwischen etwa 0,25 mg und etwa 100 mg liegen, vorzugsweise liegt sie zwischen etwa 1 mg und etwa 50 mg.
Die nachstehenden Formulierungen exemplifizieren Zusammensetzungen, wie sie für die Anregung der Bewegungsfähigkeit des gastrointestinalen Systems in einer Dosierungseinheitsform typisch sind, die sich für eine erfindungsgemäße systemische Verabreichung an tierische und menschliche Lebewesen eignet·
Orale Tropfen: Die folgende Rezeptur liefert 50 Liter einer Oraltropfenlösung, welche 10 mg
2-methoxy-benzamid als aktiven Bestandteil (A.I«) pro ml enthält·
61 354
A.I. 500 g
2-Hydroxypropionsäure 0,5 1
Natriumsaccharin 1750 g
Kakao-Aromastoff 2,5 1
Gereinigtes Wasser 2,5 1
Polyethylenglykol q.s. ad 50 1
Der wirksame Bestandteil wurde bei 60 bis 80 0C in der 2-Hydroxypropionsäure und 1,5 1 des Polyethylenglykols aufgelöst. Bach dem Abkühlen auf 30 bis 40 0C wurden 35 Polyethylenglykol zugesetzt, und die Mischung wurde sorgfältig verrührt. Nunmehr wurde eine Lösung des Natriumsaccharins in 2,5 1 gereinigten Wassers zugesetzt, wie auch unter Verrühren der Kakao-Aromastoff und die Volumen-Bilanzmenge Polyethylenglykol beigegeben wurde. Die so entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
Inn*izierbare Lösung: Die folgende Rezeptur liefert 20 einer parenteral einzusetzenden Lösung, welche als wirksamen Bestandteil 2 mg cis-4-Amino-5-chlor-|I-/i-/3-(4-f luo rphenozy)-propy l_7-3-me tho3y-4-pipe ri diny l/-2-me t hozybenzamid pro ml enthält.
A.I. 40 g
2,3-Dihydrozybutandisäure 20 g
Methyl-4-hydro^ybenzoat 36 g
Propyl-4-hydroxybenzoat 4 g
Wasser zur Injektion q.s. ad 20 1
61 354 12
2435 2 4 4 -49-
Die Methyl- und Propyl-4-hydroxybenzoate wurden in etwa 10 1 kochenden Injektionswassers aufgelöst· Hach dem Abkühlen auf etwa 50 0C wurden unter Umrühren die 2,3-Dihydroxybutandisäure und daran anschließend der aktive Bestandteil zugesetzt· Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Injektionswasser q.s· ad volume ergänzt· Die Lösung wurde durch Filtration (U. S. Ρ· IVII, S· 811) sterilisiert und in sterile Behälter gefüllt·
Orale Lösung: Die folgende Rezeptur liefert 20 Liter einer oral zu verabreichenden Lösung, welche pro Teelöffel (5 ml) 5 mg cis-4-Amino-5-chlor-CT-/1-/3-(4-fluorphenosy)-propyl_7-3-Eiethoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamid als aktiven Bestandteil enthält·
Α·Ι· 20 g
2,3-Dihydroxybutandisäure 10 g
Natriumsaccharin 40 g
1,2,3-Propantriol 12 1
70 %ige Sorbitο!lösung 3 1
Methyl-4-hydros:ybenzoat 9 g
Propyl-4-hydroxybenzoat 1 g
Himbeeressenz 2 ml
Stachelbeeressenz 2 ml
Gereinigtes Wasser q»s. ad 20 1
Die Methyl- und Propyl-4-hydrosybenzoate wurden in 4 1 kochenden gereinigten Wassers aufgelöst· In 3 1 dieser Lösung wurde zunächst die 2,3-Dihydros:ybutandisäure und danach der aktive Bestandteil aufgelöst. Die auf diese
243524 %' .,_
Weise erhaltene Lösung wurde mit dein verbliebenen Teil der vorangegangenen Lösung vereint, sodann wurden das 1,2,3-Propantriol und die Sorbitollösung zugesetzt. Das Natriumsaccharin wurde in 0,5 1 Wasser aufgelöst und mit den Himbeer- sowie Stachelbeeressenzen versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde mit der vorgenannten Lösung vereint. Wasser wurde q.s. ad volume zugesetzt, und die so entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
Filmtmmantelte Tabletten: 10 000 komprimierte Tabletten, jede mit einem Gehalt von 10 mg cis-4-Amino-5-chlor-l!I-/i ~/j-( 4-f luorpheno:xy) propyl7-3-me thozy-4-piperidinyl7-2-methosybenzamid als dem aktiven Bestandteil, wurden aus der folgenden Rezeptur hergestellt:
Tablettenkern:
A.I. 100 g
Laktose 570 g
Stärke 200 g
Polyvinylpyrrolidon (Kollidon K90) 10 g
Mikrokristalline Zellulose (Avicel) 100 g
Hatriumdodezylsulfat 5 g
Hydriertes Pflanzenöl (Sterotez) 15 g
61 354 12
243524 4 -51-
Ummantelung:
Methylzellulose (Methocel 60 HG) 10 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps) 5 g 1,2,3-Propantriol 2,5 ml
Polyethylenglykol 6000 10 g Konzentrierte Färbsuspension
(Opaspray K-1-2109) 30 ml Polyvinylpyrrolidon (Povidon) 5 g Magnesiumoktadekanoat 2,5 g
Herstellung des Tablettenkernes:
Ein Gemisch aus dem aktiven Bestandteil (A.I.), der Laktose und der Stärke wurde innig miteinander verarbeitet und daran anschließend mit einer Lösung des ITatriumdodezylsulfates und des Polyvinylpyrrolidons in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das angefeuchtete Pulver wurde abgesiebt, getrocknet und erneut abgesiebt. Sodann wurden die mikrokristalline Zellulose und das hydrierte Pflanzenöl hinzugegeben. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten gepreßt.
Ummantelung:
Einer Lösung der Methylzellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung der Ethylzellulose in 150 ml Dichiο rmethan zugesetzt. Sodann warden 75 ml Dichlormethan und das 1,2,3-Propantriol hinzugegeben. Das Polyethylenglykol wurde geschmolzen und in 75 ml Di chi ο rme than aufgelöst. Die letztgenannte Lösung wurde der erstgenann-
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ten zugesetzt, und dann wurden das Magnesiumoktadekanoat, das Polyvinylpyrrolidon und die konzentrierte Färbsuspension hinzugegeben, worauf das Ganze homogenisiert wurde·
Die Tablettenkerne wurden mit dem auf diese Weise gewonnenen Gemisch in einer ümmantelungsanlage ummantelt.
Suppositorien: Hundert Suppositoryen, jedes mit einem Gehalt von 30 mg eis-4"-Amino-5-chlor-ir-Zi-/3-(4-fluorphenosy)propyl7-3-niethosy-4-piperidinyl.7-2-methozybenzamid als dem aktiven Bestandteil wurden aus den nachstehenden Rezepturen hergestellt:
A.I. 3g
2,3-Dihydroxybutandisäure 3 g
Polyethylenglykol 400 25 ml
Oberflächenaktive Substanz (Span) 12 g
Triglyzeride (Witepsol 555) q-s· ad 300 g
Der aktive Bestandteil wurde in einer Lösung der 2,3-Dihydrosybutandisäure in Polyethylenglykol 4OO aufgelöst· Der oberflächenaktive Stoff und die Triglyzeride wurden zusammengeschmolzen· Das letztgenannte Gemisch wurde mit der vorgenannten Lösung innig vermischt· Die so gewonnene Mischung wurde bei einer Temperatur von 37 bis 38 G zwecks Bildung der Suppositorien in Formen gegossen·
Angesichts der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei.der Anregung der Bewegungsfähigkeit des gastrointestinalen Systems liegt auf der Hand, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Stimulierung der Bewe-
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gungsfähigkeit des gastrointestinalen Systems bei Vertebraten vermittelt, bestehend aus der systemisehen Verabreichung einer wirksamen Menge von zumindest einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Säurezusatzsalze oder einer ihrer stereochemisch isomeren Formen unter Beimischung eines pharmazeutischen Trägerstoffes, wobei die genannte Menge die Böwegungsfähigkeit des gastrointestinalen Systems wirksam anregt«
Auf Grund ihrer die Bewegungsfähigkeit des gastrointesti-. nalen Systems stimulierenden Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jenen diagnostischen und therapeutischen Indikationen von Nutzen sein, bei denen Modifikationen der gastrointestinalen Bewegungsfähigkeit gefordert sind, so beispielsweise im Sinne einer verbesserten Peristaltik des Oesophagus, des Magens, des kleinen und großen Intestinuas und im Sinne der Normalisierung des Schließmuskeltonus in diesem System, ohne daß es dabei zu Auswirkungen auf das systemische autonome System kommt. Anschauliche Beispiele hierfür sind die verbesserte gastrische Entleerung und die verlängerte intestinale Durchgangs zeit.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, aber nicht einschränken* Sofern nicht anders angegeben, handelt es sich bei allen hier angeführten Mengenanteilen um Masseanteile·
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Ausfühningabeispiele A) Zubereitung von Zwiselenverbindungen Ausftihrungsbeispiel I
Einem verrührten und gekühlten (2-Propanon/C02-Bad)-Grignard-Komples:, der zuvor ausgehend von 254»1 !eilen 3-Brom-1-propen, 54,7 Teilen Magnesium und 1540 Teilen wasserfreiem 1,1'-Ozybisethan hergestellt worden war, wurde über eine einstündige Zeitspanne hinweg tropfenweise eine Lösung von 330 Teilen Zyklopropyl(4-fluorphenyl)methanon in 280 Teilen wasserfreiem 1,1'-Oxybisethan bei einer Temperatur von unter -5 0G zugesetzt· Das Reaktionsgemisch wurde zum Erreichen von Zimmertemperatur aufgestellt, das Verrühren wurde bei Zimmertemperatur über Nacht fortgesetzt· Die Mischung wurde auf 0 0C gekühlt und mit 350 Teilen einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung zerlegt. Das 1,1'-Osybisethan wurde dekantiert, und die Rückstandssalze warden zweimal in 140 Teilen 1,1'-Osybisethan suspendiert· Die letztgenannten Suspensionen wurden dekantiert, und die zusammengelegten 1,1f-Qxybisethan-Phasen wurden mit 500 Teilen Wasser gewaschen·
Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und evaporiert· Vom Rückstand wurde der Torlauf vermittels "Drehbanddestillation" abdestilliert. Der Destillationsrückstand erbrachte 255,7 Teile (62 %) ^-Zyklopropyl-4-fluor £t-(2-propenyl)benzenmethanol (Zwischenverbindung- 1).
Hach dem gleichen Gridnard-Verfahren sowie ausgehend von
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den entsprechenden Ketonen oder Aldehyden wurden des wei teren hergestellt:
-( 2-propenyl )benzenme thanol; Siedepunkt 75 bis 80 0G bei 1 mm Druck (Zwischenverbindung 2); und
4-Fluor-oC-methyl- <*_-( 2-propenyl)benzenmethanol (Zwischenprodukt 3).
Ausführungsbeispiel II
30 Teile einer 50 %igen Natriumhydrid-Dispersion wurden zweimal in Petroleuinether suspendiert und jeweils dekantiert· Dem Rückstand wurden 432 Teile H,![-Dimethylformamid zugesetzt. Sodann wurde unter Einleiten von Stickstoffgas bei 50 0C tropfenweise eine Lösung von 123>6 Teilen X-Zyklopropyl-4-fluor- ^C-( 2-propenyl) benzenine thanol in 216 Teilen !!,!!-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde zum Abkühlen auf Zimmertemperatur stehengelassen und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 89,4 Teilen Iodomethan versetzt; - exotherme Reaktion (Kühlung in einem Eisbad auf 20 0G). Bach Vollendung des Zusetzens wurde das Umrühren bei Zimmertemperatur über eine weitere Stunde hinweg fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 2000 Teile Eiswasser geschüttet, und das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der ölige Rückstand wurde destilliert und erbrachte 100,1 Teile (75,8 %) 1-(1-Zyklopropyl-1-methoxy-3-butenyl)-4-fluorbenzen; Siedepunkt 110 bis 114 0C bei 2mm Druck (Zwischenverbindung 4)·
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In ähnlicher Weise wurde darüber hinaus hergestellt:
1-Fluor-4-(1-methoxy-3-butenyl)benzen; Siedepunkt 145 0G bei 7 mm Druck (Zwischenverbindong 5); und -
1-Fluor-4-(1-methoxy-1-methyl-3-butenyl)benzen; Siedepunkt 48 0G bei 1 mm Druck (Zwischenverbindung 6).
Ausführungsbeispiel III
Einer verrührten Mischung von 100,6 Teilen 1-(1-Zyklopropyl-1-methosy-3-butenyl)-4-fluorbenzen tind 238 Teilen Dichlormethan wurde eine Lösung von 101,5 Teilen 3-Chlorbenzenperososäure in 952 Teilen Dichlormethan zugesetzt (exotherme Reaktion nach 30 min)· Das Ganze wurde über Nacht bei Zimmertemperatur verrührt· Der niederschlag wurde abgefiltert, das Piltrat wurde nacheinander mit einer gesättigten Hatriumkarbonatlösung, einer gesättigten Hatriumsulfitlösung, einer 5 %igen Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen· Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft und erbrachte 106 Teile /2-Zyklopropyl-2-(4-fluorphenyl)-2-methoxyethyl/osiran in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 7).
B"ach dem gleichen Spoxidierungsverfahren wurden ebenfalls hergestellt:
/2-(4-Pluorphenyl)-2-methosyethyl/oxiran in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 8);
/2-(4-Fluorphenyl)-2-metho3ypropyl7o3iran in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 9);
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cC-Zyklopropyl-öc-C4-fluorphenyl)oxiranethanol in Gestalt eines öligen Rückstandes (Zwischenverbindung 10); und
oL-(4-Fluorphenyl)oxiranethanol in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 11)·
Auaführungsb ei spiel IY
Sine Mischung aus 15 Teilen Met.hyl-2-amino~4-pyridinkarboxylat, 13575 Teilen i-Chlor-2-propanon und 160 Teilen absolutem Methanol wurde verrührt und 18 h lang unter Eückflußbedingungen erwärmt· Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 1H Natriumhydroxid-Lösung in Methanol behandelt· Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, und der Rückstand wurde in Tri chlorine than aufgelöst· Die Lösung wurde gefiltert, das Piltrat wurde eingedampft· Der Rückstand wurde vermittels Säulenchromatografie über Kieselgel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichiοrmethan und Methanol (98:2 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde·
Die reinen Fraktionen wurden zusammengefaßt, und der Eluent wurde evaporiert· Der Rückstand wurde aus 4-Me thy I-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert, mit 2,2'-0xybispropan gewaschen und getrocknet; es erbrachte 9,7 Teile Methyl-2-methylimidazo/i,2-a7pyridin-7-karboxylat; Schmelzpunkt 149,1 0C (Zwischenverbindung 12)»
Ausführungsbeispiel 7
Ein Gemisch aus 1,31 Teilen 2-Brom-1,1-diethoxyethan, 10 Teilen Wasser und 1,5 Teilen Bromwasserstoffsäure-
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Lösung 48 % in Wasser wurde verrührt und eine Stunde lang unter Rückflußbedingungen erhitzt· Das Gemisch wurde auf 50 Teile Wasser geschüttet, und das Ganze wurde mit Kaliumkarbonat neutralisiert· Sodann wurden nacheinander 5 Teile Natriumhydrogenkarbonat und 3 Teile Methyl-2-amino-4-pyridinkarboxylat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde verrührt und für 15 min in einem Ölbad auf 55 C erhitzt· Hach 30 min war die Gasentwicklung abgeschlossen, und die Mischung wurde gekühlt· Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert· Der Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde in 2,2!-0xybispropan verrührt· Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte eine Ausbeute von 2,9 Teilen (82,3 %) Methylimidazo/ΐ,2-a7pyridin-7-karbosylat; Schmelzpunkt 143 j 2 0C (Zwi schenverbindung 13)·
Ausführungsbeispiel TI
Ein Gemisch aus 5,1 Teilen Lithiumiodiddihydrat und 40 Teilen Azetonitril wurde verrührt, bis sämtlicher Feststoff in Lösung gegangen war. Sodann wurden nacheinander 1,5 Teile latriumborhydrid und 3,8 Teile Methyl-2-methylimidazo/i,2-a7pyridin-7-karboxylat zugesetzt, worauf das Ganze verrührt und 3 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt wurde· Das Lösungsmittel wurde evaporiert, der Rückstand wurde in 100 Teile Wasser eingerührt* Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure gesäuert, und das Ganze wurde verrührt und 30 min lang unter Rückflußkühlung erhitzt· Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ammoniumhydrosid alkalisiert und mit Kaliumkarbonat ausgesalzen·
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Das Produkt wurde mit Dichiοrmethan extrahiert· Der Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde in 40 Teilen 2-Propanon in das Hydrochlorid-Salz umgewandelt. Das Salz wurde abgefiltert und getrocknet; es erbrachte 2,4 Teile (60,4 %) 2-Methylimidazo/l,2-§7pyridin-7-methanolmonohydroChlorid; Schmelzpunkt 213,6 0C (Zwischenverbindung 14)·
In ähnlicher Weise wurde weiter hergestellt:
Imidazo/i,2-a7pyridin-7-methanolmonohydrochlorid; •Schmelzpunkt'199»7 0C (Zwischenverbindung 15)·
Ausführungsbeispiel 711
Einem verrührten Gemisch von 10,7 Teilen 2-Methylimidazo-/1,2-a7pyridin-7-niethanolmonoh7drochlorid und 150 Teilen Tri chi ο rme than wurden tropfenweise 9,6 Teile Thionylchlorid zugegeben* Die resultierende Lösung wurde 15 min lang bei Zimmertemperatur verrührt· Das Reaktionsgemisch, wurde in vacuo evaporiert, und der Rückstand wurde in 80 Teile 2-Propanon verrührt. Das Produkt wurde abgefiltert, mit 2,2f-Oxybispropan gewaschen und getrocknet; die Ausbeute betrug 11,8 Teile (100 %) 7-(Chlormethyl)-2-methylimidazo-/l,2-a_7pyridinmonohydrochlorid; Schmelzpunkt 178,5 0G (Zwischenverbindung 16).
In ähnlicher Weise wurde ebenfalls hergestellt:
7-(Chlormethyl)imidazo/i,2-a7pyridinmonohydrochlorid; Schmelzpunkt 158,6 0G (Zwischenverbindung 17).
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Ausführung3bei spiel VIII
Ein Gemisch aus 13»6 Teilen IH-Tmldazol, 16,8 Teilen Ethyl-4-fluorbenzoat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 54 Teilen ![,H-Dimethylazetamid wurde verrührt und 20 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und in eine reichlich bemessene Wassermenge geschüttet· Das Produkt 7/urde einige Male mit Benzen extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Huckstand wurde in Hexan yerrührt« Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute betrug 7,2 Teile (33,3 %) Ethyl-4-(1H-imidazol-i-yl)benzoat; Schmelzpunkt 100,3 0C (Zwischenverbindung 18).
Zu 90 Teilen Tetrahydrofuran wurden 5 Teile Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Sodann vmrde langsam tropfenweise eine Lösung von 35 Teilen Ethyl-4-(1H-imidazol-1-yl)benzoat in 135 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt; die Temperatur stieg auf 60 0C. lach Beendigung des Zusetzens wurde das Verrühren in der ersten Stunde bei 60 bis 65 0G und sodann über Hacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Während des Abkühlens wurde das Reaktionsgemisch durch das nacheinander erfolgende tropfenweise Zusetzen von 3 Teilen Wasser, 10 Teilen einer 50 %igen !Tat riumhydroxid-Lö sung und 10 Teilen Wasser zerlegt. Nachdem eine Weile bei Zimmertemperatur verrührt worden war, wurde der niederschlag abgefiltert und mit Benzen gewaschen. Das Piltrat wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, das Produkt wurde
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abgefiltert, mit 2,2f-0xybispropan gewaschen und getrocknet; die Ausbeute betrug 16,2 Teile (58 %) 4-(1H-Imidazol-1-yl)benzenmethanol; Schmelzpunkt 124,7 0C (Zwischenverbindung 19).
Eine verrührte Lösung von 11,3 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-yl)-benzenmethanol in 375 Teilen Tri chlorine than wurde bei Zimmertemperatur mit gasförmigem WasserstoffChlorid gesäuert. Sodann wurden tropfenweise 10,6 Teile Thionylchlorid bei Zimmertemperatur zugesetzt. Fach Beendigung des Zusetzens wurde das "Verrühren in den ersten darauffolgenden 30 min unter Rückflußtemperatür und in den daran anschließenden 30 min bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde einige Male in Methylbenzen aufgenommen, wobei die Lösungen jedesmal evaporiert wurden. Der Rückstand wurde 1 h lang in 2,2'-Oxybispropan verrührt. Das Produkt wurde abgefiltert, mit 2,2f-0xybispropan gewaschen und über Nacht in vacuo getrocknet. Die Ausbeute betrug 13,5 Teile 1-/4-(Chlormethyl)-phenylZ-IH-imidazolmonohydrochlorid (Zwischenverbindung 20),
Ausführungsbeispiel IX
Ein Gemisch aus 3 Teilen <X -(3-Ohlorpropyl)-4-fluor-c<i-(4-fluorphenyl)benzenazetonitril, 92 Teilen konzentrierter Schwefelsäure, 50 Teilen Wasser und 50 Teilen Essigsäure wurde verrührt und 24 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 100 Teile konzentriert, und das"Produkt wurde mit Methylbenzen extrahiert« Der
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Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Kickstand wurde in Petroleumether suspendiert. Das Produkt wurde abgefiltert und aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert; die Ausbeute betrug 1,41 Teile 3»3-Bi s(4-Fluorphenyl)te t rahydro-2H-pyran-2-on; S chmeIzpunkt 122,4 0C (Zwi schenverbindung 21).
