DD203053A5 - Verfahren zur herstellung von beta-lactam-verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Beta-Lactam-Verbindungen, die sich durch eine antibakterielle und Beta-lactamasehemmende Wirkung auszeichnen. Zur Herstellung von Karbamiden, Thioharnstoffen und Selenoharnstoffen wird eine Amino-Beta-Lactam-Verbindung, die in einem Gemisch aus Azetonitril und Triaethylamin geloest ist, mit einem entsprechenden Isozyanat bzw. Isoselenozyanat umgesetzt. Andere moegliche Verbindungen sind die 7&Alpha(1-Methylthioreido)!-phenyl-acetamido-3-chlor-3-cefem-4-carbonsaeure-triaethylammoniumsalze.

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen β -Lactam-Terbindungen

der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die neuen Verbindungen weisen eine antibakterielle und ß-Lactaaiase- -hemmende Wirkung auf.

Charakteristik der bek°?inten tecb-njachen Lösungen;

Ss sind zahlreiche ß-bactamase-hsmmende U-Lactam-Verbindungen bekannt (Beta-Lactamases) J.M.T. Hamilton-Killer, J.I, Smith (Academie Press, London, 1979). Im falle der Izoxazolyl-Penicillingruppe (Oxacillin, Flucloxacillin) ist die -Lactamase-hinderade Wirkung mit einem bedeutenden antibakteriellen Effekt verbunden, was auch die Herstellung von wirksamen Kombinationen ermöglicht (z.B. Ampiclox). Diese Verbindungen üben aber in erster Reihe ihre

-Z-

Wirkung auf die /Ь -Lactamase von Gram-positivem Ursprung aus (Greenwook D. und O'Grady, i¹.: Chemotherapy, 21_, 330, 197.5)«

Eine ähnliche Wirkung ist auch im Pail von Hafcillin und Quinacillin bekannt, in beiden Fällen ist der /i-bactamase verhindernde Effekt mit einer bedeutenden, eigenen antibakteriellen Wirkung verbunden. Ss sind auch andere (b-Lactame bekannt, z.B. unter den monozyklischen jb-Lactamen, die nur über eine ß-Lactamase hindernde Wirkung verfügen und keine antibakterielle Wirkung aufweisen (BB-PS 766 534).

Ba sind ferner Verfahren zur Herstellung von Ureid-, Azylureid— und anderen typischen Derivaten, ausgehend von 6-Amino- -Penicillinaäure oder aus Ampicillin, bekannt ß,.~s,. Haito S. et., al.: J. Antibiotics (A) IS,, 145 (1965); Bayler, J.H. C: Adv. Drug Res., £ 1 (1973); DB-OS 1904 851; BB-OS 1770 620; DB-OS 1929 997; US-PS 3 479 339; Bodey, S. et. al.: Antimicrob. Ag. Chemother. 1_3_, 14 (197827

Biese Derivate wurden nur bezüglich der antibakteriellen Wirkung untersucht, und. es wurden in einzelnen fällen Untersuchungen in Gram-negativer Richtung durchgeführt, jedoch erwies sich keine der Verbindungen wirksamer als Ampicillin.

Die Herstellung von verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) iat in der DE-OS 26 34 431 beschrieben, jedoch erstreckt sich dieses Verfahren nicht auf alle Verbindungen. Es bestehen folgende Unterachiede:

a) das Verfahren erstreckt sich nicht auf Verbindungen, mit einer Penam-Struktur,

b) die Bedeutung von R und R erstreckt sich nicht auf substituiertes Alkyl, Aryl, heteroaryl, Phenyl und substituiertes Phenyl bzw. auf heterozyklische Ring ν erb indungen,

c) man schützt nur Thiokarbamide,

a) die Bedeutung von S ist auf die Gruppe -OHg-CCCHgSHet) = beschränkt,

e) es wurde keine ji-Lactamase-hindernde und synergistische Wirkung der hergestellten Verbindungen bemerkt,

f) t ist in jedem Fall = 0

Der gemeinsame Nachteil der erwännten Verbindungen dieses Typs liegt darin, daß trotz" ihres guten antibakteriellen Spektrums (Breite und Wirkungskraft)" in den meisten der Fälle die (i-bactamase-Empfindliohkeit der Qrundmoleküle beibehalten bleibt. Man kann sie.·, daher auch nicht zur Bekämpfung von resistenten Stämmen anwenden, es sei denn, daß man irgendeine &-Lactamase-hindernde Verbindung (z.B. Klevulansäure) bei ihrem Gebrauch zusätzlich einsetzt-.

Ziel der Erfindung:

Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung von neuen -bactam-Verbindungen mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften bereitgestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung::

Ss wurde gefunden, daB die neuen Cef-3-em-4-carbonsäure- -Deriyate bzw. 2,2-D±methyl-penam-3-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I, und deren nichttoxische, pharmakologiscn verträgliche organische oder anorganische Salze oder ihre bioaktiven Eater über starka antimilcrobische und enzymhemmende, insbesondere über antibakterielle und bactamase hindernde Wirkungen verfugen.

In der allgemeinen Formel (I) bedeuten:

A: eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) oder

X: eine Gruppe der allgemeinen Formel

-C(CH₃J₂-,-CH₂-C(CH₃)=,-CH₂-C(CH₂OAc)=,

-CH₂-CCCHgSH₂SHet.) a, ^{worin Ηθΐ ein 1} "4 Stickstoffatome und ein ein oder mehrere andere Heteroatome enthaltender fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heteroaromatischer,.heterozyklischer, mit einer oder mehreren Phenylgruppen kondensierter, bzw. mit Alkyl, Aralkyl oder Aryl oder mit entsprechend substituierten Aryl oder Aralkyl substituierter Heteroring ist',

IL,: Wasserstoff, C₁-C,-Alkyl,. Phenyl oder mit einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiertes Phenyl,

R₃: Wasserstoff, C^-C,-Alkyl, Phenyl oder mit einem Halogenatom oder mit einer Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiertes Phenyl,

