DD204480A1

DD204480A1 - Verfahren zur herstellung von in 10-stellung basisch substituierten 5,5-dimethyl-5,10-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridinen

Info

Publication number: DD204480A1
Application number: DD23893482A
Authority: DD
Inventors: Meisel; Kretzschmar; Bartsch
Original assignee: Meisel; Kretzschmar; Bartsch
Priority date: 1982-04-13
Filing date: 1982-04-13
Publication date: 1983-11-30

Abstract

In 10-Stellung basisch substituierte 5,5-Dimethyl-5,10-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine d. allgemeinen Formel I koennen hergestellt werden durch Cyclisierung von 2-Phenylamino-3-(1'-methyl-1'-hydroxy-aethyl)-pyridinen der allgemeinen Formel II zu 5,5-Dimethyl-5,10-dihydrobenzo(b)(1,8)naphthyridinen der allgemeinen Formel III mittels Lewis-Saeuren und anschliessende Umsetzungen der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Estern basischer Alkohole der allgemeinen Formel IV in inerten organischen Loesungsmitteln und in Gegenwart basischer Kondensationsmittel. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen antirheumatische Eigenschaften.

Description

Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten 5,5-Dim8thyl-5,10-dihydro-benzo^"b_-7/"i,8_iM7-naphthyridinen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 1Q-Stellung basisch substituierten 5,5-Dimethyl-5,1Q~ dihydro-benzo^'bji^"* 1,8_7^aphthyridinen der allgemeinen Formel I worin H-j und R₂, ^ie gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methosy- oder Ithoxygruppe, R^ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und R, und Hc, die gleich oder verschieden sein können und einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder den Benzylrest und R-und Rr auch zusammen mit dem 3J-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Morpholin-, S-Methylpiperazin-, H-{ß-Hydrosyäthyl)-piperazin-, 4-Osopiperidin- oder einen 8-Aza-1,4-dioxo-spiro^~4,5_-i(7^de^an-Ring und η eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten· Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können beispielsweise zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aus der Reihe der strukturverwandten 2-Aniiino-nicotinsäuren erlangte u.a. die bekannte »Uiflamic acid« Bedeu-

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tung als Antirheumatikum. Doch bestehen auch hier erhebliche Hebenwirkungen auf die Magenschleimhaut, die man durch Salzbildung, Komplexbildung und spezielle galenische Bear- ~ beitung zu mildern versucht»

Den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnelnde 10-substituierte 5,5-Dimethyl-acridane (Dimetacrin, US-PS 3 431 342) werden als Heuroleptika bzw, Thymoleptika verwendet. In weiteren Patenten dieser Substanzkiasse werden auch antivirale, lokal anästhetische, antikonvulsive und tränquiliaierende Eigenschaften genannt (US-PS 3 043 842, GH-PS 460 010).

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung wird ea möglich, neue oral wirksame Analgetika und Antiphlogistika auf technisch einfache Weise herzustellen, welche die beschriebenen Nachteile, wie Ul-

cera, der bisher bekannten Wirkstoffe nicht besitzen* So zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I am Kaolin- und Carragjseninödem;_s an der Adjuvansarthritis und am Wattegranulom der Ratte antiphlogistische Effektivität. Sie hemmen in vitro die Peroxydaseaktivität und lassen die Hyaluronidaseaktivität unbeeinflußt. Anaigetische Wirkungen wurden im hot-plate-Sest nachgewiesen, und sind stärker als die von Phenylbutazon* Bei prophylaktischer und therapeutischer oraler Applikation zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I einen sicheren antipyretischen Effekt in geringeren Dosierungen als Phenylbutazon· Damit eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen.

Bei der spasmolytischen Wirkungsprüfung in vitro nach Janasen wurden bei weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen spezifische Hemmeffekte beobachtet, die stärker als bei eingeführten Anticholinergika waren.

