DD209463A1

DD209463A1 - Verfahren zur herstellung von 14beta-hydroxy-steroid-17beta-carbaldehyden

Info

Publication number: DD209463A1
Application number: DD23159481A
Authority: DD
Inventors: Manfred Wunderwald; Bruno Schoenecker; Gerd Schubert; Kurt Ponsold
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1981-07-09
Filing date: 1981-07-09
Publication date: 1984-05-09

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 14Beta-Hydroxy-steroid- 17Beta-carbaldehyden, die als Ausgangsmaterial fuer die Synthese von Sterioden dienen, die die Strukturmerkmale herzaktiver Verbindungen besitzen. Ziel und Aufgabe der Erfindung ist die Einfuehrung einer 17Beta-staendigen Carbaldehydgruppe in 14Beta-Hydroxysteroide. Dazu werden 14Beta-Hydroxy-17-ketosteroide mit einem Wittig-Reagens in die 17-Methylenstroide umgewandelt, durch eine Hydroborierung mit nachfolgender Oxidation die entsprechenden 17Beta-Hydroxymethylsteroide erhalten und diese durch Oxidation in die 17Beta-Carbaldehyde ueberfuehrt.

Description

Verfahren zur Herstellung von 14-ß-^ydroxy-steroid-i7£-oarbaldehyden

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 14ß-Hydro2y-*steroid-17ß«oarbaldebyden der allgemeinen formel I

§£jO

0, 2IH EaH, Alkyl, Acyl oder ₂

Diese Aldehyde sind von besonderem Interesse, weil aus ihnen Verbindungen mit wichtigen Strukturmerkmalen heraaktiver Steroide zugänglich sind«

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und bisher in der chemischen Literatur und in Patenten nicht beschrieben·

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist eine Ökonomisch günstige Synthese von tA-ß-öydroxy-steroid-.iVß-carbaldehyden aus gut zugänglichen

o- / α ο

•ζ- 231 59 4 A

Steroidverbindungen, insbesondere solchen der Totalsynthese«

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von 14ß«flydroxy-steroid 17B-Cart)aldehyden anzugeben*

Erfindungsgemaß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man 14ß-Eydroxy-17-keto-steroide der allgemeinen Formel II mit einem Wittig«£eagens, z« B. Triphenylmethylen-phosphoran in einem aprotischen, dipolaren Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran öder Dimethylsulfoxid oder Gemischen aus beiden« bei erhöhter Temperatur zu 17-Methylensteroiden der allgemeinen Formel III umsetzt« Diese 17-Methylensteroide werden, wenn sie in 3-Stellung eine freie Hydroxyl- oder Amino-Gruppe enthalten mit Acylanhydriden-Eyridin oder durch Einwirkung eines geeigneten Esters z« 5« Methylbenzoat unter Basenkatalyse z« B. Kalium» tert«-butanolat aeyliert. Die in 3-Stellune eine geschützte 0- oder Η-Funktion entsprechend der allgemeinen Formel I ent-· haltenden 17-Methylensteroide der allgemeinen Formel III werden entweder direkt oder nach vorangegangener Silylierung der 14ß«-Hydroxygruppe hydroboriert und mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden zu einem Gemisch der epimeren 17-iiydroxymethylverbindungen, in dem die 17ß«^iydrosymethylsteroide der allgemeinen Formel 17 bzw« VI überwiegen* oxidiert« Die Silylierung wird z« B· mit Trimethylsilylchlorid ία Pyridin, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Imidazol bei erhöhter Temperatur vorgenommen« Die Hydroborierung erfolgt z. 3, mit Diboran« das z« B« aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-etherat oder Dimethylsulfat in Tetrahydrofuran hergestellt wird« Die Bntsilylierung erfolgt entweder mit oder ohne Isolierung von VI durch Einwirkung von Wasser in Gegenwart von Säuren, gegebenenfalls unter Zusatz von einwertigen oder mehrwertigen Alkoholen« Das 17ß-Epimere wird mittels eines geeigneten Trennverfahrens, z· B, durch Säulenchromatographie an Kieselgel, vom 17«^si^Spimeren getrennt« Die i7ß»^Hydroxymethylsteroide der allgemeinen Formel IV werden mit Oxidationsmitteln, ζ» B₉ Pyridiniumchlorochromat,