R- und RgJ Wasserstoff, С.-Сд-Аікуі, Phenyl oder mit einem Halogenatom oder mit einer Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiertes Phenyl,

Q:. 0, S oder Se,

R : Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine COOR -Gruppe,

R : Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzylhydryl oder gegebenenfalls eine-durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe,

R : eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Alky!gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Sitro-, Alkoxycarbonyl-, Trifluormethyl-, Dialkylamino-Hydroxy-, Carboxyl oder Sulfonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durcli eine Alkoxycarbonyl-, Hydroxy, Dialkylamino~ oder Alkoxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Cykloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Uapirthyl·, Heteroaryl oder ein 3-8 gliedriger Heterozyklischer Ring und die Derivate des letzterwähnten, die mit еіпэг oder mehreren Piienylgruppen kondensiert und/oder substituiert sind oder eine Adamanthylgruppe,

τ fi τ

E : Wasserstoff oder R und R , die mit dein

Stickstoffatom einen 4--8 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, einen, oder metirere weitere H₁O₁S oder Atome enthaltenden Hing bilden, welcher mit einer Phenylgruppe oder mit mehreren Phenylgruppen kondensiert sein kann,

Z: OH,

n: 0 oder 1,

Έ: 0, 1 oder 2.

Bei der Definition von Z bedeutet Het vorzugsweise evae Pyrazolyl-, Imidazolyl, Thiazolyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Oxadiazolyl, Ihiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazyl- oder Triazinylgruppe.

Der biologisch aktive Ester ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel (e) , Cf), Cg), Ch), (i)·, (W, (I)₁. Cm), (η) , (o), (p) oder (r).

Die. Verbindungen der allgemeinen formel (I) werden erf indungsgemäß wie folgt hergestellt:

a) durch Umsetzung von "Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen d.er allgemeinen Formel (III) oder

b) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder

c) durch Umsetzung von Verbindungen- der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI).

Wenn man Cefalexin und 4-Flavonyl-Isothiozyanat als Ausgangsmaterial verwendet, kann der Ablauf der Reaktion durch die Verfahrensvariante (a) beschrieben werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

1 oder ihres Salzes oder ihres bioaktiven Ssters, wobei. R , S , "E , H , X, Z, t und η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird· bei 0-100 ⁰C, zweckmäßig bei Zimmertemperatur, unter Rühren oder ohne Rühren in einem aprotischen lösungsmittel oder in einer Mischung aprotischer lösungsmittel durchgeführt, wobei B für eine Gruppe der allgemeinen Formel (c) oder (d) steht und R für Irimethylsilyl steht oder identisch mit der Bedeutung von R ist, während R Trimethylsilyl bedeutet oder identisch

Mit der Verfahrensvariante a) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, in denen R* Wasserstoff bedeutet.

Als aprotisc-b.es Lösungsmittel können je nach, der Art der Verbindungen der¹ "Formel (II) und (III) chlorierte- aliphatisch© Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, bzw. aliphatisch^ Xther, z.B. Di-n-butylather, Tetrahydro-furan, Biosan, bzw*, andere aprotische Lösungsmittel, z.B. vorzugsweise Azetonitril, Ithylazetat oder Mischungen obiger !lösungsmittel verwendet werden..

Für die Reaktion wird eine solche Menge des Lösungsmittels eingesetzt, daß die Lösung hinsichtlich der Verbindung der allgemeinen Formel (II) 3-30%ig ist.

Je nach, der Reaktivität der Verbindung der allgemeinen For-, mel ClII) wird die Reaktion während einer Zeitdauer von 5 Hinuten bis 43 Stunden durchgeführt.

Uach einer vorteilhaften Ausführungsform, der Verfahrensvariante a) werden, für jedes Gramm des (Ь-Lactam-Ausgangsmateriais 2—10 ml trockenes Azetonitril, Dimethylformamid, Sioxan Dimetfeylazetamid, Äthylazetat, Butylazetat, Diosan, Tetrahydrofuran, Diglym oder deren zweckmäßig gewähltes Gemisch als Lösungsmittel verwendet. Falls die Ausgangsverbindung die freie Säure- ist, wird zu der Mischung die 1-5-fache Menge der äquimolaren, Menge der pharmaicologisch. verträglichen, tertiären organischen- Base, z.B. Triäthylamin, Xtfayl-diisopropylamin, Ν,Ιί-Dialkylaminosäureester usw., verwendet. Die entstandene- Losung wird notfalls filtriert, dann wird zu der Lösung (FiItrat) die Verbindung der Formel (III) in einer 1-3 äquivalenten Menge ohne Lösungsmittel oder in einer 3-50 ?5igen Lösung bei einer Temperatur von 0-100 "⁰C, zweckmäßig bei Zimmertemperatur zugesetzt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) scheidet sich, je nach den Eigenschaften der Ausgangaverbindungen (II) bzw, (III) oder in Abhängigkeit vom Lösungsmittel, meistens in

kristalliner Form ab oder trennt sich, eventuell als Öl ab. In einzelnen Fällen капп еіл Eindampfen des Reaktionsgemisches erforderlich sein. Das in Kristallform ausgeschiedene Produkt wird durch !Filtrieren abgetrennt, notfalls mit einem Gemisch der obigen Lösungsmittel und aliphatischen Estern gewaschen und bei Zimmertemperatur (eventuell im Vakuum) getrocknet. Das ölige Produkt wird abgetrennt und aus einem den Eigenschaften der Verbindung der Formel CD entsprechenden Lösungsmittel auskristallisiert. Bei einer eventuellen weiteren Reinigung des nach der Verfahrensvariante a) gewonnenen Produktes kann man so verfahren, daS man die entstandene Verbindung der Formel (I) in einer möglichst kleinen Menge Wasser auflöst und die wässerige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylazetat, Butylazetat usw., extrahiert. Danach säuert man die wässerige Phase mit einer entsprechenden Menge einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.- an, woraufhin man die wässerige Phase mit einem der vorhererwähnten Lösungsmittel extrahiert. Zu der organischen Phase gibt man eine bestimmte Menge eines pharmakologisch verträglichen salzbildenden Mittels, dämpft das Gemisch ein und trocknet das feste, gereinigte Produkt der Formel (I).