Ein Gemisch aus 5,8 Teilen 3j3-Bis(4-fluorphenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-on und 30 Teilen einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessigsäure wurde über das Wochenende bei Zimmertemperatur verrührt· Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet. Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert und in 2,2'-Oxybispropan aufgelöst· Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 42 Teilen 2,2'-0zybispropan und 42 Teilen Petroleumether gekocht. Das Produkt wurde abgefiltert,- aus 2,2'-0sybispropan kristallisiert und erbrachte eine Ausbeute von 1,27 Teil enc*L-( 3-Brompropyl)-4-fluor-c<!.-(4-fluo rphenyl )benzenessigsäure; Schmelzpunkt 161 0C (Zwi s chenve rbindung 22).
Einer verrührten lösung von 29»5 Teilen o(_-(3-3rompropyl)-4-fluor-^C-(4-fluorphenyl)benzenessigsäure in 300 Teilen " Trichlormethan wurden 28,8 Teile Thionylchlorid zugesetzt, und das Ganze wurde verrührt und 3 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das' Reaktionsgemisch wurde eingedampft und erbrachte eine Ausbeute von 30 Teilen c<_-(3-Brompropyl)-4-fluor-,^L-(4-fluorphenyl)benzenazetylchlorid in Gestalt eines Rückstandes·
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Ein Gemisch aus 30 Teilen d-(3-Brompropyl)-4-fluor-c<,-(4-fluor-s<_-(4-fluorphenyl)benzenazetylchlorid, 9,3 Teilen Ethanol und 90 Teilen Methylbenzen wurde über Facht bei Zimmertemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Ethanol aufgenommen und erneut eingedampft· Der so entstandene !Rückstand wurde in 2,2'-0xybispropan aufgenommen. Das Ganze wurde mit einer gesättigten Hatriumhydrogenkarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Trichlormethan und Hexan (50:50 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden zusammengefaßt, und der Eluent wurde eingedampft. Die Ausbeute betrug 19,6 Teile Ethyl-cC-(3-brompropyl)-4-fluor-£(_-(4-fluorphenyl)benzenazetat in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 23)·
Ausführungsbeispiel Σ
Einem verrührten Gemisch aus 30,4 Teilen 1,3-Propandiol und 90 Teilen ![,^-Dimethylformamid wurden 5,28 Teile einer 50 %igen Uatriumhydrid-Dispersion bei einer Temperatur von weniger als 20 0C zugesetzt. Das Yerrühren wurde über 2 h hinweg bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre fortgesetzt. Sodann wurden tropfenweise 15,9 Teile 1,4-Difluor-2-nitrobenzen zugesetzt, so daß die Temperatur unter 30 C gehalten werden konnte, lach Beendigung des Zusetzens wurde das Yerrühren über Hacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet, und das
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Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei Trichlormethan als Eluent eingesetzt wurde. Die gereinigten Fraktionen wurden zusammengefaßt, und der Eluent wurde evaporiert; die Ausbeute betrug 21,5 Teile 3-(4-?luor-2-nitrophenozy)propanol in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 24).
Einem verrührten Gemisch aus 12,6 Teilen 3-(4--Fluor-2-nitrop.henoxy)propanol, 0,9 Teilen ![,!-Dimethylformamid und 150 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise 8,36 Teile Thionylchlorid zugesetzt, und das Verrühren wurde über eine weitere Stunde hinweg bei Zimmertemperatur fortgesetzt· Das Ganze wurde dann über weitere 3 h hinweg unter Rückflußbedingungen verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Methylbenzen evaporiert. Der Rückstand wurde in Petroleumether verrührt. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte eine Ausbeute von 7,41 Teilen (55 %) 1-(3-Chlorpropoxy)-4-fluor-2-nitrobenzen; Schmelzpunkt 143j3 0C (Zwischenverbindung 25).
Ausführungsbeispiel
Einer verrührten Lösung von 134 Teilen 4-51IuOrPhSnOl und 2 Teilen 4-Methylbenzensulfonsäure in 1080 Teilen Benzen wurden 42 Teile 3-Buten-2-on zugesetzt. Das "Verrühren wurde über 4 Tage hinweg bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Uun wurden 700 Teile 1,1'-Oxybisethan zugesetzt, und das Ganze wurde viermal mit 500 Teilen einer kalten 1U Natriumhydroxid-
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Lösung sowie mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei T ri chlorine than als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden zusammengefaßt, der Eluent wurde evaporiert. Beim Kühlen verfestigte sich der ölige Rückstand. Das Produkt wurde in kaltem Petroleumether suspendiert. Das Produkt wurde abgefiltert, bei Zimmertemperatur getrocknet und erbrachte eine Ausbeute von 43»4 Teilen (39,7 %) 4-(4-Fluorphenoxy)-2-butanon (ZwischenverbinduxLg 26).
Einem verrührten Gemisch von 37,6 Teilen 4-(4-Fluorphenoxy)-2-butanon und 400 Teilen Ethanol wurden bei einer Temperatur von weniger als 20 C portionsweise 21,2 Teile Hatriumborhydrid zugesetzt. Uach Vollendung des Zusetzens wurde das Verrühren über 1 h hinweg bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte seines Volumens konzentriert. Uach dem Abkühlen wurden 500 Teile Wasser hinzugegeben, und die Evaporation wurde fortgesetzt, bis sämtliches Ethanol beseitigt war. Uach dem Abkühlen wurde das Produkt mit 1,1'-Osybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde destilliert und erbrachte eine Ausbeute von 20,80 Teilen (55,1 %) 4-(4-Fluorpheno:x7)-2-butanol; Siedepunkt 140 bis 141 0C (Wasserstrahl) (Zwischenverbindung 27).
Einer verrührten und gekühlten Mischung von 10 Teilen 4-(4-Fluorphenoxy)-2-butanol und 30 Teilen Pyridin wurden portionsweise bei einer Temperatur von weniger als 10 G
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7,4 Teile MethansulfonylChlorid zugesetzt. Hach Beendigung des Zusetzens wurde das Verrühren für eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur fortgesetzt· Das Reaktionsgemisch wurde über Hachtin einem Eisschrank stehengelassen. Sodann wurde es auf Wasser gegossen, und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert· Der Extrakt wurde mit einer 20 %lgen kalten Salzsäurelösung sowie mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (95:5 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde· Die reinen Fraktionen wurden gesammelt. Der Sluent wurde evaporiert; die Ausbeute betrug 10 Teile (64 %)' 4-^-Pluorphenoxy)-2-butanolmethansulfonat (Ester) in Gestalt eines öligen Rückstandes (Zwischenverbindung 28).
Ausführungsbeispiel XII
Ein Gemisch aus 9,3 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydro:sypropyl)-2H-benzimidazol-2-on und 83 Teilen einer 48 folgen Bromwasserstoffsäure—Lösung in Wasser wurde verrührt und 6 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zum Auskristallisieren über Wacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert und einige Male in 100 Teilen Wasser verrührt, bis der pH-Wert des Piltrates über 2 lag. Das Produkt wurde nun verrührt und 1 h lang unter Rückflußkühlung in Teilen Chlorbenzen mit 1,3 Teilen Aktivkohle erhitzt. Das so erhaltene Gemisch wurde abgefiltert, das Piltrat wurde zum Auskristallisieren über Uacht in einem Eisschrank ste-
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hengelassen. Das Produkt wurde abgefiltert und zweimal rekristallisiert; zunächst aus Chlorbenzen (aktivierte Holzkohle) und dann aus Methylbenzen (aktivierte Holzkohle); die Ausbeute betrug 4,9 Teile 1-(3-Brompropyl)-5-chlor-1,3-dihydro-2H-benziiBidazol-2-on,· Schmelzpunkt 161,5 0C (Zwischenverbindung 29).
Ausführungsbeispiel ΣΙΙΙ
Einer kräftig verrührten Mischung aus 17,4 Teilen 2-Chlorethanaminhydrochlorid, 20,7 Teilen Kaliumkarbonat und 225 Teilen Wasser wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur ein Gemisch aus 31,3 Teilen 2,6-DichlorbenzoylChlorid und 120 Teilen Dichlormethan zugesetzt; es kam zu einer leicht exothermen Reaktion» Mach Vollendung des Zusetzens wurde das Verrühren bei Zimmertemperatur über eine Stunde hinweg fortgesetzt. Die organische Phase wurde abgeschieden, die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die zusammengegebenen organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde aus Hethylbenzen kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet, die Ausbeute betrug 25,8 Teile (68,8 %) 2,6-Dichlor-H-(2-chlorethyl)benzamid; Schmelzpunkt 113,8 0G (Zwischenverbindung 30).
Ausführungsbeispiel SXV
Einer verrührten Lösung von 17,3 Teilen 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion in I30 Teilen Dichlormethan wurden unter
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einer Stickstoffatmosphäre 18 Teile Pyridin zugesetzt· Sodann wurde über eine Zeitspanne von 20 min hinweg bei einer Temperatur von etwa 0 0C.sowie bei noch anhaltendem Einleiten von Stickstoffgas tropfenweise eine lösung von 35,4 Teilen 1-Chlor-4,4-bis(4-fluorphenyl)-1-butanon in 65 Teilen Dichlormethan zugesetzt. Each Beendigung des Zusetzens wurde das Yerrühren in der ersten Stunde bei etwa 0 0C fortgesetzt, für eine weitere Stunde erfolgte es dann bei Zimmertemperatur· Nunmehr wurden Dichlormethan und Wasser zugegeben, worauf die entstandenen Schichten separiert wurden· Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde 5 h lang in 750 Teilen einer Mischung aus Essigsäure und Wasser (1:2 Volumenverhältnis) gekocht· Fun wurde Methylbenzen zugesetzt· Die organische Phase wurde abgeschieden, sodann wurde sie mit Wasser, mit einer Hatriumhydrigenkarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, vrobei als Eluent Trichlormethan verwendet wurde· Die gereinigten Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde evaporiert; die Ausbeute betrug 18,5 Teile 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-2-pentanon in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 31)·
Ausführungsbeispiel XV
Ein Gemisch aus 118,6 Teilen Methyl 4-(azetylamino)-2-ethoxybenzoat, 200 Teilen Essigsäure und 156 Teilen Essigsäureanhydrid wurde verrührt und auf 50 0C erwärmt. !lach dem
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Abkühlen auf 15 0C (Eisbad) wurden unter Einsatz eines Bromtrichters tropfenweise 47,1 Teile 100 %iger rauchender Salpetersäure zugesetzt; es kam zu einer exothermen Reaktion· Durch Kühlen in einem Eisbad wurde die Temperatur bei etwa 20 C gehalten. lach Beendigung des Zusetzens wurde der Temperatur ein Ansteigen auf 40 0C erlaubt, das Verrühren wurde bei dieser Temperatur über eine Stunde hinweg fortgesetzt. Erforderlichenfalls wurde das Ganze mit Eiswasser gekühlt, um die Temperatur bei etwa 40 0C zu halten, lach Abklingen der exothermen Reaktion wurde das Ganze zum Abkühlen eine Stunde lang stehengelassen und sodann weiter bis auf 0 0C gekühlt. Unter Verrühren wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser geschüttet. Hae.h. einstündigem Verrühren wurde das ausgefällte Produkt abgefiltert und in 1950 Teilen Dichiοrmethan aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 500 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde über lacht bei Zimmertemperatur aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert, mit 2,2'-0xybispropan gewaschen und getrocknet; die Ausbeute betrug 67,6 Teile (47,9 %) Methyl-4-(azetylamino)-2-ethosy-5-nitrobenzoat; Schmelzpunkt 110 0C (Zwischenverbindung 32).
Zu 100 Teilen einer 61 Salζsäurelösung wurden 5,65 Teile Methyl-4-(azetylamino)-2-ethoxy-5-nitrobenzoat zugesetzt, und das Ganze wurde verrührt und 30 min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt, lach dem Abkühlen wurde das ausgefällte Produkt abgefiltert und bei 0 0C aus 80 Teilen 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert
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und getrocknet, die Ausbeute belief sich auf 1,9 Teile (42,2 %) Methyl^-airdno^-ethos^r-S-nitrobenzoat; Schmelzpunkt 210 0C (Zwischenverbindung 33).
Ein Gemisch aus 4,8 Teilen Methyl-4-amino-2-etho:xy-5-nitrobenzoat, 1,6 Teilen Uatriuinhydrixid und 30 Teilen Wasser wurde verrührt und 30 min lang unter Rückfluß kühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 50 Teilen Wasser versetzt. Durch tropfenweises Zugeben von Eisessig wurde das Ganze neutralisiert. Das niedergeschlagene Produkt wurde abgefiltert und aus 2-Propanol bei 0 0C kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert, mit einer kleinen Menge 2,2f-Ozybispropan gewaschen und getrocknet; die Ausbeute betrug 3 Teile (6,6 %) 4-Anano-2-ethoxy-5-nitrobenzoesäure; Schmelzpunkt 230 0G (Zwischenverbindung 34).
Ausführungsbeispiel XYI
Eine Mischung aus 3,4 Teilen Ethyl-7-o:sa-3-azabizyklo/4,1,O/-heptan-3-karbosylat, 2j1 Teilen Benzenmethylamin und 40 Teilen Ethanol wurde verrührt und 17 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Fun wurden weitere 0,3 Teile Ethyl-7-os:a-3-azabizykio/4,1,O/heptan zugesetzt, worauf das Verrühren unter Rückflußbedingungen über weitere 4 h hinweg fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde evaporiert. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei als Eluent ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (97:3 Volumenanteile) benutzt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und.der Eluent wurde evapo-
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riert; die Ausbeute belief sich auf 3,4 Teile (61,8 %) eines Gemisches aus Ethyl-trans-3-hydroxy-4-/tphenylethyl) am.inoJ7-1-piperidinkarboxylat und Ethyl-trans-4-hydroxy-3- ^phenylmethyl)-andnoj?-1-piperidinkarboxylat in Gestalt eines öligen Kickstandes (Zwischenverbindungen 35 und 36).
Eine Mischung aus 62,8 Teilen Ethyl-trans-3-hydroxy-4-/Jphenylinethyl)aminq7-1-piperidinkarbo2cylat und 400 Teilen Methanol wurde bei Uormaldruck und bei Zimmertemperatur mit 5 Teilen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator 10 % hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abgefiltert, und das Filtrat wurde evaporiert. Der ölige Hockstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel separiert, wobei als Eluent ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (95:5 Volumenanteile) verwendet wurde; als Ausbeute gewonnen wurde Ethyltrans-3-amino-4-hydrosy-1-piperidinkarbozylat (Zwischenverbindung 37)·
Unter anschließender Verwendung einer ammoniakgesättigten Mischung von Trichlormethan und Methanol (95:5 Volumenanteile) als Eluent wurde ein öliger Rückstand gewonnen, welcher in Methylbenzen zerkleinert wurde. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute betrug 10 Teile (24 %) Eth7l-trans-4-aTnino-3-hydroxy-1-piperidinkarbozylat; Schmelzpunkt 76,9 0C (Zwischenverbindung 38)·
Ausführungsbeispiel XYII
Eine Mischung aus 195,4 Teilen Kaliumhydroxid und 1065 Teilen 2-Propanol wurde verrührt und angewärmt, bis sämtlicher
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Peststoff in lösung gegangen war· Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden 97 Teile Ethyl-trans-3-hydro:xy-4-/1 phenylmethyl)-aminoj-i-piperidinkarbosylat zugesetzt, und das Ganze wurde verrührt und 4 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne evaporiert und mit 500 Teilen Wasser versetzt· Das Ganze wurde bis zu einem Volumen von etwa 300 Teilen konzentriert, Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Produkt mit Dichiοmethan extrahiert. Der Extrakt warde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert« Der ölige Rückstand wurde aus Azetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute betrug 51 Teile (70,8 %) Trans-4-/Tphenylmeth:/-l)amino7-3-piperidinol; Schmelzpunkt 1360C (Zwischenverbindung 39)·
Eine Mischung aus 8,59 Teilen 4-Pluor- y-(4-fluorphenyl)-benzenbutanol, 4 Teilen Trans-4-ΖΤphenylmethyl)amino7-3-piperidinol, 2 Teilen Kaliumazetat, 1 Teil einer 5 %igen Thiophen-Lösung in Ethanol und 120 Teilen Methanol wurde unter Normaldruck und bei Zimmertemperatur mit 2 Teilen 5 %igem Platin-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. IJach Aufnehmen der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abgefiltert und das FiItrat evaporiert. Der ölige Rückstand wurde in 1,1 T-Oxybisethan aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und mit einer 10 %igen Salzsäurelösung geschüttelt· Die 1,1 f-Osybisethan-P.hase wurde separiert und evaporiert. Vom Rückstand wurde die freie Base in der herkömmlichen Weise mit Natriumhydroxid in Wasser freigesetzt· Die freie Base wurde mit Dichlorinethan
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extrahiert« Der Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der ölige Rückstand wurde säulenehromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei als Eluent ein Gemisch, aus Trichlormethan und Methanol (90:10 Volumenanteile) verwendet wurde. Die gereinigten Fraktionen wurden zusammengefaßt, und der Eluent wurde evaporiert. Der ölige Bückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan und 2-Propanol in das Hydrochlorid-Salz überführt. Das Salz vrarde abgefiltert und aus 2-Propanol kristallisiert. Die Ausbeute belief sich, auf 2,67 Teile Trans-1-/4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl7-4- ß. phenylme t hyl)amino7-3-piρeri dino1dihydro chiο rid; SchmeIzpunkt 231,1 0C (Zwischenverbindung 40).
Ein Gemisch aus 14,8 Teilen Trans-1-A*4-bis(4-fluorphenyl)-butyl7-4-Zlphenylmethyl )amino_7-3-piperidinol und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 2 Teilen 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert, lach Aufnehmen der berechneten Wasserstoff menge wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde evaporiert. Der ölige Bückstand wurde in Methylbenzen und 2-Propanol in das Hydrochlorid-Salz überführt. Durch Zusetzen von Petroleumether wurde das Salz ausgefällt. Es wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute betrug 11,18 Teile Trans-4-anri no-1-/4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl/-3-piperidinoldihydrochlorid; Schmelzpunkt 234,2 0C (Zwischenverbindung 41).
Ausführungsbeispiel XYIII
Einem verrührten Gemisch aus 14,4 Teilen 30 %iger Natrium-
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methoxid-Lösung und 80 Teilen Methanol wurden 14 Teile 3-Brom-1-(phenylmethyl)~4-piperidinonhydrobromid zugesetzt, worauf das Ganze 2 h lang bei Zimmertemperatur verrührt wurde· Das Reaktionsgemisch wurde evaporiert. Dem Kickstand wurden 175 Teile 1,1f-0xybisethan zugesetzt. Das Gemisch wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der feste Bückstand wurde bei 0 0C aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert, mit 2,2t-0xybispropan gewaschen und getrocknet; die Ausbeute betrug 2,4 Teile 4,4-Dimethoxy-1-(phenylinethyl)-3-piperidinol; Schmelzpunkt 90,1 0C (Zwischenverbindung 42).
Einer verrührten Mischung aus 37,8 Teilen 4,4-Dimethoxy-1-(phenylmethyl)-3-piperidinol und 135 Teilen 5Γ, II-Dim ethyl ' formamid wurden portionsweise 4S8 Teile 78 %iger Hatriumhydrid-Dispersion zugesetzt. Das Ganze wurde bis auf 60 bis 70 0C erwärmt, worauf das Umrühren über weitere 30 min bei 50 C fortgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden tropfenweise 18,9 Teile (Chlormethyl)-benzen zugesetzt (exotherme Reaktion; die Temperatur stieg auf 37 0G). Bach Beendigung des Zusetzens wurde das Verrühren über weitere 2 h hinweg bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 500 Teile Wasser geschüttet, und das Produkt wurde zweimal mit 1,1f-0xybisethan extrahiert. Die zusammengelegten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei als Eluent ein Gemisch aus Trichiormethan und Methanol (98:2 Yolumenanteile) verwendet wurde. Die
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reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde evaporiert. Der Rückstand wurde destilliert, die Ausbeute be trug 33,1 Teile (64,6 %) 4,4-Dimethoxy-3-(phenylmethoxy)-1-(pheny!methyl)piperidin; Siedepunkt 180 bis 185 0C bei 0,3 mm Druck (Zwischenverbindung 43)·
Eine Mischung aus 125 Teilen 4,4-Dimethoxy-3~(phenylmethoxy)-1-(pheny!methyl)piperidin und 3000 Teilen 1 %iger Schwefelsäurelösung in Wasser wurde verrührt und 3 k lang unter Rückflujßkiihlung erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und mit Natriumkarbonat neutralisiert· Das "Produkt wurde dreimal mit 280 Teilen 1,1!-0xybisethan extrahiert. Die zusammengelegten Extrakte wurden mit 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde in Benzen aufgenommen und erneut eingedampft. Der Rückstand wurde nunmehr in 2-Propanol in das Hydrochlorid-Salz überführt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand verfestigte sich beim Verreiben in 4-Methyl-2-pentanon bei gleichzeitigem Erhitzen. Das Hydrochlorid-Salz wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute betrug 120 Teile 3-(Phenylmethoxy)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinonhydrochlorid; Schmelzpunkt 174,3 0C (Zwischenverbindung 44)·
Einer verrührten Mischung aus 29,5 Teilen 3-(I'henylmethoxy)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinon, 12,4 Teilen Natriumkarbonat, 20 Teilen Ethanol und 25 Teilen Wasser wurde tropfenweise eine Lösung von 7 Teilen Hydroxylaminhydrochiοrid in 25 Teilen Wasser zugesetzt (leicht exotherme Reaktion). Hach Vollendung des Zusetzens wurde das Ganze bis zum Rückfluß
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erhitzt, und das Verrühren wurde bei der Riickfltißtemperatur über 16 h hinweg fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das Produkt wurde zweimal mit Tri chlorine than extrahiert· Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert· Der Rückstand wurde in 210 Teilen 1,1'-Oxybisethan aufgelöst, und die Lösung wurde mit aktivierter Holzkohle verrührt. Nunmehr wurde abgefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochlorid-Salz überführt· Das Salz wurde abgefiltert und getrocknet, die Ausbeute betrug 30,7 Teile 3-(Phenylmethoxy)-1-(pheny!methyl)-4-piperidinon, oxlmhydrochlorid; Schmelzpunkt 218,5 0G (Zwischenverbindung 45)«
Ein zuvor mit gasförmigem Ammoniak gesättigtes Gemisch aus 26 Teilen 3-(Phenylmethoxy)-1-(pheny!methyl)-4-piperidinon, oxim in 200 Teilen Methanol wurde bei Eormaldruck sowie bei Zimmertemperatur mit 3 Teilen Raney-Mckel-Katalysator hydriert. Nach Aufnehmen der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2f-0xybispropan vermählen. Das Gemisch wurde filtriert, das Piltrat evaporiert. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochlorid-Salzüberführt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand verfestigte sich beim Verreiben in einem Gemisch aus 2-Propanol und 4-Hethyl-2-pentanon (1:4 Volumenverhältnis). Das Produkt wurde abgefiltert und 2,2f-0sybispropan gewaschen; nach dem Trocknen bestand die Ausbeute aus 18,5 Teilen (A+B)-3-(Phenylmethoxy)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-
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aTnlndihydrochloridheTrrihydrat; Schmelzpunkt 200 0C (Zwischenverbindung 46).