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Darlegung dea Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, neue hochwirksame pharmaka, insbesondere Antirheuaatika, aufaufindes und herzustellen,

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man entsprechend substituierte 2-phenylaiaino-3-{1'-methyl-1'-hydrosy-äthyl)-pyridine der allgemeinen Formel II, worin R-j und R₂ die oben genannte Bedeutung besitzen, mittels Lewis-Säuren, vorzugsweise Polyphosphorsäuren cyclisiert und die erhaltenen 5»5-Dimethyl-5,10-dihydro-benzo^"*b_7Z""'^! ,8_7Eaphthyridine der allgemeinen-Formel III, worin die Reste R-, und R₂ die oben genannte Bedeutung besitzen, mit reaktionsfähigen Estern basischer Alkohole der allgemeinen Formel I?, worin R-j» Ra » % ^³³^ ⁿ ^⁰ oben genannte Bedeutung besitzen und 2 ein Halogenatom oder den Rest einer Sulfonsäure, ζ·Β· der Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen * Formel I erwiinsehtenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie ζ·Β· Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Weinsäure, in ihre Säureadditionssalze überführt oder aus erhaltenen Säureadditionssalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Alkalien die Verbindungen der allgemeinen Formel I freisetzt.

Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoff wie Toluen oder Jylen· Als basische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise AjJralihydrp^ide wie ..Kaliumhydrozid, .AlkalisEJ3.de wie Uatriumamid oder Alkalimetalle wie Natrium· Die als ba-

2Λ Λ Λ ^ / J U ν y =ΐ

siache Kondensationsmittel verwendeten Alkalihydroxide können sowohl in fester Form als auch im Zweiphasensystem mit den organischen Lösungsmitteln in Form von Alkalilaugen land in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren eingesetzt werden.

Die angewendeten !Temperaturen können in weiten Grenzen. variiert werden· Im allgemeinen werden Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 15O⁰C angewendet· _}

Soweit bei der Herstellung von Salzen der Terbindungen der allgemeinen Formel I Dihydrohalogenide erhalten werden, können diese erwünschtenfalls durch thermische Behandlung, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen auf 100 bis 150⁰C im Trockenschrank, leicht in die reinen Monohydrohalogenide übergeführt werden·

Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 100 und 200⁰C durchgeführt werden«

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von 5,5-Dimethyl-1O-dialkylaminoalkyl-5,lO-dihydrobenzG^fb^/Ti,8_7aaphthyridinen (Formel I)

Zu 70 ml Toluen gibt man unter Rühren 0,02 - 0,05 Mol substituiertes 5,5-Dimethyl-5,1Q-dihydro-benzo_</~b_7^""1 >8_7~

naphthyridin (Formel III) und 15 g feinserriebenes Ka3aam-Die Suspension wird 2 Stunden zum Rückfluß

238934 1

erhitzt, wobei daa Kaliumsalz ausfällt. Man kühlt auf 50⁰C, veraetat mit 50 ml einer toluolischen Lösung der äquivalenten Menge des Dialkylamiaoalkylhalogenids bzw, setst das entsprechende Hydrohalogenid direkt ein. lach 0,5 Stunden steigert man die Temperatur auf 100 - 11O⁰G und kocht 4 Stunden am Rückfluß· lach Kühlung auf Raumtemperatur saugt man ab, wäscht das Filtrat zweimal mit ?/asser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein· Den öligen Rückstand destilliert man im Ölpumpenvakuum. In üblicher Weise werden die Destillate in die entsprechenden Salze überführt· Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen sind in tabelle 1 aufgeführt.