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Pyridi ni mndichromat, Chromsäure auf Kieselgel oder Chromsäure-Schwefelsäure unter Phasentransf er-Bddingungen in die 17ß-Oarboxaldehyde der allgemeinen Formel I überführt· Zur Vermeidung der Weiteroxidation zu den entsprechenden Säuren werden die Oxidationsreaktionen unter Schutzgas» z* B. Argon, ausgeführt· Als Lösungsmittel werden bei den Oxidationsreaktionen Halogenkohlenwasserstoffe, z· B* Methylenchlorid, Chloroform oder Ether verwendet»

Die einzelnen Reaktionsschritte des Verfahrens werden durch das folgend« Schema veranschaulichti.

CH₁OM

_cH0

OH W

Beispiel 1

Stufe A

17«Methylen-14ß-hydroxy-östra-1»3,5(10)-trien-3-oe thylether

an a)

600 mg 3-Ä[ethoxy-14ß-J3ydroxy-östra-1,3t5(10)-trien-17-on (2 mMol) werden unter Hühren und unter Argon in 40 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Dimethylsulfoxid und 0,2 ml text·-Butanol 2nit 3,2 g Triphenylmethylphosphoniumiodid (8 mMol) und 0,8 « Kalium-tert*-butanolat (7 mMol) versetzt und 2*5 Stunden

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unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird mit verd. Natriumsulf atlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und i· Yak. eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzen-Ether an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 590 mg (99 %) III a und nach Umkristallisation aus Heptan 525 mg (88 %) vom P· 110 bis 111,5 ⁰O und Ο*-3ψ + 66° ( c * 1;

Stufe B

173-Hydroxyme thyl-14-ß-hy droxy-ö st ra-1,3,5 (10 ) -t r ien-3 -ms thylether CIV a)

oi) Aus 190 mg Natriumborhydrid (5 mMdl) in 5 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Dimethylsulfat (5 mMol) wird durch 3Ominütiges Rühren unter Argon eine Diboranlösung "bereitet. In diese werden 298 mg (1 mMol) III a. gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, getropfte Nach 2 Stunden werden unter Rühren und Kühlen nacheinander 5 ml Wasser, 10 ml methanolische 1n NaOH und 1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zügetropft« Es wird mit verd« Natriumsulfatlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und i« Vak. eingedampft· 13s folgt eine Gradientenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Ether 3 : 2 bis 7:3, Benzen-Ether 8 s 2 bis 6 : 4 und Benzen-Aceton 9 '· 1 bis 4:6. Man erhält 165 mg IY a und nach Umkristallisation aus Heptan-Benzen (10 i 1) 130 mg (41 %) vom P. 140 bis 142 ⁰O und C^J^ + 51° (c » 1; GHGl₃); ß) Zu einer Lösung von 0,635 ml Trimethylsilylchlorid (5 mMol) und 820 mg Imidazol (12 mMol) in 1 ml Pyridin werden 298 mg III a (1 mMol) gegeben und 25 Minuten in einem Heizbad von 100 ⁰C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird mit Natriuinhydrogencarbonatlösung versetzt, mit Hexan extrahiert und i« Yak. eingedampft. Man erhält 370 mg Ya*

Aus 350 mg Natriumborhydrid (9 mMol) in 5 ml Tetrahydrofuran und 0,250 ml Bortrifluorid-etherat (2 mMol) wird durch 20-minütiges Rühren unter Argon eine Diboranlösung bereitet« In diese werden 370 mg Y a (1 mfitol) gelöst in 3 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 30 Minuten werden unter Rühren und Kühlen nacheinander 2 ml Wasser, 10 ml methanolische in NaOH und 1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugetropft· Ss wird mit verd.