Die weitere Reinigung ist bei der VerfahrensVariante a) in den meisten Fällen unnötig, aber man kann mit ihr gewünschtenfalls ein hochgradig reines Produkt mit guter Ausbeute gewinnen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vferden bei der Verfahrensvariante b) aus Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (V) oder ihren Salzen oder bioaktiven Estern (wo die Bedeutung der Substituenten die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), wo H^ eine durch ein oder mehreren Halogenatomen substituierte Phenylgruρρe_s

oder eine gegebenenfalls substituierte Chinolyl- oder AmI-dingruppe ist, und Y für 0 oder S steht und Q, A, R, R , R^, R und η wie oben definiert sind, hergestellt. Die Reaktion wird unter den bei der Verfahrensvariante a) angegebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt.

Die Verfahrensvariante c) der Erfindung wird dann gewählt, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (VI) hergestellt werden sollen. Die Bedeutung der Substituenten ist die gleiche wie bei der Verfaiirensvariante a).

Als Lösungsmittel können aliphatisch^ Äther, Ketone oder chlorierte Kohlenwasserstoffe· verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) «stellen einerseits an sich selbst wertvolle, ein breites Spektrum aufweisende antibakterielle Wirkstoffe dar, anderseits ermöglichen, sie die Herstellung von sehr günstigen Kombinationen, die die Verbindungen der Erfindung als -Lactamase-hemmende Mittel neben über ein breites antibakterielles Spektrum verfügende, aber auf £> -Lactamase empfindliche halbsynthetischen Penicilline oder Cephalosporine en-thalten. In einer Kombination von 3:1-1 ^: S können hochwirksame antibakterielle Mittel mit Ampicillin, Amosycillin, Carbenicillin, Ticarcillin, Azlocillin, Cafalesin, Cephaloglycin, Cefradyn, Cephalchlor, Cephadroxyl usw. hergestellt werden. Diese Kombinationen ermöglichen eine Verstärkung des Effektes der obigen Mittel auch bei schweren, durch resistente Erreger hervorgerufenen Infektionen.

Vorzugsweise_saber nicht ausschließlich, können, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Aminoglykosiden-Antibiotika, so 2.Б. auch mit Tobramycin, Gentamycin und Sana-" mycin,kombiniert werden.

Die gemäß der Erfindung' hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in einzelnen Fällen auch als Fungizide bzw. als günstig verwendbare Zwischenprodukte mit Vorteil einsetzbar.

Die' Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in einigen Fällen auch, als Komponente von ertragsverbessernden Futtermittelzuschlägen für Haustiere, sowie als Papier-, HoIa-, Leder- und Teztilkonservierungsmittel verwendet werden.

Als Futtermittelzusciilag angewendet, können die neuen erfindungsgemäß hergestellten-Verbindungen in üblicher Weise mit dem Trinkwasser, Futter oder Futtermittelpräparat in den Organismus der Tiere eingebracht werden- Dadurch iat es möglich, bakterielle Infektionen zu vermeiden und eine bessere Futtermittelverwertung su erreichen.

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind aus den nachfolgenden Beispielen ersichtlich,, ohne die Erfindung nur auf diese Beispiele zu beschränken.

Beispiele 1-53. Verfahrens Variante a)"

Herstellung von Kabamiden, Thioharnstoffen und Selenoharnstoffen:

blan löst 10 mEü einer Amino $-Iactarn-Verbindung in einem Gemisch aus-25 ml absolutem Azetonitril und 3 ml Triethylamin und fügt 10 mM entsprechendes Isozyanat bzw. Isoselenozyanat in einer oder in mehreren Portionen zu. Je nach der Reaktivität dieser letzten Komponente scheidet sich das

entstandene Produkt innerhalb einer Zeitspanne von 5 Minuten bis 24-28 Stunden, unter oder ohne Rühren, meistens kristallin, gegebenenfalls in Porm von-Öl aus. Das kristalline Produkt wird filtriert, mit trockenem Acetonitril bzw. mit -trockenen aliphatischen Estern gewaschen und getrocknet. Das sich als öl abgeschiedene Produkt- behandelt man mit trockenen aliphatischen Estern, mit Toluol, mit Petrolather, Hexan,. Heptan» Leichtbenzin oder mit einer zweckmäßig gewählten Mischung derselben und filtriert und trocknet es dann.

Palis das so erhaltene Produkt gemäß Dünnschicht-Chromatographie nicht ausreichend ist, kann es wie folgt gereinigt werden: Man. lost den Stoff in einer möglichst kleinen Menge Wasser und wäscht die wässerige Losung mit Chloroform zwecks Entfernung eventueller Isozyanat-jlsothiozyanat- oder Isoselenozyanat-Spuren. Dann säuert man die wässerige Phase mit verdünnter Salzsäure mit Schwefelsäure oder mit Phosphorsäure an und extrahiert das ganze nochmals mit irgendeinem mit Wasser nicht mischbaren aliphatischen Ester oder mit einem chlorierten Lösungsmittel. Man trocknet die organische Phase und', scheidet die freie Säure mit 2-lthylkapronsäure K-, oder STa-SaIz Ъггт. mit irgendeiner organischen Base in Form von Salz aus, bzw. führt sie in ihr Salz üb.er und trennt sie durch Eindampfen ab. Die charakteristischen Daten der so gewonnenen Stoffe sind in der Tabelle zusammengefaßt.

Man. kann. mit. den Alfa- bzvjv /irSulfosyden der vorher erwähnten β-Lactam-Verbindungen und den entsprechenden Sulfonen oder Estern in ähnlicher Weise verfahren₃ obwohl die !löslichkeit der oxydierten Derivate schlechter.ist, so kann die Anwendung irgendeines dipolaren apratischen Lösungsmittels anstelle oder neben der erwähnten aliphatischen 3ster oder chlorierten Kohlenwasserstoffe erforderlich sein.

