DD207375A1 - Verfahren zur herstellung von imidazolen und imidazolinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von imidazolen und imidazolinen Download PDF

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DD207375A1
DD207375A1 DD82239105A DD23910582A DD207375A1 DD 207375 A1 DD207375 A1 DD 207375A1 DD 82239105 A DD82239105 A DD 82239105A DD 23910582 A DD23910582 A DD 23910582A DD 207375 A1 DD207375 A1 DD 207375A1
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Kauko O A Kurkela
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Farmos Oy
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolen und Imidazolinen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen Imidazol- und Imidazolinderivaten mit antihypertonischer und antithrombotischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden neuartige Verbindungen der Formel I oder II hergestellt, in welchen beispielsweise bedeuten, R unten 1, R unten 2 und R unten 3 - gleich oder ungleich - jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor oder ein Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Amino-, Hydroxy- oder Nitro-Radikal;R unten 4 und R unten 5 - gleich oder ungleich - Wasserstoff, ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl u.a.;R unten 6 Wasserstoff, eine Alkylgruppe von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen u.a.; R unten 7 und R unten 8 Wasserstoff, Chlor oder eine Methylgruppe; X-CH=CH- oder -CHR unten 9 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe; n 0 bis 7 und m 0 nis 6 sowie deren nichttoxische pharmazeutisch brauchbare Saeurezusatzsalze und Gemische daraus.

Description

2*3 Q 1 Π R R ^" 1.10.1982 .y iJ IUD O V/P c 07 D/239 105/5
60 539 1239
Verfahren zur Herstellung von Imidazolen und Imidazolinen Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2-substituierte Imidazol- und Imidazolin-Abkömmlinge und deren nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Säurezusatzsalze, sie bezieht sich vieiter auf deren Herstellung, die Herstellung der sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sowie deren Einsatz.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf· Insbesondere besitzen sie antihypertonische und antithrombotisch^ Wirksamkeit. Sie werden angewandt als Arzneimittel·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind eine Reihe strukturähnliche Verbindungen bekannt, die aber keine antihypertonische und antithrombotisch^ Wirksamkeit aufweisen·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Imidazol-Abkömmlingen mit antihypertonischer und antithrombotischer Wirksamkeit.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Imidazol- und Imidazolinderivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«.
-UKT. 1382*038911
910 5 5
1.10.1982
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Erfindüngsgemäß werden Imidazo!- und Imidazolin-Abkömmlinge der allgemeinen Formel:
(D
hergestellt, in welcher R1, Rp und Ro- einander gleich oder ungleich - jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor oder ein Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Amino-, Hydroxy- oder Nitro-Radikal stehen; R* und Rc - einander gleich oder ungleich - entsprechen Wasserstoff, einem Alkyl-Radikal von 1...7 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl oder
Rg ist Wasserstoff, eine Alkylgruppe von 1···7 Kohlenstoffatomen oder
: 1.1O.1982
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R7 und Rp entsprechen Wasserstoff, Chlor oder einer Methylgruppe; X ist -CH=ClI" oder -CHRq-? R« ist Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe; η steht für Oe e.7, und m steht für 0 · β * 6 s
Ausgeschlossen sind die Verbindungen 2»(2~-Phenylethyl)-4-hydroxymethylimidazol, 2-(3-Phenylpropyl)imiäazol und 2~(2~Phenyl~1-hydroxyethyl)-1-methylimidazole Auf Grund der 'Tautomerie im Imidazolring handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I (wenn Rg für Wasserstoff steht) um 4(5)-substituierte Imidazo !«-Derivate*
Die nichttoxischen9 pharmazeutisch brauchbaren Säurezusatzsalze dieser Verbindungen liegen ebenfalls innerhalb des Geltungsbereiches der Erfindung« Die Verbindungen der formel (I) und (II) bilden sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren Säurezusatzsalze* Sie können daher eine Vielzahl pharmazeutisch brauchbarer Säurezusatzsalze bilden,1 so beispielsweise Chloride, Bromides Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formate, Tartrate, Maleate, Ziträte,, Benzoate, Salizylate, Askorbate und dergleichen*
Die Erfindung schließt in ihren Geltungsbereich pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die zumindest eine der Verbindungen der Formel (I) und (II) oder eines ihrer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbarer Salze sowie einen verträglichen, pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff dafür enthalten»
Die vorliegende Erfindung vermittelt beispielsweise die folgenden spezifischen Verbindungen der Formel (I)9 in denen X für -CH2- stehts .
2~(2!S6~Dimethylbenzyl)-imidazol
239105 5-
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2»(2,3-Dimethylbenzyl)-imidazol 2-(2,4-Dimethy lbenzyl)-imidazol 2-(3,4-DimethyIbenzyl)-imidazol 2-(2,5-Dimethylbenzyl)-imidazol 2~(2,6-Dichlorbenzyl)-imidazol 2-(2,3-Diehlorbenzy1)-imidazol 2-(2,4-Dichlorbenzyl)-imidazol 2~(3,4-Dichlorbenzyl)-iinidazol 2-(2,5-Dichlorbenzyl)-imidazol 2-(2,6-Dibroinbenzyl)-iinidazol 2-(2,6^Difluorbenzyl)-imidazOl 2-(2-Methylbenzyl)-imidazol 2-(4-Methylbenzyl)-imidazol 2-(4-EthyIbenzy1)-imidazol 2-(2-Chlorbenzy1)-imidazol 2-(4-Chlorbenzyl)-imidazol 2-(2,6-Dimethylbenzyl)-4-methyl-imidazol 2-(296-Dimethylbenzyl)-4»5-dimethyl-imidazol 2-(2,6-Dimethylbenzyl)-4-hydroxymethyl-imidazol 2-(2-MethyIbenzyl)-4-methyl-imidazol 2-(2-MethyIbenzy1)-4»5-dimethy1-imidazol 2-(2-MethyIbenzyl)-4-hydroxymethyl-imidazol 2-(2i6-Dimethylbenzyl)-4-ethyl-imidazol 2-(3j4-Dimethoxybenzyl)-4-methyl-iinidazol 2-(3,4-Dihydroxybenzyl)-4-methy1-imidazol 2-(3-Methoxybenzyl)-4-methy1-imidazol 2-(3-Hydroxybenzyl)-4-methy1-imidazol 2-^-(2,6-Dimethylphenyl7-imidazol 2-/^-(2,3-Dimethylphenyl)ethyl7-imldazol 2- /S~(2»4-Dimethylphenyl)ethy17-imidazol 2- £>-(3,4-Dimethy lphenyDethylJ'-imidazol 2-^-(2,5-Dimethylphenyl)ethyl7-imidazol 2-/2-(2,6-Dichlorphenyl)ethyl7-imidazol
