DD207206A1

DD207206A1 - Verfahren zur herstellung von 14 beta-hydroxy-5 beta, 19-cyclopregnan-derivaten

Info

Publication number: DD207206A1
Application number: DD23400581A
Authority: DD
Inventors: Hans-Joachim Siemann; Gerhard Langbein; Margit Richter; Helga Greiner
Original assignee: Jenapharm Veb
Priority date: 1981-10-12
Filing date: 1981-10-12
Publication date: 1984-02-22

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 14 Beta-Hydroxyl-5 Beta, 19-cyclo-pregnan-Derivate der angefuehrten Formel IV. Mit der Erfindung wurde das Ziel verfolgt, neue wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen, insbesondere mit Herzwirksamkeit, herzustellen und den Verfahrensablauf oekonomisch guenstig zu gestalten. Es wurde gefunden, dass die Umsetzung von 14 Beta-Hydroxy-5 Beta, 19-cyclo-androstan-17-keto-Steroiden der allgemeinen Formel I mit einem Carbanion eines Phosphonats der allgemeinen Formel V zu 14 Beta-Hydroxy-5 Beta, 19-cyclo-pregn-17(20)-en-21-nitrile der allgemeinen Formel II fuehrt, nach katalytischer Hydrierung die entsprechenden Pregnan-21-nitrile der allgemeinen Formel III erhalten werden, welche durch Umwandlung der Nitrilgruppe mit Diisobutylaluminiumhybrid zi einer Aldehydfunktion in einem inerten organische n Loesungsmittel zu den 14 Beta-Hydroxy-5 Beta, 19-cyclo-pregnan-Derivaten der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden.

Description

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Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von 14ß-Hydroxy-5ß,19-cyclopregnan-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 14ß-Hydroxy-5ß,^cyclo-pregnan-Derivate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellenwertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen, instesondere mit Herzwirksamkeit dar, bzw. sind selber potentielle Arzneimittel.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen'

Über die Einwirkung eines Carbanions des Carbmethoxymethanphosphonsäurediethylesters oder Cyanmethylphosphonsäurediethylesters auf 17-Ketosteroide ist bekannt, daß die entsprechenden 17(2O)-ungesättigten Verbindungen resultieren, /f. KREISER und M. NAZIR, Justus Liebigs inn. 755, 12 (1972); E.P. BERGMANN und A. SOLOMONOVICI, Steroids 1976, 27(3), 4317.

Weiterhin ist ein Verfahren zur Herstellung von 14ß-Hydroxy-17(2G)-dehydrosteroidderivaten bekannt, die man durch Umsetzung eines Carbanions aus einem entsprechenden Phosphonsäureester, wie Carbethoxymethanphosphonsäurediethylester oder Cyanmethylphosphonsäurediethylester, mit 14ß-Hydroxy-17-keto-Steroiden erhält /H.J. SIBLiINN, G. LANGBEIN und M. RICHTER, WP 141 675/.

Weiterhin ist bekannt, daß die Reduktion von 17(20)-ungesättigten-20-cyano-C/D-trans-konfigurierten Steroiden mit

Magnesium .in Methanol zu den entsprechenden 17c?C-H, 20~- Dihydro ν erbindungen führt, deren nachfolgende Behandlung mit Diisobutylalurniniumhydrid Verbindungen des Types 23,24-Bisnor-cholan--22~al als eine Mischung der 20R/20S- Isoin ere im Verhältnis 2 ; 1 ergibt. /J.D. ABERKJLRT und Ch₉T. HSU, J. Org_e Cliem. 1978, 43(22), 4374/.

Ziel, der Erfindung ϊ

Ziel der Erfindung ist e3, ausgehend von dem totalsynthetisch zugänglichen 14ß-HydrO2ty-5ß>19-oyolo-androstan-17-keto-Steroiden neue 14ß""Hydroxy-5ß,19"Oyolo-pregnan-Derivate hersuste^Llenv;' .'.. ; '. \' ..: ; '' . · ^;. ; ^: ·. ": .

Darleguag des YJesens der Erfindung

Es wurde gefunden, daß 14ß~Hydroxy-5ß,19~cyclo-androstan-17-keto-Steroide der allgemeinen Formel I, in der B.^ ein fasserstoffatom, einen Äcylrest, eine Trimethylsilylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe oder einen Phosphonoacylrest bedeutet, mit einem Carbanion eines Phosphonats der allgemeinen Formel V, in der E2 gleich oder verschieden sein kann und niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umgesetzt werden können und dabei 14ß—Hydroxy—5ß,19—cyclo— pregn-17(20)-en~2i-nitrile der allgemeinen Formel II, in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden*