Angaben von cefalexin-Karbaraiden:

I. Allgemeine Formel: E¹= H, R²= Phenyl, R³=R⁷=^H, n⁼0, X= -CH₂-C(Me)=, Q=O, Z=O"HNBt,⁺ A = Gruppe der allgemeinen Formel (a).

R Summenformel Molgewicht Ausbeute % Jp. Analyse(%) berechnet Infrarot

gefunden Spectrum-

OHM S C=O cm"¹

1. Methyl 0,,.H₄JJ₁-O₁-S 505,66 92,5 203- 57,0 6,98 13.86 6,34 1765

<- ^LY JJ J J OfIJI ---..ι..

56,15 6,82 13,72 6,39

56,77 6,88. 13,69 6,30

2. 3-Methyl- C,_nH,_qH₍.O_p.S 581,75 94,3 202 61,93 6,75 12,04 5,51 phenyl ^2O4.61,82 6,47 12,01 5,41

56,85 6,63 21,11 5,47 1765

3. 1-Haplithyl C₃₃H₃₉H₅O₅S 617,76 89,1 207 64,16 6,36 11,34 5,19

²⁰⁹ 63,87 6,22 11,21 5,07

63,94 6,28 11,37 5,12 1763

Cefalexin Karbamide (!Fortsetzung)

Summenformel Molgewicht Ausbeute % Pp. Analyse(%) berechnet / Infrarot

0) gefunden

Hl? 0 H Щ S C=O СНГ¹

4. t-Butyl O₂₇H₄₁N₅O₅S 547Л4 96,2 amorph 12,77/ 12,72

5. Methoxy-methyl

O₂₅H₃₇H₅O₆S 535,69 92,4 203 13,1/13,0. 1765

6. X'thoxy-carbonylmethyl

C₂₇H₃₉H₅O₇S 577,72 94,2 231-2 11,6/ 11,75 1770

Angaben von Cefalezin Thioharnstoffen: E =H, R =Phenyl E³ = R⁷=H, n=0, 4=0, i=-CE₂-C/Ma=, Q=S, Z=O" HKEt₃ ⁺ A = Gruppe der allgemeinen" Formel (a) Callgemeine 'Formel I.)

E6	Methyl	Summenformel	C30S48U6O4S2	Molgewicht	Ausbaute Pp(°C)	1 28-30	Ef
7.	Ithyl	O24H35M5O4S2	C29H37U5O4S2	521,69	34,61	110-11	0,22
8.	Iaopropyl	C25H37U5O4S2	С30Н39Ж504Э2	535,72	93,82	127-28	0,26
9.	n-Butyl	C26H39U5O4S2	C30H37S4°5S2	549,75	80,00	130-31	0,25
10.	t-Butyl	С27Е41Ж5°432	tyl	563,78	81,59	123-24	0,29
11 .	-CH2CH2OH	°27E41Ir504S2	C31H39H5°632	563,.78	92,85	174-75	0,31
12.	Allyl	C25H37S5O5S2	C33H39Ir5O4S2	551,72	88,22	154-55
13-	Cyclohexyl	C26H37U5O4S2	C29H36U5O4S2F	547,74	84,15	126-27
14.	C29E U5O S2	Сг9Нз6Ж5°432-	589,83	95,63		0,40
15.	-CH(M) (CH2)3mte2				amorph
		C29H36U5O4S2C	-620,86	92,17	185-86
16.	Bhenyl	-"-	583,.78	95,74	171-72	0,39
17.	Benzyl		597,81	45,22	142-43	0,44
18.	Benzoyl	611,79	91,20
19.	Phenosy-ace			116-17
		641,82	95,60	i82-83	0,43
20.	1-liaphthyl	633,84	75,70	180-82	0,40
21.	3-F-Phenyl	601,77	94,85	138-40
22.	4-F-Phenyl	601,77	87,74
23-	2-01-Phenyl			137-38
		618,23	64,10	168-70	0,38
24.	3-Cl-Phenyl	618,23	78, S2	142-43	0,38
25.	4-Cl-?henyl	618,23	100,00	0,40

Cefalexin !Thioharnstoffe (Fortsetzung)

S Summenformel Molgewicht Ausbeute 3? C⁰C) R-

26. 2,5-Diciü.or-

phenyl C₂₉H₃₅K₅O₄S₂Ol₂ 652,68 84,16 139-90 0,43

27. 2,6-Dichlor-

phenyl -"- 652,68 67,48 182-83 0,41

28. 3,4-Dichlor-

phenyl -"- 652,68 92,55 amorph

29. 3,5-Dieblor-

phenyl -ⁿ- 652,68 87,15 177-78

30. 2,4,"6-Tr±chlor-

phenyl C₂₉H₃₄S₅O₄S₂Cl₃ 687,14 88,23 182-83

31. 3-Br-phenyl C₂₉H₃₆IT₅O₄S₂Br 662,69 92,17 199-200

32. 4-Br-phenyl -"- 662,69 84,44 amorph

33. 3-I-phenyl C₂₉H₃₆U₅O₄S₃I 709,68 76,28 161-6З

34. 4-I-pheuyl -"- 709,68 92,16 amorph 35- 2-Me-phenyl C₃₀H₃₉II₅O₄S₂ 597,80 84,25 amorph

36. 3-Ke-phenyl -"- 597,80 76,95 179

37. 4-Me-phenyl -"- 597,80 85,42 167-68

38. 2,4,6-Trlme-.

thyl-phenyl C₃₂H₄₃S₅O₄S₂ 625,86 38,33 I63-64 0,47

39. 2-Me-6Bt-

phenyl -"- 625,86 8,1,46 103-104 0,38

40. 2,6-di-Bt-

phenyl C₃₃H₄₅H₅O₄S₂ 639,87. 85,93 113-14 0,38

41. 4Et₂KP¹¹ C₃₃H₄₆NgO₄S₂ 654,89 77,25 165-67

42. 2-Me-4Et₂HP²

C₃₄H₄₃HgO₄S₂ 668,91 80,13 amorph

- 16 Cefalexin Thioharnstoffe (Fortsetzung)