Ausführungsbeispiel ΣΙΣ
Einer verrührten Mischung von 10 Teilen 3-(Phenylmethozy)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinon und 65 Teilen Dichiοrmethan warden tropfenweise bei Zimmertemperatur 5 Teile Ethylkarbonchloridat zugesetzt* Nach 6,30stündigem Verrühren unter Sückflußbedingungen wurden 5 Teile N,H-Diethylethanamin zugesetzt· Nach Vollendung des Zusetzens wurde das Verrühren unter Rückflußbedingungen für weitere 24 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit Wasser, einer verdünnten Salzsäurelösung sowie erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei als Eluent eine Mischung aus Trichiοrmethan und Methanol (95:5 Volumenverhältnis) verwendet wurde. Die gereinigten Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde evaporiert; die Ausbeute betrug 8,1 Teile (86,5 %) Sthyl-4-oxo-3-(phenylmethoxy)-1-piperidinkarbos:ylat in Gestalt eines öligen Rückstandes (ZvcLschenverbindung 47)·
Zu 5 Teilen einer lösung von 2 Teilen Thiophen in 40 Teilen Ethanol wurden 135 Teile Ethyl-4-oso-3-(phenylmetho3:y)-1-piperidinkarboxylat, 55 Teile Benzenmethanamin und 400 Teile Methanol zugesetzt. Das Ganze wurde bei Normaldruck sowie bei 50 0G mit 8 Teilen 10 tigern Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Nach dem Aufnehmen der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert,
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und das FiItrat wurde eingedampft; die Ausbeute betrug 170 Teile Ethyl-eis-3-(phenylmethoxy)-4-/Tpheny!methyl)-amino/-1-piperidinkarbozylat in Gestalt eines öligen Rückstandes (Zwischenverbindung 48).
Eine Mischung aus 170 Teilen Ethyl-cis-3-(phenylinetho2cy)-4-/Iphenylmethyl)amino7-1-piperidinkarboxylat und 400 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 80 0C mit 20 Teilen 10^igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert« lach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft· Der ölige Rückstand wurde destilliert und erbrachte 75 Teile Ethyl-cis-4-amino-3--hydrosy-1-piperidinkarboxylat; Siedepunkt 175 bis 185 0C bei 0,4 mm Druck (Zwischenverbindung 49)*
Ausführungsbeispiel
Eine Mischung aus 94 Teilen Ethyl-4,4-dimethos:y-3-(phenylmethoxy)-1-piperidinkarbozylat und 2300 Teilen einer 1 folgen Schwefelsäurelösung in Wasser wurde verrührt und 2,50 h lang unter Rückflujßkühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt,und das Produkt wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit einer kleinen Menge ?/asser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde in Methylbenzen aufgenommen und erneut eingedampft * Der so entstandene Rückstand wurde in Petroleumether verrührt. Der letztgenannte wurde separiert, und das Lösungsmittel wurde evaporiert;
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die Ausbeute bestand aus 64,9 Teilen Ethyl-4-02:0-3-(phenylmethoxy)-1-piperidiiik:arboxylat in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 50 )·
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
3-Methosy-1-methyl-4--piperidinonethandioatethanolat; Schmelzpunkt 90 0C (Zwischenverbindung 51);
Ethyl-3-methosy-4-ozo-1-piperidinkarboxylat in Gestalt eines öligen Rückstandes (Zwischenverbindung 52);
1-/4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl7-3-methozy-4-piperidinon in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 53).
Ausführungsbeispiel XSI
Zu 2 Teilen einer Lösung von 2 Teilen Thiophen in 40 Teilen Ethanol wurden 126 Teile Ethyl-3-metho:sy-4-O3:o-1-piperidinkarboxylat, 70 Teile Benzenmethanamin und 400 Teile Methanol zugesetzt. Das Ganze wurde bei normalem Druck und Zimmertemperatur mit 5 Teilen 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert« Hach dem Aufnehmen von einem Äquivalent Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert, und die Hydrierung wurde mit weiteren 5 Teilen 10 %igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators fortgesetzt. Uach dem Aufnehmen der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert,und das Piltrat wurde evaporiert. Der Rückstand enthielt einige öltropfen, welche abgeschieden wurden; die Ausbeute betrug 92,9 Teile Ethyl-cis_-4-amino-3-methoxy-1-piperidinkarboxylat (Zwischenverbindung 54).
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In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
Cis-3-methozy-1-methyl-N-phenyl--4~T3iperidinamin in Gestalt eines öligen Rückstandes (Zwischenverbindung 55);
Ci 3-1-/4» 4-bis(4-f luorp.henyl) butyl 7-3-methoxy-4--P.i pe ridinamin in Gestalt eines Bückstandes (Zväschenverbindung 56).
Ausfuhrungsbeiapiel XSII
Ein Gemisch aus 4,7 Teilen Ethyl-trans-4-amno-3-hydroxy-1-piperidinkarboxylat, 3»7 Teilen 1,3-Dihydroisobenzfuran-1,3- <üon und 45 Teilen Methylbenzen wurde verrührt und unter Einsatz eines Wasserabscheiders 2 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt· Das Reaktionsgemiseh wurde zwecks Abführung von einer kleinen Menge unlöslichen Teers dekantiert. Die Methylbenzen-Phase wurde in vacuo in einem siedenden Wasserbad evaporiert. Der Rückstand wurde in 2,2'f-03:ybispropan gekocht. Nach dem Auskühlen wurde das Lösungsmittel dekantiert. Das verbleibende Öl verfestigte sich beim Kratzen in 2,2'-0xy.bispropan. Das Produkt wurde abgefiltert und in Dichlorinethan aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit einer verdünnten Salzsäurelösung, mit Wasser, einer verdünnten jJatriumhydroxidlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und in vacuo evaporiert. Der Rückstand verfestigte sich beim Kratzen in 2,2'-Ozybispropan. Das Produkt wurde abgefiltert und aus 2-Propanol kristallisiert; die Ausbeute betrug 2,12 Teile Ethyl-trans-4-(1,3-dihydro-1,3-dioso-2H-isoindol-2-yl)· 3-hydroxy-i-piperidinkarboxylat; Schmelzpunkt 128,4 0C (Zwi schenve rbindung 57).
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Ausführungsbeispiel ΣΣΙΙΙ
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Einem verrührten Gemisch aus 85 Teilen 4,4-Dimethoxy-1-(phenylmethyl)-3-piperidinol und 480 Teilen 60 %iger Uatriumhydroxidlösung wurden 288 Teile Benzen und 0,5 Teile ^,^,^-Triethylbenzenmethanaminiumchlorid zugesetzt. Sodann wurden bei einer Temperatur von unter 30 0C tropfenweise 49,2 Teile Dimethylsulfat zugegeben· Uach Verrühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde eine weitere Portion von 13»3 Teilen Dimethylsulfat beigegeben, worauf das Verrühren über weitere 4 h hinweg bei Zimmertemperatur fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, 640 Teile Wasser wurden zugesetzt, und die Schichten wurden separiert, Die wäßrige Phase wurde mit Benzen extrahiert. Die entstandene Suspension wurde gefiltert, der Filterkuchen wurde beiseitegelegt« Die zusammengefaßten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der ölige Bückstand wurde destilliert (Siedepunkt 138 0G bei 1 mm Druck). Das Destillat wurde in 2-Propanol in das Ethandioat-Salz überführt. Das Salz wurde abgefiltert und aus Ethanol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 34,9 Teile 3,4,4-Trimethoxy-1-(phenylmethyl)piperidinethandioat; Schmelzpunkt 180,6 0G (Zwischenverbindung 58).
Der beiseitegelegte Filterkuchen (siehe weiter oben) wurde in Trichlormethan aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Kickstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert; die Ausbeute belief sich auf 22,3 Teile 3,4,4-Tri-
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methoxy-1 -methyl-1 -( phenylmethyl )piperidirdunme thylsulf at; Schmelzpunkt 170,1 0C (Zwischenverbindung 59)·
Ausführungsbeispiel ΧΣΙ7
Eine Mi schung aus 38,1 Teilen 3,4,4-Trimethoxy-1-(phenylmethyl)piperidin und 1200 Teilen 1 %iger Schwefelsäurelösung wurde verrührt und 7 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt· Das Reaktionegemisch wurde zum Abkühlen auf Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und sodann mit Satriumkarbonat behandelt, bis eine trübe Lösung gewonnen wurde· Das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert; die Ausbeute erbrachte 28,8 Teile (98,6 %) 3-Metho2y-1-(phenylmethyl)-4-piperidinon in Gestalt eines öligen Rückstandes (Zwischenverbindung 60).
Ausführungsbeispiel XXV
Eine Mischung von 93 Teilen 3,4,4-Trimethoxy-i-methyl-i-(pheny!methyl)piperidineummethylsulfat in 400 Teilen Methanol wurde unter ¥ormaldruck und bei Zimmertemperatur mit 5 Teilen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator 10 % hydriert. Kachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, und das Ganze wurde mit einer Uatriumhydrosidlösung alkalisiert. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, die
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wäßrige Phase wurde beiseitegelegt. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und evaporiert; als Ausbeute ergab sich eine Menge von 20 Teilen eines öligen Rückstandes. Die zuvor beseitegelegte wäßrige Phase (siehe oben) wurde konzentriert. Das Produkt wurde mit Dichiοrmethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten ETatriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert; die Ausbeute bestand aus 18 feilen eines öligen Rückstandes. Die zusammengelegten öligen Rückstände (jeweils 20 und 18 Teile) wurden in 2,2'-0xybispropan aufgelöst. Die Lösung.wurde gefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzen aufgenommen, worauf die Evaporation fortgesetzt wurde. Als Ausbeute ergaben sich 34 Teile (75,7 %) 3,4,4-Trimethozy-1-methylpiperidin in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 61).
Ausführungsbeispiel ΣΣ7Ι
Einer verrührten Mischung von 17,1 Teilen Ethyl-4-o:xo-1-piperidinkarboxylat und 225 Teilen Trichiοrmethan wurde tropfenweise eine Lösung von 16 Teilen Brom in 75 Teilen Trichlormethan bei -5 bis 0 0C zugesetzt. Die Trichlormethan-Phase wurde mit Eiswasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert und erbrachte eine Ausbeute von 25 Teilen Ethyl-3-brom-4-oxo-1-piperidinkarbox7lat in Gestalt eines öligen Rückstandes (Zwischenverbindung 62).
Einer verrührten Mischung aus 200 Teilen 30 %iger Uatriummethoxid-Lösung und 640 Teilen Methanol wurden 250 Teile
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Ethyl-3-^3?om-4~oso-1-pipeiadiiLkarboxylat bei etwa 20 0C zugesetzt· Das Ganze wurde 3 h lang bei Zimmertemperatur verrührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der ölige Rückstand wurde in 2,2f-0xybispropan aufgelöst· Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert; die Ausbeute betrug 190 Teile Ethyl~3-hydroxy-4,4-dimethoxy-1 -piperidinkarbosylat din Gestalt eines öligen Kickstandes (Zwischenverbindung 63).
Einem verrührten Gemisch aus 35 Teilen Ethyl-3-hydroxy-4,4-dimethoxy-i-piperidinkarboxylat und 114 Teilen II,!-Dimethylformamid wurden portionsweise 8,2 Teile einer 50 %igen Uatriumhydrid-Dispersion zugesetzt. Es kam zu einer exothermen Reaktion (Temperaturanstieg auf 30 0C; Kühlung in einem Wasserbad war erforderlich, um die Temperatur unter 30 0C zu halten).
Das Ganze wurde 1,50 h lang bei etwa 30 0C verrührt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Hun wurden 24,1 Teile lodomethan tropfenweise zugesetzt (starke exothermische Reaktion), während die Temperatur auf unter 30 0C gehalten wurde. Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Verrühren über das Wochenende bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser geschüttet, und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft; als Ausbeute ergaben sich 35,9 Teile. (95»7 %) Ethyl^^^-trimethoxy-i-piperidinkarboxylat in Gestalt . eines öligen Rückstandes (Zwischenverbindung 64).
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Eine Mischling aus 117,7 Teilen Ethyl-3,4,4-trimethoxy-1-piperidinkarboxylat, 267,3 Teilen Kaliumhydroxid und 720 Teilen 2-Propanol wurde verrührt und 4 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Fun wurden 900 Teile Wasser zu dem Rückstand zugegeben, und das Ganze wurde, in einem Siedewasserbad verrührt* Die letzten Spuren von 2-Propanol wurden vermittels Evaporation auf einem Rotavapor entfernt· Uacn Abkühlung auf 10 0C wurde das Produkt zweimal mit 280 Teilen 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, gefiltert und evaporiert; die Ausbeute belief sich auf 62,9 Teile (75,4 %) 3,4,4-Trimethozypiperidin in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 65)·
Eine Mischung aus 56,2 Teilen 1,1f-(4-Chlorbutyliden)bis- ^4-fluorbenzen7, 31,5 Teilen 3,4,4-Trimethosypiperidin, 42,5 Teilen Natriumkarbonat, 1 Teil Kaliumiodid und 960 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde verrührt und 18 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, gefiltert, und das Piltrat wurde evaporiert; die Ausbeute belief sich auf 82,5 Teile 1-/4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl/-3,4,4-trimethoxypiperidin in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 66).
Ausführungsbeispiel
Einer verrührten Lösung von 35 Teilen Ethyl-3-hydroxy-4,4-dimethoxy-1-piperidinkarboxylat in 144 Teilen Π,![-Dimethylformamid wurden bei etwa 30 0C portionsweise 8,2 Teile
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einer 50 %igen Natriumhydrid-Dispersion zugesetzt, Nach 1,50stündigeni Verrühren bei etwa 30 0G wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur gekühlt und bei einer Temperatur von unter 30 0C mit 26,5 Teilen Iodoethan tropfenweise versetzt* lach Beendigung des Zusetzens wurde das Verrühren über weitere 18 h hinweg bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser geschüttet, und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert· Der Sxtrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert; die Ausbeute betrug 34,1 Teile (87 %) Ethyl-3-ethoxy~4,4-dimethoxy-1-piperidinkarboxylat in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 67)·
Ein Gemisch aus 34,1 Teilen Ethy-l-3-ethozy-4,4-dimethozy-1-piperidinkarboxylat und 1110-Teilen einer 1 %±gen Schwefelsäurelösung in Wasser wurde verrührt und 3 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit Natriumkarbonat gesättigt· Das Produkt wurde mit Di chlorine than extrahiert· Der Extrakt wurde mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde in Petroleumether verrührt. Das Produkt wurde separiert und destilliert; die Ausbeute erreichte 21,1 Teile Ethyl^-ethoxy^-oxo-i-piperidinkarboxylat, Siedepunkt + 95 0C bei 0/05 mm Druck (Zwischenverbindung 68)·
Sine Mischung aus 21 Teilen Ethyl-3-ethoxy-4~oxo~1-piperidin karboxylat, 11 Teilen Benzenmethanamin, 1 Teil einer 4 f Lösung von Thiophen in Ethanol sowie 320 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 2 Teilen
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10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert« Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abgefiltert, und das PiItrat wurde evaporiert; die Ausbeute erreichte 18 Teile Ethyl-cis-4-afflino-3-ethoxy-1-piperidinkarboxylat in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 69)·
Ausführungsbeispiel XXYIII
Einer verrührten Suspension von 97,1 Teilen 3-Methosy-1-(phenylmethyl)-4-piperidinon und 42,3 Teilen Natriumkarbonat in 80 Teilen Ethanol sowie 100 Teilen Wasser wurde tropfenweise eine Lösung von 31»6 Teilen Hydroxylaminhydrochlorid in 100 Teilen Wasser zugesetzt (exothermische Reaktion). Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Verrühren über Nacht bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, und das Produkt wurde mit Tri chlorine than extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (95:5 Tolumenanteile) als Eluent eingesetzt wurde. Die reinen Fraktionen wurden zusammengefaßt, und der Eluent wurde evaporiert; die Ausbeute belief sich auf 83,3 Teile (84 %) 3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-4-piperldinon,oxim in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 70).
Eine Mischung aus 83 Teilen 3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-4-
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piperidinon,oxim und 400 Teilen mit Ammoniak gesättigten Methanols wurde bei Normaldruck und bei 50 0C mit 6 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert· Nach Aufnehmen der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft· Die Ausbeute betrug 78 Teile (100 %) (cis+trans)-3-Methoxy-1-(p.henylmethyl)-4-piperidinamin in Gestalt eines Bückstandes (Zwischenverbindung 71).
Ausführungsbeispiel JJJS.
Eine Mischung aus 15 Teilen Trans-N-Z^-hydroxy-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl7benzamid und 204 Teilen einer konzentrierten Salzsäurelösung wurde verrührt und 18 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde mit Natriumhydroxid behandelt· Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde das Zusetzen von Natriumhydroxid bis zur Trübung fortgesetzt· Das Produkt wurde dramal mit 180 Teilen Methylbenzen extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte warden getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der ölige Rückstand wurde in Trichlormethan aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert· Der ölige Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (85:15 Tolumenanteile) als Eluent eingesetzt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde evaporiert· Der Rückstand verfestigte sich beim Verreiben in Petroleumether. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute betrug 3»8 Teile Trans-4-amino-1-(phenylmethyl)-3-piperidinol; Schmelzpunkt 74,1 0C (Zwischenverbindung 72).
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In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
cis-3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin als öliger Rückstand (Zwischenverbindung 73);
cis-4-Amino-1-(phenylmethyl)-3-piperidinol als Rückstand (Zwischenverbindung 74);
trans-3-Methoxy-1-(pheny!methyl)-4-piperidinamin als Rückstand (Zwischenverbindung 75) und
trans-1-/4,4-bis(4-Fluorphenyl)butyl7-3-methosy-4-piperidinamin als öliger Rückstand (Zwischenverbindung 76).
Ausführungsbeispiel UX
Einer verrührten und unter Rückflußbedingungen erhitzten Mischung von I36 Teilen 1-(2-Hydroxyphenyl)ethanon und 222 Teilen 1,3-Dibrompropan in 500 Teilen Wasser wurde tropfenweise eine Lösung von 40 Teilen Natriumhydroxid in HO Teilen Wasser zugesetzt· Hach Vollendung des Zusetzens wurde das Verrühren bei Rückflujßtemperatur über Uacht fortgesetzt. Die organische Schicht wurde separiert, getrocknet und destilliert, wobei die Ausbeute 80 Teile 1-/2-(3-Brompropoxy)phenyl7ethanon ausmachte; Siedepunkt 135 0C bei 0,05 mm Druck (Zwischenverbindung 77)·
Nach der gleichen Vorgehensweise und unter Einsatz äquivalenter Mengen der geeigneten Ausgangsstoffe wurden des weiteren hergestellt:
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1-(5-Brompentyloxy)-4-fluorbenzen; Siedepunkt 116 bis 117 0C bei 0,4 m Druck (Zwischenverbindung 78);
1-(3-Chlorpropoxy)-3-(trifluomethyl)benzen; Siedepunkt 97 bis 98 0C bei 5 mm Druck (Zwischenverbindung 79) und
1-Z"(6-Bromhe2yl)osy_7-4-fluorbenzen; Siedepunkt 93 bis 95 °C bei 0,03 ram Druck (Zwischenverbindung 80).