Weiterhin wurde überraschend gefunden, daß sich die 17(20)-Doppelbindung der 14ß-Hydröxy-5ß_i19-oyclo-pregn-17(20)-en-21~nitrile der allgemeinen Formel II, in der E^ die angegebene Bedeutung besitzt, überwiegend zu den 14ß-Hydroxy-5ß,19-oyclo-pregnan-21-nitrilen der allgemeinen Formel III, in der R^ die angegebene Bedeutung besitzt, absättigen läßt«, Dieses Ergebnis war insofern unerwartet, weil nur 17(20)-ungesätti|te C/D-cis verknüpfte Steroide von deroC -Seite hydriert werden und somit 17ß-konfigurierte Seitenketten erhalten werden (J. FRIED und J,1,.EDWiRDS, Organic Reactions in Steroid Chemistry Vol. I,'S. 122, van Nostrand Reinhold Company 1972). Für 14ß-Rydroxy-17(20)-ungesättigte Steroid-Verbindungen, waren bei der Hydrierung der 17(20)-Doppelbin-

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dung überwiegend die thermo dynamisch, stabileren 14ß-Hydroxy~ Steroide mit 170C-konfigurierter Seitenkette zu erwarten.

Es wurde weiter gefunden, daß sich die Nitrilgruppe der 14ß-Hydroxy-5ß,19-cyclo-pregnane der allgemeinen Formel III, in der R₁ die angegebene Bedeutung "besitzt, durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in eine Aldehydfunktion überführen läßt und Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R. die angegebene Bedeutung besitzt, erhalten v/erden.

Die Erfindung besteht darin, daß man 14ß-Hydroxy~5ß,19-cycloandrostan-17-keto-Steroide der allgemeinen Formel I, in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, mit dem Carbanion eines Phosphonats der allgemeinen Formel V, in der R2 die angegebene Bedeutung besitzt, unter den Bedingungen, welche man üblicherweise bei der -HEHBB-WITTIG-Reaktion anwendet, zu 14ß-Hydroxy-5ß,19-cyclo-pregn-17C20)-en-21-nitrile der allgemeinen Formel II, in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. Zur Vermeidung von Nebenprodukten ist es vom Vorteil, wenn die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I durchgeführt wird, in der R^ kein Wasserstoff darstellt.

Als Schutzgruppen für die 3-Hydroxygruppe können neben Acetylresten und anderen niederen Acylresten die üblichen Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, insbesondere Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl- oder Phosphonoaoylreste verwendet werden. Die nachträgliche Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt nach den üblichen Methoden.

Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von O ⁰C bis 150 ⁰C, vorzugsweise bei 30 ⁰C bis 120 ⁰C, durchgeführt.

ils inerte Lösungsmittel werden dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid u. a. eingesetzt.

Das Carbanion wird aus dem entsprechenden Phosphonsäureester in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise dem zur nachfolgenden Umsetzung mit dem Steroid verwendeten Lösungsmittel, mit einer wasserfreien Base hergestellt. Als wasserfreie Basen

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kommen "beispielsweise Natriumhydrid, Natriummethylat, Kalium-tert.-butylat und Butyllithium in Frage. Bei der Überführung, der hergestellten 14ß-Hydroxy-5ß,19-oyolo-pregn-17(20)~en-21-nitrile der allgemeinen Formel II, in der R^ die angegebene Bedeutung besitzt, in die 1 7 (20)-ge sättigt en 14xß-Hydroxy-5ß,19-cyolo-pregnan-21-nitrile der allgemeinen Formel III, in der R. die angegebene Bedeutung besitzt, verwendet man für die katalytisch^ Hydrierung 2 <fo Palladiumhy- ^v droxid auf Kalziumkarbonat als Katalysator und hydriert im Lösungsmittel Methanol bei Normaldruck und Raumtemperatur.

Bei der Umwandlung der Nitrilgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der E^ die angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Aldehydfunktion in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R>j die angegebene Bedeutung besitzt, mit Diisobutylaluminiumhydrid, werden als ine.rt<? Lösungsmittel vorzugsweise Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -70 ⁰C bis +30 ⁰C durchgeführt.