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2-/l-(2?4-"Bichlorphenyl)ethy]J~iinidazol
2-/2~(295-="Dichlorphenyl)ethylJ»imidaaol 2™Z2~(2i6~Dibromphenyl)ethyl7-iniidazol 2~/2~(2,6~Difluorphenyl)ethyl7~iMda3ol 2-/2«(3s4-Dihydroxyphenyl)ethyl7-imidazol 2-Z2-(394~Dimethoxyphenyl)ethyl7imidazol 2-Z2-(2-Methylphenyl)ethy3j-imidazpl 2~/2=(3~Me thy lphenyl) ethy Ij-iinidazol 2"Z2-(4-Methylphenyl)ethyl7~iraidazol 2-/2-(4-Ethy lpheny Dethyl7-imidazol 2~/2>(2-Chlorphenyl)ethy3j-imidazol 2-Z2-(3~Chlorphenyl)ethyl7-imidazol 2-/2» (2 j 6-Difiie thylpheny 1) e thy 17-4-me thy 1-imidazol 2-/2»(2s3"*Dimethylphenyl)ethy]i7~4--methyl»imidazol
2-i5~(2,3-Dimethylphenyl)ethyl7-4-ethyl-imidasol 2-Z2-(2~Methy!phenyl)ethyl7~4-methy1-imidazol 2-Z§-(2~Chlörphenyl)ethyl.7-4"methyl-imidazol 2-^-(4~Chlorphenyl)ethyl7-4-iQethyl-iinidazol 2-^=- (2,6-Di chlor phenyl) ethy 17-4-methy1-imidasol 2-/2-( 2, β-Dimethy !phenyl) ethylJ-4 95-»dimethyl»imidazol 2-/2-(2,6»Dimethylpheny1)ethyIjM-»5~diethyl-imidazol 2-^-( 296-Dimethylphenyl)ethyl7--4-ethyl-5~möthyl-iniidazol 2- /2- (2 s 6~Bimethy !phenyl) ethy 17-4- {2,6«älmethylbenzyl)imida·
2--.i'2--( 3s4"BImstho:syphenyl)ethyl./-4"inethyJ.-imidazol'', :.Λ : ' v·
2-^3-(2,3-BimethylphenyI)propy3j«imidazol 2-Z3«(2,4-Dxm8tiiylp.heny!ypi*opyl7imidazol-2-^3-(2,5-M.methy !phenyl )propyl7imidasol
239 105 5 -
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2-Z3-(2s6-Dichlorphenyl)propyl7-imida2;ol 2-Z3~( 2,4-Bichlorphenyl)propy ^/-imidassol 2-Q-(2j6-Dimethylpheny1)propy l_7~4-methy1-imidazol 2-/3-(2,3-Mmethylphenyl)propy]J7-4-methy 1-imidazol 2-/3-(2,4~DimethyIpheny1)propyl7-4-methy1-imidazol 2-/3-(2,3-Dimethylphenyl)propyl7-4-ethy1-imidazol 2-/3-(2 s 6-Dichlorphenyl) propy ljf-imidazol 2- /3- (2,4-Diohlorpheny 1) propy IJ'-imidazol 2~/3~(296-Dichlorphenyl)propyl7-4-methyl-imidazol 2-/3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl7-4-methy1-imidazol 2-/4-(2,6-Dimethylphenyl)butylJ-imidazol 2-Ä-(2,3™Dimethy lphenyl) buty 17-imidazol 2~/4~(2,6-Diohlorphenyl)butyl7-imidaeol 2-/5*· (.2,6-Dimethy lpheny 1) panty lj-imidazol 2-^3-(3»4-DimethylphQnyl)pentyl7-imidazol 1-Ethyl-2~/2-(2,6-dimethylphenyI)ethyl7-imidazol 1-Methyl-2-/3-(2,6-dime thj'lpheny 1) propy l7-imidazol
Die vorliegende Erfindung vermittelt darüber hinaus beispielsweise die folgenden spezifischen Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CHOH- steht ι
2-/"^-(2,6-Dimethylphenyl)hydroxymethyl7-imidazol . 2-/oo-.(2,3-Dinlethylphenyl)hydroxymethyl·7-imidazol 2-fi>~ (2,6-Mmethylpheny 1) -1 -hydroxy e thy l7-imidazol 2-^-(2,3-Dimethylphenyl)-1-hydroxyethyl7-imidazol 2-/2T(3,4-Dimethylphenyl)-1-hydroxyethyiL7-imidazol 2-/2-(2|5-Bimethylphenyl)-1-hydroxyethyl7-imidazol 2-/3-(2,6-Dimethylpheny1)-1-hydroxypropy17-4-methy1-imidazol 2-/3- (2,6-Dimethy lpheny 1) -1 -hy dr oxy propy 1.7-4» 5-dime thy 1-
imidazol
2-/3-(2,6-Dimethylpheny1)-1-hydroxypropyl7-imidazol 1-Benzyl-2- 2-(3»4-dimethylphenyl)-1-hydroxyethyl7-imidazol
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1-Benzyl~2- 3-(2,6~dimethylphenyl)~1~hydroxypropy3jM,inidazol
2~/5-(2,6-Dimethylphenyl)-1-hydroxypentyl7-imidazol 1-Methy 1-2- 3-ί296-dimethy!phenyl)-1-hydroxypropyl_7~imidazol i-Ethyl-2 2-(2,3radimethylphenyl)-1-hydroxyethyl7-imidasol
Die vorliegende Erfindung vermittelt beispielsweise auch die folgenden Verbindungen der Formel (I)9 in denen X für -CH=CH- steht ι
2- /2- (3,4-Dimethy Ipheny 1) -e thenyl_7-imidazol 2-/2-(295-Dimethylphenyl)-ethenyl7-imidazol .2-/2-(2,6-DimethyIphenyl)-ethenyl7-imidazol 2-/2-(2,3-DimethyIphenyl)-ethenyl7«imidazol 2-/2-(2,6-Dichlorphenyl)-ethenyl7-iinidazol
• '2-^-(2,6-Dimethy Ipheny l)-ethenyl7-1-methyl-imidazol 1-Benzyl-=/2-.( 2,6-Dimethy !phenyl) ethenyl7raimiöazol 2-/2-(2,6-DimethyIpheny1)~ethenyl7-4ramethyl»imida2ol 2-»/2-(296-Dimethylphenyl)-ethenyl7-4,5'-dimethyl-imidazol 2-/2- (2 5 6-Dimethy Ipheny 1) »ethenyl7»4~ethyl-imidazol
.2-Z5- (2,6-Dimethy Ipheny I)~1~propeny3j~dsnida2ol '2-^3-( 2,3-Bimethy !phenyl) -1 -property Ij-imidazol 2»/3-(2,6-Dichlorpheny 1)-1-propeny l7-iinidasol 2-^?-(2,6-Dimeth7lphenyl>-1-buteny3jf-iBddaaol 2-Z^™(2,3-Diinethy!phenyl)-1-butenyl7-imidazol 2-/4-(2S(6-Dichlorphenyl)-1-butenyl7-imida2ol 2-/5"(2,6-Dimethylphenyl)-1-pentenyl7-imidazol 2-/5-(2,6-Dichlorphenyl)-1-pentenyl7-imidazol· 2- 3" (2,6-Dimethy Ipheny li-i-hexeny^-imidazol 2-ZS-(2s6-Dichlorphenyl)-1-hexenyl7-»imidasol
Die vorliegende Erfindung umfaßt beispielsweise auch die
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folgenden Imidazolin-Äbkömmlinges
2- Z.2- (2 s β-Bime thy Ipheny 1) »e thy 2j*>lwLd.azolln 2-/2-(2 9 5-Dimethylpheny 1)-ethy Ij-ijoaidazolin 2-Z2-( 2,3-Dimethy !phenyl )-e thy l7~imidasolin 2™Z3-(2s6~Dimethylphenyl)-propyl7-imidaaolin 2-Z3-(3-Methylphenyl)~propyl7-imidazolin '2~'ß--(, 2., 6-Dimethylphenyl)-butyl7-imida2iolin 2~Z4-(2g6~Bichlorphenyl)~buty357~iniidazolin 2-Z5~"(296-Dimethylphenyl)«pentyl7-iinidazolln
Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete antihypertonische Eigenschaften besitzen und daß sie darüber hinaus wirksame antithrombotische Mittel darstellen· Die Verbindungen der Formel (I) und (IX) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, nämlich nach der
A. Grignard-Reaktion
(CH2)n-Mg Hai
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OH
R,
R,
KHSO,
Rc Erhitzen
4 H2, Pd/C
R6
Rg kann eich auch in der 3-I5OBItIOn des Imidazolringes be· finden» Handelt'es sich bei R,- um eine Benzylgruppe, so kann diese Mt Hatrium in flüssigem Ammoniak beseitigt
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Natrium, fluss.NH-
: f
danach folgt} wie oben dargestellts ein Dehydrationsprozeß mit KHSO^9 die entstandene Doppelbindiuig wird zu einer Verbindung der Formel
ι f~
hydriert«
B. Wittig-Reaktion
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Rr
BuLi
Ph Cl
052,
R3
-CH=CH
R4 H2 , Pd/C
R, "R.