Beispiel 2

Herstellung von 5_>5-Dim8thyl-5j10-dlhyäro.benzo^""b_-p7^"''»8.7-naphthyridin (Formel III)

20 g 2-?henylamino-3-(1'-methyl-1'-hydroxy-äthyl)-pyridin (ΡογβθΙ II) werden in 200 g P-olyphosphorsäure gegeben und unter Rühren langsam auf 120⁰G erhitzt. Die klare Lösung bleibt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend gießt man auf Sia und tropft 20 ml konzentrierte Natronlauge hinzu. Die abeistehende wässrige lösung wird verworfen· Die abgeschiedenen Phosphat-Schmieren werden in 50 ml Äthanol warm gelöst und unter Kühlung und Rührung mit verdünnter Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion vorsetzt. Danach verdünnt man mit soviel Wasser, daß alles Produkt ausfällt« Das kristalline Rohprodukt wird abgesaugt und aus,Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 84 % der Theorie an S^-Dimethyl-SiiO-dihydrobenzo^bJ^'i ,8_7aaphthyridin, .Pp. 119,5 - 120⁰G. C₁₄H₁₄N₂

In Tabelle 2 sind weitere Verbindungen der allgemeinen Formel III aufgeführt, die in gleicher Weise hergestellt wurden·

238934 \

- (CH₂)_n -

II

III

J - CH₂ - CH- (CH₂)_n -

IY

Tabelle 1

5,5~"Dimethyl-5,10-dihydro-ben!z;o/""b_m7Z""i *ö_7naphthyridine nach Formel I

Hr. R

R₃ η R₄

Salz

Bruttof,

·°σ

Auab»

1 H H II 0 -CH-

2 H H H 0 -C₂H₅

3 H H H 0 -C₂H₅

4 H H H 0

5 H H H 0

6. H HH 0

7 H H H 0

CH

-C₂H₅

—IG τΗ>7 J ι

2HCIxH₂O

^Ο2Ο^Η27^Ν3 C₂₁H₂₉W₃

Methojodid

C₂₂H₃₁N₃

Methojodid

^C24^H35^N3

Methojodid

-C₂H₅ -(CH₂)₅-

-CH₂-C₆H₅

8 H H HO -(CH₂)2-^ο-(ΟΗ₂)₂- °25^Η29^Ν3 ^C21^H27^N3

C₂₀H₂₅H₃O

0,05/150 196-199

0,05/150

0,2/170

144-145

0,2/175

101-102

0,05/175

244-245

78-79

0,4/220

79,5-81

80-82

64

58 50

43 55

46 50

53

R3 ^η

Salz Bruttof. Ρρ·/Κρ.°Ο

9 H H H 1

10 H H GH₃ 0 11 H H H 1

12 H H H 1

-CH

-OH

13 H H H 1

-(CH₂)₅-

-(CHg)₂-IK CH₂)₂-CHo

.(CH₂)₂-N~(CH₂)₂-CH₂ Methojodid Ox al at

HCl Oxalat

°19^H25^W3

°22^Η29^ϊί3

C₂₂H₃₀K₄

OH Maleinat

2HGIxH₂O

Dimaleinat χ H₂O

Oxalat

0,3/185 .

201

221 (Zero·)

0,3/163

209-211 _%

0,4/209

166-170

0,4/220

187-188

220-223

zähes Öl

148-151

200-201

CM VO

co

CM

CO CM CM

CO

ISS

CM

So^

CM O-

O I

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O	O		I	I	I
J	I	1

ro

O O

C-OJ

O CM

CM

Nr. R₁ R₂ R η R₄ R₅ SaIa Bruttof. Fp./Kp· Aust).

7-OGH₃ HH O -O₂H₅ -°2^H5 °21^Η29^ΪΪ3° .0,4/204 59

Metkojodid 101-102

29 7-OC₂H₅ HH 0 -G₂H₅ -G₂H₅ C₂₁H₂₉H₃O 0,05/185 83

2HGIxH₂O , 168

30 8-Cl 9-01 H 0 _r(CH₂)₅~ ^Ο22^Η28^β12¹3 °>²/²1° ⁶¹

Methojodid 168-170

HGIxO,5H₂O 203-208

31 8-Cl 9-Cl H 1 ~(CH₂)₂-N-(GH₂)₂- °22^Η28⁰¹2^1ϊ4 123-125 43

CH₃

32 8-01 9-GH_{3 H} ¹ -(0H₂)₂-N-(CH₂)₂- HCl C₂₃H₃₁Cl H₄ 162 50

33 8-Cl 9-CH₃. HO.- (OH₂)₅-" . ^C22^H28^GlN3 0,2/210. 78

Methododid 168/170 ·.