Ausführungsbeispiel SXXI
Durch eine verrührte Mischung aus 11,7 Teilen (5-3?luor-2-hydroxyphenyl)(4-fluorphenyl)methanon und 45 Teilen 1I,I[-Dimethylformamid wurden unter Kühlung auf etwa 5 0G (Eisbad) Stickstoff hindurchgeperlt· Sodann wurden portionsweise 2,4 Teile 50 %iger Natriumhydrid-Dispersion zugesetzt; es kam zu heftiger Schaumbildung· Nach Vollendung des Zu- ' setzens wurden 23»6 Teile i-Brom-3-chlorpropan zugegeben, wobei das Kühlen auf 5 °C noch beibehalten wurde« Das Ganze wurde nun auf 40 0G erwärmt, und das Yerrühren wurde bei dieser Temperatur über eine Stunde hinweg fortgesetzt· Nach dem Abkühlen auf 5 0C wurde das -Reaktionsgemisch auf 400 Teile Wasser geschüttet, und das Produkt wurde zweimal mit 180 Teilen Benzen extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Hückstand wurde säulenchromatografisch gereinigt (über Kieselsäuregel), wobei als Eluent Trichlormethan verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde abgedampft. Der Rückstand verfestigte sich beim Yerreiben in Petroleumether. Fach dem Kühlen auf 0 0C wurde das Produkt abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute betrug 10,7 Teile (69 %) /2-( 3-Chlorpropoxy) -5-f Iuorphenyl7 (4-f luorphenyl )me thanon; Schmelzpunkt 60 0C (Zwischenverbindung 81),
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AusftLhrungsbeispiel XXXII
Einer verrührten NatriumethoxLd-Lö"sung, die ausgehend von 3,5 Teilen natrium in 24 Teilen Ethanol zubereitet worden war, wurden 16,8 Teile 4-3?luorphenol zugesetzt. Each 15-minütigem Verrühren wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise eine Lösung von 77 Teilen 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan in 72 Teilen Ethanol zugesetzt. Bach Tollendung des Zusetzens wurde das Verrühren über weitere 20 h hinweg bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-0xybispropan aufgenommen· Die organische Phase wurde mit Wasser sowie mit 5 %igem alkalischem Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde destilliert und erbrachte 11,6 Teile 1-(3-Chlor-2-methylpropoxy)-4-fluorbenzen; Siedepunkt 126 0C (Wasserstrahl) (Zwischenverbindung 82).
Ausführungsbeispiel ΧΏ.ΙΙΙ -
Einer verrührten Losung von 10,6 Teilen N-(4-Pluorphenyl)-4-methylbenzensulfonamid in 68 Teilen N,!"-Dirnethylformami, d wurden portionsweise 2,1 Teile einer 50 %igen Natriumhydrid-Dispersion zugesetzt; die Temperatur stieg auf 35 0C Nach 20minütigern Verrühren wurde das Ganze in einem Eisbad gekühlt (etwa 15 0C) und rasch mit 12,6 Teilen 1-Brom-3-chlorpropan versetzt. Das Verrühren wurde in den ersten darauffolgenden 20 min bei Zimmertemperatur fortgesetzt, sodann wurde über 3 h hinweg bei 75 0C verrührt und daran anschließend über Nacht bei Zimmertemperatur» Die Reak-
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tionsmischung wurde auf Biswasser geschüttet, und das Produkt wurde mit Methylbenzen extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde aus Petroleumether kristal.lisiert. Das Produkt wurde abgefiltert, aus 2,2'-0xybispropan rekristallisiert und erbrachte 11,37 Teile (83,2 %) H-(3-Chlorpropyl)-^-(4-fluorphenyl)-4-fflethylbenzensulfonamid (Zwischenverbindung 83).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
CT-(3-Chlorpropyl)-4-fluor-CT-(4-fluorphenyl)benzamid in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 84).
Ausfuhrungsbeispiel ΣΣΣΙΥ
Einer verrührten Mischung aus 4β,4β Teilen 1,4-Zyklohexandiol und 135 Teilen 1,! -Dimethylformamid wurden 5,28 Teile 50 %ige Έ&t riumhydrid-Dispersi on bei einer Temperatur von weniger als 20 C zugesetzt« Das Verrühren wurde über 2 h hinweg bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre fortgesetzt. Sodann wurden tropfenweise 15,9 Teile 1,4-Difluor-2-nitrobenzen bei etwa 20 0G zugegeben. Nach Vollendung des Zusetzens wurde das Verrühren über Uacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser geschüttet. Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert und in Trichiormethan aufgenommen. Die Lösung wurde mit Y/asser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gekocht, llach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgefiltert, und das Piltrat
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wurde evaporiert· Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (95:5 Volumenanteile) als Eluent eingesetzt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde evaporiert. Der Rückstand' wurde in Petroleumether verrührt· Das Produkt wurde abgefiltert, getrocknet und erbrachte 17,1 Teile 4-(4-£Tuor-2-nitrophenoxy)-zyklohe3:anol; Schmelzpunkt 150,8 0C (Zwischenverbindung 85).
Ausführungsbeispiel ΊΣΣ7
Zu 31»4 Teilen 3-Fluorphenol wurden tropfenweise bei 80 0C 29» 3 Teile Zyklopropankarbonylchlorid zugesetzt. Uach Vollendung des Zusetzens wurde das Ganze 1 Stunde lang bei 80 C verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde destilliert und erbrachte 49,7 Teile (98 %) (3-5'luorphenyl)zyklopropankarbozylat; Siedepunkt 75 bis 85 0C bei 0,5 mm Druck (Zwischenverbindung 86)·
Einer verrührten und gekühlten (0 .0C) Mischung aus 40,7 Teilen (3-Fluorphenyl)zyklopropankarbo2ylat und 156 Teilen trockenen Dichlormethans wurden portionsweise 33,1 Teile Aluminiumchlorid zugesetzt. Das Ganze wurde in einem Ölbad auf 60 C erhitzt, und das Dichlormethan wurde abdestilliert. Das Ganze wurde weiter erhitzt, bis eine Irmentemperatur von 110 0C erreicht war; bei dieser Temperatur wurde 15 min lang weiter verrührt. Nach dem Abkühlen wurde das feste Reaktionsgemisch pulverisiert und portionsweise in eine Mischung aus
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400 Teilen Siswasser und 36 Teilen konzentrierter Salzsäure geschüttet· Das Ganze wurde 3 b. lang bei Zimmertemperatur verrührt, sodann wurde das Produkt zweimal mit 140 Teilen 1,1'-Oxybispropan extrahiert· Die zusammengefaßten Extrakte wurden getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Kickstand wurde gekühlt und in 35 Teilen Petroleumether suspendiert. Nach dem Abkühlen auf 5- 0C wurde das Produkt abgefiltert (das Piltrat wurde beiseitegelegt) und getrocknet; die Ausbeute betrug 21,2 Teile Rohprodukt« Das beiseitegelegte Piltrat wurde über Hacht bei -15 0C stehengelassen· Das Produkt wurde abgefiltert und erbrachte eine zweite Fraktion von 2,4 Teilen Rohprodukt· Die zusammengenommenen Rohausbeuten (jeweils 21,2 Teile und 2,4 Teile) wurden säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei als Eluent Trichlormethan verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Sluent ?/urde abgedampft· Der Rückstand wurde bei 0 0C aus 21 Teilen Petroleumether kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte 15,2 Teile Zyklopropyl-(4-fluor-2-hydroxyphenyl)metb.anon; Schmelzpunkt 58 0C (Zwischenverbindung 87).
Ausfuhrungsbeis-pielXXlCin:
Sin Gemisch aus 16 Teilen i-Zyklopropyl^^-diphenylethanon und 300 Teilen Salzsäure wurde verrührt und 4 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert.·· Der Extrakt wurde mit Wasser sowie mit einer verdünnten Hatriumhydrogenkarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet, ge—
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filtert sowie evaporiert und erbrachte auf diese Weise 17 Teile 5-Chlor-1,1-diphenyl-2-pentanon in Gestalt eines Kickstandes (Zwischenverbindung 88).
Ausführungsbeispiel XSXVII
30,6 Teile Zyklopropyl-(4-fluor-2-hydroxyphenyl)methanon wurden portionsweise zu 450 Teilen 50 %iger Iodwasserstoffsäure-lösung zugesetzt· Das Ganze wurde bis zur Rücklauftemperatur erhitzt und über 1,50 h hinweg bei dieser Temperatur verrührt· Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 0C gekühlt. Das niedergeschlagene Produkt wurde abgefiltert und in 300 Teilen Trichlorinethan aufgelöst. Die Lösung wurde getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde in 210 Teilen Petroleumether unter Erhitzen aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit Aktivkohle behandelt, wobei letztere jedesmal abgefiltert wurde. Das Piltrat wurde eingedampft, der Rückstand wurde in 35 Teilen Petroleumether suspendiert· Hacn Abkühlen auf 0 0C wurde das Produkt abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute bestand aus 36,4 Teilen (70 %) 1-(4-Pluor-2-hydro2yphenyl)-4-iodo-1-butanon; Schmelzpunkt 41,4 0C (Zwischenverbindung 89)·
Ausführungsbeispiel
Einem verrührten Gemisch aus 25 Teilen 1,3-Isobenzfurandion und 108,5 Teilen Pluorbenzen wurden portionsweise 50 Teile Aluminiumchlorid zugesetzt. Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Ganze langsam bis zur Rückflußtemperatur
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erhitzt, und das Verrühren wurde über 1,50 h hinweg bei dieser Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in ein Gemisch aus zerstoßenem Eis und 60 Teilen konzentrierter Salzsäure geschüttet· Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert· Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit einer 10 %igen Natriumhydroxid-Lösung gewaschen· Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 2,2'-0xybispropan gewaschen und unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure gesäuert· Das Ganze wurde nun 1 h lang bei Zimmertemperatur verrührt. Das niedergeschlagene Produkt wurde abgefiltert und in Benzen aufgelöst· Die Lösung wurde nun azeotrop bis zur Trockne destilliert· Der feste Rückstand wurde in Hexan verrührt· Das Produkt wurde abgefiltert und in vacuo bei etwa 50 0C getrocknet. Die Ausbeute betrug 33,5 Teile (80,7 %) 2-(4-Fluorbenzoyl)-benzoesäure; Schmelzpunkt 129,2 0C (Zwischenverbindung 90).
Zu 1190 Teilen 1,1'-Oxybisethan wurden mit einemmal 50 Teile Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt· Sodann wurde tropfenweise eine Lösung von 213,7 Teilen 2-(4-Pluorbenzoyl)benzoesäure in 875 Teilen 1,1'-Oxybisethan dergestalt hinzugegeben, daß die Mischung bei Rückflußtemperatur gehalten wurde. Nach Vollendung des Zusetzens wurde das Verrühren die folgenden ersten 30 min lang bei Zimmertemperatur, sodann 2 h lang bei Rückflußtemperatur und daran anschließend über ITaent bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 C gekühlt, sodann wurden nacheinander tropfenweise 50 Teile Wasser,
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50 Teile einer 15 %igen Natriumhydroxid-Lösung und 150 Teile Wasser sämtlich bei 0 0C hinzugegeben· Das Reaktionsgemisch wurde über Hyflo gefiltert und kräftig mit 1,1'-Oxybisethan gewaschen· Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Benzen und Hexan kristallisiert; die Ausbeute erreichte 170,4 Teile oC-(4-i"luorphenyl)-1,2-benzendimethanol; Schmelzpunkt +· 75 0C (Zwischenverbindung 91)*
Eine Mischung aus 200 Teilen ot.-(4-Fluorphenyl)-1,2-benzendimethanol und 2295 Teilen 60 %iger Phosphorsäure wurde 3 ii lang bei 100 C verrührt· Das Verrühren wurde über Nacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser geschüttet,und das Produkt wurde zweimal mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit Wasser, mit einer 10 &Lgen Natriumkarbonat-Lösung sowie erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde destilliert und erbrachte 57 Teile 1-(4-i"luorphenyl)-1,3-dihydroisobenzfuran; Siedepunkt 108 0G bei 0,2 mm Druck (Zwischenverbindung 92).
Einer verrührten und gekühlten (2-Propanon/C02-Bad) Menge von 1080 Teilen Ammoniak wurde 1 Teil Eisen-(III)-chiorid zugesetzt, daran anschließend wurden unter Stickstoffatmosphäre portionsweise 7,7 Teile Natrium zugesetzt. Nach 20-minütigem Verrühren wurde bei weiterem Kühlen tropfenweise eine lösung von 64,5 Teilen 1-(4-5'luorphenyl)-1,3-
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dihydroisobenzfuran in 105 Teilen 1,1'-Oxybisethan hinzugegeben· Uumnehr erfolgte ebenfalls tropfenweise das Zusetzen einer Lösung von 75 Teilen 2-(3-Brompropoxy)-tetrahydro-2H-pyran in 37 Teilen 1,1'-Oxybisethan. Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Verrühren über 2 h hinweg unter Stickstoffatmosphäre in einem 2-Propanon/COp-Bad fortgesetzt« Ohne Kühlung und ohne Stickstoff wurden nun langsam tropfenweise 490 Teile 1,1'-Oxybisethan zugesetzt, wobei das Verrühren über Facht bei Zimmertemperatur fortgesetzt wurde· Nunmehr wurden 225 Teile einer gesät- tigten Ammoniumchlorid-Lösung tropfenweise hinzugegeben, daran anschließend erfolgte das Zusetzen von 200 Teilen Wasser. Die Schichten wurden separiert, die wäßrige Phase wurde zweimal mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert· Die zusammengefaßten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatοgrafisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei als Eluent eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (99,5:0,5 Volumenanteile) verwendet wurde· Die zweite Fraktion wurde gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft. Die Ausbeute betrug 39,6 Teile 1-(4-5Tuorphenyl)-1,3-dihydro-1-/3-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylox7)propyl7-isobenzfuran in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 93).
39,6 Teile 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-1 -/~3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl7isobenzfuran wurden in 9»8 Teilen einer 0,1 H Salzsäurelösung sowie 788 Teilen Ethanol aufgelöst, und das Ganze wurde verrührt und 1 h lang unter
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Rückflußbedingungen erhitzt· Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Methylbenzen und Wasser aufgenommen· Die organischen Phasen wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Tri chlorine than und Methanol (99:1 Voluinenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft; die Ausbeute betrug 24,2 Teile 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzfuran-i-propanol in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 94).
Ausführungsbeispiel ΣΣΣΤΣ
Eine Mischung aus 4,4 Teilen 3,4-Pyridindiamin, 4,0 Teilen Isothiοzyanatomethan, 90 Teilen Tetrahydrofuran und 40 Teilen Azetonitril wurde verrührt und über Nacht unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgeinisch wurde eingedampft, die Ausbeute betrug 7,3 Teile S[-(3-Amino-4-pyridinyl)-IT'-methylthioharnstoff in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 95).
Ein Gemisch aus 7,3 Teilen l-(3-Amino-4-pyridinyl)-l!Timethylthioharnstoff, 15 Teilen Quecksilber-(II)-03:id, 90 Teilen Tetrahydrofuran und 80 Teilen Azetonitril wurde verrührt und 20 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß über Hyflo gefiltert, der Filterkuchen wurde mit 240 Teilen kochenden Ethanols gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo eingedampft, und der Rückstand wurde in Azetonitril gekocht· Das Produkt wurde
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abgefiltert und getrocknet und erbrachte 5 Teile IT-Methyl- ' 3H-imidazo/4,5~c7pyridin-2-amin; Schmelzpunkt 255,7 0C (Zwischenverbindung 96)·
Ein Gemisch aus 5,6 Teilen 1-(Chlormethyl)-4-fluorbenzen, 5,2 Teilen N-Methyl^H-imidazo^jS-cZ-pyridin^-amin, 4,2 Teilen Natriumkarbonat und 90 Teilen ![,N-Dimethylformamid wurde verrührt, zunächst 3 h lang auf 90 bis 100 0C erhitzt und sodann über Nacht bei 60 0C gehalten. Das (~ Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet, das Produkt wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert· Die zusammengenommenen Extrakte wurden getrocknet,.gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol als Eluent verwendet wurde (92,5:7,5 Volumenanteile). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon gekocht und erbrachte eine Ausbeute von 6 Teilen 5-/~( 4-iTuorphenyl )methyl7-H-methyl-5H-imidazo^4,5-c7pyridin-2-amin; Schmelzpunkt 209,5 0G (Zwischenverbindung 97)·
Ein Gemisch aus 3,0 Teilen 5-Z"(4-Pluorphenyl)methyl/-H-methyl-5H-imidazo/4,5-c7pyridin-2-amin, 2,4 Teilen Methylkarbonat, 1,2 Teilen ¥,N-Diethylethanamin und 260 Teilen Dichlormethan wurde 2 Tage lang bei Zimmertemperatur verrührt· Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der feste Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (94:6 Yolumenanteile) als Eluent verwendet wurde·
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Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft· Der Kickstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert und erbrachte 1 Teil Methyl-/75-/"(4-fluorphenyl )methyl7-5H-imi dazo/4,5-c7pyri din-2-yl_7me thy l/karbamat; Schmelzpunkt 178,8 0C (Zwischenverbindung 98).
Ausführungsbeispiel
Ein Gemisch aus 10 Teilen bis(4-3?luorphenyl)methanon, 22,1 Teilen 3-Chlor-1,2-propandiol, 0,2 Teilen 3-Methylbenzensulfonsäurehydrat und 90 Teilen Methylbenzen wurde verrührt und unter Einsatz eines Wasserabscheiders unter Rückflußbedingungen 23 k lang erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde in alkalisiertes Wasser geschüttet· Uach dem Verrühren wurden die Schichten getrennt· Die organische Phase wurde mit alkalischem Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft; die Ausbeute betrug 14 Teile (100 %) 2,2-bis(4-Pluorphenyl)-4-(chlormethyl)-1,3-dioxolan in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 99).
Ausführungsbeispiel XLI
Einer verrührten Lösung von 24,2 Teilen 1-(4-i'luorphenyl)-1,3-dihydroisobenzfuran-i-propanol in 8 Teilen Pyridin und 90 Teilen Tri chlorine than wurden tropfenweise 12,Ί Teile Thionylchlorid zugesetzt· Bach Tollendung des Zusetzens wurde das Ganze auf 50 0C erwärmt und bei dieser Temperatur über 3 h hinweg verrührt·' Die Reaktionsinischung wurde
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auf Eiswasser geschüttet« Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer Natriumhydrogenkarbonat-Lösung (10 %) gewaschen, getrocknet und evaporiert; die Ausbeute erreichte 20 Teile 1-(3-Ghlorpropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzfuran in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 100)·
Ausführungsbeispiel XLII
Einer verrührten Mischung von 324 Teilen 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-propanol und 700 Teilen l,¥-Di-ethylethanamin wurden tropfenweise bei Zimmertemperatur 335 Teile Methansulf onylchlorid zugesetzt (exotherme Reaktion: die Temperatur stieg auf Rückflußtemperatur)· Während des Abkühlens in einem Wasserbad wurde das Verrühren über 30 min hinweg bei Zimmertemperatur fortgesetzt· Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser geschüttet, und das ^rodukt wurde mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft* Der Rückstand wurde vermittels Vakuumdestillation destilliert; die Ausbeute erreichte Teile 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-propanolmethansulfonat (Ester); Siedepunkt 130 0G bei 2 χ 10~4 mm Druck (Zwis chenv e rbindung 101).
Ausführungsbeispiel XLIII
Einer verrührten Mischung von 18,3 Teilen 4-(4-51IuOr-2-nitrophenoxy)zyklohexanol, 6,23 Teilen Pyridin und 135 Teilen Tri chi ο methan wurden tropfenweise über eine Zeit-
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spanne von 10 min-hinweg 9 Teile Me thansulfonyl chlor! d zugesetzt· Nach Vollendung des Zusetzens wurde das Verrühren über Haent bei Zimmertemperatur fortgesetzt· Das Ganze wurde daran anschließend für weitere 2 h verrührt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser verrührt· Das Produkt wurde mit Triehlοmethan extrahiert· Der Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei als Eluent Trichiormethan verwendet wurde· Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 1,1'-Oxybisethan kristallisiert und erbrachte 8,5 Teile 4-(4-Pluor-2-nitrophenoxy)zyklohe3:anolmethansulfonat (Ester); Schmelzpunkt 111,7 0C (Zwischenverbindung 102)·
Ausführungsbeispiel XLI7
Eine Lösung aus 20 Teilen Ethyl-2-methoxy-4--o2:o-1-piperidinkarboxylat, 12 Teilen ( -) -&C-Methylbenzenmethanamin, 2 Teilen einer 4 %igen lösung von Thiophen in Ethanol und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 4 Teilen 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Uacn Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde in vacuo evaporiert· Der Rückstand wurde vermittels HPlC gereinigt, wobei als Eluent eine Mischung aus Hexan, Trichlormethan und Methanol (50:49,5:0,5 Yolumenanteile) verwendet wurde· Die reinen A-Praktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft; die Ausbeute belief sich auf
61 354 12
24 35 2 4 4 -ι»*-
15,62 Teile (51 SS) (-)-Ethyl-eis-3-methoxy-4-/"(1-phenylethyl)-amino7-1-piperidinkarboxylat in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 103)·
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
(+ )-Ethyl-cis-3-methoxy-4-/'( 1 -phenylethyl) amino7-1 -piperidinkarboxylat in Gestalt eines Säckstandes (Zwischenverbindung 104);
karboxylatmonohydrochlorid; Schmelzpunkt 185,8 0C
E thyl -cis-3 -me thoxy-4-/^ phenylme thyl) amino7-1 -pi pe ri dinkarboxylatmonohydrochlori (Zwi schenve rbindung 104)·
AusfiJhrungsbeispiel
Eine Lösung von 16 Teilen (+)-Ethyl-eis-3-methoxy-4-ΖΤ1-phenylethyl)amino7-1-piperidinkarbo2ylat in 170 Teilen einer 6U Salzsäurelösung wurde verrührt und 45 h lang unter Biickflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit Di chi ο methan gewaschen« Die wäßrige Phase wurde in einem Eisbad gekühlt und mit AmmoniumhydroxLd gehandelt. Das Produkt wurde dreimal mit 130 Teilen Dichlormethan extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit 10 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde in Methylbenzen aufgelöst, letzteres wurde erneut abgedampft, wodurch eine Ausbeute von 12,2 Teilen (100 %) (+)-cis-3-Metho2y-H-(1-phenylethyl)-4-piperidinamin in Gestalt eines Rückstandes gewonnen wurde (Zwischenverbindung 105).