Rg kann sich auch in der N3-Position befinden Handelt es sich bei Rg um eine Benzylgruppe9 dann kann diese mit Natrium in flüssigem Ammoniak beseitigt werden und damit die Verbindung
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erbringen«
O r (0H2V0V0* H
.2
ο Θ
Il S-O
Aromatisierung ζ· Β. Ba-Manganat, SeO2, CuO oder Pd/C
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(CH2)n-CH2-C Cl
e Β«
OH ί Ii
Hal 0 i H
R4-CH-G-R59 R4-CH »
HO-CH2-C-H oder HO-CH2-CH(O.AlkyI)2
R3^-/
KL·
Hydrolyse
10 ist hier eine hydrolysierbare Gruppe wie beispielsweise CO-Alkyl, vfobei die Alkylgruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome
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enthält·
oder es ist eine Gruppe wie -Si;—-R5 in welcher R einer
niedrigeren Alkylgruppe oder Phenyl entspricht, oder R10 steht für -CH(O Alkyl)2, wobei die Allcylgruppe 1·.·7 Kohlenstoffatome enthält«
Der N-Substituent R^0 kann sich auch in der 3-Position befinden*
o mo
Il I . H-C-CH-R,- oder
r.-c-ch-Rc, Il ι ?
4 5 0
(Alkyl O)2CH-CH-R5
Verfahren A (Grignard-Reaktion)
Im ersten Schritt handelt es sich bei dem Lösungsmittel vor zugsweise um Diethylether oder Tetrahydrofuran die Temperatur variiert von etwa 40 0C bis zum Siedepunkt des Tetrahydrofurans«.
391
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Der zweite Schritt ist ein Dehydratationsschritt» er kann beispielsweise durch Erhitzen mit Kaliumhydrogensulfat bis auf etwa 100«.»200 0C durchgeführt werden» · ;
Im dritten Schritt wird die Doppelbindung durch herkömmliche Methoden hydriert* so beispielsweise unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator und beispielsweise von wäßrigem Ethanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel»
Handelt es sich bei Rg um eine Benzylgruppeä dann kann diese bei geringer Temperatur, beispielsweise bei 0··.40 0C,'mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak beseitigt werden·
Verfahren B ist eine Wittig-Reaktions die aus dem Reagieren eines Η-substituierten Imidazol-2-aldehyds mit einem Aralkylidentriphenylphosphoren besteht, letzteres wird aus dem entsprechenden Aralkyltriphenylphosphoniumhalogenid und einem basischen Agens, vorzugsweise Butyllithium, zubereitet· Die Reaktion wird in einem reaktionslosen Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur durchgeführte In den Schritten 2 und 3 des Verfahrens B wird die entstandene Doppelbindung mit herkömmlichen Methoden hydriert, die Benzylgruppe kann nach der Vorgehensweise von Verfahren A beseitigt werden· ·
In Verfahren C wird ein Arylalkylimidazolin-Derivat zum entsprechenden Imidazol-Derivat aromatisiert. In der ersten Stufe wird die Imidazolin-Verbindung durch Erhitzen des entsprechenden Arylalkylnitrils und eines Salzes von Ethylendiamin, vorzugsweise des p-Toluonsulfonat-Salzes, auf 150...200 0C synthetisiert· Im zweiten Schritt wird der Imidazolin-Abkömmling in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid bei erhöhter Temperatur beispielsweise mit Bariummanganat, SeO2, CuO oder Palladium auf
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Kohlenstoff zur Reaktion gebrachte
wird ein Arylalkylnitril zum entsprechenden
Imidaraid umgewandelt, indem es zunächst mit HCl-Gas unter trockenen Bedingungen in absolutem Ethanol bei einer niedrigen Temperatur - etwa 0 0C - und sodann mit ethanolischem Ammoniak vorzugsweise bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht wird· Im zweiten Schritt wird der Imidamid-Abkömmling mit einem Azetaldehyd-Abkömmling bei Zimmertemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa einem niedrigeren Alkohol oder einem wäßrigen Alkohol zur Reaktion gebracht· Geeignete Azetaldehyd-Abkömmlinge sind Hydroxyazetaldehyd, Halogenazetaldehyd und deren Dimethyl- und Diethylazetale·
Die Hydrolyse entsprechend Verfahren E wird in Übereinstimmung mit herkömmlichen Methoden durchgeführt*
Verfahren F betrifft ein Verfahren in welchem Iminoether mit Aminoketonen zur Reaktion gebracht werden« Desgleichen können JäMnoazetaldehyde und deren Azetal-Abkömmlinge verwendet werden« . In besonderem Maße geeignet ist beispielsweise das DimethyI-azetal von Aminoazetaldehyd der Formel (MeO)OCJHCH2UH2* Die Reaktion wird beispielsweise durch Rückflußerhitzen in Isopropanol durchgeführt»
Wie bereits erwähnt wurde9 verfügen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch brauchbare Säurezusatzsalze über wertvolle pharmakologische Eigenschaften, es ist herausgefunden worden, daß sie eine ausgezeichnete antihypertonische Wirkung bei Säugern besitzen» Biese Wirksamkeit macht diese Imidazol-Abkömmlinge insbesondere wertvoll zur Behandlung von hohem Blutdrucke
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Die Verabreichung von isomeren Verbindungen der Formel (I) sowie der daraus abgeleiteten nichttoxisehen« pharmazeutisch brauchbaren Säurezusatzsalze oder der aus ihnen hergestellten Gemische kann parenteral, intravenös oder oral erfolgen* Üblicherweise wird eine wirksame Menge des Abkömmlings mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff kombiniert. Im vorliegenden Text umschließt der Begriff "wirksame Menge" jene Mengen, welche die erwünschte Wirkung zeitigen, ohne dabei nachteilige Nebenwirkungen hervorzurufen» Die in einem speziellen Fall eingesetzt© genaue Dosierung hängt von zahlreichen Faktoren ab, so etwa von der Methode der Verabreichung, der Art des zu behandelnden Säugers, des Zustandes, zu dessen Beeinflussung der Abkömmling verabreicht wird usw« und natürlich auch von der Beschaffenheit des Abkömmlings« Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen mit antihypertonischer Wirkung reicht allgemein von etwa Ο$5*·»5 mg pro kg des Säugers»
Die gemeinsam mit den erfindungsgemäß en Abkömmlingen eingesetzten pharmazeutischen Trägerstoffe können in festem oder flüssigem Zustand vorliegen, allgemein werden sie unter Berücksichtigung der vorgesehenen Verabreichungsweise ausgewählt» Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Laktose, Saccharose, Gelatine und Agar, zu den geeigneten flüssigen Trägerstoffen gehören Wasser, Sirup, Erdnuß- und Olivenöl« Weil' -'r-~ ^^AgiiPti ΤττΙίχΰΓstoffe sind-dem Fachmann auf dem Gebiet pharmazeutischer Formulierungen weithin bekannt· Die Kombination von Abkömmling und Trägerstoff kann in zahlreiche einsetzbare Formen gebracht werden, so beispielsweise in die Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen und Pudern.,
Die antihypertonischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Imidazol-Abkömmlinge sind entsprechend der folgenden Vor-
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gehensweise ermittelt worden«
Sprague-Dawley-Ratten normaler Masse wurden zunächst mit Urethan anästhesiert. Danach wurde die Femurarterie vermittels eines Polyethylenschlauches mit einem Blutdruck-Meßfühler verbunden« Die Prüfsubstanz wurde sodann in die Pemurvene injiziert» Blutdruck und Pulsfreqenz wurden mittels eines Meßschreibers aufgezeichnet»
Die antithrombotisehe Wirkung wurde in vitro erforscht· Gemessen wurde die hemmende Wirkung der Verbindungen gegenüber ABP- und kollagen-induzierter Aggregation von Thrombozyten» Im Rahmen der Prüfung wurden Thrombozyten einer Kuh verwendet. Zu 1,2 ml Plasma mit einem Gehalt von 250 000 Thrombozyten/flwr wurden 50 /ul einer Lösung der zu prüfenden Verbindung hinzugegeben· Nach lOminütiger Inkubation wurde entweder ADP oder Kollagen zugesetzt· Die Aggregation der Thrombozyten wurde turbidimetrisch bei /t= 605 nm gemessen·
Akute Toxizität wurde bei Verwendung von weiblichen Mäusen des KKRI-Stammes im Alter von etwa 7 Monaten und mit Massen von 30«e»40 g festgestellt. Die Verabreichung der Prüfverbindung erfolgte intravenös·
Bei der phar-rnakologischen Prüfung der erfindungsgemäßen Verbi^i'VuEi.sött wurden bciopielcwciso die folgenden Ergebnisse
e?':r."'.olt f. ' .' '.