AusfUhrungsbeispiele Beispiel 1

3ß~(2^!-Tetrahydropyranyloxy)-14ß-hydroxy~5ß,19-cycloandrostan-17-on ;

5,0 g 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,19-cyclo-androstan-17-on werden in 500 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Danach versetzt man die Lösung mit 11ml über Natriumhydroxid destilliertem 3,4-Dihydro-2H-pyran und 66,8 mg p-Toluolsulfonsäure. Nach 4-stündigem Stehen bei Raumtemperatur neutralisiert man die Reaktionslösung durch nochmaliges laschen mit 5$iger Natriumhydrogenkarbonatlösung und mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Ether umkristallisiert. Man.erhält 5,42 g 3ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-14ß-hydroxy-5ß,19-cyclo-androstan-17-on. Schmelzpunkt: 160 bis 168 ⁰C; Ü"max: 1730, 3620 cm~¹

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; MR ((T",ppm,CPCl₅) : 0,431 (2H,dd, 5ß,19-CH₂) , 1,025 C3H,S,18-CH₃), 4,66 (iH,m, ⁰~

Beispiel 2 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,19-oyclo-pregn-17C20)-en-21-nitril

In 40 ml trockenem 1,2-Dimethoxyethan werden unter Feuchtigkeitsausschluß und unter Schutzgas 5,40 g Natriumhydrid vorgelegt. Dazu tropft man bei 0 ⁰C innerhalb von 60 Minuten eine lischung, bestehend aus 37,20 g Cyanmethylphosphonsäurediethylester in 40 ml 1,2-Dimethoxyethan. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur tropft man zu dieser Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eine Lösung, bestehend aus 3,2? g 3ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)-14ß-hydroxy-5ß,19-cycloandrostan-17-on in 130 ml 1,2-Dimethoxyethan, läßt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren und erwärmt anschließend 6 Stunden im Ölbad von 120 ⁰C unter Rückfluß. Nach Abkühlung wird der Reaktionsansatz auf Eis gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit. Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 2,95 g rohes 3ß-(2^l-Ietrahydropyranyloxy)-14ßhydroxy-5ß,19-cyclo-pregn-17(.2O )-en-21-nitril.

Durch Behandlung von 2,95 g 3ß-C^2l~"Tetrahydropyranyloxy)-14ß-hydroxy-5ß,19-cyclo-pregn-17C20)--en-21-nitril in 300 ml Methanol, das 30 ml konz. Salzsäure enthält für 30 Minuten bei Raumtemperatur, anschließender Zugabe von Wasser, Extraktion mit Ether, Neutralwaschen des Etherextraktes mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung und Wasser, Trocknen über Natriumsulfat, Einengen und Umkristallisation des Rohproduktes aus Aceton/n-Hexan und anschließend aus Ether erhält man 2,20 g 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,19-cyclo-pregn-17(20)-en-21-nitril. Schmelzpunkt: 194 bis 197 ⁰C; vj"max: 1638, 2220, 3620 cm"¹ CCHCI3); NMR («Ti ppm, COCl₅O- 0,4 C²H, s ,5BjIg-CH₂-), 106 (3H,s, 18-CH₃), 5,06 (1H,t,20-H) (J=2Hz).

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Beispiel 3 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,19-oyclo-pregnan-21-nitril

3 g eines Katalysators von 2 $ Palladiumhydroxid auf Kalziurnkarbonat werden in 100 ml Methanol suspendiert und in Wasserstoff atmosphäre vor hydriert bis aur Schwarzfärbung.Danach saugt man über eine dritte ab, wäscht den Katalysator mit Ether und sieht trocken. Der so vorhydrierte Katalysator wird zu einer Lösung, bestehend aus 3 g 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,19-cyclo-pregn-17(20)-en-21-nitril in 300 ml Methanol, gegeben und das Ausgangssteroid wird in Wasserstoffatmosphäre hydriert. Der Reaktionsverlauf v/ird dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach vollständiger Hydrierung des iusgangssteroids wird vom Katalysator abgesaugt und die resultierende Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Durch nachfolgende Umkristallisation aus Aceton/n-Hexan erhält man 2,10 g 3ß,14ß~Dihydroxy-5ß,19-cyclo-pregnan-21-nitril

Schmelzpunkt: 189 bis 194 °C; C max: 2255, 3620 cm~¹(CHCl₃);

R (ίΓ,ppm,CDCl₅): 0,437 (2ii,s,5ß,19-CH^-), 1,00 (3H,s,18-

Beispiel 4 3ß,14ß~Dihydroxy-21-oxo-5ß,19-cyclo-pregnan

Man löst 3 g 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,i9-cyclo-pregnan-21-nitril in 90 ml trockenem. Methylenchlorid und kühlt die Lösung auf -70 ⁰C ab. Unter Rühren und Schutzgas (Argon) tropft man dazu 41,5 ml einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan (2,58 g Diisobutylaluminiumhydrid). Danach entfernt man das Kühlbad und rührt weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur. Durch dünnschicbtchromatographische Kontrolle wird die vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterisis kontrolliert. Nach erfolgter Umsetzung wird der gesamte Ansatz mit 50 ml 5'^iger Schwefelsäure versetzt und geschüttelt. Man trennt von der organischen Phase ab und extrahiert mit Iviethylenchlorid nach. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Va-

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kuum zur Trockne eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird aus Aceton/n-Hexan umkrist all isi ei? t. Man erhält 2,35 g 3ß_s14ß-Dihydroxy-21-oxo-5ß,19-oyclo-pregnan

Schmelzpunkt: 148 bis 152 ⁰C; V^max: 1720, 3.620. cnf¹ (CHCl₃); HMB- (<r,Ppm,CDCl₃): 0,437 (2H,s,5ß,.19-CH₂-), 6 C) 976 (t {?>

₃ 0,96 C3H,s,18-CH₃), 9,76 (iH,t, _{? (J=2Hz).