4 3 5 2 4 4
In ähnlicher Weise wurde ebenfalls hergestellt:
(-)-cis-3-Methoxy-E^-(1-phenylethyl)-4-piperidinamin in Gestalt eines öligen Rückstandes (Zwischenverbindung 106).
Ausführungsbeispiel SLVI
Ein Gemisch aus 134 Teilen Ethyl-cis-3-methoxy-4-/t phenylmethyl)-amino7-1-piperidinkarbozylat, 255,2 Teilen Kaliumhydroxid und 1760 Teilen 2-Propanol wurde verrührt und 3,50 h lang bei Bückflußbedingungen erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde evaporiert, mit Wasser versetzt, und das Ganze wurde erneut eingedampft· Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (92,5:7,5 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Azetonitril und 2-Propanol in das Hydrochlorid-SaIz überführt· Das Salz wurde abgefiltert und getrocknet, die Ausbeute erreichte 1,96 Teile cis-3~Methoxy-¥-(phenylmethyl)-4-piperidinamindihydrochloridmonohydrat; Schmelzpunkt 188 0C (Zwischenverbindung 107)·
Ausführungsbeispiel SLVII
Einer verrührten Mischung von 62,83 Teilen 4,4-Dimethoxy-1· (phenylmethyl)-3-piperidinol und 180 Teilen Ε',ΙΤ-Dimethylformamid wurden bei einer Temperatur von unter 30 0C portionsweise 12,96 Teile einer 50 %igen ITatriumhydrid-Dis-
243524-4
61 354 12
persion zugesetzt· Das Verrühren wurde über 2 h hinweg bei Zimmertemperatur fortgesetzt: Mischung I.
43»02 Teile 2-Chlor-|I,I[-diethylethanaTniTihydrochlorid wurden in einer verdünnten immoniuTnhydroxid-Losung aufgenommen und mit 1,1'-Oxybisethan versetzt· Die organische Phase wurde abgeschieden, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde in 45 Teilen H,^-Dimethyl formamid aufgenommen, und diese Lösung wurde tropfenweise der Mischung I (siehe oben) zugesetzt· Uacn Beendigung des Zusetzens γ/urde das Verrühren über Ua ent bei Zimmertemperatur fortgeführt· Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser geschüttet, und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert· Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (90:10 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde eingedampft. Die Ausbeute betrug 46,5 Teile (53 %) S,H-Diethyl-2-/74,4-dime thoxy-1 - ( phenylme thyl) -3-pi pe ri dinyl7 oxy_7-e thanamin in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 108).
Ein Gemisch aus 13,5 Teilen II,H-Diethyl-2-j!fZ4,4-dimethoxy-1-(phenylmethyl)-3-piperidinylJoxy7ethanamin und 120 Teilen Methanol wurde bei Hormaldruck und Zimmertemperatur mit 2 Teilen 10 tigern Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Uach Aufnehmen der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft· Die Ausbeute betrug 10,5 Teile (100 %) H,S[-
A Ä 61 354 12
24 3 5 24 4
Diethyl-2-/t4,4-<iimethozy-3-pipeiddinyl)o2q7eth.anamin in Gestalt eines Hockstandes (Zwischenverbindung 109)·
Ausführungsbeispiel XLVIII
Einer verrührten Lösung von 4,1 Teilen Ethyl-4-amino-5-zyano-2-hydroxybenzoat in 40 Teilen 2-Propanon wurden nacheinander 2,52 Teile Dimethylsulfat und 4,1 Teile Kaliumkarbonat zugesetzt. Das Ganze wurde verrührt und 3h lang unter Kickflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, während es heiß war, der Filterkuchen wurde mit 2-Propanon gewaschen. Das PiItrat wurde eingedampft, der feste Rückstand wurde aus 24 Teilen 2-Propanol kristallisiert und erbrachte 3,5 Teile (79,5 %) Ethyl-4-amino-5-zyano-2-methozybenzoat; Schmelzpunkt 164,5 0C (Zwischenverbindung 110).
Ausführungsbeispiel IL
Eine Suspension von 10,69 Teilen Ethyl-4-amino-5-zyano-2-methoxybenzoat in 12 Teilen einer 50 %igen Uatriumhydroxid-Lösung und 500 Teilen Wasser wurde verrührt und auf 50 0C erhitzt, worauf das Yerrühren über 1 h hinweg bei 50 bis 55 C fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und gefiltert. Das Piltrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 gesäuert. Das niedergeschlagene Produkt wurde abgefiltert, kräftig mit Wasser gewaschen und über Uacht bei 80 0C getrocknet. Die Ausbeute erreichte 8,6 Teile (93,2 %) 4-Amino-5-zyano-2-methosybenzoesäure; Schmelzpunkt 236,7 0C (Zwischenverbindung 111).
243524 4 .„.
Hach dem gleichen Hydrolisiemngsverfahren ?/urde gleichfalls hergestellt:
5-Chlor-4-hydroxy-2-metho3cybenzoesäure; Schmelzpunkt 239»4 °C (Zwischenverbindung 112)·
Ausführungsbeispiel L
Ein Gemisch aus 9 Teilen cis-1-(1H-benzimidazol-2-ylinethyl)-3-methoxy-4-piperidinaraln und 150 Teilen Essigsäure wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 2 Teilen 5 tigern Rhodium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert· lach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein mit Ammoniak gesättigtes Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (90:10 Yolumenanteile) als Sluent verwendet wurde· Die zweite Fraktion wurde gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft; die Ausbeute betrug 5 Teile cis-3-Methozy-1-Z^ 4j 5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-2-yl)methyl_7-4-piperidinamin in Gestalt eines Rückstandes (Zwischehverbindung 113)·
Ausführungsbeispiel LI
Einer verrührten Lösung von 11,2 Teilen (4-Fluorphenyl)(4-piperidinyDmethanon in 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurden 5 Teile H-(2-Chlorethyl)-3-pyridinkarboxamid zugesetzt, und das Ganze wurde über Nacht verrührt und unter Rückflußbedingungen erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert,
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243524 4 -109.
das FiItrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (95:5 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde· Die'reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde evaporiert. Der Mickstand wurde aus einer Mischung aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2f-0xybispropan kristallisiert, wobei eine Ausbeute von 1,6 Teilen (16,5 %) N-/2-/4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl7ethyl/-3-pyridinkarbo3:amid gewonnen wurde; Schmelzpunkt 118,3 0C (Zwischenverbindung 114).
Ausführungsbeispiel LII
Eine Mischung aus 7,5 Teilen 1-(3-Chlorpropoxy)-4-fluorbenzen, 10,5 Teilen 3tf,l-Diethyl-2-^4,4-dimethoxy-3--piperidinyl)oxy7ethanamin, 7 Teilen ΕΓ,Κ-Diethylethanamin, 1 Teil Kaliumiodid und 90 Teilen Ν,Η-Dimethylformainid wurde 17 h lang bei 60 0C verrührt. Das Seaktionsgemisch wurde auf Wasser geschüttet, das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (95:5 Volumenanteile), welche mit Ammoniak gesättigt worden war, als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Azetonitril und 2-Propanol in das Hydro chlorid-Salζ überführt. Das Ganze wurde evaporiert, und der Rückstand wurde in Azetonitril aufgenommen. Die Lösung wurde eingedampft und erbrachte 14 Teile (75 %)
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24 35 2 4 4 -"ο-
S, N-Di e thyl-2-/Z"i-Z3-( 4-f luorphenoxy) propyl7-4,4-<ϋ-me t h.oxj-3 -pi pe rl d±njl/oxj7 e thanamin in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 115)·
In ähnlicher Weise warden ebenfalls hergestellt:
cis-1 -(IH-Benzimidazol-2-ylme thyl) -3-me thosy-|T-( phenylmethyl)-4-piperidinamin in Gestalt eines Rückstandes (Zwi s chenve rbindung 116);
cis-1 -/3-( 4-3JTuorphenoxy) propyl/ -3-me thoxy-¥-( phenyl methyl)-4-piperidinamindihydrochlorid (Zwischenrerbindung 117);
(+) -cis-1 -/3-( 4-Pluorph.enosy) pro pyl7-3-me thosy-H-( 1 phenylethyl)-4-piperidinamin in Gestalt eines Rückstandes (Zwi schenverbindung 118);
(-)-ei3-1-/3-(4-Fluorphenoxy)propyl7-3-methoxy-^-(1-phenylethyl)-4-piperidinamin in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 119)·
AusführungsbeisOJel LIII
Eine Siischung aus 14,07 Teilen N,]tf-Diethyl-2-/Zi-/3-(4-f luorphenozy ) propyl_7-4,4-dime thozy^-piperidinylj-os^- ethanamindihydrochlorid, 7,36 Teilen einer 96 %igen Schwefelsäurelösung und 500 Teilen Wasser wurde verrührt und 17 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt* Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehengelassen und mit 2,2'-0sybispropan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde
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24 35 2 Λ 4 -111 -
separiert und mit Natriumkarbonat alkalisiert· Das Produkt wurde mit Dichiοrmethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft« Der Kickstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein mit Ammoniak gesättigtes Gemisch aus Tri chlorine than und Methanol (95:5 Volumenanteile) als Eluent Verwendung fand· Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft; die Ausbeute betrug 8,0 Teile (75 %) 3-/2-(Diethylamin)-ethoz27-1-/3-(4-fluorphenoxy)-propyl7-4-piperidinon in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 120).
Ausführungsbeispiel LIV
Eine Mischung aus 5j1 Teilen trans-F-/i-/3-(4-Fluorphenoxy)propy]^-3-methoxy-4-piperidinylJ benzamid und 84 Teilen einer konzentrierten SaIzsäurelösung wurde verrührt und bei 140 in einem Ölbad unter Rückflußbedingungen erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und gefiltert, und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen· Das FiI-trat wurde eingedampft« Der Rückstand wurde in 35 Teilen Wasser aufgenommen,und das Ganze wurde mit Hatriumhydroxid-Lösung behandelt. Das Produkt wurde dreimal mit Methylbenzen extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert; die so gewonnene Ausbeute betrug 2,9 Teile (79 %) trans-1-/3-(4-Fluorphenoxy)propyl7-3-methoxy-4-piperidinamin in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 121).
243524 4
Ausführungsbeispiel L7
61 354 12 - 112 -
Ein Gemisch aus 18 Teilen cis-1-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-3-methosy-N-(phenylmethyl)-4-piperdinamin und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 3 Teilen 10 tigern Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert· lach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert, und das JPiltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein Gemisch aus T ri chi ο methan und Methanol (93:7 Volumenanteile), welches mit Ammoniak gesättigt worden war, als ETuent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, .der Eluent wurde abgedampft. Der Rückstand verfestigte sich langsam, das feste Produkt wurde in 2,2'-0s:ybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abgefiltert und an der Luft getrocknet; die Ausbeute betrug 6 Teile cis-1-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)~3-metho^7/-4-piperidinamindihydrat; Schmelzpunkt 92,0 0G (Zwischenve rbindung 122).
Each dem gleichen Hydrierungsverfahren wurden ebenfalls hergestellt:
cis-1 -£3-( 4-
amin als Rückstand (Zwischenverbindung 123);
(+)-cis-1-/5-(4-Fluo rphenosy) pro pyl7-3-nie thoxy-4-pi pe ri dinamin als ein Rückstand (Zwischenverbindung 124);
243524 4. _113_
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(-) -ei s-1 -/3-( 4-Pluorphenoxy) propyl7-3-methoxy-4-piperidinamin in Gestalt eines Rückstandes (Zwischenverbindung 125)·
Ausführungsbeispiel L7I
Ein Gemisch aus 8,0 Teilen 3-Z2-CDiethylamin)ethoxx7-1-/3-(4-fluorphenosy)propyl7-4-piperidinon, 2,5 Teilen Benzenmethanainin, 1 Teil einer 4 folgen Thiophen-Lösung in Ethanol sowie 120 Teilen Methanol wurde bei Hormaldruck und Zimmertemperatur mit 2 Teilen 10 folgern. PalIadium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert, nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wob'ei ein mit Ammoniak gesättigtes Gemisch aus Tri chlorine than und Methanol (95:5 Volumenanteile) als Eluent Verwendung fand. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft. Die Ausbeute bestand aus 3»6 Teilen (45 %) cis-3-/2-(Diethylamln)ethoxy7-1-/3-(4~fl^orp.henozy)-propyl7-4-piperidinamin in Gestalt eines Rückstandes (Zwi s chenve rbindung 12 β).
B. Herstellung der finalen Verbindungen Ausführungsbeispiel LVII
Ein Gemisch aus 4,7 Teilen 1-(3-Chlorproposy)-4-fluorbenzen, 3015 Teilen
243524 Ä _114_
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(3-methoxy-4-\piperidinyl) benzamid, 0,1 Teilen Kaliumiodid, 3 Teilen IJ, IJ-Di ethylethanamin und 45 Teilen ΪΤ,Ν-Dimethylformamid wurde verrührt und über 18 h hinweg auf 60 0C gehalten· Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser geschüttet· Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert und in Trichlormethan aufgelöst. Die lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde separiert, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (90:10 Yolumenanteile) als Eluent verwendet wurde· Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde abgedampft. Der ölige Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute bestand aus 3}11 Teilen (42,8 %) cis-4-Amino-5-chlor-i;-/i-/3-(4-fluorphenosy)propyl/-3-me t.hoxy-4-pipe ri dinyl7-2-me thosybenzami dmonohydrat; Schmelzpunkt 109,8 0C (Verbindung 1).
Hach der gleichen Vorgehensweise und unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe wurden des weiteren hergestellt:
61 354 12
2435
- 115 -
OR1 \ / L CH3 H R1 2,3-Dihydro-1,4-benzdioxin- CH3 R2 Ar
4-F-C6H4-CO-(CH2)3 V i? CH3 2-ylmethyl C6H5 C6H5
(1H-Indol-3-yl)-(CH2)2 \ Il H-C-Ar H 2,3-Dihydro-1,4-benz- CH3 H C6H5
(1H-Indol-3-yl)-(CHP)o •2 R H diosin-2-ylmethyl CH3 H C6H5
CH. (1H-Indol-3-yl)-(CH2)2 H C6H5
Hr. 2,3-Dihydro-1,4-benz- H
2 dioxin-2-yline thyl H G6H5
3 2,3-Dihydro-1,4-benz- H
4 di osin-2-ylmethy1 Ξ H C6H5
VJl (1H-Indol-3-yl)-CH3-CH2 H H C6H5
6 C6H-CH2 H
4-Cl-Ci-H--CHo Oi sr H C6H5
7 H
(4-P-C6H4)2CH(CH2)3 H C6H5
8 H C6H5
9 H C6H5
H 4-NH2,5-Cl,2-
10 OCH3-C6H2
H 4-Mi2,5-Cl,2-
11 OCH.-C ^H0-
12
13
14
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24 35 2Λ A -ns-
ITr. L E1 R2 Ar
15 (4-Cl-C6H4)CH(CH3) . H H 4-HH2,5-01,2-
OCH3-C6H2
16 G6H5-CH=CHCH2 H H 4-HH2,5-01,2-
OCH3-C6H2
17 (2-ffaph-foalenylmethyl) H H 4-HH2,5-01,2-
OCE 3-C6H2
18 (4-F-C6H4)2CH(CH2)3 · CH3 H CgH5
19 CH2=CH-CH2 H H 4-HH2,5-01,2-
OCH3-C6H2
20 (4-F-C6H4)2CH(CH2)3 CH3 H 4-HH2,5-01,2-
OCH3-C6H2
21 4-F-C6H4-CH2 CH3 H 4-HH2,5-01,2-
OCH3-C6H2
61 354 12
24 35 24 4 -mcis/trans-Isomerie Base/Salz-Form Schmelp-unkt 0C
eis eis eis eis eis trans trans trans eis trans trans eis eis eis eis eis eis eis eis eis
Base 119,3
Base 138,5
Base 186,0
Base 140,7
Base 151,6
Base 167,6
Base 177,2
Base 163,0
Base 135,2
Base 203,2
Base 213,2
Base 208
Base 128,4
Base 185,3
Base 172,1
Base 192
(COOH)2 192,4
Base 141,7
HCl 228,1
Base 216,5
24 35
4 -
61 354
s.
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
,1
Cl
Hr. L E1 E2 eis/ trans Iso- merie Base/ Salz- Form Schmelz punkt 0C
22 C /·Ηγ ""CH-CH-OH0 CH3 H eis Base 161,8
23 "•^ ^ »mm jL· <—\y Jr ^> \J mm^J /* Ji. « ^*VyJX ^-> **V/Xl ^, CH H eis Base 218,5
24 2,3-Dihydro-1,4-
benzdioxin-2-*yl- OH., H eis Base 207,7
methyl
25 4-Gi-C6H4-CH CH3 H eis Base 171,8
26 4-F-CgH -0-(CH2)3 CH3 H eis (COOH)2. H2O 196,3
27 OP 3-P-CE4-CH2 CH3 H eis Base 176,7
C6f!cH2 2CH7" CH3 H eis Base 144,4
29 4-CH3-CgH4-CH2 CH3 H eis Base 163
30 (4-Pyridinyl)-CH2 CH- H eis Base 245,6
31 /5-( CH3COO)-2-
32 Furanyl_7-CH3 4-F-CcH.-CO-CH0 CH3 CH3 H H eis eis Base Base 88,8 172,1
33 1H-Benzimidazol-2-
ylmethyl CH3 H eis Base 239,9
34 4-(I3H2SO2)-CgH4-CH2 CH- H eis HCLH2O 255,9
36 2-Thienyl-CH2 3 Ξ eis Base 170,4
61 354 12
243524 4
- 119 -
L CH3 R2 eis/ Base/ Schmelz 109,8
Hr. CH3 trans Salz punkt 121,7
H Igo- Po rm 0C 130,5
2-CH30-C6H4-0-(CH2)2 H merie
37 CrH^-O-CH(CHJ -CH0 D J je. CH3 H eis H2O 109,6
38 4.-F-C6H4-O-(CH2.) 3 CH- H eis H2O 108,6
39 (4-P-C6H4)2C(COOC2H5)- j eis Base
40 (CH2)3 CH? H 266,0
(4-p-C gH.)S-(CHp), H eis H2O 77,3-80,1
41 Z2,6-(CH3)p7-C6H3- CH3 eis Base 141,4 -
42 IHCOCH2 H 145,1
A Έ1 f^ TT —ί~\ ι f^T-T ι V^ XX ^k H eis Base 189,5
43 4-p-C H -CH=CH-(CH ) H eis Ί2 H2O
44 CH3 eis H2O 115-145
(1H-Indol-3-yl) -CH2CH2 OH3 H 247,1 -
45 (4-P,2-NO2-C6H3)-O- eis H2O' 250,2
46 (CH2)3 H
4-F-C6H4-O-(CH2)3 CH3 eis H2O
47 eis HCLH2O
61 354 12
24 35 24 4 -I2O-
ir·L ^TET Ar
48 C6H5-CH2 H H C6H5
49 4-HO2-C6H4-CH2 CH3 H 4-HH2,5-Cl, 2-OCH3-C6H2
50 CcHc-HH-(CH0) o CH- H 4-HHn, 5-01,2-0CH-.-C^H0
D 0 C d. J <L J Ό d
51 (2-Pyridin7l)CH2 CH3 CH3 4-HH3,5-Cl,2-OCH3-C6H2
52 (2-Pyridinyl) CH(CH3) CH3 H 4-HH2,5-Cl, 2-OCH3-C6H2
53 4-F-C6H4-CHi 2-TMenyl)-
(CH2)3 CH3 H 4-HH2,5-Cl, 2-OCH3-C6H2
54 2-CH3CO-C6H4-O-(CH2) 3 CH3 H 4-HH2,5-Cl, 2-OCH3-C6H2
56 (C H^2IT-(CH2) 2 CH3 H 4-HH2,5-01,2-OCH3-C6H2
57 CH3C(0)-(CH2)3 · CH3 H 4-HH2,5-01,2-OCH3-C6H2
ro λ ω rt XT /^. / Γ'ΤΤ ^ ^TT TT /"* TT
ΊΟ ^mjr«^ ^n . »υ*V υπo J « UIln H U c&.c
^ Γ κ /I "* T χ Q^
59 4-P-GnH^-O-(CH5)- CH- H 4-HH0,5-COHH«,2-OCH^-
C6H2
60 4-F-CgH4-O-(CH2)5 CH3 H 4-HH2,5-01,2-OCH3-C6H2
61 (CcH1.)--H-(CH.)- CH- H 4-HHo, 5-Cl,2-0CH,-CAHo
o52 23 3 2 3«2
62 4-P-CrH71-O-(CH0Jc CH_ H 4-HH0,5-Cl, 2-0CH--C^H0
o4 c. ο j ά Jod
SO2)-H-(CH2)3 CH3 H 4-HH2,5Cl,2-OCH3-C6H2
64 (4-F-C<,H,)-CH-0-(CH0)0 CH- H 4-HH0,5-Cl,2-OCH--C,;H
65 (CcHc)0H-C(O)-(CH0)^ CH-H 4-HH0,5-01,2-OCHo-Cx-H0
b_?2 ic. J c. Joe
66 (4-F-C6H4:
,-C
(O))H-(CH2)3 CH3 H 4-HH2,
67 (4-F, 2-HO2-C 6H3)-O-i^\ CH3 H 4-HH2,5-Cl,
61 354
243524 4
- 121 -
ir.L ? I?Ar
68 4-P-C6H4-O-CH2CH(CHJ- CH3 H
70 1-(4-P-C6H4)-1,3-Dihydro-1-isobenzfuranyl (CH2)3 CH3 H
71 /~Vo-(CH2)3 CH3 H 4-HH2,5-01,2-OCH3-C6H2
61 354
243524 4 -122-
cis/trans Isomerie Base/Salz-Form Schmelzpunkt 0C
Base 143,2
Base 209,0
H2O 115,7
2HCl. 2H2O 168,9
2HCl. 2H2O 227,1
H2O 103,1
H2O 108,4 bis 111,7
H2O 103,9
2H2O 98,1
H2O 91,1.