Im oben beschriebenen Anti-Hypertonus-Test senkte .die Verbindung 2-/2-'(296-Diraethylpheoyl)-ethyl7-ind.daaol den Blutdruck "fön Retten kurp.seitig bei intravenöser Verabreichung von 30 und 100yu.;j;/!cg«. THe intravenöse Verabreichung von '. 300 /UgAg erbrachte eine langanhaltende Blutdrucksenkung· Bei intravun'iser Verabreichung von 3 mg/kg wurde eine; 30%ige
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Blutdrucksenkung erzielt. Dosierungen von 30 mg/kg i. v. hatten keine Steigerung des Blutdruckes zur Folge« Bei hohen Dosierungen kann eine leichte Minderung der Pulsfrequenz beobachtet werden«» Wird die Verbindung in einer i· c. v.-Dosierung verabreicht, dann erfolgt die Blutdrucksenkung mit i0mal geringeren Mengen·» Die LDc0 i· v» der Verbindung beträgt bei Mäusen 20 mg/kg.
Die Verbindung 2»Z2-(2i6-Dimethylphenyl)ethy^-4-methylimidazol senkte den Blutdruck bei Dosierungen von 10/ug/kg·.· 10 mg/kg· Eine Gabe von 300 ug/kg i. v, senkte den Blutdruck um 45 %» Die LD1-Q i· v. beträgt hier bei Mäusen 25 mg/kg*
Die Verbindung 2~Z2~(2s6=Dimethylphenyl)-1~hydroxyethyl7 imidazo! bewirkt bei einer Dosis von 1 und 3 mg/kg i. v. eine kurzzeitige Blutdruckabsenkung. Eine Dosis von 1Ö mg/kg senkt den Blutdruck für eine längere Zeit* Die Pulsfrequenz wird nur sehr geringfügig beeinflußte Die Ll)1-O beträgt bei Mäusen 60 mg/kg i« v·
Die Verbindtmg 2-^2-(2i6-Dimethylphenyl)~ethenyl7-imidazol senkt den Blutdruck bei Ratten bei einer Dosis von 3 mg/kg i. ν-, um 17 %o Die Verbindung übt keinerlei Wirkung auf die Pulsfrequenz aus. Die LD1-Q beträgt bei Mäusen 40 mg/kg i. v·
Die Verbindung 2-/2~(2,6-Dimethylphenyl)~ethylj'-imidazolin, deren LD,-Q bei Mäusen 25 mg/kg i. v· beträgt, senkt den Blutdruck von Ratten bei einer Dosis von 1...3 mg/kg um 20 %·
Die Verbindung 2-Z2~(2,5~Dimethylphenyl)ethy3j-i:midazol (LDcQ bei Mäusen i<> v. = 30 mg/kg) senkte den Blutdruck bei Dosierungen von 3 mg/kg an. Die maximale Blutdrucksenkung wurde mit 37 % bei einer Dosis von 10 mg/kg i. v. erzielt.
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Die Verbindung 2-i5'-(3»4-Diinethylphenyl)ethyl7-imidazol (LD(-Q bei Mäusen ie ν ο s 40 mg/kg) senkte den Blutdruck bei einer Dosis von 10 mg/kg um 20 %*
Die Verbindung 2-Z2-(3s4-Dimethylphenyl)-1=»hydroxyethylJ7-imidazol (LDr-Q bsi Mäusen i·· v« = 50 mg/kg) senkte den Blutdruck ab Dosierungen von 1 mg/kg an? die maximale Blutdrucksenkung .betrug 17 %«
Die Verbindung 2-Z2-(2,3-Diinethylphejiyl)-ethyl7-4-methyl- imidazol (LD5-Q bei Mäusen i· v« = 35 mg/kg) senkte den Blutdruck bei Dosierungen von 0s1®«o10 mg/kg9 v/o bei die maximale Senkung 32 % betrug«
Die Verbindung 2-Z^-(2,3-Dimethylphenyl)-ethyl7-imida:aolin (LDcQ bei Mäusen ic v. = 30 mg/kg) senkte den Blutdruck mit Dosierungen von 3·»»10 mg/kg$ die maximale Senkung betrug 26 %· .
In der Prüfung hinsichtlich antithrombotischer Wirkung hemmten die folgenden Verbindungen die koliagen-induzierte und die ADP-induzierte Aggregation der Thrombosyten in wirksamer Weise ι
2-/2-(2s6-m.methylphenyl)™ethyl7raimidazolin 2-/2-(2s3-"Dimethylphenyl)~ethyl7~imidazQlin 2-/2r-(2,6-Dimethylpheiiyl)-ethyX7-imidazol 2~^-(2s3"-Dimethylphenyl)-ethyl7-4-metnyl-imidazol
1-Benzyl-2-Z3~(2,6-dimeth.ylphenyl)-1-hydroxypropy3»7-iinidazol (LD(-Q bei Mäusen i» v® «65 mg/kg)
2->^2-(2,5-Dimethylphenyl)-t-hydroxyethylZ-iinidazol bei Mäusen is ν« »45 mg/kg
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2-(2~Methylbenzyl)~4,5~dimeth3il-»iriiidazol bei Mäusen i. ν ο =30 mg/kg)»
Ausfuhrungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an.einigen·Beispielen näher erläutert.