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Natriumsulfatlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und i» Vak· eingedampft· Der Rückstand wird in 50 ml 1%iger methanolischer p-Toluolsulfonsäure gelöst, nach 2 Stunden mit Natriumbydrogencarbonatlösung versetzt, i· Yak* z· Ti eingeengt, mit Metnylenchlorid extrahiert und i. Yak· eingedampft· Ss folgt eine Gradientenchromatographie wie zuvor beschrieben· Man erhält 205 mg IV a und nach Umkristallisation aus Heptan-Eenzen (10 : 1) 170 mg (54 %) vom JV 141 bis 143 ⁰C."

Stufe C

3-Me thoxy-14ß-hydroxy-ö stra-1 »3,5(10 )-trien-17ß-c arbaldehyd CI a)

Zu einer gerührten Mischung von 200 mg Kaliumdichromat (0,68 m-MoI), 1,5 ml 3O#iger Schwefelsäure, 50 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,15 mMol) und 5 ml Metnylenchlorid werden unter Argon 95 mg IV a (0,3 mMol) in 5 ml Methylenchlorid gegeben· Nach 5minütigen Rühren wird eine wäßrige Lösung von 2 g 3isen(II)-sulfat (7 mMol) zugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert; Die Methylenchloridextrakte werden mit Eisen(II)-sulfatlösung und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und i· Vak· eingedampft· Der Rückstand (75 mg) wird einer Gradienten· Chromatographie an Kieselgel mit Benzen-Sther 9 J 1 bis 5*3 unterworfen· Man erhält 60 mg I a (63 %") und nach TJmkristal«- lisation aus Ether-Hexan 43 mg vom 5· 163 "bis 165 ⁰C.

Beispiel Z

Stufe A

17ß-Methylen-5ß , 19-cyclo-andro stan-3ß, 14ß-diol-3-benzoat (IHb)

1,22 g 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,19-cyclo-androstan-i7-on (4 mMol) werden unter Rühren und unter Argon in 80 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Dimethylsulfoxid und 0,4 ml tert_#-Butanol mit 6,4 g Triphenylmethylphosphoniumiodid (16 mMol) und 1,6 g Kalium-tert·- butanolat (14 mMol) versetzt und 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ss werden 6 ml Methylbenzoat (48 mMol) zugefügt und das Lösungsmittel unter ständigem Zusatz von Benzen abdestilliert bis der Siedepunkt des Benzens erreicht ist und einige Zeit konstant bleibt. 3s werden 600 mg Kalium-tert»-butanolat

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zugefügt .und weitere 100 ml Benzen unter gleichzeitigem Abdestillieren zugegeben* Die Base wird durch Zuflögen von festem Kohlendioxid abgestumpft, der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Benzen extrahiert· Nach Entfernung des Benzens i. Yak» und des Methylbenzoats im Ölpumpenvakuum bei 100 ⁰C wird der Rückstand mit Benzen-Ether an Kieselgel chromatographiert«

Man erhält 1,68 g HIb und nach ümkristallisation aus Heptan 1,5 g (92 %) vom Pp. 152 bis 154,5 ⁰O und £*<Χ$ψ + 10° (c a 1; )i

Stufe B 17ß-Hydroxymeth7l-5B»19^b-cyclo-androstan-3B,17ß-diol-3-benzoat

Aus 665 mg Natriumborhydrid (17*5 mMol) in 17 ml Tetrahydrofuran und 1,6 ml Dimethylsulfat (16,7 mMol) wird durch 45minütiges Rühren unter Argon eine Diboranlösung bereitet» In diese werden 1,42 g IHb (3,5 mMol) gelöst in 17 ml Tetrahydrofuran getropft· Nach 50 Minuten werden unter Rühren und Suhlen nacheinander 5 ml Wasser, 1 g Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser und 3 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugetropft· Nach Zugabe von 5 ml Methanol wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt· Es wird mit verd* Natriumsulfatlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und i. Vak. eingedampft· Ss folgt eine Gradientenchromatographie an Kieselgel mit Benzen-Ether 80 : 20 bis 45 : ^ und Benzen-Aceton 80 : 20 bis 55 : Man erhält 605 mg (41 %) IVb.