Base 147,0
H2O 127,9 bis 193,9
H2O 106,6
H2O 109,1
H2O 86,4
H2O 109,0
H2O 89,7
H2O 126,2
Base 183,2
Base -
Base 92,3
H2O 148,9
Base 124,3
Base 95,9 bis 100,9
61 354 12 - 123 -
Ausfiüirungsbels-piel LVIII
243524 4
Eine Mischung aus 4>1 Teilen 1-(3-Chlorpropoxy)-4-fluorbenzen, 4»4 Teilen ci£-n-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)benzainid, 3,8 Teilen natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde verrührt und 20 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser gewaschen· Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und evaporiert· Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und erbrachte 4,2 Teile (57 %) cis-H-Zl-Z3-( 4-Pluorphenoxy) propyl7-3-hydroxy-4-piperidinyl/benzaTni d; Schmelzpunkt 130,5 0C (Verbindung 72)·
Uach der gleichen Yorgehensweise sowie unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe 'wurden des weiteren hergestellt:
61 354
24 35 2 4 4 -^-
,1
OR1 L-I
H-C-Ar
!2 R^
Nr. L R1 R2 Ar
73 ^^-Dihydro^-oxo-IH- H H C/-H-.
D O
benzimidazol-1-yl )-(CH2) -' ()
74 4-P-C^H,-0-(CH0)- CH- H CrHr-
6 4 2'3 3 6 5
75 (2,3-Dihydro-2-OXO-IH- CH3 H CgH5 benzimidazol-1-yl)-(CH2)3
76 (2,3-Dihydro-2-ozo-1H- CH- H 2-0^0,4-NH0JS-Cl-CrH0 benzimidazol-1 -yl) -( CH2),
77 2-Naphthalenylmethyl CH3 H 2-CH30,4-33H2,5-Cl-CgH2
78 (2,3-Dihydro-2-o3:o-1H- CH- H 2-CH-0,4-benzimidazol-1-yl)-(CH2) 2
79 CH2=CH-CH2 CH3 H 2-CH3O, A-]
81 2,6-Cl2-C6H3-M-CO-CH2CH2 CH3 H 2-CH3O5^
82 (5-Cl,2,3-Dib-ydro-2-03:o- CH3 H 2-CH30,4-HH2, IH-benzimidazol-1 -yl) -
83 (2,3-Dihydro-2-oso-1H- - CH3 H 2-CH30,4-IUH2,5-benzimidazol-1 -yl) -(wiAo j L
84 3-Cl-C6H-CH=CH-CH2 CH3 H 2-CH30,4-
85 2,6-(CH3)2-C6H3-lHC0- CH3 H 2-CH30,4-
(CH2)2
86 2,6-Cl2-C6H3-COKH-(CH2)2 CH3 H 2-CH3O,4-HH2,5-Cl-C6H2
243524 4 .„.
Πι·. L . R1 R2 Ar
87 (2,3-DüiycLro-2-oxo-1H- H H 2-CH-O ,4-IJH0,5-Cl-CcH0 2 0 2
benzimidazol-1-yl)-(CH2),
88 (4-F,2-CH3CO)C6H3-O-
(CH2)3 CH3 H 2-CH3O ,4-IH2,5-Cl-C6H2
89 4-P-C H. -0-CH0-CH0 CH3 H 2-CH3O ,4-NH2,5-Cl-C6H2
90 (2,4-Cl2-C6H3)-0-CH(CH3)- CH3 H 2-CH3O λ TVTHCT CT /"Ί T ^t TT
CH2
0/OCOV/ 61 354 12
Lk 3 5 L k k -126 cis/trans Isomerie Base/Salz-Form Schmelzpunkt 0C
CIS eis eis eis eis eis eis eis eis eis eis eis eis eis eis eis eis eis
Base 190
Base 98,2
Base 210,3
Base 112,5
Base 156,2
Base 250,5
Base 176,3
Base 228,3
Base 206,1
Base 255,4
72 H2O 122,5
H2O 92
Base 177,1
Base 191,2
Base 244,4
E2O 131,4
Base 103,4
Base 134,2
61 354 12 24 4 _127_
Ausführungsbeispiel LIX
Ein Gemisch aus 2,8 Teilen 3-(Chlormethyl)pyridinhydro-Chlorid, 4,7 Teilen cis_-4-Amino-5-chlor-2-me-fchosy-|[-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid, 5,3 Teilen latriumkarbonat und 68 Teilen JI, ![-Dimethylformamid wurde 5 h lang bei einer Temperatur von etwa 60 C verrührt· Das •Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und gefiltert. Das FiItrat wurde eingedampft· Der feste Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Trichiοrmethan und Methanol (90:10 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde· Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft· Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert· Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute erreichte 3,84 Teile (64,2 %) cis-4~Amino-5-chlor-2-methoxy-K-/3-siethosy-1-( 3-py2"idinylmethyl )-4-piperidinyl7-benzamid; Schmelzpunkt 188,9 °C (Verbindung 91)·
Uach der gleichen Vorgehensweise sowie unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe wurde des weiteren hergestellt:
61 354
2k35 2A k -128.
L-H
R2 Ar
52 4-iT-O^Ü^-OU-^Ou0;-, OH3 Jl
93 4-JP-CcHy,-CO-(CH0)-j CH3 H C6H5
C\ A Λ Τ3Ϊ /"* XT /"1 ίΛ __ ί /*^ΤΤ ι TT XT Γ* TT
95 4-P-C6H4-CO-(CHg)3 CH3 H 2-CH30,4-3UH2,
96 2-Pyridinylmethyl CH3 H 2-CH3O,4-HH2,
97 5-(4-P-Ci-H. )-3-iS.oxy- CH, H 2-ΟΗ.,Ο, A-ITR0 , zolylmethyl
98 4-(1H-Imidazol-1-yl)- CH3 H 2-CH30,4-13H2, phenylme thyl
99 3-CiI--C^H.-CHo CH0 H 2-CH-0,4-IH0,'
J ο 4 c. J 3d
101 (2-MethylimidazoZi,2-a7- CH3 H 2-CH3O,4-SH2, pyridin-7-yl) methyl
102 (ImidazoZ"i,2-a7pyridin- CH3 H 2-CH30,4-SHg, 7-yl)methyl
103 4-P-C6H4-O-(CH2)2 CH3 E 2-CH3O,4-i
104 4-P-CA-O-(CH0). CH, H 2-CH.0,4-^
ο 4 2 4 j j
4λγ ( λ "τη ri Tj \ rt {firm \ f rirr Λ /^TT TT O F-XX t\ Λ —WT7 P Γ* 1 I"*
lot? Q4—*—Ο^ϋ,, ;o0^vü ;-\.0Ho j ^ 0Ü, M ίί—OtL-U , 4-ü"io» 5 Oi.-O(
106 4-P-C6H4-SO2-(CH2), CH, H 2-CH3O,4-SH2,5-CL-C6H2
107 2-Pyridinylmethyl C3H5 H 2-CH3O^-IK2,1
108 2-Pyridinylmethyl H H 2-CH O,4-33H2,i
61 354 12
243524 4
- 129 -
109 (4-i1-C6H4)2-C/C01T(CH3)27 CH3 H 2-CH30,4-
110 (5-CH3-IH-IiIiI(IaZOl^- CH3H 2-CH30,4-ΪΙΗ2, yl)-CH2
111 4-P,2-(4-P-CgH4-CO)- CH3 H 2-CH30,4-M2,5-Cl-CgH2
112 2-IiH2CO,4-P-CgH3-O- CH3 H 2-CH30,4-M2,5-Cl-CgH2
61 354
24 35 2 4 4 -^-
cis/trans-Isomerie Base/Salz-Form Schmelzpunkt °C
eis Base 91,6
trans Base 178,2
trans Base 149,6
eis Base 181,2
eis Base 172,6
eis Base 146,6
eis Base 261,8
eis Base 138,7
trans Base 97
eis H2O 196,5
eis Base 195»6
eis Base 152,2
eis Base 110,3
eis H2O 96,1
eis Base 179,5
eis Base 173,8
eis Base 143,3
eis H2O 130,6
eis H2O 181,6
eis Base 132,5
eis Base 175,3
Ä 61 354 12
243524 4 -1.
131 -
Hr. L 1 R2 Ar
113 (4-01,2-CH3-C6H )-0- CH3 H 2-CH,0,4-HHp, 5-Cl-CrHp
114 (CH2)3 CH3 H 2-CH,0,4-HH0,5-Cl-CrH0 J d. D C.
115 116 4-HO2-C6H4-O-(CH2)3 Λ TT ^\ f /*ΐΤΤ Λ CH3 CH H H 2-CH3O,4-HH2,5-Cl-CgH2 2-CH3O,4-HH2,5-Cl-C6H2
117 /2,2-(4-P-C6H )2-1,3- Dio3:olan-4-yl7iiiethyl H 2-CH3O,4-HH2,5-Cl-C6H2
118 119 /^1TT ^^ / f\ 1 1 Λ viiA W V "ΑΛΛ J ^\ (C6H5)2CH-C(0)-(CH2)3 CH3 CH3 H H 2-CH3O,4-HH2,5-Cl-C6H2 2-CH30,4-HH2,5-Cl-C 6H2
120 (4-P-C6H4)(CH3O)2C-CH CH, H 2-CH,0,4-HH0,5-Cl-CL-H,-,
(0H))(CH2)2 •S ^" ^ *~
121 4-P-C6H,-0-(CH?)^ CH3 H 2-CH3O,4-HH2,5-
SOCH3C6H2
61 354
243524 4
- 132 -
cis/trans-Isomerie Base/Salz-Form Schmelzpunkt 0C
eis Base 101,6
eis Base 83,2
eis Base 186,8
eis HCl . 258,7
eis Base 112,1
eis Base 95,3
eis Base 157,5
eis Base 215,3
eis H0O 148,6 - 166,8
OS:
61 354 12
24 35
A -i33-
Ausführungsbeispiel
Ein'Gemisch aus 7,6 Teilen l[-(Dihydro-3,3-diphenyl-2(3H)-furanyliden)-H-methylmethanaminiumbromid, 4,7 Teilen cis-Tj-(3-Mp>fhn-!ry-4~pi pa-ri fh'.nyi )ΐ>βη?;«.·ππ fl, 3,8 Teilen Natriumkarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde verrührt und unter Einsatz eines Wasserabscheiders 18 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde, auf Zimmertemperatur gekühlt und mit Wasser gewaschen« Die organische Phase wurde abgeschieden, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (95:5 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-0xybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet, die Ausbeute betrug 3,5 Teile (35 %) cis-4-(Benzoylamino)-3-methoxy-n,F-dimethyl-iX_, oC-diphenyl-1-piperidinbutanamid; Schmelzpunkt 14β»6σ0 (Verbindung 122).
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
trans-4-(BenzoylaTTn no)-3-hydrozy-JI,N-dimethyl-°L , phenyl-1-piperidinbutanamid; Schmelzpunkt 178,4 0C (Verbindung 123);
trans-4-(Benzoylamino)-3-methosy-^,H-dimethyl- et, «L. phenyl-1-piperidinbutanamid-(E)-2-butendioat (1:1); Schmelzpunkt 163,4 0C (Verbindung 124);
61 354 12
24 35 2 Λ Λ -
cis-4-(Benzoylamino)-3-bycLroxy-^,N-»dl]nethyl- ei-, ^L-di phenyl 1-piperidinbutanamidethandioat (1:1);. Schmelzpunkt 209,9 0C (Ve rbindung 125);
trans»4-(Benzoylamino)»3-metliozy~S',H- T^-trimethyl-^, nC-άΙ-phenyl-1-piperidinbutanamid; Schmelzpunkt 196,1 0C (Verbindung 126);
trans_-4-(Benzoylamino)-3-hydroxy-H,l, /"-trimethyl-iC,<"C-diphenyl-1-piperidinbutanamid; Schmelzpunkt 176,7 0C (Verbindung 127);
phenyl-1-piperidinbutanamid; Schmelzpunkt 198,5 0C (Verbindung 128);
cis-4-/T4-Aniino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino?-3-hydrosy-ΪΤ,|Γ,γ-trimethyl-ίΧ-, o^-diphenyl-1-piperidinbutanamid; Schmelzpunkt 223,4 0C (Verbindung 129);
cis-4-Z*( 4-Amino-5-chlor-2-metho:£ybenzoyl) amino? -3-me thosy- ^,H-dimethyl- oC , oL -diphenyl-1-piperidinbutanamidmonohydrat; Schmelzpunkt 128,8 0G (Verbindung I30).
Ausführungsbeispiel LXI
Ein Gemisch aus 11 Teilen 1-(4-Fluorbenzoyl)aziridin} 6,28 Teilen cis-4-imino-5-chior-2-metho^y-II-(3~sietho^y-4-piperidinyl)-benzamid, 45 Teilen Benzen und 20 Teilen Methanol wurde verrührt und 6 h lang unter Riickflußbedingungen
61 354 12
Ik3 5 2k 4 -135-
erhitzt« Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde saulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Tri chi ο methan und Me- i thanol (90:10 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft· Der Rückstand wurde aus Azetonitril kristallisiert und erbrachte eine Ausbeute von 5,09 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-F-/i -£2-/~( 4-f luorbenzoyl) aminq/ethyl/-3-methoxy-4-piperidinyl7-2-methoxybenzamid; Schmelzpunkt 208,7 0C (Verbindung 131).
Ausführungsbeispiel LXII
Eine Mischung aus 2,73 Teilen <£-(4-Fluorphenyl)oxiranethanol, 3»3 Teilen cis-N-(3-Hydrosy-4-piperidinyl)-benzamid und 80 Teilen Ethanol wurde verrührt und 4 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde saulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (90:10 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde abgedampft« Der halbfeste Rückstand wurde aus Azetonitril kristallisiert und erbrachte 4,5 Teile (74,5 %) cis-^-/l-Z4-(4-Fluorphenyl5-2,4-dihydrozybutyl-3-hydrosy-4-piperidinyl7benzamid; Schmelzpunkt 172,1 0G (Verbindung 132).
A -61' 354 12
243524 4
- 136 -
In ähnlicher Weise wurde ebenfalls hergestellt:
L-H
R1 R2 Ar
133 4-P-G6H4-CH(OH)Ch2CH(OH)CH2 H H
134 4-P-G6H4-CH(OCH3)GH2CH(OH)-CH2
135 4-P-C6H4-G(OH)(C-C3H5) CH2CH(OH)-CH2
136 4-P-C6H4-C(OH)(G-G3H^) CH2-CH(OH)CH2 " . -r''
137 4-P-C5H4C(OCH3)2GH2CH(OH)-CH2
138 ( 4-P-C gH4) 2CH-CH2CH ( OH) CH2
139 (4-P-C6H4)-0-GH2-CH(OH) CH2
140 C6H5-CH2-HiGH3)-CH2-CH CH3 H 2-CH3O,4-HH3,5-Gl (OH)CH2
141 (4-F-CgH4)2CH-GH2-GH(OH)CH2 GH3 H 2-CH3O, 4-HH3,5-Cl
H H C6H5 4-HH2, 5-
H H C6H5 4-BH2, 5 -Cl
H H G6H5
H H H H G6H5 2-CH3O,
CH3 H Cl-C6H2 2-CH3O,
/ O Γ Ο / / 61 354 12
A 3 5 I 4 A -137 -
trans trans trans trans trans
eis eis eis eis
cis/trans-Isomerie Base/Salz-Form Schmelzpunkt G
Base 174,1
Base 167
Base 166,7
(COOH)2 141
CHCOOH 199,1
CHCOOH
Base 111,2
Base 79,8
2(COOH)2H2O 146,7
V2 H2O 107,6
61 354 12
24 35 24 4 _13β_
Ausführungsbeispiel LXIII
Ein Gemisch aus 3,8 Teilen 3-(2-Chlorethyl)-2(1H),4(3H)-quinazolindion, 4S7 Teilen cis~4-Amino-»5-chlor-2-mei;hoxy-N-(3-methozy-4-piperidinyl)benzamid, 1,7 Teilen Natriumhydrogenkarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde verrührt und 24 h lang unter Eückflußbedingungen erhitzt· Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt· Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert und aus H, ![-Dimethylformamid und einer kleinen Menge Wasser kristallisiert; die Ausbeute erreichte 3>3 Teile cis-4-Amino-5-chlor-S;-/i-/2-(1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl) ethyl7-3-methosy-4-piperidinyl7--2--methoxybenza^1,d; Schmelzpunkt 270,8 0C (Verbindung 142)·
In ähnlicher Weise wurde ebenfalls hergestellt:
cis-4~ATnino~5~chlor-IT-Zi ~Z4~( 4-f luor-2-hydrosyphenyl) -4-oxobut yl7-3-nie thosy-4-pipe ri dinyl7-2-me thoxyb enzami dmonohydrat; Schmelzpunkt 165,7 0G (Verbindung 143).
Ausführungsbeispiel LXIT
4,7 Teile cis-4-Amino-5-chlor-2-methosy-N-(3-niethozy-4--piperidinyl)benzamid wurden in 16O Teilen 2-Propanon aufgelöst.. Sodann wurden nacheinander 3*2 Teile ß,2-Pyrazinyl)-methyl7methansulfonat (Ester) und 1,7 Teile Natriumhydrogenkarbonat zugesetzt· Das Ganze wurde verrührt und unter Einleiten von Stickstoffgas 18 h lang unter Hückflußbedingungen
O C O / / 61 354 12
35 ζ 4 A -139-
erhitzt· Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert, das Piltrat wurde eingedampft· Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlorinethan und Methanol (95:5 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde· Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Azetonitril kristallisiert und erbrachte 1,16 Teile cis_-4-Amino-5-chlor-2-methojcy-H-/_3-methoxy-1 -( 2-pyrazinylme thyl) -4~piperidiny I^-benzamid; Schmelzpunkt 203,5 0C (Verbindung 144).
Ausführungsbeispiel 1X7
Einer verrührten Lösung von 40 Teilen eiS-II-/3-(Phenylmethozy)-4-piperidinyl/benzami.d in 153 Teilen Tetrahydrofuran wurden 323 Teile einer IH-Fatriumhydroxid-Lösung zugesetzt· Sodann wurde bei einer Temperatur von weniger als 5 0C tropfenweise eine Lösung von 15»4 Teilen Ethylkarbonchloridat in 58 Teilen Tetrahydrofuran hinzugegeben. ITach Vollendung des Zusetzens wurde über weitere 3 h hinweg unter Kühlung in einem Sisbad (Temperatur unter 5 0C) verrührt· Nun wurde Dichlormethan zugesetzt, und die Schichten wurden separiert· Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert· Die zusammengelegten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2f-0s:ybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abgefiltert und aus Azetonitril kristallisiert· Eine erste Fraktion- vrarde abgefiltert und erbrachte 30,2 Teile cis-Ethyl-4-(benzoylamino)-3-(phenylmethosy)-1-
61 354 12
2435 2 4 4 J
J140.
piperidinkarboxylat; Schmelzpunkt 139,2 0C. Die Mutterflüssigkeit wurde konzentriert· Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert und erbrachte eine zweite Fraktion von 5 Teilen cis,-Sthyl-4-(benzoylamino)-3-(phenylinethosy)-1-piperidinkarboxylat.
Gesamtausbeute: 35S2 Teile cis-Ethyl-4-(benzoylamino)-3-(phenylmethoxy)-i-piperidinkarbosylat (70,8 %) (Verbindung 145)·
Ausführungsbeispiel LSTI
Einem Teil einer lösung von 2 Teilen Thiophen in 40 Teilen Ethanol wurden 12 Teile einer 10 %igen Lösung von Azetaldehyd in Tetrahydrofuran, 6,3 Teile cis-4-Amino-5-chlor~2~ methos:y-5-(3-methozy-4-piperidinyl)benzamid und 120 Teile Methanol zugesetzt. Das Ganze wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 2 Teilen 5 %igen Platin-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Itfach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert, und das PiI-trat wurde evaporiert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 2,2f-Osybispropan und Petroleumether suspendiert.
Das Produkt wurde abgefiltert und aus Azetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte so eine erste !Fraktion aus 2 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-N-(1-ethyl-3-methosy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzaiaidmonohydrat; Schmelzpunkt 130,2 0G.
61 354 12
24 3 5 2 4 4-141-
Die Mutterlauge wurde konzentriert. Sine zweite Fraktion wurde abgefiltert und erbrachte 2,89 Teile cis-4-&nino-5-chlor-^-(1-ethyl-3--iiieth.ozy-4--piperidinyl)-2-niethoxybenzamidmonohydrat; Schmelzpunkt 150,5 0C (Verbindung 146).
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
ei s-4-Amino-U-ΖΪ-/Ä,4-bi s(4-fluorphenyl)-1-methylbutyl/-3-metho2y-4-piperidinyl7-5-chlor-2-methosybenzamidmonohydrat Schmelzpunkt 121,1 0C (Verbindung 147);
cis-4-Amino-5-chlor-N-/i-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-3-methoxy-4-piperidinyl7-2-methoxybenzamid; Schmelzpunkt 237,7 °C (Verbindung 148);
cis-4-Aiiiino-5-chlor-ir-/i--/2-( zyklohesylosy) ethyl/-3-metho3ry-4-piperidinyl7-2-metho2:ybenzainid; Schmelzpunkt 118,5 0C (Verbindung 149);
cis-4-Amino-5-c.hlor-N-Z"i -(2-f uranylmethyl) -3-me thoxy-4-piperidinyl7~2-methosybenzamid·, Schmelzpunkt 192,6 bis 195,4 0G (Verbindung 150).