Jn den nachfolgenden Ausführungsbeispielen wurden - sofern 1H"NMH Spektrumverschi ebungen angegeben v/erden - die NMR-Spektra mit einem Perkin-Elmer-R-24-Apparat unter Verwendung eines externen Tetramethylsilan-Standards ermittelt, von denen die dargestellten chemischen Verschiebungen CcP». PP^O aufgelistet werden. Die Buchstaben s, d, t und s bezeichnen ein Singulett, Düblett, Triplett bzw· Multipletto Im gleichen Zusammenhang wird auch die Anzahl der Wasserstoffatome angegeben» Die als Basen ausgewiesenen Verbindungen wurden in Deuteriummethanol, Deuteriumazeton oder Deuteriumchloroform geprüft, während die die Werte für die als Hydrochloride ausgewiesenen Verbindungen in Deuteriumoxid geprüft wur-
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den« Die dargestellte ^C-IIMR-Spektrum wurde mit einem Bru-
ker WB-80-D Apparat ermittelt» Ausführungsbeispiel 1
2-Z2-(2,6-Dimethylphenyl)-ethyiy~imidazol
a) 1-Benzyl-2-/2-(2,6-dimethylphenyl)-1-hydroxyethyl7-imidazol
Das Grignard-Reagens von 9»6 g 2,6-Dimethylbenzylchlorid wird hergestellt, indem einer etherischen Lösung des Chlorids 1,5 g Mg-Drehspäne zugesetzt werden. 9»2 g U-Benzyl-2-imidaaolaldehyd werden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst j die Lösung wird auf etwa 40 0C erwärmt, und die oben erwähnte Grignard-Lösung wird tropfenweise
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'zugesetzt» Die Mischung vdrd 3 h lang unter Rückfluß-, bedingungen erhitzt und in chlorwasserstoffhaltiges Eiswasser geschüttet* Me Lösung wird mit'Toluen gewaschen* Die Lösung wird alkalisiertj das Produkt wird mit Ethyl~ aaetat extrahiert'. Each Aböestillieren des Lösungsmittels wird ein cas Rohprodukt enthaltender Rückstand gewonnen, der aus A se· ton-Was se :>:· rekristallisiert werden kann«
b) 2™Z2-(2,6--Ilmethylphen-l)^i^hyd
3,5 g des in Schritt a) gewonnenen 1"-Benzyl-2-^-(2„6-dimethylphenyl}'"1~hydroxyethyl/-iiBidaaol8 werden in.einer Mischung aus 10 ml flüeeigem Ammoniak und 10 ml Ether suspendierte Der Mischung werden bei - 40 C unter Umrüh- ren in kleinen Mengen Stüoke von metallischem ITatrium zu gesetzt, bis die Farbe der Lösung ein gleichbleibendes Blau seigte Das Ammoniak wird evaporiert, Ethanol wird zugesetzte Das Gemach wird gefiltert, das Pil trat wird bis Kür Trockne eingedampft« Der Rückstand wird aus . Ethylazetat kristallisiert< , um ein bei 139«β»142 0C schmelzendes Produkt zv. ergeben» Die Verbindung wird in -.das Hydroohlorid uingewanuslts dies beispielsweise in einem Gemisch aus Ethylasetat v.n.& Isopropanol durch Zusetzen von HCl-Ethylazetatj Schmelzpunkt 201'··»203 0C*
1H-NMR (Base)? 2,4 (s, 6H), 393 (d, 21-1) s4,8 (t, 1H), 6S7 (s52H), 6,95 (s, 3H)9 7,5 (breites Peak, 1H).
c) 2-^-(2,6-mmethylphenyl)-ethenylJr-iinidassol ;. . '
und 50 g.-Ealiumhydrogensulfat werden zusammengegebene Die Agenzien werden c;ut diirchffiieohtsdas Gemisch wird unter Umrühren auf 150 0C erhitzt und dann für weitere 3 h ver~
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rührt. Die Mischung wird gekühlt und in Ethanol aufgelöst. Die Lösung wird gefiltert und bis zur Trockne eingedampft* Das so gewonnene Rohprodukt 2-Z2-(2,6-Dimethylphenyl)-ethenyl7-imidazol wird ohne Reinigung im nächsten Schritt d) eingesetzt. (Das Hydrochlorid des reinen Produktes - trans-Form - weist einen Schmelzpunkt bei 235«·»240 0C auf.)
d) 2-^»(2,6-Diinethylphenyl)-ethyl7-imidazol
10.g rohes 2~/5~(2,6-Dimethylphenyl)-ethenyl7-imidazol werden in 50 ml Ethanol aufgelöst und dann bei etwa'60-0C und normalem Druck hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht worden ist* Das Gemisch wird gefiltert, das illtrat wird bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylazetat kristallisiert; Schmelzpunkt 16O.*.162 0C. Das Produkt kann zum Hydrochlorid in Isopropanol mit HCl-Ethylazetat umgewandelt werden; Schmelzpunkt 1Ο5···2Ο9 0C*
1H-EER (HCl-SaIz): 2,38 (s, 6H), 2,69 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,97 .(θ·.4H), 4,81 (s, 2H), 7,16 (s, 3H)
(HCl-SaIz): 21,00 (q), 27,064 (t), 29,425 (t), 121,059 Cd), 129,414 (d), 130,807 (d), 137,951 (s), 139,374 (s), 149,031 (s).
Nach der Vor gehensweise von Ausflihrungsbeispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-Eenzyl-2-/2-(3,4-dimethylphenyl)-1-hydroxyethy3:7-imidazol Schmelzpunkt (Base): 133··.140 0C (aus Ethylazetat)
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1 ^Benzy 1-2-Z5- (2 9 6-dimethy 1 phenyl) -1-hy droxy propy "Lj-imidazol Schmelzpunkt (Base): 146..»248 0C (aus Ethylazetat)
1-Benzy1-2-Z^ -(2 s6-dimethylphenyl)-hydroxymethy17-imidazol Schmelzpunkt (Base): 120*..122 0G (aus Wasser-Ethanol) Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 205...209 0C
1.-B.enzyi-2-Z*tx, ~(3~fiiethoxyphenyl)-hydroxyfflethyl7-iinidazol Schmelzpunkt (Base): 114·*·116 0C Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 155···158 0C.
1«Benzy .1-2-Z«. -(2,3~dime thy lphenyl)-hy droxymethy üj-imidazol Schmelzpunkt (Base)s 108...110 0C.