H Summenformel Molgewicht Ausbeute P (⁰C) R-

43. 4-Karboxy-

phenyl C₃₀H₃₇H₅OgS₂ 627,80 91,96 I61

44. З-ОН-4-КагЪозу-

phenyl C₃₀H₃₇H₅O₇S₂ 643,80 78,83 H3

45. г-Ме-4-SOjH-

phenyl C₃₀H₃₉H₅O₇S₃^ 677,88 85,18 195-98

46. 2-CT₃-

phenyl C₃₀H₃₆H₅O₄S₃P₃ 651,79 95,26

47. 3-CT₃-

phenyl C₃₀H₃₆H₅O₄S₂P₃ 651,79 87,45 H6

48. 3-Hitrp-

phenyl C₂₉H₃₆HgOgS₂ 628,76 83,06 132-33

49. 4-Hitro-

phenyl C₂₉H₃₆H₆OgS₂ 628,76 83,06 153-53

50. 4-Iyridyl C₂₈H₃₆STgO₄S₂ 584,75 27,30 194-85

51. 4-Plavanyl

C₃₈H₄₅H₅O₅S₂ 715,94 94,25 175-76

52.. Plavan-4-

on-3-yl C₃₈H₄₃H₅OgS₂ 729,92 82,12 182-84

53. Jlavon-

3-yl C₃₈H₄₁H₅O₆S₂ 727,90 82,88 175-76

Analyse-Daten: Die Analyse-Daten топ C, E, H, S und· Halogen der hergestellten Verbindungen entsprechen im allgemeinen, mit einer Abweichung ^ 0,4 % (maz. 1 fo) den auf Grund der oben angegebenen Summenformeln berechneten Werten.

IR-Unter suchung: Auf Grand des IR-Spektrums der hergestelltes üfaiohamstofjfe ist daa Ausgangs-Xsothiocyanat nicht einmal in Spuren vorhanden, und der β -Lactam Ring ist intakt, dies beweist und bestätigt das AllerintensiT-ester-Maximum (Eactam-Karbonyl-Wertigkeitsvibration zwischen 1765 und 1772"¹).

Einige Stoffe wurden auch, einer massenspektrometriellen Untersuchung unterworfen, aber- die massenspektroiiietrisch'e Analyse war infolge der geringen Flüchtigkeit und dar thermischen Zersetzung der Muster nicht aussagekräftig. Jedoch bestätigte die Fragmentation der mit Silillierung flüchtiger gemachten Muster bereits die gewünschte Struktur.

Die ME ( H) SOektralanalysische untersuchung bestätigte die gewünschte Struktur und schloß sowohl die Möglichkeit der C-7-3pimerlsation als auch die bei Cephalosperinen bekannte 3-Cefem-S-Cefem-Isomerisation aus.

Beispiel 5*. Reaktion топ Ampicillin alt 4-FIaT^

ГЯап lost 1007 mg (2,5 иЖ) Ampicillin-trihydrat in einer Mischung aus 0,8 ml Triäthylamin und 5 ml trockenes Acetonitril г dann fügt man 670 mg (2,5 mM) 4-?lavanyi-isotniocyanat der- böaung zu und läßt ss bei Zimmertemperatur stehen. Während des Stehens scheidet sich ein wsiJSer kristalliner Niederschlag aus. Diesen filtriert лап ab, wäach- ihn. mit einer geringen ]Ienge einer Mischung aus trockenem Acetonitril und absolutem Äsher und trocknet ihn in Takuum.

C-ewichi;: 1,55 g, Ausbeute: 36,47 % Fp: 171-172 ⁰C (Z Sisessig =7:3:1 12: (S3r) 1770 cm

Analyse: Berechnet % Gefuzidszl %

1 = S₁S Г = 9,58,

Beispiel 55.- Die Heaktlon von Cafalezln mit Phsayl-isoselsnozyanat

Die Verbindung "wird gemäß TerfahrensTariante (a) hergestellt.

E_f: 0,36 (Toluoli EtOA^: HCOjH = 7 = 3^1 ) Analyse: C₃₉H₃₇H₅O₄SSe (630,69)

3erec£nst: C % = 55,22 %, H % = 5,91 Я, 1 ί = 11,11 S Gefunden: Cg = 55,15 %, H % = 5,84 Й, 5Г % = 11,27 % Ш (KBr): 3350,- 3010, 2960, 1765,1720, 1680,. 1660, 1520, 15.00, 1310, 705 cm~¹

Beispiel. 56..

7"/fec (1 -iίГetil·yl-tίIІQ^цreido)7-ΐзίlenyI-acetaшidσ-ЗcЫ oг-3-"Cefem-4—Carbonsäur e-tr la thy l^nrnioniuinsalz

Die Terbindcng wird: gemäß TerfakrsnsTariante (a) hergestellt.

Pp.: 127-129-°C (Zerse-tzimg) Ausbeute: 88,2 %

JE: (KSr) 3270, 1773, 168Ο, 1617, 1558, 1540, 1345, 69,5 cm~ Analyse: O^H-gObl-O ,S₂, Solgewicirfc 542, 147. Berechnet: (fs) Gefunden: (S)

1 = 12,92 12,80, 12,85

S ж 11 ,83 11 ;.88, 12,02

Cl= 6,54 6,43 6,45

Verfahr ensyariante Ъ) Beispiel 57· 6 (Ь-/Ѣ-г

-2-(4-hydrozy-phenyl_}7-aoetamid£7-2,2-dimethyl-7-O3:o-4-thia-l-azabicyklo^3~. 2 .oT'heptan-a-carbonsäure-triäthylammo-

lan rührt 0,8 g D-2^3-(2-Phenyl-5,6-benzo-pyran-4-yl)-2-thio-ureidp_7-2-(4-hydro:Ky-phenylH -essigsäure-pentachlor-phenyl-ester in 10 ml Ithyl-acetat bei Zimmertempera tür 12 Stunden lang mit einem Gemisch, aus 0,23 g 6-Amino- -penicillansäure und 0,1 щі !Triäthylamin. ETach Beendigung der Reaktion dampft man das Gemisch ein und kristallisiert die Zielverbindung.

