DD205165A5 - Verfahren zur herstellung von neuen imidazo (1,2-a)pyrimidinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue Imidazo(1,2-a)pyrimidine d.allgemeinen FormelI,worinR einen ein-oder mehrfach durch ein Wasserstoff-,Fluor-Chlor-o.Bromatom,eine Methyl-o.Trifluormethylgruppe substituierte Phenylrest bedeutet sowie deren Saeureadditionssalze. Die neuen Verbindungen koennen durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel II hergestellt werden und sind als Analgetika, Antihypertonika und Herz- und Caronartherapeutika verwendbar.
Description
Berlin, den 16.11.1982 AP О 07 D/241 056/6 (61 043/11)
Verfahren zur Herstellung von Imidazo Jjlf2-aJ pyrimldinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo £i,2-aj pyrimidine!! mit wertvollen pharmakologiechen, insbesondere analgetischen, blutdruclcsenkenden und herzfrequenzsenkenden Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Schmerzzuständen, Hypertonien und Herz« und Coronarerkrankungen.
Charakteristik der bekannten technischen lösungen Bekannt sind die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der neuen Imidazo ti 12-a] pyrimidine.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II
sind in der DE-OS 2 523 103 beschrieben. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III
17. HOV. 1982*048243
16.11.1982
AP О 07 D/241 056/6
(61 048/11)
können durch thermische Cyclisierung von 2-[H-(Sutist,-phenyl)-H-propargyl-aminqj2-iniidazolinen bei lemperaturen von 60 bis 180 0O hergestellt werden«
In den Formeln bedeutet R einen ein-bis dreifach substituierten Fhenylrest.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Imidazo [i, 2-a] pyrimidinen mit wertvollem pharmalsologischen, insbesondere analgetischen, blutdrucksenkenden und herzfrequenzsenkenden Eigenschaften.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo £i,2-aJpyrimidinen mit den gewünschten Eigenschaften aus leicht zugangigen Ausgangsverbindungen aufzufinden.
16.11.1982
IP O 07 D/241 056/6
(61 048/11)
Erfindungsgemaß werden neue в übst it liierte Imidazo [i,2-aj pyrimidine der allgemeinen formel
4
- A
(I)
sowie deren physiologisch vertragliche SBureauditionasalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften hergestellt. In der formel I bedeutet R einen ein- bis dreifach substituierten Ehenylrest. Sie Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoff-) fluor-, Chlor- oder Brom atom oder eine Methyl- oder Irifluormethylgruppe.
Sie Herstellung der Imidazo 1,2-a pyrimidine der allgemeinen formel I erfolgt durch
a) thermische Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen formel II
HJI-
worin der Rest R wie oben angegeben definiert ist, bei Temperaturen zwischen 60 und 180 0C; oder
b) Isomerisierung von Imidazo [1,2-aj] pyrimidinen der allgemeinen formel III
(III)
worin der Rest R wie oben angegeben definiert ist, in Gegenwart einer starken Base, bei Temperaturen von 40 bis 600C.
Die thermische Cyclisierung nach Verfahren a erfolgt zweckmäßigerweise durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittels auf Temperaturen von etwa 60 bis 1800C.
Die speziellen Temperaturen hängen von der Reaktivität der jeweiligen Verbindung der Formel II ab.
Bei Verfahren a entstehen neben den erfindüngsgemäflen Verbindungen der allgemeinen Formel I zusätzlich auch deren isomere Verbindungen der allgemeinen Formel IV.
^2
I iv
(R ist wie oben definiert)
die abgetrennt werden müssen.
Da sich die Isomeren der allgemeinen Formeln I und IV in ihren pk-Werten deutlich voneinander unterscheiden (pkI>pkIV), lassen sie sich aufgrund dieses Unterschiedes gut voneinander trennen. Durch fraktioniertes Extrahieren der wäßrigen Lösung eines Gemisches von Verbindungen der Formeln I und IV bei aufsteigenden pH-Werten können die schwächer basischen Verbindungen der allgemeinen Formel IV zuerst extrahiert werden, während die stärker basischen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I noch in der wäßrigen Lösung verbleiben. Die Substanzen mit
dem größten pk-Wert, also die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel lt zeigen bei der Dünnschichtchromatografie (Kieselgel) in den Systemen
A = Toluol/Dioxan/Äthanol/konz. Ammoniak (50 : 40 : 5 : 5) В = Essigester/Isopropanol/konz. Ammoniak (70 : 50 ι 20) C = sek.-Butanol/Ameisensäure (85 #)/H20 (75 : 15 : 10) einen tieferen R^-Wert als die isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach weiterem Alkalisieren der wäßrigen Lösung z.B. mit Natronlauge auf einen höheren pH-Wert ebenfalls in reiner Form extrahieren und somit isolieren ,wobei die Reinheit der Extrakte durch Dünnschichtchromatografie geprüft werden kann.