2-^-(2t3-Dimethylphenyl)-1-hydroxyethyl7-imidazol Schmelzpunkt (Base): 142...1480C
1-Benzyl-2-Z2~(2-methylphenyl)-1-hydroxyethyl7-imidazol Schmelzpunkt (Base): 135···137 0C (aus Ethylazetat)
2-/2-(2-Methylphenyl>-1-hydroxyethyl7-imidazol Schmelzpunkt (Base): 173«··175 0C (aus Wasser)
2~Z2-(2-Methylphenyl)-ethenyl7-imidazol Schmelzpunkt (Base): 165· • •1.69 0C (aus Wasser)
2- /2- (2-Me thy lpheny 1) -e thy lj-imidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 171...173 °C
T~Benzyl-2°Z2-(4-methylpheny1)-1-hydroxyethy17-imidazol Schmelzpunkt (Base): 125··.127 0C (aus Ethylazetat)
2-Z2-(4-Methylphenj'l)»1-hydroxyethylZ:-imidazol Schmelzpunkt (Base): 208...209 0C (aus Wasser)
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2-/2-(4-Methylphenyl)-ethenyl7-imidazol. Schmelzpunkt (Base)ι 177 =«* 183 0C (aus Ethylazetat)
2-/2-(4-Methylphenyl)-ethyl7~'imidazol Schmelzpunkt (Base)ι 136«.»138 0G
2-/3-(2i6-Dimeth.ylphenyl)-1-hydroxypropyi7-imidazol Schmelzpunkt (Böse)? 178. .'.181 0C
2-/2-(2 9 5-Dimethylphenyl)-1-hydrox
Schmelzpunkt (Base)s 174««.*176 0C (aus Ethylazetat)
2-/2-C 3*4-Dimethy!phenyl)-1-hydroxyethyi7-imidazol Schmelzpunkt (Base)t 135·««137 0C (aus Wasser)
.2-/2-(3-Methylphenyl)-1-hydroxyethyl7«-imidazol Schmelzpunkt '(Base): 178ο««181 0C (aus Ethylazetat)
2-/sc«-( 2 j 6~Dimethy !phenyl) -hydroxymethy l7-*imidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid)s 235«β ο 237 0G
2-^-(2,3~KLmethylphenyl)-ethyi7»imidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid)ι'190*»β 192 0C
2-^-(2,3-M.methylphenyl)-1-hydroxyethyl7-iniidazol 2~(3-i>henyl-1-hydroxypropyl)-iiaidazol Schmelzpunkt (Base)ι 140.β«144 0C (aus Wasser)
2-/2-(3»4-Dimethylphenyl)-etheny!L7-imidazol Schmelzpunkt (Base): 154«e.i6i 0C .^Schmelzpunkt (Hydrochlorid) s 247»» »250 0C
2-/5- (2 j 6--Bime thy !phenyl) -1 -pent enyl7-imidazol
2391 Π R ζ - 25
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2~Z2-(2,6-Dimethylphenyl)~ethyl7-4~(2,6-dimethylbenzyl)-.iinidazoi
Schmelzpunkt (Base)ι 183··.«186 0C (aus Azetonitrll)
2-/2-(2s5"Dimethylphenyl)~ethenyl7~imidazol Schmelzpunkt (Hydroohlorid)t 228«.*234 0C
2-^3-(2,6-Dimethylpheriyl)-propy3!7-iinidazol
13C-IMRi.19,556 (q), 28,274 (t), 28,728 (t), 29,092 (t), 121,150.-(d), 125,630 (d), 128,022 (d), 135,802 (β),
138,345 (s). -; -
1-3enzyl-2-^~(2,6-dimetnylphenyl)-1-hydroxybutyi7-imidazol Schmelzpunkt (Base)·: 164···166 0C (aus Ethylazetat)
2-^-(2s6-Dimethylphenyl>-1-hydroxybutyl7-imidazol Schmelzpunkt (Base): 135·*·140 0C (aus Wasser)
2-Z5~(2,6--Dimethylphenyl)-1--hydroxypentyl7-imidazol Schmelzpunkt (Base)s 145·.·Η8 0C. Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 110*,«111 0C
13C-KIiIR: 19,919 (q), 26,821 (t), 30,091 (t), 30,484 (t), 37,689 (t), 68,930 (d), 122,270 (d), 126,327 (d), 128,900 (d), 136,619 (β), 140,191 (s), 152,270 (s).
2-(2-Phenylethyl)-iinidazol Schmelzpunkt (Base)ϊ 79··*81 0C Schmelzpunkt (Hydrochlorid)ϊ 124.».126 0C
2-/5-(3»4-W.methylphenyl)-ethyi7-imidazol Schmelzpunkt (Base) s 92«.««94 0C (aus Wasser).
U ϊ ! U D 3 ·· 2δ - · '
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2~(2>.6-DimethylbenEyI)-»imiäa.2;ol :
Schmelzpunkt (Baee)i 232«.«234 0C Schmelzpunkt (Hydrochlorid)t 244««·249 0C.
2»(2S 3-Bimethylbenzyl)"»imidazol
Schmelzpunkt (Base)ι 153°°*155 0C (aus wäßrigem Ethanol).
2-/2-(296-Dimethylphenyl)-ethyiL7-1-=-methyl«imidazol Schmelzpunkt (Hydrochloride 197.««199 0G*
Ausführungsbeispiel 2
2~Z2-(2s6~Dimethylphenyl)-ethyl7~imidazol
a) 1-BenEyl'-2-/2-(2i6-dimethylphenyl)~ethenyl7-imidazol
50 g ^sS-Dimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid v/erden in 300 ml Tetrahydrofuran aufgelöste Die Lösung wird auf etwa 40 C erwärmt; bei dieser Temperatur werden unter einer Stickstoffatmosphäre 9*5 g Butyllithium in Hexan über 1·α·2 h hinweg zugesetzt. Nach dem Zusetzen wird 2 h lang bei etwa 60 0C verrührt, dann wird auf 20 0C abgekühlt, und dem Reaktionsgemisch werden tropfenweise 21,2 g in 100 ml Tetrahydrofuran aufgelöstes N-Benzyl-2-imidazolaldehyd zugesetzt*. Bach dem Zusetzen wird 4 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt, danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt» Die Lösung wird mit Salzsäure gesäuert und mit Ethylazetat gewaschen· Die wäßrige Lösung wird dann mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter Katriumhydroxidlösung und erneut mit Wasser gewaschen und schließlich bis zur Trockne eingedampft. Der das Rohprodukt enthaltende Rückstand kann ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden«
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b) 1--Benzyl-2-/.2-"(2s6»dimethylphenyl)~ethylJ?-imidazol
11 g7 g des 1-Benzyl-2-Z2-(2,6-dimethylphenyl)-etherQ^-iinidazols vom vorangegangenen Schritt werden in 50 ml 95%igem Ethanol aufgelöst« Als Katalysator wird 10$iges Palladium auf Kohlenstoff zugesetzt, sodann wird das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre verrührt, bis die berechnete Wasserstoff menge verbraucht ist. Die Mischung wird nun gefiltert und bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe 1-Benzyl~2-Z2~(2 9 6~dimethylphenyl)-ethyl7-imidazol wird direkt im nächsten Schritt eingesetzt·
c) 2~/5'~(2i6~Dimethylphenyl)-ethyl7-imidazol
11 g 1-Benzy1-2-/2~(2,6~dimethy!phenyl)-ethylj-imidazol wer den in einer auf - 40 0C gekühlten Mischung von 20 ml flüssigen Ammoniaks und 30 ml Ether suspendiert· Metallisches Hatrium·.-wird' in kleinen Stücken zugesetzt, bis sich die Färbung der Lösung zu einem sich verdunkelnden beständigen Blau verändert. Hach dem Zusetzen wird das Verrühren bei .- 40 0C für 15 min fortgesetzt. Das Ammoniak wird verdampft, sodann wird vorsichtig Ethanol und daran anschließend Wasser zugesetzt» Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, bis zur Trockne evaporiert, und der Rückstand wird aus Ethylazetat kristallisiert· Der Schmelzpunkt des so gewonnenen2-/2~(2,6~Dimethylphenyl)-ethyl7-imidazols beträgt 160.-·. 1.64 '0C-.
Ausf üiirungsbeispieln 3
2~/2~(2Ji&-Dimethylphenyl)-ethy3i7-4-methyl-imidazol a) 3™(2sl6-Dimethylphenyl)-propanimidamidhydrochlorid
18,5 g 3-(2s6-Dimethylphenyl)-propionitril und 5,5 g abao-
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lutes Ethanol werden vermischt. Das Gemisch wird in einem Eiebad gekühlts unter Trockenbedingungen wird trockenes HCl-Gas eingeleitet, die Mischung wird 5 Tage lang bei 0 0C gehalten» Es werden weitere 5 ml Ethanol zugesetzt, sodann werden unter Verrühren 29 ml 9%iger ethanolischer Ammoniaklösung beigegeben* Danach wird fur weitere 3 h verrührt, sodann gefiltert, auf ein kleines Volumen eingedampft und dann gekühlt* Der Niederschlag, bei dem es sich um das gewünschte Produkt handelt, wird durch Filtration gesammelt, mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen und über konzentrierter HpSO. getrocknet; Schmelzpunkt 215···219 0C*
b) 3g des Imidamid-Abkömmlings von Schritt a) und 1,1 g Hydroxyazeton werden in einem Autoklaven in 7 ml flüssigen Ammoniaks vermischt» Der Autoklav wird verschlossen, das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang bei 80 0C verrührt· Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, das Ammoniak wird evaporiert, der Rückstand wird in 10%iger Salzsäure suspendiert« Das Gemisch wird 30 min lang bei etwa 50 C gehalten, der pH-Wert wird auf 4 bis 5 eingestellt. Die Mischung wird mit Toluen gewaschen, die wäßrige Phase wird mit Natriumhydroxid alkalisiert. Der das gewünschte Produkt enthaltende Niederschlag wird abgefiltert und mit Wasser gewaschene Das getrocknete Produkt wird durch Hinzugeben von HCl-Isopropanol zum Hydrochlorid in Ethylazetat umgewandelt} Sc hmelzpunkt 184♦··186 0C
1H-BIR (HCl-SaIz); 2,30 (s, 6H)9 2,40 (s, 3H), 3,12 (s, 4H), 4,90 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,15.(s, 3H)
13C-WR (HCl-SaIz) ϊ 11,292 (q), 21,039 (q), 26,912 (t), 29,394 (t), 117,154 (d), 129,142 (d), 130,595 (d), 131,503 (s), 137,830-(s), 139,102 (s), 147,759 (s).