Ausführungsbeispiel IX7II
Einer verrührten Lösung von 4,3 Teilen trans-1-/4,4-bis-(4-I"luorphenyl)butyl7-3-methosy-4-piperidinamin sowie 1,27 Teilen ¥,H-Diethylethanamin in 60 Teilen TrLchiormethan wurde tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als 5 0C eine Lösung von 2,88 Teilen 3,4,5-Trimethosy-
^•HOO·-«-? *t _ 142 -
61 354 12
benzoylchlorid in 45 Teilen Trichlormethan zugesetzt· Das Reaktionsgemisch wurde zur langsamen Annäherung an Zimmertemperatur stehengelassen und sodann 18 h lang bei Zimmertemperatur verrührt·
Das Lösungsmittel wurde abgedampft· Der Rückstand wurde säulenchromatografisch ,über Kieselsäuregel gereinigt, wobei als Eluent ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (90:10 Volumenanteile) verwendet wurde· Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde evaporiert· Der Rückstand wurde in 2-Propanon und 2-Propanol in das Eydrochlorid-Salz überführt· Das Salz wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte 5,27 Teile (75,6 %) trans-ΈΓ-/!-7*4,4-bis(4-5Iluorphenyl)butyl7-3-metho2y-4-piperidinyl7-3 ,4,5-trimethoxybenzamidmonohydrochloridmonohydrat; Schmelzpunkt 135,1 0C (Verbindung 151).
Each der gleichen Vorgehensweise sowie unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe wurden ebenfalls hergestellt:
61 354 12
24 35
ITr. I C2H5OOC C ]3 *3 '3 *3 1I R1 R2 C6H5 Ar rG 6H2
152 ^t TT /"\^Λ^1 W ljTJ» Γ~ *** \J V C }3 λ H H C6H5 C6H5 Gfc
153 C2H5OOC ^t XT ^tTT H H C6H5 CA 3"°
154 155 156 C6H5-CH2 }3 CH3 5H5CH2 CH3 WWW C6H5 4-NO C6H5 3,4, 6H2
157 158 ^ λ τη λ* χτ ^ /^Tv / ί^χτ ^ (.4-P-G6H4J2GHtGH2, ι A T? Jj^ Τ,Τ Λ /"1TT j ^1TT ι iL^^JJ *"^ ^* ρ . / -V^i jTli V y/ CX f\ j (4-P-C6H4)2CH(CH2: (4-P-C6H4)2CH(CH2; f A XjI /^ TT \ ^ITT ^ /^TT ^ V ^*"*.!? ^"*\^ /"1Xl 4 y j·^ *-^xl· V \-/4jLj—ι 6H5CH2 CH, H H 4-UO 3,4,
159 160 161 162 163 ( 4-P-C6H4 )2CH( CH2; (4-P-C6H4)2CH(CH2: WWWWW /"tTT H H H CrH . D 4 2-C6H4 5-(CH3O)
164 165 (4-P-C6H4)2CH(CH2: CH3 CH3 H H 3,4, 2"C6H4 5-(CH3O)
166 (4-P-C6H4)2CH(CH2: CH, H
167 H H 5-(CH3O)
61 354 12
24 35 2 £ 4-1.
I44 -
cis/trans-Isomerie
Base/Salz-Po rm Schmelzpunkt 0C
Base 193
Base 158,8
Base 151,2
Base 147,4
Base 181,4
Base 95,5
Base 114,6
Base 106,5
Base 109,4
Base 177
Base 175,6
Base 83,1
Base 118,3
HCl 186,2
Base 124,4
HGLH2O 118,1
trans eis trans trans eis eis trans trans trans trans trans eis eis eis eis
61 354 12
24 35 2 4 4 -U5-
Ausführungsb ei spiel IXVIII
Einer verrührten Losung τοη 22,5 Teilen 4-Amino-5-chlor-2-methozybenzoesäure in 405 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise bei einer Temperatur von unter 10 0C nacheinander 11,8 Teile 1[,H-Di ethylethanamiπ und 13 Teile Ethylkarbonchloridat zugesetzt· Das Verrühren wurde für 45 min bei einer Temperatur von weniger als 10 0C fortgesetzt· Sodann wurde tropfenweise eine Lösung von 19,15 Teilen cis-Ethyl-4~am.ino-3-methosy-1-piperidinkarboxylat in 36Ο Teilen Trichlormethan bei der gleichen Temperatur hinzugegeben· Uaeh. Vollendung des Zusetzens wurde das Verrühren über 18 h hinweg bei Zimmertemperatur fortgesetzt· Das Seaktionsgemisch wurde nacheinander dreimal mit Wasser, einmal mit einer 5 %±gen Hatriumhydroxid-Lösung und erneut zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und evaporiert· Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei als Eluent eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (90:10 Volumenverhältnis) verwendet wurde· Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft· Die Ausbeute erreichte 29,3 Teile (80 %) cis-Ethyl-4-( ami no-5-chlor-2-methosybenzoylaTn,i no) -3-methoxy-1-piperidinkarbozylat in Gestalt eines Rückstandes (Verbindung 168).
Nach der gleichen Vorgehensweise sowie unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe wurden ebenfalls hergestellt:
243524
61 354 12
- 146 -
OR
L-H
O Il
H-G-Ar
Hr.
Ar
169 170
-GH-
)2GH-
171 4-P-CgH4-CH2
172 (4
173 (4
174 (4
175 (4
176 C6
177 Cg ^
178 3-CH3O-CgH4-GH2
179 1,3-Benzdioxol-5· y!methyl
180 CgH5-CH2
ΙΟ 1 Ugilj-— Vyjlp
182 4-CE3O-CgH4-CH2
183 0
184
185
H H H E H H H H H
2-CH3O,4-HH2-CgH3 2-01,4-HO2-C6H3
2-GH3O,4-HH2,5-CH-CgH2 2-Cl,4-HO2-GgH3 2-CH3O,4-HH2,5-Cl-GgH2 2-CH3O,4-HH2,-CgH3 2-CH3O,5-Gl-CgH3 2-CH30,4-HH(CH3),5-Cl-C gH2 2-CH3O,4-HH(CH3),5-Gl-CgH2 2-CH30,4-HH2,5-G1-C gH2
CH^ H
2-CH30,4-
,5-C1-C
H 2-CH30,4-HH(CH3),6-Cl-C (
H 2-GH3O,4-HH(CH3),6-Gl-C(
^3 H 2-OCH3,4-HH2,5-Cl-CgH2
H H 2-OCH3,4-HH2,5-Cl-CgH2
CH3 H 2-OCH3,4-HH2,5-Cl-CgH2
CH3 H 2-OCH3,4-HH2,5-Gl-CgH2
O / r> C O / / 61 354 12
Z 4 3 ο Ζ 4 A -κ"-
Hr. L E1 E2 Ar 4-HH2, ,4-HH2 4-HH2, 5-Cl-C6H2
186 (CH.JpCH OH, H 2-OCH3, 5-HH2S 4-HH , 4-HH2, O2-C6H3
187 H H 2-0CHv H4 2-CH0COO-C^I. 4-HH2,
188 C6H5CH2 H H 4-Br-C6H4 2-CH3O, 4-HH2,
189 C6H5CH2 H H 2-OC2H5 2-CH3O, 4-HH2, ,5-HO2-C6H2
190 C6H5CH2 H H 2-OCH3, 4-HH2, 5-Cl-C6H2
191 C6H5CH2 CH- H 2-CH3O,
192 Ή TT /TTT H H 2-CH3O, 5-Cl-C6H2
193 C6H5CH2 H H 2-CH3O, 5-Cl-C6H2
194 C6H5CH2 H H 5-Cl-C6H2
195 CpH1--OOC H H 5-Cl-C6H2
196 CH3 H 5-Cl-C6H2
197 C2H5-OC(O) C2H5 H 5-Cl-C6H2
198 /*f TT f\f^ C t\ 1 \^ j»Xi^ "* ν ν ν ^y y CH3 CH3
24 35 24 L, 61 354 12
- 148 -
cis/trana-Isomerie Base/Salz-Form Schmelzpunkt 0C
eis trans eis eis trans trans trans eis eis eis eis trans trans eis trans eis eis eis eis eis eis eis trans eis trans eis eis eis eis eis
(COOH)2-H2O 108,9
HCLH2O 164,9
Base 227,2
Base 131,1
(COOH)2 170,8
Base 74,5
HCl 196,8
Base 201,2
Base 164,5
72 H2O 103,1
H2O 162,1
Base 159,9
Base 125,4
E2O 119,5
HCLH2O 181,5
Base 214,1
Base 177,3
Base 151,1
Base 198,2
Base 154,8
Base 171,7
Base 225,4
(COOH)2-H2O 232,1
Base Siickstand
Base 188,3
Base 211,1
Base 190,1
Base 184,2
Base -
Base _
24 3 5 24 4
61 354 12
Fr.
Ar
CH3 H
2-CH3O,4-
199 4-F-G6H4-0-(CH2)3
200 (4,5,6,7-5etrahydro-1H- CH3 H 2-CH3O,4-HH2,5-Glbenzimidazol-2-yl)CH2
4-P-G6H4-O-CCH2)3
201
202 5
203 4-P-C6H4-O-(CH2)3
C)
GgH5-CH2
4-P-CgH4-O-CCH2)3C)
204 43
205 4-P-C6H4-O-CCH2)-
206 4-P-C6H4-O-(CH2)3
207 4-P-C6H4-O-CGH2)3
208 4-P-C6H4-O-CCH2)3
209 C2H5-O-CO
210 C H5-O-GO
3 H 2-CH3O,4-HH2,5-3 H 2-CH3O,4-HH2,
CH3 H
CH CH CH CH
2-CH30,4-OH,5-Cl-( j H 2-CH30,4-HH2,5-C1-j H 2-CH3O,4-HH2.
j H 2-CH30,4-HH2,1 Γ- H 2-CH30,4-HH2,5-Cl-C6H2
3 H 2-CH30,4-CH3CO, 5-GH3SO-C6H2
GH3 H 2-CH30,4-CH3COHH,5-
CH3S-C6H2
Ä , 61 354 12
24 35 2 4
ei s/1 rans -I some ri e
Base/Salz-Po nn Schmelzpunkt 0C
H 0 ο 137,7
Base 221,1
H2O 105,1
Base 208,3
H2O 123,2
Base 129,6
Base 125,0
Base 91,4
H2O 108,2
2HCLH2O 228,6
Base 171,4 - 179,3
Base 128,7 - 137,9
eis eis eis eis eis
cis(-) eis trän Βοίε eis eis
243524 A -.«-
Ausführungsbeispiel LXIX
Ein Gemisch aus 16,6 Teilen cis-Ethyl-4-(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-3~methoxy-1-piperiäiiikarboxylat, 26,36 Teilen Kaliumhydroxid und I60 Teilen 2-Propanol wurde verrührt und 3 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo auf einem Siedewasserbad evaporiert. Dem Bückstand wurde Wasser zugesetzt, und das Ganze wurde erneut evaporiert· Der Rückstand wurde in Wasser auf einem Wasserbad gekocht· Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert und in Trichlorine than aufgenommen« Die organische Phase wurde "abgeschieden, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde in Methylbenzen aufgenommen· Der feste Rückstand wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute bestand aus 6,7 Teilen (46 %) cis-4-
Amino -5 - chi ο r- 2-me t hosy-IT- ( 3 -
methosy-4-piperidinyl)benzamid; Schmelzpunkt 184,3 0G (Verbindung 211).
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
cis-H-(3-Hydrozy-4~piperidinyl)benzamid;Schmelzpunkt 169,7 0C (Verbindung 212);
eis-N-(3-Sethoxy-4-piperidinyl)benzamidethandioat (1:1); Schmelzpunkt 219 0C (Verbindung 213);
cis-4-Amino-5-chlor-JET-( 3-hydrosy-4-piperi dinyl) -2-me thosybenzamid; Schmelzpunkt 197,4 0C (Verbindung 214);
243524 4 -15a-
cia-4-Amino~5-chlor-H-(3-ethozT-'4-Piperidinyl)-2-methoxy-"benzamidmonohydrat; Schmelzpunkt 114,5 0C (Verbindung 215);
cais-4-Amino-5-c3ilor-2-me thoxy-|[-( 3-me tho:sy-4-piperidinyl) I[-methylbenzamid; Schmelzpunkt 167,4 0C (Verbindung 21β);
c^-4-Amino-2-me thoxy-5-(methylsulf inyl) -N-( 3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid in Gestalt eines Rückstandes (Verbindung 217).
Ausführungsbeispiel
TTT
Eine Lösung aus 22,9 Teilen trans-H-Z3-(Phenylmethoxy) -1 (pheny!methyl)-4-piperidinyl/benzamid in 200 Teilen Methanol wurde bei Hormaldruck und Zimmertemperatur mit 3 Teilen 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Uach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der Kickstand wurde in 2,2'-0xybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abgefiltert und in Trichlormethan suspendiert. Das Ganze wurde mit einer verdünnten Ammoniumhydroxid— Lösung geschüttelt, und die Schichten wurden separiert. Die wäßrige Phase wurde evaporiert, der feste Rückstand v ) wurde in 5 Teilen Wasser suspendiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte so 6 Teile trans-H-(3-Hydrozy-4-piperidinyl)benzamid; Schmelzpunkt 210 G (Verbindung 218).
Auf ähnliche Weise wurden des weiteren hergestellt:
61 354 12
243524 A -ι«-
trans-N-(3-Methosy-4-piperidinyl)benzamid (Verbindung 219);
eis-4-Amino-6-methosy-N -(3-methoxy-4-piperidinyl)-1,3-benzendikarboxamidhemihydrat; Schmelzpunkt 194,5 0O (Verbindung 220). .
Ausführungsbeispiel LXSI
Ein Gemisch aus 150 Teilen eiS-N-/3-(Phenylmet.hoxy)-1 (phenylmethyl)-4-piperidinyl7benzamid und 400 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 9 Teilen 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Uach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde evaporiert. Der Rückstand wurde aus Azetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte eine erste Fraktion von 42 Teilen cls-l-/3-Phenylmetho2cy)-4-piperidinyl7-benzamid.
Die Stammlauge wurde evaporiert und erbrachte 70 Teile eis-H-/3-(Ph.enylmethosy)-4-piperidinyl7benzamid in Gestalt eines öligen Bückstandes (Verbindung 221).
Ausführungsbeispiel LSXII
Ein Gemisch aus 4,14 Teilen trans-N-Zi-ZÄ,4-bis(4-Fluorphenyl)butyl7-3-hydroxy-4-piperidinyl7-4-nitrobenzamid und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 2 Teilen 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasser-
4 3 b I k A . 154.
stoff wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol und Methylbenzen in das Hydrochlorid-Salz überführt. Das Salz wurde abgefiltert, aus einem Gemisch, aus Azetonitril und einer kleinen Menge N,ΪΤ-Dimethylformamid 'kristallisiert und erbrachte so 2,59 Teile (57,8 %) trans-4-Amino-ΪΓ-/Ϊ -Z4 j 4-bis( 4-f luorphenyl) butyl7«3-iiydro2y-4-piperidinyl7-benzarrn.ddihydrochlorid; Schmelzpunkt 240,4 0C (Verbindung 222).
Auf eine ähnliche Weise wurden ebenfalls hergestellt:
ei s-4-Amlno-]Sr-Zi -ZÄ, 4-bis( 4-f luorphenyl) butyl7-3-me thosy~4-piperidinyi7benzamid; Schmelzpunkt 114,3 0C (Verbindung 223);
t rans-4-Amino-tI-/l -/4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl/-3-hydrozy-4-piperidinyl7-2-chlorbenzamid; Schmelzpunkt 72,4 0C (Verbindung 224);
-f luorphenyl )butyl/-3-nietho:xy-4-piperidinyl7-2-chlorbenzamidethandioat (1:2) monohydrat; Schmelzpunkt 100,9 0C (Verbindung 225);
cis-4-Amino-5-chlor-IT-/1-/3-(2-amno-4-fluorphenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl7-2-methozybenzamid; Schmelzpunkt 183,5 0C (Verbindung 226);
cis-4-Amino-H-/l-/3-(4-aminophenozy)propyl7-3-methozy-4-piperidinylZ-S-chlor^-methosybenzamid; Schmelzpunkt 170,7 0C (Verbindung 227);
243524 4
61 354 12 - 155 -
cis-4-Amino-H-/"i-/4-( 2-amino-4-f luorphenoxy) zyklohezyl/-3-methoxy-4-piperidinyl7-5~chlor-2-methosy"benzamid; Schmelzpunkt 229,7 0C (Verbindung 228).
AugführungsbeisTJJel LSXIII
Einer verrührten und gekühlten (Eisbad) lösung von 6,64 Teilen cis-4~Amino--5-chlor-H-/3-hydroxy-1 - (2-pyridinylme thyl) 4-piperidinyl/-2-methoxybenzamid in 68 Teilen Tetrahydrofuran wurden 1,95 Teile Η,Ν-Diethylethanamin zugesetzt· Sodann wurde tropfenweise eine Lösung von 1,41 Teilen Azetylchlorid in 27 Teilen Tetrahydrofuran bei etwa 0 0C zugesetzt· Hach Beendigung des Zusetzens wurde das Gemisch zwecks langsamer Abkühlung auf Zimmertemperatur stehengelassen, sodann wurde bei dieser Temperatur weitere 18 h lang verrührt. Sun wurde Natriumkarbonat zugesetzt, und das Ganze wurde evaporiert· Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Kickstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichiormethan und Methanol (95:5 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde evaporiert. Der iöickstand wurde des weiteren vermittels HPLC gereinigt, wobei eine Mischung aus Tri chi orme than und Methanol (97:3 Volumenanteile) als Eluent eingesetzt wurde· Die erste Fraktion wurde gesammelt, und der Eluent wurde evaporiert. Der Kickstand wurde in Petroleumether suspendiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute bestand aus 2,03
243524 4 .lM.
!Teilen cia-4-/74-Azetylairdno)-5-cMor-2-metho:ryi)enzovl7-amino7-1-(2-pyridinylmethyl)-3-piperidinolazetat (Ester); Schmelzpunkt 179,4 0C (Verbindung 229).
Die zweite Fraktion wurde gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Petroleumether suspendiert« Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte 2,44 Teile ciS"-4-Zt4-.Amino-5-chlor-2-methoxy~ benzoyl)aminQ7-1-(2-pyridinylmethyl)-3-piperidinolazetat (Ester); Schmelzpunkt 181,7 0C (Verbindung 230).
Ausführungsbeispiel Τ.ΧΧΊΎ
Einer verrührten lösung von 7,5 Teilen ei3-4-- |[-^ϊ -/~3-( 4-f luorphenoxy) propy^^-hydroxy^ methozybenzamid in 68 Teilen Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 1,94 Teile Έ_, 3[-Di e thyl e than ami η zugesetzt. Uach Kühlung auf O 0C wurden bei einer Temperatur von weniger als O 0C tropfenweise 1,4 Teile AzetylChlorid zugesetzt, die in 9 Teilen Tetrahydrofuran aufgelöst worden waren. Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Verrühren eine .Zeitlang in einem Eisbad fortgesetzt. Das Gemisch wurde zur langsamen Erwärmung auf Zimmertemperatur stehengelassen und über Uacht bei Zimmertemperatur verrührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in einer gesättigten Natriumkarbonat-Lösung aufgenommen* Das Produkt wurde mit Methylbenzen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde zweimal säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gerei-
61 354 12
24 35 2 4 4 -w-
nigt, wobei zunächst eine Mischung aus Tri chlorine than und Methanol (95:5 Volumenanteile) und sodann ein Gemisch aus Trichlorinethan, Hezan und Methanol (48:48:4 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die erste Fraktion wurde gesammelt, und der fluent wurde abgedampft« Der Rückstand wurde in Petroleumether suspendiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet, die Ausbeute bestand aus 0,59 Teilen cis-4-/74-(AzetylaTTiino)-5-chlor-2-methoz?rbenzoyl7-amino/-1-/3-( 4-f luorphenoxy)-propyl^-3-pipe ri dinol aze tat (Ester); Schmelzpunkt 172,2 0C (Verbindung 231).
Ausführungsbeispiel !LXXY
Einer verrührten lösung von 7,5 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-H-/i-/3-(4-fluorpheno3y)propyl7-3-hydrosy-4-piperidinyl7-2-methozybenzamid in 68 Teilen Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 2,02 Teile ΙΤ,Ν-Diethylethanamin zugesetzt. Nach Abkühlung auf 0 0G wurde tropfenweise eine Lösung von 1,4 Teilen Azetylchlorid in 9 Teilen Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von unter 0 0C zugegeben.
Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Verrühren über eine Weile hinweg beibehalten, während das Gemisch in einem Eisbad abkühlte. Sodann wurde das Reaktionsgemisch zwecks langsamer Erwärmung auf Zimmertemperatur stehengelassen, und das Verrühren wurde über Nacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand wurde in einer Lösung aus Natriumkarbonat in 7/asser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Methylbenzen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über
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-15s-
Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (95:5 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde· Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde abgedampft· Der Kickstand wurde des weiteren vermittels HPlC gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan, Hexan und Methanol (48:48:4 Volumenanteile) als Eluent Verwendung fand· Die zweite Fraktion (B-Isomer) wurde gesammelt, und der Eluent wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Petroleumether suspendiert. Das Produkt wurde abgefiltert, getrocknet und erbrachte 1,7 Teile cis-4-/l4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl) amino7-1 -Z3-( 4-f luorphenoxy) propyl7-3-piperidinolazetat (Ester); Schmelzpunkt 58,8 0C (Verbindung 232).