Bei der Isomerisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III (Verfahren b) arbeitet man zweckmäßigerweise in polaren aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer starken Base, z.B. Kalium-tertiär-butylat sowie bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 40 bis 6O0C.
Die Strukturen der neuen Imidazo[l,2-a]pyrimidine der allgemeinen Formel I sind durch ^J- bzw. С-Кегпгезопапг und massenspaktroskopische Untersuchungen gesichert.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt und z.B. in der DE-OS 25 23 103 beschrieben.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können durch thermische Cyclisierung von 2-[N-(Subst.-phenyl)-N-propargyl-amino]-2-imidazolinen bei Temperaturen von 60 bis 18O0C hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Imidazo[l,2-a]pyrimidine der allgemeinen Formel I können auf übliche Vfeise in ihre physiolo-
gisch verträglichen Säureadditionssalze überfuhrt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze wirken analgetisch, blutdrucksenkend und herzfrequenzsenkend. Die analgetische Wirkung wurde nach dem Writhing-Test an der Maus geprüft. Darüber hinaus wurde bei der blutigen Messung des Blutdrucks am Kaninchen eine blutdrucksenkende Wirkung festgestellt. Die Beeinflussung der Herzfrequenz wurde an Spinalratten sowie intakten narkotisierten Ratten untersucht. Aufgrund dieser Wirkungen kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzzuständen, der Hypertonie und von Coronarerkrankungeh in Frage. Die Wirkstoffe können enteral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierung liegt bei 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionsaalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Sprengoder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
16.11.1982
AP С 07 D/241 056/6
(61 048/11)
Die folgenden Beispiele aollen die Erfindung und die Herstellung der neuen Verbindungen erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 fi-(2.6-Dichloj?pnenyl)-2."i.5.8-tetrahydro-lmJ.aazo Ii.2-ä|
5,4 g 1-Progargyl-2-(2,6-dibhlorpbenylimino)-imidazolidin werden in 40 ecm Äthanol 10 Stunden lang unter Rühren am EUckfluß erhitzt· Sodann wird die ReaktionsmiBchung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1 H Salzsaure gelöst und die erhaltene Lösung bei aufsteigenden pH-Werten (Alkalisieren mit 2 Jf KaOH) fraktioniert mit Äther extrahiert. Das Ausgangsimidazolidin sowie eine isomere Verbindung der Formel IV können durch Extraktion bei niederen pH-Werten abgetrennt werden (DUnnschichtchromatogramm-Kontrolle). Sobald das gewünschte' Imidazo £i ,2-aJ- pyrimidin in der wäßrigen Phase rein vorliegt, alkalisiert man mit 2-H Hatronlauge nach und extrahiert ils neue Verbindung mit Äther (DUnnschichtohromatogramm-Kontrolle der Ätherfraktionen). Nach Abziehen des Äthers im Vakuum efhält man eine Ausbeute von 1,1 g entsprechend 20,5 % der Theorie
Schmelzpunkt» 156 bis 166 0O
Das Hjrdrobromid schmilzt bei 203 bis 204 0O.
8-(2-Вгеш-6-Диоімзпепу1)-2.5.5.8-tetrahvdro-Imidazole. 2-a1i»Yrlmldln
8,9 g l-Propargyl-2-(2-brom-6-fluorphenylimino)-imidazolidin werden in 60 ml absolutem Äthanol etwa 11 Stunden lang am RUoIc(IuS erhitzt. Anschließend zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und löst den verbleibenden Rückstand, bestehend aus Ausgangsimldazolidin, l-(2-Brom-6-f luor-phenyl) -2,3 f 5, 6-tetrahydrc—2-methylen-lH-imidazo-[l,2-a]imidazol sowie dem gewünschten Imidazo[l,2-a]-pyrimidin, in verdünnter IN Salzsäure.