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Nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(2,6-Dimethylbenzyl)-4,5-dimethyl-imidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 268.··270 °C
2»(2,6-Dimethylbenzyl)-4-hydroxymethyl-imidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 184···185 0C
2-(2,6-Dimethylbenzyl)-4-methyl-iinidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 225··»227 0C (aus Azeton)
2-(2-Methylbenzyl)-4,5-dimethyl-imidazol Schmelzpunkt (Base): 162··.164 0C (aus Wasser-Methanol)
2-(2-Methylbenzyl)~4-hydroxymethyl-imidazol Schmelzpunkt (Base): 146...1480C (aus Wasser-Methanol) 2-(2-Methylbenzyl)-4-methyl-imidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 110...112 0C (aus Azeton)
2~Zl2,3-Dimethylphenyl)-ethyl7-4-hydroxymethyl-imidaz01 Schmelzpunkt (Base): 170...173 0C
2-/2-( 2,6-Dimethylphenyl)-ethyl_7--4-hydroxymethyl-imidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 148...15O0C
2-Z2-( 2,3-Dimethylphenyl)-ethyl7--4--inethyl-imidazöl Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 124··.126 0C (ausWasser)
2- (2-{2,6-Dimethylphenyl)-ethy17-4,5-dimethyl-imidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 234···237 0C
2-/2-(2,6-Dimethylphenyl)-ethyl7-*4-ethyl-imidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 145···149 0C
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2-/2-(2,3~Dimethylphen5Ί)-ethyl·7-4-ethyl-ilIlidazol 2-/2- (2,3-Bime thy !phenyl) -ethy3j-4-methyl-iinidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid)J 124···127 0C
2-»/2-(2,3-Dimethylphenyl)-ethyl7-4,5-dimethyl-imidazol Schmelzpunkt (Base); 138...145 0C
2-Z2-(2»Methylphenyl)-ethyl7-4-methyl-imidazol 2~/2«(2«Chlorphenyl)-ethyl7-4-methyl-imidazol 2-Z2-(296"=Dichlorphenyl)-ethy\7-4-methyl-imidazol 2-/2-(4-Chlorphenyl)-ethyl7-4~methy1-imidazol 2-/3-(2,4~Dime thy lpheny 1)-propy 17-4-methy l-imida*zol 2-/5°(2,3-Bimethylphenyl5-propyl7-4-ethyl-iinidazöl 2-/3"-( 2,6-Diiüethylphen3'l)-propy]t7-4-niethyl-iiDidazol 2-/3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl7-4-methyl-imidazol 2-^5-(4-Bthylphenyl)-ethyl7-4-methyl-imidazol 2-/2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ethyl7-4-methyl-imiäazol 2-(3s4-Dimethoxybenzyl)-4-methyl-imidazol 2-(3i4-Dihydroxybenzyl)-4-methyl-imidazol 2-(3-Methoxybenzyl)-4-methyl-imidazol 2-(3-Hydroxybenzyl)-4-methyl-imidazol
2-(2,6~Dimethylbenzyl)-4-methyl-iniidazol Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 198·..203 0C
2-(2,3-DiJnethylbenzyl)~4-methyl-in&dazol Schmelzpunkt (Base): 135...1370C
Ausführungsbeiepiel 4
2-/2-(2,3-Dimethylphenyl)-ethyl7-imidazol
a) 2-/2-(2,3-Dimethylphenyl)-ethyl7-imidazolin
24 g 3-(2,3-Dimethylphenyl)-propionitril und 65,2 g Bthylendiamin-p~toluensulfonat-Salz werden vermischt, die Mi-
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schung wird über 30 h hinweg bei 170 0C gehalten und in Abständen verrührt« Sodann wird das Gemisch abgekühlt und in Ethylazetat suspendiert* Das Ethylazetat wird dekantiert, der Rückstand wird in V/asser auf gelbst, die Lösung wird mit lethylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wird mit Wasser, mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung und dann wieder mit V/asser, gewaschen· Dann wird er bis zur Trockne evaporiert» Das gewonnene Produkt Wird mit HCl-Ethylazetat zum Hydrochlorid in Isopropanol umgewandelt; Schmelzpunkt 205<»e«,208 0C.
(HGl-SaIs)I 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,95 Cm, 4H), 3,93Cs, 4H), 4884 Cs9 2H), 7,18 (s, 3H)
b) 2-^-(2,3-Diiaetnylphenyl)-ethyl7-iinidazol
2 g des oben gewonnenen 2-/2~(2,3-Dimethylphenyl)-ethyl742-imidazolins, 30 g Bariummanganat und 500 ml destilliertes
ι
Methylenchlorid werden 2 Tage lang unter Rückflußbedingungeh erhitzt«. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 10 g trockenem Magnesiumsulfat versetzt. Sodann wird das Gemisch gefiltert, das Piltrat wird bis zur Trockne eingedampft» Auf diese Weise wird ein Reinprodukt gewonnen, welches dann mit HCl- Ethylazetat zum Hydrochlorid in Isopropanolethylazetat umgewandelt werden kannj Schmelzpunkt 188.».192 0Cj Schmelzpunkt (Base)s 115«..117 0C.
13C-BIRs 16,589 Cq), 22,311 Cq),-28,910 .Ct), 33,633 Ct), 121,029 Cd), 129,476 (d), 129,566 (d), 131,140 (d), 137,739 (s), 139,707 (s), 140,555 Cs), 149,303 (s)
"Mach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen zubereitetj·
it, ^
.- ^,Vi* Φ: m^!>
32
1.1Ö.19Ö2
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2~Z2-(2i6-»Dimethylphenyl)-ethyl7~imidazolin Schmelzpunkt (Hydrochlorid) t 175<·*·178 °C»
2-iß"(2s6-Dimethylphenyl)-propyl7-iiDidazolin Schmelapunkt (Hydrochlorid)ι 200...204 0C.