Ausbeute: 82 %

IEr 3400, 1770, 1730, 1680, 1520 cm"¹-

Analyse: C₃₈H₊₇II₅OgS₂ Molgewicht 727,96 Berechnet: (JS) Gefunden: (%)

ü = 9,63 9,55, 9,74

S = 8,81 8,87, 8,84

Verfabi-ensvari^yite b) Beispiel 58.

Han löst bei 20 ⁰C 0,4 g 7-ADCA in 10 ml K,H-Dimethyl- -formamid und fügt шгсег Hühren in mehreren Portionen 1,04 g (2шМ) ST-Phenylkarmamoyl-D-phenylglycin-pentachlorphenyl- -ester au. Man rührt das Gemisch 12 Stunden lang bei 20 C, dann gießt man es in 100 ml Biswasser. Den ausgeschiedenen weißen festen Stoff filtriert und wäscht man mit Wasser,

dann kristallisiert man ihn aus Dimethy If ormamid -Wasser. Die Kristalle entfernt ™« durch, filtration und setzt sie mit Hilfe der üblichen, bekannten Verfahren in Ha-, K- oder Triäthylammoniumsalz um.

Ausbeute: 84" % ЖР.: 211-213 ⁰O Ш: 3400, 1765, 1710, 1680, .1520 cm"¹

Analyse: C₂₉H₃₇II₅O₅S Molgewicht: 567,73

	σ	6	H	12	И	5	S
61	• 35	6	,57	12	,34	5	,55
61	,05	6	,55	12	,23	5	,49
61	,11	,60	,19	,52

Berechnet: (Й Gefunden: (%)

Terfahrenvariante c) Beispiel 59.

Man löst 1,0 g (2,4SmET) Ampicillin in einem Gemisch aus 24,8 ml trockenem Acetonitril und 2,48 ml Triethylamin. Zur Lösung werden unter Kühlen und Rühren 0,678 g 3-ϊίο-sycaroonyl-4-ohlorkarbonyl-perhydro-i, 4-thiazin in 3 ml !toluol, und 1 ml Triethylamin tropfenweise zugefiügt, Jach 1 -stündigem Rühren wird das Gemisch mit Wasser vermischt, auf einen Ртт^ eingestellt (ansäuern) und mit Dichlormethan extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen γ/erden mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf Ha₂SO. eingedampft. Das Brodukt wird aus absolutem Ither kristallisiert.

Gewicht: 0,82 g

Ausbeute ι 60,1 %

IE: 3400, 1770, 1735, 1720, 1672, 1525 cm"¹

Analyse: C₃₀H^jIT₅O₇S₂ Molgewicht: 651,86

Berechnet: (%) Gefunden:(SS)

IT > 10,75 10,82, 10,86

S = 9,83- 9,89, 9,85

Beispiel 60.

7- jb - f 2-/T,2,4(4H)-Kriasol-4-yl7-a-phenyl] -acetamido-

Man suspendiert 10 mM (0,56 g) 4-Amino-1,2,4-(4H)-Triasol in 20 ml absolutem Dichlormethsn, dann fügt man 5,2 ml absolutes Amin und 10 mil (1,27 ml Irimethylchlorsilan zu.

fügt man 10 mM (0,76 ml) Thiophosgen zu und rührt die Mischung weitere 30 Minuten lang. Danach filtriert man das erhaltene Gemisch unter trockenem Np und löst das piltrat in 10 mM (4,46 g) Cefalexin-pivaloyloxymethyl-ester und 40 ml Dichlormethan. Man setzt das Rühren eine weitere Stunde lang fort, dann verarbeitet man das Reaktionsgemisch in bekannter Weise.

Ausbeute: 88 %

TR (KBr): 3360, 3280, 3030, 2980, 1774, 1735, 1710, 1680, 1625, 1520, 1490, 1210, 1045, 715 cm"¹

Analyse: C₂₅H₂QH₇O^S₂ Molgewicht: 587,69

Berechnet: (Й) Gefunden: (JS)

U = 16,68 16,55

S » 10,91 11,12

Beispiel 61.

6 & -/ä'-Phenyl^-Cphenylthioreido^Z-acetamido-penicillin-•säure-triätiiylammoniumsalz

Man 16*st bei 0 ⁰O 10 лК Ampicillin-trihydrat 1л einem Semisch, aus C~- 4g) 7 ml Triethylamin und 50 ml Dimethyl-f ormamid und fügt eine äquimolare Menge Phenyl-senföl zu.

Während der Verarbeitung werden als Primärprodukt 3,7 g der Titelvertindung. gewonnen, die völlig rein (t.l.o.) sind. Durch Verarbeitung der Mutterlauge ist eine weiters -Menge zu gewinnen.

H_£: 0,27 (loluolEtOÄ/imeisensäure = 7:3:1)

Sp.: 134-136 ⁰O

IH (KBr): 1788 cm"¹ (u -lactam)

¹H-HME (DKSO-dg), 1,25 (t,9H₁-CH₂-OH₃), 1,54 (а,ЗН,2&Ие), 1,16 (s,3H, 2(XMe), 3,08 (6H,-CH₂ -OH₃), 4,12 (s.,1H,C-(3) H), 5,4-5,6(d,+dd,2H, C-(5) und σ-(6)-Η>, 6,45 (d,J =10Hz, Ph-CH-CO-), 7,15-7,8 (m,10H. 2 phenyl) 8,07 (з,1Ю, 8,84 (d,1H, J=9Hz,m), 9.3(d, 1H₁Ph-CH-HH-, J=IOHz), 10,46 (s,1H).