34 8-Cl 9-01 H 1 -CH₃ -CH₃ ^C19^H23^C12¹3 °»²/²°9 48

Methojodid 201

2389 3 4 1

Tabelle. 2	7-Cl	L-5,10-
5,1	9-01	III
5 —D im θ t hy I	7-Br	R₂
nach Formel	7-CH₃	H
».	7-OCH₃	H
1	7-OC₂H₅	H
2	7-Cl	H
3	8-Cl	H
4	8-Cl	H
5		9-Cl
6	. 9-Cl
7	O /"^TT j/ V^ Xl
8
9

,8_7naphthyriaine

Bruttoformel

O	Ausbeute %
172-173,5	83
0.2/150	51
153-158	10
133-134	65
130-131	85
148-150	29
103-105	34
110-112	67
106-109	44

C₁₆H₁₈IT₂O

Ί5^η1

Claims

~o - 2 3 8 9 2 L 1 Patentansprüche LJU J JÄ^ '

1. Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten 5»5-DiJseth.yl-5,10-dlhydro-ben!?so-· ^~b_7Z~¹»⁸.7naphthyridinen der allgemeinen Formel i, worin R-j und R₂, die gleich, oder verschieden sein kösnen und ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methosy- oder Äthoxygruppe, R-, ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und R ^ und Rj-, die gleich oder verschieden sein können und einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder den Benzylrest und R, und Rj- auch zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Morpholin-, ST-Methylpiperazin-, H-(S-Hydroxyathyl)-piperazin-, 4-0xo-piperidin- oder einen S-Asa-1 ^-dioxo-spiro^^jS^Zd-ekan-Ring und η eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechend substituierte 2-phenylamino-3-(1'-methyl-1'-hydroxy-äthyl)-pyridine der allgemeinen Formel II, worin R-j und R₂ die oben genannte Bedeutung besitzen, mittels Lewis-Säuren cyclisiert und die erhaltenen 5,5-Dimethyl-5,10-dihydro-ben2o^"*b₎_7Z""'⁵ >⁸_7-naphthyridine der allgemeinen Formel III, worin die Reste R^ und R₂ die oben genannte Bedeutung besitzen, mit reaktionsfähigen Estern basischer Alkohole der allgemeinen Formel IY, worin R-, R*,Rc und η die oben genannte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder den Rest einer Sulfonsäure darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und die . erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I erwünscht enf alls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

2* Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß der

Ö Q Ό Ö H Ι

Heat einer Sulfonsäure ein aromatischer Sülfonsäurerest, z.B. der Benzolsulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäurerest, ist·

3. Verfahren nach den Punkten 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß als inerte organische Lösungsmittel.aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluen oder Xylen eingesetzt werden.

4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als basische Kondensationsmittel Alkalihydroxide

. wie Kaliumhydroxid, Alkaliamide wie Uatriumamid oder Alkalimetalle wie Hatrium eingesetzt werden·

5· Verfahren nach den Punkten.1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalihydroxide in Form .von Alkalilaugen im Zweiphasenaystem mit den inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Phasentransfer-Katalysatoren eingesetzt werden.

6· Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 15O⁰C durchgeführt wird.

7· Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennseishnet, daß erhaltene Dihydrohalogenide von Verbindungen · der allgemeinen Formel I durch thermische Behandlung in die Monohydrohalogenide von Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden.

8· Verfahren naeh Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lewis-Säure PoIyphosphorsäure verwendet wird,

9· Verfahren nach den Punkten 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel
führt wird«

nen Formel II durch Erwärmen auf 100 b;Ls 20O⁰C durehge-