Claims (9)

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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten Imidazolen und Imidazoline^ der allgemeinen Formel
(I) oder
(II),
in welcher R^ R2 und R- - einander gleich oder ungleich jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor oder ein IvIethy 1-, Ethyl-, Methoxy-, Amino-, Hydroxy- oder Nitro-Redikal stehen} R» und R1- - einander gleich oder ungleich entsprechen Wasserstoff, einem Alkyl-Radikal von 1···7 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl oder
-CH
R7
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Rg ist Wasserstoff, eine Alkylgruppe von 1«··7 Kohlenstoffatomen oder
Rj und Rq entsprechen Wasserstoffs Chlor oder einer Methylgruppe ξ X ist -CH=CH- oder -CHRq-; R9 ist Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe j η steht für 0·»·7, und m steht für
dies unter der Voraussetzung, daß in bezug auf die allgemeine Forme1 (I)«
a) wenn η = 0 und R1 sowie R« beide fUr Wasserstoff stehenj dann darf R^ nicht für ein Wasserstoff-, Methoxy-» oder 4-Chlor-Radikal stehen,
. b) wenn η = 0 und X = -CHOH-, dann darf Rg kein Methyl-Radikal sein,
c) wenn η = 0, X = -CH=CH- und R-. sowie Rp sind Wasserstoff, dann steht IU nicht für eine Mtro-, Amino- oder Hydroxygruppe -
sov/ie daß in bezug auf die allgemeine Formel (II):-
für den Fall, daß m = 0 oder 1 ist, R1, R2 und R3 nicht alle für Wasserstoff stehen;
gekennzeichnet dadurchj daß es besteht aus
9 105 Β-**
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a) dem Umsetzen eines Imidazolaldehyds der Formel
in welcher R. und R^ der oben gegebenen Definition entsprechen und Rg, das sich auch in der 3-Position des Imidazolringes befinden kann, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1...7 Kohlenstoffatomen steht
mit einem Aralkylmagnesiumhalogenid der Formel
R1
in welchem R1, Rp und R, sowie η die bereits genannten Bedeutungen tragen und Hai ein Halogenatom ist,
um eine Verbindung der Formel
(CH2)n-CH
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zu ergeben«.
In welcher R., Rp§ Ro8 R/s Rc» Rg und η die oben genannten
Bedeutungen tragen9
v/elche zu einer Verbindung der Formel
R,
dehydriert '
Rg und η die obigen Bedeu
in welcher R^s Rp> Rof R/j R
tungen tragen»
welche zu einer Verbindung der Formel (I) hydriert wird, in welcher X für -GH2- und Rg für Y/asserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht?
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b) dem Umsetzen einea Imidazolaldehyds der Formel
CH
in welchem R,, Rc» Ry und Rg obige Bedeutungen tragenund in welchem der 3iT~Substituent auch in der 3-Position des Imidazolringes vorliegen kann
mit einem Aralkylmagnesiumhalogenid der Formel
in welchem R/, Rp, R^ und η obige Bedeutungen tragen und Hai einem Halogenatom entspricht,
zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel
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in welcher R^9 R^, deutungen tragen,
, Rc» R-?» Rg und η die obigen Be
welche mit Natrium in flüssigem Ammoniak bei einer niedrigen Temperatur zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung
der Formel -
zu ergeben, in welcher R1, R2, R-, R., R1- und η der oben genannten Bedeutung entsprechen,
welche zu einer Verbindung der Formel
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ir
dehydriert wird, in welcher R^, Rp, R«» R/9 Rc und n obigen Bedeutungen entsprechen,
welche zu einer Verbindung der Formel (I) hydriert wird, in der X für -Ci^- und Rg für Wasserstoff steht;
c) dem Umsetzen eines Imidazolaldehyds der Formel
.' " & 0 ' '
in welchem. Lj R^ und Rg (die auch in der 3-Posi tion des Imidazolringes vorliegen können) obige Bedeutungen tragen
mit ButyllithiuilP'und einem Aralkyltriphenylphosphoniumhalogenid der Formel
233 105 5 -
in welchem R-, R2* R^ und η obige Bedeutungen tragen, Ph einer Phenylgruppe und Hai einem Halogenatom entspricht, um eine Verbindung der Formel
R.
R2
R-
(CH2)n-1 -CH=CH-
Rr
zu ergeben, in welcher R^, R2, Ro, R/, Rc, Rg und ή obige
Bedeutungen tragen,
welche hydriert wird, um eine Verbindung der Formel
zu ergeben, in der R^, R2,.-R-,,-R^, Rc» Rg und η dann obige Bedeutungen tragen, wenn ..'.-.
für -CH2-
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steht
und die ihrerseits mit Natrium in flüssigem Ammoniak zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (I) zu Ergeben, in welcher X für -CH2- und Rg für Wasserstoff steht j
d) dem Umsetzen eines Aralkylimidamids der Formel
(OTg)n-CH2-C
ΙίΗ,
in welchem R.,. Rp und R« und η obige Bedeutungen tragen, mit einer Verbindung der Formel
OH 0 I Ii
Hal O
R4-CH-C-R5, R4-CH -C-R5, OH-CH2-C-H oder HO-CH2-CH2-CH
zwecks Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher X für -CH2- steht;
e) dem Hydrolysieren einer Verbindung der Formel
239105 5 -
1.10.1982 ι
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1O
in welcher R-,
R2, R
-, R2, R3» R/, Rc X und η obige Bedeutungen tragen und R.Q (das sich auch in der 3-Position des Imidazolringes befinden kann) eine hydrolysierbare Gruppe darstellt,
um eine "Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in welcher Rg für Wasserstoff steht!
f) dem Umsetzen eines Aralkylnitrils der Formel
in welchem R., R2, R- und m obige Bedeutungen tragen,
mit einem Ethylendiamin-Salz, um eine Verbindung der Formel
(CH2>m-
zu ergeben, in welcher R., R2, R- und m obige Bedeutungen tragen, welche zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel (I), in der R^, und R,- für Wasserstoff stehen, aromati-
' 'Λ:.
23910 5 5
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siert wirdj
g) dem Umsetzen eines Iminoethers der Formel
(CH2)n-C
s, ^
0 Alkyl
mit einem Aminoketon, Aminoazetaldehyd oder dessen Azetal der Formel
0 IiH9 0 KH9 Mi0
if .ι 2 ; ii 2 ι 2
R4-C-GH^-R5, HC-CH-R5 oder (Alkyl O)2-CH-CH-R5 ,
wobei R|, R2» R-,," R*, R5 und η obige Bedeutungen tragen, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in welcher X für -CH2- steht}
worauf die Verbindungen unter Anwendung herkömmlicher Methoden zu Säureausatzsalzen umgewandelt werden können·
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992459A (en) * 1983-04-12 1991-02-12 Smithkline Beecham Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4532331A (en) * 1983-04-12 1985-07-30 Smithkline Beckman Corporation 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
DE3428342A1 (de) * 1984-08-01 1986-02-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, 6507 Ingelheim Futtermittelzusatz zur verbesserung des wachstums bei landwirtschaftlichen nutztieren
FI844786A0 (fi) * 1984-12-04 1984-12-04 Farmos Oy Terapeutiskt utnyttjbar foerening.
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
US4719223A (en) * 1985-10-31 1988-01-12 Smithkline Beckman Corporation Imidazolethiol dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4743613A (en) * 1986-04-08 1988-05-10 Smithkline Beckman Corporation Ester prodrugs of dopamine-β-hydroxylase, inhibitors, composition containing them, and method of using them to inhibit dopamine-β-hydroxylase activity
GB2210875B (en) * 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US4876266A (en) * 1987-12-31 1989-10-24 Smithkline Beckman Corporation 1-aralkyl-2-mercaptoimidazolines as DBH inhibitors
DE68917897D1 (de) * 1988-12-15 1994-10-06 Texaco Development Corp Verfahren zur Herstellung von Imidazolen.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3050520A (en) * 1960-03-31 1962-08-21 Air Prod & Chem Process of preparing 2-olefinic imidazoles
US3502661A (en) * 1967-02-14 1970-03-24 Pfizer & Co C Process for making 1,4,5,6-tetrahydro-2-((2-substituted)vinyl) pyrimidines and 2-((2-substituted)vinyl)-2-imidazolines
IL39413A0 (en) * 1971-05-13 1972-07-26 Sparamedica Ag Benzodiazepine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BE793407A (fr) * 1971-12-28 1973-06-28 Hoechst Ag Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation
DE2623377A1 (de) * 1975-05-30 1976-12-09 Scherico Ltd 2-imidazoline und ihre anwendung in pharmazeutischen zubereitungen sowie verfahren zu ihrer herstellung

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