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Erfindungsanspruoh.

1. Verfahren zur Herstellung von Hß-Hydroxy-5ß,19-cyolopregnan-Derivaten der allgemeinen Formel IV, in der R^ ein Wasser stoffatom, einen ioylrest, eine Trim ethyl silylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe öder einen Ph.osph.onoa.cylrest "bedeutet, gekennzeichnet dadurch., daß man 14ß-Hydrppr-5ß,i19r!pyolP~andrQstan-17-keto-Ste.roide der. allgemeinen ,Formel .. J,.. in der R^ die angegebene Bedeutün|\ besitzt,, mit ,dem Carbanionßines P|iosph,©nats der allgemeinen Formel γ,., in., der, R^ gleioh oder verschieden; sein kann.und niedere Älky|reste mit Λ ...bis 4 Kohienstoffatomen bedeutet_? zu 14ß-]^drpxy-5ß,19-cyclo~pregn-17r2Ö)

,en-21-nitrilen der allgemeinen Formel II, in der R^ die ange geb ene B e deutung be sit at, ujt. set ζ t, ' die se dur c h kät alytische Hydrierung in "die gesättigten 14ß-Hydroxy-5ß, 19-cyclo-pregnan-2i-nitrile der allgemeinen Formel III,

üin Ler R^ dife_: angegebene^ gedeutungf besitzt,_:, überführt / ,

;:und: anschließend: die; Eit/r!!gruppe_;mitite^Ls; Diisobutylrr_; aluminiumhydi·id,:aur . 4i-4e hy'stfurtktion .umwandelt und_:; somit 14ß-i!ydroxy^5ß> IS-oycloT-ore^gnanä^Perivate der allgemeinen F ormel; IV, in der R^ die -,.- fingegeb ene ;iB_;e,deutung. be sitzt, _; erhält". '.," :- iw^-:^'.. ί ; ii-.rixu^-.r-r:--.^ j,.:,? _r. b::.'i\-l ..\vat^ ::^:r--:li

· - >- .ir-.'i. v:s: ·;.;-.: •-..::-.:·;,:^^ r;'-m.u ν/.-l;; X : ']:: ^?-dr-Qi -:.;- - -·. D" / " _;. 2ii iTerfahren^;nac^:hi:Punkltc 1.,:! gekennzeic'hnetü'dadurchJ^ rdaß man zur Herstellung der 14ß-Hydroxy-5ß,."19-cyclo~pregn-rl7;(j20)-en-21-nitrile der allgemeinen Formel II, in der R^ die angegebene Bedeutung besitzt, als wasserfreie Basen vorzugsweise NatiiiUiBhydrid, .Natriummethylat, Kalium-tert,-butylat und Butyllithium verwendet.

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3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung der 14ß-Hydroxy-5ß,19-cyclo-pregn-17(20)-en-21-nitrile der allgemeinen Formel II, in der E₁ die angegebene Bedeutung "besitzt, als inerte Lösungsmittel vorzugsv/eise dipolare aprotisohe Lösungsmittel wie ietrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethy1-ether, Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid verwendet.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung der 14ß-Hydroxy-5ß,19-oyclo--pregn-17(20)-en-21-nitrile der allgemeinen Formel II, in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt die Reaktion bei Temperaturen von 0 ⁰C bis 150 ⁰C, vorzugsweise bei 30 ⁰C bis 120 ⁰C, durchführt.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 14ß-Hydroxy-5ß,19-cyclo-pregn-17C20)-en-21-nitrile der allgemeinen Formel II, in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von 2 fo Palladiumhydroxid auf KaI-aiumkarbonat im Lösungsmittel Methanol bei Normaldruck und Raumtemperatur mit Wasserstoff katalytisch zu 14ß-Hydroxy-5ß,19-oyclo-pregnan-21-nitrilen der allgemeinen Formel III, in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, reduziert.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet daduroh, daß man 14ß-Hydroxy-5ß,19-cyclo-pregnan-21-nitrile der allgemeinen Formel III, in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen -70 C bis +30 C zu 14ß-Hydroxy-5ß,19-oyclo-pregnan-Derivaten der allgemeinen Formel IV, in der R₁ die angegebene Bedeutung' besitzt, überführt.

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