Stufe G

3ß-Benzoyloxy-14ß-hydroxy-5J3, byd (Ib)

Zu 535 mg ITb (1,26 mMol) und 43 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,126 mMol) in 10 ml Methylenchlorid wird bei -5 ⁰C unter Rühren und unter Argon eine Lösung von 1ö5 mg Kaliumdichromat (0,63 mMol) in 1,5 ml 30%ige Schwefelsäure schnell zugetropft· Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit einer wäßrigen Lösung von 2 g Eisen(II)-sulfat versetzt,

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Kaliumnatrium-tartrat- und Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugefügt, mit Methylenchlorid extrahiert und i· Vak· eingedampft· Der Rückstand wird, zur Vervollständigung der umsetzung, einer weiteren Oxidation, wie oben beschrieben, unterworfen. Es folgt eine Gradientenchromatographie an Kieselgel mit Benzen-Ether 90 : 10, 85 : 15 bis 55 : 45. Man erhält 320 mg Ib (60 %)7

Beispiel 3

Stufe A

17-"Methylen-5ß-östran-3ß»14ß-diol-3-acetat (IHc)

5,2 g 3ß,14ß^ihydroxy-5ß--Östran-i7-on (15 mMol) werden unter Rühren und unter Argon in 120 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Dime thylsulfoxid und 0,75 ml tert.-Butanol mit 12 g Triphenylmethylphosphoniumiodid (30 mMol) und 3»0 g Kalium-tert,-butanolat (27 mMol) versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Zur Aufarbeitung wird mit verd· ffatriumsulfatlösung versetzt und mit Ether extrahiert und i· Vak· eingedampft« Der Rückstand wird mit 60 ml Acetanhydrid-Pyridin 1:1 über Nacht stehengelassen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Ether extrahiert. Der Rückstand nach dem Eindampfen i# Yak· wird einer 5stufigen Gegenstromextraktion mit Hexan/Methanol-· Wasser (1:1) unterworfen, die Hexanextrakte ergeben 5,1 S HIc und nach Umkristallisation aus Hexan 4,5 g (90 %) vom 5¹» 140 bis 144 °ol

Stufe B

i7ß-Hydroxymethyl-.i?ß-östran-3ßj 14ß«diol-3-acetat (IYc)

Zu einer Lösung von 3,17 ml Trimefchylsilylchlorid (25 mMol) und 4,1 g Imidazol (60 mMol) in 5 ml Pyridin werden 1,66 g IHc (5mMol) gegeben und 25 Minuten in einem Heizbad von 100 ⁰C erhitzt· Zur Aufarbeitung wird mit Natriumhydrogencarbonaiilösung versetzt, mit Hexan extrahiert und i« Vak· eingedampft· Man erhält 2,01 g Vc,

Aus 1,75 g Natriumborhydrid (45 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran und 1,25 ml Bortrifluorid-etherat (10 mMol) wird durch 20-minütiges Rühren unter Argon eine Diboran]ösung bereitet; In

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diese werden 2_f0i g Vb gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran getropft« Nach 30 Minuten werden unter Rühren und Kühlen nacheinander 10 ml Wasser, 2,5 g Kaliumcarbonat in 3 ml Wasser und 10 ml 30%iges Wasserstoffperoxid .zugetropft· Nach weiteren 15 Minuten werden 20 ml Bisessig zugefügt, durch Zugabe von 30%iger Schwefelsäure (5 bis 6 ml) der pH-Wert auf 4 "bis 5 eingestellt und 5 bis 7 Stunden nachgerührt· Es wird mit Hatriumhydrogencarbonatlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und i. Vak· eingedampft» Ss folgt eine Gradientenchromatographie an Kieselgel mit Benzen-Ether 9:1 bis 5 : 5 und Benzen-£ther-Aceton 45 : 45 $ 10, 40 s 40 t 20 bis 30 i 30 : 40» Man erhält 985 mg rVjo (56 %). Ρ*ύψ "²^ <<* » 1;