Bei aufsteigenden pH-Werten (Alkalisieren mit 2 N NaOH) entfernt man sodann durch fraktionierte Extraktion mit Essigester die beiden zuerst erwähnten Verbindungen. Sobald die wäßrige Lösung nur noch das neue lmidazo[l,2-a]pyrimidin enthält (DUnnschichtchromatogramm-Kontrolle) wird erneut alkalisiert und die neue Verbindung mit Essigester extrahiert.
Ausbeute:(nach dem Einengen im Vakuum) : 0,9 g (10,1 % der Theorie) Schmelzpunkt: 116 bis 120°C.
8-(2-Chlor-6-methvl-phenvl)-2 3 5.S-tetrahydro-imldazori,2-aTpvrimidin
620 mg e-(2-Chlor-6-methyl-phenyl)-2,3,7,8-tetrahydro-tmidazo[l,2-a]pyrimidin werden in 5 com Dimethylsulfoxid gelöst und dieser Lösung 280 mg Kalium-tert.-butylat unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird sodann 48 Stunden bei 50 bis 600O erwärmt. Nach dieser Zelt ist ein Teil des eingesetzten 2,3,7,8-Tetrahydro-imidazo [l,2-a]pyrimidins sum 2,3,5,8-Tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrimidin isomerisiejrt. Eine Trennung kann nach Eindampfen des Losungsmittels vjnd nach Lösen des vorliegenden Isomeren-Gemisches in verdünnter IN HCl Salzsäure, wie bei den Beispielen Nr. 1 und 2 beschrieben, durch fraktionierte Extraktion bei aufsteigenden pH-Werten vorgenommen werden (DUnnschiohtchroma-togramm-Kontrolle)
Schmelzpunkt: 107 bis 1130O.
Weitere Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Fonael I finden sich in der folgenden Tabelle:
Beispiel R Ausbeute
Nr. (Si der (°0)
Theorie)
12,0 115-117
22,4
18,9 146-151
17,8 104-108
Ausbeute Schmp.
(Ji der (0C) Theorie)
19,6
91-94
16,0 113-117
26,0 134-138 21,9 120-123
Beispiel Nr.
f1
H, C-(O
Wirkstoff gemäß Erfindung Milchzucker
Maisstärke
sek. Calciumphosphat lösliche Stärke Magnesiumstearat kolloidale Kieselsäure
insgesamt 250 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in Üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Drageekernen von 250 mg Gewicht verpreßt, die dann in üblicher Weise mit Hilfe von Zucker, Talkum und Gummi arabicum dragiert werden.
Wirkstoff gemäß Erfindung 1,0 mg
Natriumchlorid 18,0 mg
dest. Wasser ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
Wirkstoff gemäfl Erfindung 0,02 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
entmineralisiertes Wasser ad 100 ml
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[i ,2-aJ pyrimidine!! der allgemeinen Formel
worin E einen ein- bis dreifach durch ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trlfluormethylgruppe substituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kennen, bedeutet.
sowie deren Säureadditionssalzen, gekennzeichnet dadurch,
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
шт. ' - (π)·
worin R wie oben angegeben definiert ist, bei Temperaturen von 60 bis 180 0O cyclisierti oder b) ein Imidazo [_1,2-aJpyrimidin der allgemeinen Formel
CIII).
worin E wie oben angegeben definiert ist, In Gegenwart einer starken Base bei Temperaturen von 40 bis 60 0O iso-
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merisiert und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz Überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1f gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittels durchfuhrt.
3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel, gekennzeichnet dadurch, daß man eine oder mehrere Verbindungen nach Punkt 1 mit üblichen galeniechen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver formuliert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD24105682A DD205165A5 (de) | 1982-06-24 | 1982-06-24 | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo (1,2-a)pyrimidinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD24105682A DD205165A5 (de) | 1982-06-24 | 1982-06-24 | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo (1,2-a)pyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD205165A5 true DD205165A5 (de) | 1983-12-21 |
Family
ID=5539525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD24105682A DD205165A5 (de) | 1982-06-24 | 1982-06-24 | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo (1,2-a)pyrimidinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD205165A5 (de) |
-
1982
- 1982-06-24 DD DD24105682A patent/DD205165A5/de unknown
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