Ausführung8bei3p.iel LXXFI
10 Teile cis-4-Amino-5-c.falor-ir-/i-/3-(4-fluorpbenoxy)-propyl7-3-methozy-4-piperidinyl/-2-niet.ho3:ybenzamid wurden in 225 Teilen heiJ3em TriChlormethan aufgelöst· Each dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden 3>6 Teile E,N-Diethylethanamin zugesetzt. Sodann wurde tropfenweise eine Lösung von 1,7 Teilen AzetylChlorid, in 30 Teilen Trichiormethan hinzugegeben; exotherme Reaktion* Das Ganze wurde verrührt und 22 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. lach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden 0,6 Teile Azetylchlorid zugesetzt, und das Verrühren wurde unter Rückflußkühlung über lacht fortgesetzt. Sodann wurden weitere 0,6 Teile Azetylchlorid zugesetzt, und das Verrühren wurde erneut über Hacht unter Rückflußbedingungen fortgesetzt· Hach erneutem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden nacheinander
243524 4 _159- 6135412
0,6 Teile Azetylciilorid und eine kleine Menge ϊί,ΙΤ-Dimethyl-4-pyridinamin zugegeben. Das Verrühren wurde über 22 h hinweg unter Rückflußbedingungen fortgesetzt· Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und· mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Kickstand wurde zweimal aus Azetonitril kristallisiert und erbrachte 2,78 Teile (25,5 %) cis-4-(Azetylamino)-5-ChIOr-I-Zi-/3-(4-fluorphenoxy) -propy^^-methosy^-piperidinylJZ^-methoxybenzamid; Schmelzpunkt 175,6 0C (Verbindung 233).
Ausführungsbeispiel LXXTII
Zu 65 Teilen einer 96 SSigen Schwefelsäure-Lösung wurden portionsweise (langsam) 3»β Teile cis-4-Amino-5-zyano-H-Zi-Z(4-fluorphenyl)methyl7-3-metho3cy-4-piperidinyl7-2-methoxybenzamid unter Kühlung in einem Eisbad zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwecks Erwärmung auf Zimmertemperatur stehengelassen, das Verrühren wurde bei Zimmertemperatur über 7 h hinweg fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerstoßenes Sis geschüttet, und das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxid alkalisiert. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (90:10 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die am meisten reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde evaporiert. Der Rückstand wurde weiter mittels HPLC gereinigt, wobei als Eluent ein Gemisch aus Methyl-
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24 35 2 4 4 _160.
benzen und Ethanol (90:10 Volumenanteile) verwendet wurde· Die reine Fraktion wurde gesammelt, der Eluent wurde evaporiert· Der Ruckstand wurde in Azetonitril gekocht· Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute erreichte 2,67 Teile cis-4-Amino-N -/Ϊ-/T4-fluorphenyl)-methyl7-3-2ietho3cy-4-piperidinyl7-6-metJioxy-1,3-benzendikarboxamid; Schmelzpunkt 243,7 0C (Verbindung 234).
Ausführungsbeispiel LXXVIII
Eine Mischung aus 5 Teilen eis-2-Z3-Hydrozy-1-(phenylmethyl) 4-piperidinylaminokarbonyl7phenolazetat (Ester) und 30 Teilen 1ΪΓ Hat riumhydro:sid-Lö sung wurde verrührt und über 4 h hinweg bei 60 0C gehalten· Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und mit einer 1U Salzsäurelösung neutralisiert· Das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert· Der Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft* Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (85:15 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde evaporiert. Der Rückstand verfestigte sich beim Verreiben in 2,2f-0xybispropan. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte 1,21 Teile (27 %) ei s-2-Hydroxy-lir-/3--hydrosy-1 -( phenylme thyl) -4-piperidinyl7-benzamid; Schmelzpunkt 127,1 °G (Verbindung 235)·
Ausführungsbeispiel LZXTX
285 Teile Schwefelsäure wurden in einem Eisbad gekühlt und unter Kühlung portionsweise mit 15,5 Teilen cis-4-Amino-5-
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24 35 24 k -161-
zyano-2-me thoxy~E[-/3-me thoxy-1 - ( phenylme thyl) -4-pipe ri dinyl/benzamid versetzt. Nach Vollendung des Zusetzens wurde über Nacht weiter bei Zimmertemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser geschüttet, und das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxid alkalisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und in eine Mischung aus Trichlormethan und Wasser eingerührt. Das Produkt wurde erneut abgefiltert und getrocknet und erbrachte so 15,0 Teile ci£-4-Amino-6-methozy-H -/3-methoxy-i-(phenylmethyI) -4-piperidinyl/-1,3-benzendikarbo:xamid (Verbindung 236)♦
Ausführungsbeispiel
Ein Gemisch aus 3>12 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-|T-//i-,£4--(4-fluorphenyl)-3-butenyl7-3-methoxy-4-piperidinyl7-2-methozybenzamid und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 2 Teilen 5 %igem Platinauf-Holzkohle-Katalysator hydriert, lach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abgefiltert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand ?rarde in 1,1'-Osybisethan verrührt. Das Produkt wurde gefiltert und getrocknet: die Ausbeute bestand aus 2,54 Teilen (81 %) cis-4-Amino-5-chlor-N-^*"i -/4-( 4-f luorphenyl )butyl_7-3-me thoxy-4-piperidinyl7-2-methozybenzamidmonohydrat; Schmelzpunkt 132,7 0C (Verbindung 237).
Ausführungsbeispiel
Ein Gemisch aus 2,88 Teilen cis_-4-Amino-5-chlor-N_-/1-£4-
61 354 12
2435.24 4 -^-
(4-fluorphenyl)-3-liydroxy-4,4-dimetho2ybutyl7-3-me thoxy-4-piperidiny]J-2-metho:£ybenzamid, 30 Teilen konzentrierter Salzsäure und 25 Teilen Wasser wurde 18 h lang bei Zimmertemperatur verrührt. Sodann wurden 100 Teile Wasser zugegeben, und das Ganze wurde mit -ammoniak: alkalisiert. Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert und in Trichlorinethan aufgenommen« Die organische Phase wurde separiert, getrocknet, gefiltert und eingedampft· Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei als Eluent eine mit Ammoniak gesättigte Mischung aus Trichlormethan und Methanol (95:5 Volumenverhältnis) Verwendung fand· Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde abgedampft· Der Rückstand wurde in Benzen aufgenommen. Uach dem Zusetzen von Petroleumether wurde das Produkt ausgefällt· Es wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte 0,47 Teile (16 %) c.is-4-Amino"5-chlor-H-Zi-Z4-(4-fluorphenyl)-3-hydrosy-4-O2obutyl7-3-methozy-4-piperidinyl7-2-met.hosybenzami,d; Schmelzpunkt 146,4 0C (Verbindung 238).
Ausführungsbeispiel
40 Teile cis-4-*Amino-5-chlor-H-/i-/3-(4-fluorphenosy)-propyl7-3-methosy-4-piperidinyl7-2-methosybenzaIπidmonohydrat wurden in 160 Teilen Methanol gekocht. Das noch heiße Produkt wurde abgefiltert und zweimal aus einer Mischung von 600 Teilen Tetrachlormethan und 400 Teilen Trichlormethan kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert, getrocknet und aus 4-Methyl-2-pentanon rekristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet (Wasserabscheider) ; die Ausbeute betrug 18,5 Teile eis-4-Amino-
243524 4
61 354 12
-Z5-( 4-f liiorplienoxy )propyl_7-3-lnokarbon3rl7--5-niethosyphenyl7-»2-methozybenzamid; Schmelzpunkt 181,5 0C (Verbindung 239).
Ausführungsbeispiel LXXXIII
Einer verrührten Lösung von 4 Teilen cis-4-Andno-5-ch.lor-B"-/Ά-£3-(4-fluorphenoxy)propyl/-3-methosy-4-piperidinyl7-2-methoxybenzamid in 64 Teilen Ethanol wurde eine Lösung von 1 Teil (Z)-2-Butendisäure in 16 Teilen Ethanol zugesetzt, und das Produkt wurde zum Auskristallisieren stehengelassen. Es wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte 4,8 Teile (92 %) cis-4-Amino-5~chlor--IT-/i-/3-(4-fluorphenoxy)propYl7-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamid(Z)-2-butendioat (1:1); Schmelzpunkt 200,3 °C (Verbindung 240).
Fach, der gleichen Vorgehensweise wurden ebenfalls hergestellt:
cis-(+)-4-Amino~5~chlor-H'-/i-Z3-(4-fluorpfaenoxy)propyl7-3-· me thozy-4-piperidinyl7"-2-meth.ozybenzainid/E-( Rz, Rx)7-2,3-dihydrosybutandioat (1:1); Schmelzpunkt 197,1 0C = 6,7327° (c = 1% Methanol) (Verbindung 241);
cis-4-Amino-5-chlor~If~Zi ~/3~( A-methoxy-4-piperidinyl7-2-iaethosybenzamidsulfat (1:1); Schmelzpunkt 238,6 0C (Verbindung 242);
ei 3-4- Αητ? no-5-chl or-N-Ζΐ -Z3-( 4-f luorphenosy) propyl/-3-methosy-4-piperidinyl7-2-meth.osybenza7ni.d-2-hydroxy-1,2,3 propantrikarboxylat (1:1); Schmelzpunkt 168,1 0C (Verbin dung 243);
243524 4 _164_
cis-4-Αττπ no-5-clilor-N-/i -/3-( 4-f luorphenoxy )propyl7~3-metho3^-4-piperidinyl7-2-metliozybenzamidiiionoh.7drochlorid; Schmelzpunkt 249,7 0C (Verbindung 244).
Ausführungsbeispiel. LSZXIY
30 Teile cis-4-Amino-5~chlor~II--/i-/3-(4-fluorphenozy)propyl7-3-methosy-4-piperidinyl7 -2-methoxybenzamidmonohydrat warden in 280 Teilen ffiethylbenzen bei Bückflußtemperatur aufgelöst, die Lösung wurde verrührt und 2 h lang unter Einsatz eines Wasserabscheiders unter Rückflußbedingungen erhitzt. Sodann wurden 180 Teile Methylbenzen abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Verrühren zum Auskühlen über Nacht stehengelassen. Das feste Produkt wurde abgefiltert und 1,50 h lang in Heptan gekocht. Das Produkt wurde abgefiltert, getrocknet und erbrachte so 23,1 Teile cis-4-A-mino-5-chlor-N-/1 -/3-( 4-fluorphenoxy)propyl_7-3-niethosy-4-piperidinyl7-2-methoxybenzamid; Schmelzpunkt 131,7 bis 133 °G (Verbindung 245).
Ausführungsbeispiel LXXXV
Eine Mischung aus 11,6 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-l?-Zi-Z3-(4-fluorphenozy)propyl7-3-2iethosy-4-piperidinyl7-2-meth.osybenzamid, 3,4 Teilen Wasserstoffperoxid 30 %, 270 Teilen Benzen und 160 Teilen Methanol wurde 5 h lang bei 60 0C verrührt. Sodann wurden weitere 3,4 Teile 30 %iges Wasserstoffperoxid zugesetzt, und das Ganze wurde über lacht bei 60 0C verrührt, Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne evaporiert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, das Ganze wurde verrührt. Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert und aus 2-Propanol
61 354 12
3524 4 -iss-
kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet; die Ausbeute erreichte 5,6 Teile cis-4-Amino-5-chlor~ ]t~D~£3-(4-fluorphenoxy)propyl7-3-methoxy-4-piperidinyl7-2 metho3ybenzamid,K-oxid; Schmelzpunkt 129»7 0G (Verbindung 246).
Ausführungsbeispiel
3,8 Teile cis-4-Amino~5~chlor-H-Zi-/3-(4-fluorpheno2cy)-' prop3rl7-3-metho2y-4-piperidin7l7-2-methoxybenzamid wurden in 60 Teilen Azetonitril aufgenommen. Das Ganze wurde evaporiert, der Sückstand wurde in Methylbenzen aufgenommen. Letzteres wurde erneut abgedampft. Der Rückstand wurde in 60 Teilen Azetonitril aufgelöst·und mit 1,16 Teilen Iodomethan versetzt. Das Verrühren wurde über 5 h hinweg bei Zimmertemperatur fortgesetzt (CaCl -Röhre). Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert und in Azetonitril gekocht. Das noch heiße Produkt wurde abgefiltert, getrocknet und aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und aus Wasser rekristallisiert; die Ausbeute betrug 0,84 Teile cis-4-ΖΤ 4-Amino-5-chlor-2-me thoxybenzoyl) amlno_7-1-/3~( 4-fluorphenozy)propyl7-3-methozy-1-methylpiperidiniumiodidhemihydrat; Schmelzpunkt 221,5 0C (Verbindung 247).

Claims (3)

  1. ihrer pharmazeutisch brauchbaren Säurezusatzsalze, ihrer stereοchemisch isomeren Formen sowie ihrer pharmazeutisch brauchbaren quaternären Ammoniumsalze, gekennzeichnet dadurch, daß
    R aus jener Gruppe ausgewählt wird, welche sich aus Wasserstoff, niederem Alkyl, (Ar )niederem Alkyl, niederem Alkylkarbonyl, aminoniederein Alkyl sowie mono- und di( niederem Alkyl) aminoni ede rem Alkyl zusammensetzt ;
    R aus jener Gruppe ausgewählt wird, welche sich aus Wasserstoff und niederem Alkyl zusammensetzt;
    3 4- 5
    R , R und R jeweils unabhängig voneinander aus jener Gruppe ausgewählt werden, welche sich aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Zyano, Hit ro, Amino, mono- und di(niederem Alkyl)-amino, Aminokarbonyl, (Ar )-Karbonylamino, niederem Alkylkarbonylamino, niederem Alkylkarbonyl, niederem Alkylkarbonyloxy, Aminosulfonyl, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkylsulfonyl, niederem Alkylthio
    61 354 12 35 2 4 4 -16γ-
    und Merkapto zusammensetzt;
    L aus jener Gruppe ausgewählt wird, welche sich zusammensetzt aus Wasserstoff, niederem Alkylosy- karbonyl, di(Ar1)Zykloalkyl, (Ar1O)Zykloalkyl, 2,3 Dihydro-1H-indenyl, einem Radikal der Formel
    R (a)
    in der r ein Ganzzahliges von 1 bis einschließlich 6 darstellt und R unter Wasserstoff, Zykloalkyl und
    ρ
    Ar ausgewählt wird;
    -sowie einem Radikal der Pormel
    Y-Q (b)
    in der η ein Ganzzahliges von 1 bis einschließlich 4 ist, X für eine Direktbindung aus der Gruppe -CH(OH)- und -UH- steht, m für 0 oder ein Ganzzahliges von 1 bis einschließlich 4 steht, Y für eine Direktbindung aus der Gruppe -0-, -CO-, -S-, -SOp-, -HHCO-, -COUH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)-, -CR8(Q)- und -ITR- steht, wobei R Wasserstoff oder niederem Alkyl
    7
    entspricht, R Wasserstoff, Zykloalkyl, niederem
    Alkoxy oder niederem Alkyl entspricht, R Wasserstoff, Ar , niederem Alkylosykarbonyl, Zyano, Aminokarbonyl oder mono- oder di(niederes Alkyl)amino-
    9
    karbonyl entspricht, R Wasserstoff, niederem Alkyl,
    11 1 1
    Ar , (Ar )niederem Alkyl, (Ar )Earbonyl oder (Ar )-Sulfonyl entspricht und Q für Wasserstoff, niederes Alkyl, Zykloalkyl, Ar1, (Ar1)niederes Alkyl, di(Ar1)-Methyl oder tri(Ar1)Methyl steht;
    243524 A _168_
    wobei Ar ein Glied darstellt, welches aus jener Gruppe ausgewählt wird, die sich zusammensetzt aus einer Phenylgruppe, die wahlweise mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkyloxy, Aminosulfonyl, niederem Alkylkarbonyl, Mtro, Trifluormethyl, Amino, Aminokarbonyl und Phenylkarbonyl ausgewählt werden, die sich weiter zusammensetzt aus einer wahlweise mit bis zu 3 Halogenatomen substituierten Phenylgruppe sowie einer wahlweise mit Halogen oder niederem Alkyl substituierten Thienylgruppe; und
    wobei Ar aus jener Gruppe ausgewählt wirdj die sich zusammensetzt aus Eaphthalenyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, 1H-Indolyl, IH-Benzimidazolyl, wahlweise mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiertem 2,3~£>ihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-IH-benzimidazolyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzdioxinyl, Benzdioxolyl, wahlweise mit einem niederen Alkyl-Radikal substituiertem Tmidazolyl, wahlweise mit einem niederen Alkyl-Radikal substituiertem Imidazo/1,2-a/pyridinyl, 1,4-Dihydro-2,4-dio2oquinazolinyl, wahlweise mit einem Aryl-Radikal substituiertem Isoxazolyl, (1H-Imidazolyl)phenyl), wahlweise mit einem niederen Alkyloxykarbonyl-Radikal substitu-
    1 1
    iertem Furanyl, 2,2-Di(Ar ) -1,3-dioxo];anyl und 1-(Ar )-1,3-Dihydro-1-isobenzfuranyl,
    gekennzeichnet weiter dadurch, daß die Herstellung erfolgt durch
    61 354 12
    243524 4 -169-
    (1) Reagieren eines Piperidins der Formel
    OR1
    R^ (II)
    mit einer Karbonsäure der Formel
    R3
    4
    R4 (III)
    oder einem ihrer geeigneten funktionellen Abkömm linge in einem geeigneten Medium; oder
    (2) Reagieren eines 7-Oxa-3-azabizyklo/4-j1,0/heptans der Formel
    (IT) mit einem Benzamid der Formel
    R-in einem passenden Medium oder
    / Π C O / / 61 354
    (3) Reagieren eines Piperidinons der Formel
    ,1
    L-H >0 (711)
    mit einem Benzamid der Formel 0
    R^HH-C-/' ^V-R^ (γ)
    in einem geeigneten reduktiven Medium und
    - falls erwünscht - für den Fall, daß es sich bei L um ein niederes Alkylozykarbonyl-Radikal handelt, Umwandeln der Verbindung der Formel
    OR1 p3
    0 > ζ 0 y Ά
    niederes Alkyl-O-C-H V-U-C-/ ^
    R R
    in eine Verbindung der Formel
    N-C-Z7 ^- η4 (I-c)
    durch Hydrolysieren τοη (I-h) mit einer entsprechenden Base in einem geeigneten Medium; oder - falls L ein ATp-CHo-Radikal ist - Umwandeln der Verbindung der Formel
    61 354 12
    243524 4 -
    OR1
    Ar2-CH2-H V-N-C-/ <^V-H* (I-i)
    in eine Verbindung der Formel (I-c) durch Hydrogenolysieren von (I-i) in einem geeigneten reduktiven Medium; und/oder Umwandeln einer Verbindung der Formel (I-c) in eine Verbindung der Formel
    in v/elcher L.. die Bedeutung von L hat, sofern Wasserstoff ausgeschlossen ist, durch Reagieren von (I-c) mit einem Reagenten der Formel L..-W (VIII) oder einer seiner karbonyloxidierten Formen in einem geeigneten Medium bzw· einem geeigneten reduktiven Medium, wobei das genannte W einer reaktiven abgehenden Gruppe entspricht; oder
    Umwandeln einer Verbindung der Formel (I-c) in eine Verbindung der Formel
    OR1
    II Vn G_/ ^L. R4 (i-f)
    =^ R5
    61 354 12
    24352/;
    oder
    172 -
    OE1
    R-
    (I-g)
    durch Reagieren von (I-c) mit einem Reagenten der Formel
    -M Am*
    bzw· der Formel
    Ui)
    in einem geeigneten Medium; und/oder - falls R für Wasserstoff steht -
    Umwandeln einer Verbindung der Formel
    OH
    0
    -U-C
    i
    H-
    It
    (I-a-1)
    2 W\ 5
    R'
    in eine Verbindung der Formel 1-a 3
    s-c
    (I-a-2)
    >=/\E5
    A ' Ä 61 354 12
    243524 4 .
    - durch. Reagieren von (I-a-1) mit einem entsprechenden
    1—a
    alkylierenden Agens der Formel R -W (71) in einem
    1—a
    geeigneten Medium, wobei das genannte R die Bedeutung von R hat, sofern Wasserstoff ausgeschlossen bleibt; und - wenn erwünscht - Umwandeln der Verbindungen der Formel (I) in die therapeutisch aktive nichttoxische Säurezusatzsalz-Form vermittels Behandlung mit einer entsprechenden Säure oder, umgekehrt, überführen des Säurezusatzsalzes in die freie Basenform mit Alkali; und/oder Herstellung deren stereochemisch isomerer Formen; und/oder Herstellung deren therapeutisch aktiver nichttoxischer quaternärer Ammoniumsalze«
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R , R und R jeweils unabhängig voneinander aus jener Gruppe ausgewählt werden, die sich aus Halogen, Amino, mono- und di(niederem Alkyl)amino und niederem Alkyloxy zusammensetzt«
    3« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R für eine Methozy-Gruppe steht, R einer Amino- oder Methylamino-Gruppe entspricht und R für Chlor steht, wobei R , R und R dem Phenylring in den 2- bzw« 4- und 5-Positionen angelagert sind«
  3. 4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man 4-Amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorpheno3cy)-propylj-3-me t hoxy-4-pipe ri dinyl7-2-me thosy-b enzamid, dessen pharmazeutisch brauchbare Säurezusatzsalze,
    61 354 12
    243524 4 -"*-
    .. dessen stereochemisch isomere Formen und dessen pharmazeutisch brauchbare quaternäre Ammoniumsalze herstellt durch Reagieren von 1-(3-Chlorpropoxy)-4-fluorbenzen mit 4--Ämino-5-chlor-2-methosy-H-C 3-methosy-4-piperidinyl )-benzamid in einem geeigneten Medium und - falls erwünscht - Überführen des so gewonnenen 4-Amino-5-chlor-
    dinyl7-2-metho2jbenzamids in eine therapeutisch aktive, nichttosische Säurezu3atzsalz-Form durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure und/oder Herstellung dessen stereochemisch isomerer Formen und/oder Herstellung eines daraus abgeleiteten therapeutisch aktiven, nichttoxLsehen quaternären immoniumsalzes·
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