-bactamaae Hemmungsdaten:

	B.coli	Ισ50	/To"6 m7
Stoff	Phenylthioureido- benaylpen, TEA-SaIz	J53 KP4	B.cereus I.
Hethycillin-sulphon	320	5000
	-	1000

In gleicher Weise wurden hergestellt:

a..) 6 (b-Z^-Ehenyl-S-Cphenylthioure

säure-1-(S)-o:xyd-triäthyla3moniumsalz

Ь.) 6 (Ь -/5-Fhenyl-2-(phenylthioureidO_j27-aoetamido-penicillinsäure-1,1-dioxyd-triäthylammoniumsalz

o.) 7 ö -/^-Pienyl-S-CpiienylthioureidoXZ-acetamido-i-me-thyl-3-oefem-4-carbonsäuxe-1 (Si-oxyd-dicyclohexylajnmoniumi salz

d..) 7 ß -/2-Phenyl-2-(phenylthionreidoj7-at:eta!iiido-3-methyl-3-cef em-4-oarbonsgure-1, T-dioxyd-dioyclohe^ylammoniumsalz

e.) 7 A--Z5'-^pn^eny¹-²-CEhenylthioureido27-&cetamido-3-methyl-3-cefem-4-carbonsäuTe-aoetosy-methylester-1 CS)-oxyd

f.) 6'&>-/?-ShenyI--2-(pheiiylthioio:eido27-aoetamido-penio±llansänre-benzoyloxymethyl-ester-i, 1 -dioxyd.

jb -Lactamase-Heimrungspunkt von Phenylthioureido-benzylpenicillin-TEÄ-Salzin einigen isolierten. Enzymen (mg/1)

"Verbindung-

B.oereua Xrobacter B.ooli

oloaoae 53 J-53 Н4ё

S.aureua PCI

Phenyl thioureido- <, 1000 benzylpenicillin у 200 TEA-Salz

1000

> 1000 <1000 7 200

6 -Cblorpenicillansäujre- aulphpn

>.100O >1000

>1000

) 200

6 -Brompenicillansäure- sulphon

5000

5000

<5000

Die Messungen wurden unter Verwendung von Nitrocef±n-Substrat durchgeführt.

nachfolgend wird die Herstellung verschiedener pharmazeutischer Präparate beschrieben.

Beispiel 62. Oral dosierbare Kapseln

Man vermischt 250 mg Ampicillin-trüiydrat und 250 mg 7 ft- [Zp-C -PhenylthioreidoiZ-phenyl-aoetamidoj-3-methyl-3-cefem-4-carbonsäure-ITa-Sal2 mit 10 mg Mg-Stearat und füllt dies in eine feste Geiatinkapsel von entsprechender Oröße. Kan füllt die Kapseln in Gläser, die mit einem Luft- und Hässeschutz-Deckel aus Kunststoff verschlossen werden.

Beispiel бЗ« Pulvermischung zur Getränfeehersteilung

Ampicillin-trihydrat 5 g

"[(L- i/Ъ- -m-Chlorph.enyl-th.ioureid£7'-.phenyl-acetainicLoT 3-methyl-3-cefem-4~carbonsäure-Ha-Salz

2,5 S

Sacharin Efa 0,2 g

wasserfreies Ha-Zitrat 1,0 g wasserfreies Zi tr on eng итоге 0,15 g Orangen-Geschmacicsstoff 1,0 g Traubenzucker ad 60,0 g

Die Pulvermischung wird unmittelbar vor dem Verbrauch, mit reinem Leitungswasser oder reinem Trinkwasser auf 100 ml aufgefüllt. 5 ml des Getränks enthalten 375 mg Antibiotikum.

Beispiel 64« Palverampulle für Injektionen

Ss werden in je eine Pulverampulle 500 mg Cefasolin-iSa-SaIz und 250 mg bzw- 500 mg 6 ib~i^D-(4-Plavanyl)-thioureidc_7-(4-hydros:i-phenyl)-acetamido| -2j2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-Fa-Sala unter Stickstoff-Atmosphäre und aseptischen Bedingungen eingefüllt.

Die Ampullen werden durch mit Aluminiumbefestigungsringen versehene Gummischeiben verschlossen* Das Produkt kann vor dem Verbrauch mit einem, zur Injektion geeignetem Lösungsmittel vermischt verwendet werden*

Wirkungsangab en:

Unter den hergestellten Verbindungen befinden sich viele, die verglichen mit den beiden bekannten & -Lactamase hemmenden Mitteln, mit der Klevulansaure und dem Dikloxacillin, gleich stark oder stärker den im Handelsverkehr erhältlichen Bacillus cereus 569/Ξ ß-Lactamase hemmen, ebenso wie die aus den Stämmen IS.coli und S.aureus isolierten und nur teilweise gereinigten &-Lactamasen,

Die Hemming капа photometrisch, in den in vitro Züchten nebst Hitrocefin-Substrat Anwendung bestätigt werden. (Punyiczki,M., Jäszberenyi, J.Cs., Hernadi, P.: MPT Publikation 1977/1 71-81, 1978).

Mit bekannten O-Lactamase empfindlichen β -baetam-ДпѣіЬіо-tika ist ein in vitro Synergismus zu erkennen.

Die hergestellten Yerbindungen sind auch in sich selbst in den in vivo Züchtungen effektive anti'aakterielle Mittel, wie Untersuchungen an Mäusen gezeigt haben.

Ш einigen Pällen weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in vitro neben dem antibakteriellen auch einen antifungalen Effekt auf.