Stufe C 3ß--Acetoxy-«14ß-hydr03cy--5ß-östran--i7ß^3arbaldehyd CIc)

200 ag IVo (0,57 mMol) in 2 ml Chloroform werden unter Argon mit 400 mg Pyridiniumdiohromat (1,06 mMol) 20 Stunden gerührt. Ss wird mit Kaliumnatriumtartrat- und Natriumhydrogencarbonat-. Losung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und i. Vak* eingedampft· Der Rückstand wird einer Gradientenchromatographie an Kieselgel mit Benzen-Ether 90 : 10, 85 : 15 bis 55 : 45 unterworfen· Man erhält 130 mg Ic (65

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden überraschenderweise Reaktionsstufen aufgezeigt, die es gestatten in 14£~ Hydrosy-steroide eine 17ß-Carbaldehyd-Gruppe einzuführen, obwohl es sich hierbei um den Aufbau der thermodynamisch instabilen 14ß,17ß-Konfiguration handelt. Das war aufgrund des bisherigen Wissensstandes nicht vorauszusehen· Die neuen 14ß~ Hydroxy-steroid-17ß-carbaldehyde wurden als geeignete Zwischen*. produkte für die Herstellung herzwirksamer Steroide erkannt»

Claims

Verfahren zur Herstellung von i^-Hydroxy-eteroid-^ßi-carbaldehyden der allgemeinen Formel I

CHO

MH H

0/? 0«

Σ β 0, M

RaH, Alkyl, Acyl oder SO₂

dadurch ge kennzeichnet;, daß man 14-J3-^iydroxy-i7*«ketosteroide der allgemeinen !Formel II mit einem Wittig-Reagens, wie z, B· Tri~ phenyl«^aethylenphosphoran in einem aprotischen* dipolaren LÖ'* sungsmittel, wie z· S« Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder Gemischen aus beiden, bei erhöhter Temperatur zu 17«- Methylensteroiden der allgemeinen Formel III umsetzt, diese, wenn sie in 3-Stellung eine freie Hydroxyl« oder Aminogruppe enthalten acyliert, z. B» mit Acylanhydriden-^Pyridin oder durch Einwirkung eines geeigneten Ssters unter Basenkatalyse und anschließend entweder direkt oder nach vorangegangener Silylierung der 14ß«*flydro2ygruppe, z« B· mit Trimethylsilylchlorid in Gegenwart von Imidazol und Pyridin, hydroboriert, z_# B, mit Diboran aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-etherat oder Di-* methylsulfat in Tetrahydrofuran, die Hydroborierungsprodukte mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Alkalicarbonat en oder «hydroxiden oxidiert, im Falle der Silylderivate die 3ntsylierung durch Sinwirkung von Wasser oder/und einwertigen oder mehrwertigen Alkoholen in Gegenwart von Säuren erfolgt, das 17ß^Epiaere durch ein geeignetes Trennverfahren, z* B. Säulenchromatographie an Sieselgel, vom 17* -£pimeren trennt und die i7J3~Hydroxymethylsteroide der allgemeinen Formel IT

~ 10 -»

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unter Schutzgas mit einem Oxidationsmittel, Z₉ B* Pyridinium-« chlorochromat, Pyridiniumdichromat, Ohromsäure auf Kieselgel oder Chromsaure-Schwefelsäure unter Pbasentransfer-Bedingungen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z· B« Methylen*« Chlorid, Chloroform oder Ether, in die 17ß~Carbaldehyde der allgemeinen Formel I überführt«