Hemmungsendpunkte von ρ ^Lactamase-Hinderern auf isolierten Enzymen

Verbindung Hemmungsendpunkt (/UM Inhibitor Konzentration)

B.oereus S.aureue P(Jl B.ooli J53RI4 E.coli J53 H46⁺ Ärobactar

cloacae

11	200	1000	5000	) 5000
2	^5000	1000	1000	40
12	40	-	-	1000
1	<0,32	200	1000	) 5000
Dicloxacillin	200	1000	1000	> 5000
Sulbactam	200	200	40	1.6

!с-

- 28 Teerte von ft-Xactamase-Hinderern auf verschiedenen

jb -Laotamas	θ Enzymen	CI50 /UM) B.ooli J53 HP4	B..eereus
Terbindung	Ärobaoter cloacae 53	92,5 76,3 226,8	17,8 4894,1 2385,3
1 2 3	261,6 381,7 255,4	74, δ- Ι 80,9 76,3	13,3 82,2
4 5 6	241,2 591,7 548,8	145,4 179,2 43,19	20,5 23,3 8,9
7 8 9	352,5 408,2 101,2	187,8 165,8 312,1	20,5 1762,7
10 Cloxacillin Surbactam	146,8 2773,3 2718,9

Unter den Verbindungen 1 bis 10 ist folgendes zu verstehen:

Verbindung:	Produkt des Beispiels T 6
1:	54
2:	и n u 60
3:	33
4:	π Ii n 47
5>	г и 41
6:	•1 11 11 J7
Ti-	" " " 14
8:	η n- 37
9:	" " " 35
10:	4
11:	" " " 51
12:

in vivo' тэ.о. an Mäusen

Infektion: Staph. aureus Smith, 20 χ U)₁₀₀ i.p.

Beobachtung: 72 Stunden lang Gruppenweise 10 Stck. weiße üläuse 19-24 g. wiegend

Dosis(mg/kg) Oberlebengqnots

Ce falexin Ceporin

Beispiel 51.

	,25	(behandelt/leos:
1	,0	10/4
ITi	,0	10/9
10		10/10
0		10/0
1		10/0
5	10/10
10	10/10
40	10/10
100	10/10

Wirksamkeit der Verbindungen іш Falle von s.c.Dosieiruilg bei Mäusen

Infektion: Staph. aureus Smith, 2OxID₁₀₀ i.p. Beobachtung: 72 Stunden, Gruppenweise 10 Stck. weiße Mäuse 19-24- g. wiegend

YerbitidTinp	Dosis (me/ks)	Überlebensquote
		(behandelt/lebend)
Ceporin	0,1	10/1
	1,0	10/9
	10,0	10/0
Beispiel 51.	10	10/2
	40	10/10
	100	10/10

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   "Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel Ij worin. A eine Gruppe der allgemeinen lOrmel a oder b bedeutet,

   Σ eine Gruppe der Formel -C(CHO₂-, -CHg-C(CH,) = , -CH₂-CCCH₂OAc)=,-OH₂-C(CH₂SHSt)= ist, wo Het für einen 1-4 Stickstoffatome nid ein oder mehrere andere Heteroatome enthaltenden 5-, 6- ader 7-gliedrigen, h'eteroaromatischen, heterozyklischen, mit einer oder mehreren Phenylgruppen kondensierten bzw. mit Alkyl-, Aralkyl- oder mit entsprechend substituiertem Aryl oder Aralkyl substituierter Heteroring steht,

   E¹ für Wasserstoff, O₁ -O.-Alkyl, Phenyl oder mit einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiertes Phenyl steht,

   E -Wasserstoff, C.-C.-Alkyl, Phenyl oder mit einem Halogenatom oder ait einer Hydroxy-, Alkoxy oder Alky !gruppe substituiertes Phenyl ist,

   H³ und H⁸ Wasserstoff, C₁-C^-Alkyl, Phenyl oder mit einem Halogenatom oder mit einer Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiertes Phenyl bedeutet,

   Q O, S oder Se ist,

   E* für Wasserstoff steht oder eiae geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen oder für eine COOB^ Gruppe steht,

   E^ Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzylhydryl oder gegebenenfalls eine durch sin Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe iät,

   E eine gegebenenfalls nit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Alkylgrnppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Alkoxylcarbonyl-, Trifluormethyl-, Dialkylamino-, Eyuroxy-, Carboxyl oder Sulfonsäuregruppe substituierte Pheny !gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Dialkylamino-, oder Alkoxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, ITaphthyl, Heteroaryl oder ein 3-Q gliedriger heterocyclischer Ring und die Derivate des letzterwähnten, die mit einer oder mehreren Phenylgruppen kondensiert und/oder substituiert sind oder eine Adaman thy !gruppe bedeutet.

   R⁷ Wasserstoff oder R⁶ und R⁷, die mit dem Stickstoffatom einen 4-8 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, einen oder mehrere weitere ΪΓ,Ο oder S Atome enthaltenden Ring bilden, welcher mit einer Phenylgruppe oder mit mehreren Phenylgruppen kondensiert sein kann, ist,

   Z OH ist

   η 0 oder 1 bedeutet und t 0, 1 oder 2 ist,

   sowie von deren pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Salzen oder bioaktiven Estern,

   gekennzeichnet dadurch, daß man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren

   1 9 ^ Я

   Salz oder bioaktiven Ester, worin R , R , H , E , X, Z, η und t wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Jormel III, worin B eine Sruppe der allgemeinen Pormel с oder d ist, R eine Trimethylsylylgruppe bedeutet oder mit R identisch ist, R eine Trimethylsylylgruppe bedeutet oder mit R identisch ist und Q wie oben definiert ist:, umgesetzt oder

   Ъ) eine Verbindung der allgemeinen Formel IT, worin A, E¹, E , E^J, ΐ
   definiert sind,

   A, E¹, E², E³, E⁴, E⁶, E', E°, Q und η wie oben

   einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Phenylgruppe oder gegebenenfalls eine durch eine Albylgruppe, Acylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Chinolylgrtippe oder gegebenenfalls eine mit einer Alkylgruppe oder einer Cykloalkylgruppe substituierte Amidingruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder deren Salz oder biologisch aktivem Ester, worin X, Z und t wie oben definiert sind, umsetzt, oder

   c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IJ oder deren Salz oder deren biologisch aktiven Ester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin Q wie oben definiert ist,, E mit Ausnahme von Wasserstoff mit der Bedeutung von R* identisch ist, m 0 oder 1 bedeutet und E und E wie in der Verfahr enavariante a) definiert sind, umsetzt.

   - Hierzu .7. Blatt Formeln -