DD209623A5 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-1,5(6)-substituierten-benzimidazolverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-amino-1,5(6)-substituierten-benzimidazolverbindungen Download PDF

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DD209623A5
DD209623A5 DD83249692A DD24969283A DD209623A5 DD 209623 A5 DD209623 A5 DD 209623A5 DD 83249692 A DD83249692 A DD 83249692A DD 24969283 A DD24969283 A DD 24969283A DD 209623 A5 DD209623 A5 DD 209623A5
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Abstract

BESCHRIEBEN WIRD EIN NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-AMINO-1,5(6)-SUBSTITUIERTENBENZIMIDAZOLEN MIT DER AUS DEM FORMELBLATT HERVORGEHENDEN FORMEL DURCH UMSETZUNG DER IN STELLUNG 1 LEDIGLICH DURCH WASSERSTOFF SUBSTITUIERTEN ENTSPRECHENDEN VERBINDUNGEN MIT EINER VERBINDUNG DER FORMEL R HOCH 2SO TIEF 2 X ODER X(CH TIEF 2) N TIEF N NCS IN ANWESENHEIT EINER SAEUREAKZEPTORBASE, VON WASSER UND EINEM MIT WASSER MISCHBAREN NICHTHYDROXYLISCHEN LOESUNGSMITTEL BEI EINER TEMPERATUR VON ETWA 0 GRAD C BIS 75 GRAD C. ALS MIT WASSER MISCHBARES NICHTHYDROXYLISCHES LOESUNGSMITTEL WIRD VORZUGSWEISE ACETON VERWENDET UND ALS SAEUREAKZEPTORBASE VORZUGSWEISE EIN ALKALIMETALLHYDROXYD, WIE NATRIUMHYDROXID, ODER EIN ALKALIMETALLCARBONAT EINGESETZT. ALS ZWEITER REAKTANT ZUR UMSETZUNG WIRD VORZUGSWEISE ISOPROPYLSULFONYLCHLORID, 3-BROMPROPYLISOTHIOCYANAT ODER 2-CHLORETHYLISOTHIOCYANAT VERWENDET. DAS VERFAHREN HAT GEGENUEBER DEN BEKANNTEN VERFAHREN UNTER ANDEREM DEN VORTEIL, DASS ES DIE GEWUENSCHTEN VERBINDUNGEN IN BESONDERS HOHER AUSBEUTE ERGIBT, OHNE DASS HIERZU GEFAEHRLICHE REAKTANTEN VERWENDET WERDEN MUESSEN.

Description

24-969 2 2
ίο
Vertreter:
Patentanwaltsbüro Berlin
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-1,5(6)-substituier-
ten-benzimidazolverbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
25
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-1 ,5 (6)-substituierten-benz.imidazolverbindungen durch Umsetzung eines 1-Unsubstituierten-2-aminobenzimidazols mit einem SuIfonylchlorid oder einem Halogenalkylisothiocyanat in Anwesenheit einer Säureakzeptorbase, von Wasser und einem mit Wasser mischbaren nichthydroxylischen Lösungsmittel. Die hierdurch erhaltenen Benzimidazole eignen sich als antivirale Mittel.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
1-Substituierte-2-aminobenzimidazolverbindungen hemmen das Wachstum bestimmter Viren, wie Rhinoviren, Polioviren
-fl aPP iQA^-*nSi
(Typen I, II, III), Coxsackieviren (A9, A21 , B5), Echoviren (Stämme 1, 2, 3,4) und Mengoviren. Bestimmte antivirale Sulfonylbenzimidazolverbindungen werden in US-PS 4 118 742 und US-PS 4 174 454 beschrieben.
Die Herstellung dieser Verbindungen aus obiger Literatur erfolgt nach Verfahren, wie sie aus US-PS 4 018 790 und US-PS 4 118 573 hervorgehen. Diese beiden Patente zeigen eine Umsetzung einer Benzimidazolverbindung mit einer Sulfonylchloridverbindung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter Verwendung einer gefährlichen Base, wie Natriumhydrid. Ein Arbeiten in wässriger Lösung wie beim vorliegenden Verfahren geht daraus nicht hervor.
Bestimmte Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazolverbindungen werden in US-PS 4 008 243 und US-PS 4 150 028 als antivirale Mittel beschrieben. Das darin für ihre Herstellung angegebene Verfahren unterscheidet sich jedoch ebenfalls vom vorliegenden Verfahren.
In Chemical Reviews 48, 397 bis 541 (1951) wird berichtet, daß sich der Imidazolring von Benzimidazolverbindungen durch Säurehalogenid und Wasser unter Bildung der Diaminverbindung spalten läßt.
In Journal of Organic Chemistry 12, 269 bis 274 (1947) wird die Bildung von 2-AminObenzimidazol-3-nitrobenzolsulfonat durch Behandlung von 1-(3-Nitrophenylsulfonyl)-2-aminobenzimidazol mit Natriumhydroxid und Essigsäure beschrieben.
Aufgabe der Erfindung:
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aminobenzimidazolen sind obigen Ausführungen zufolge nicht völlig befriedigend, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen und verbesserten Verfahrens zur Herstellung solcher Verbindungen.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-1,5(6)-substituierten-benzimidazolverbindungen der Formel
worin
R1 für R2SO2- oder n(Hsp) ^e- steht,
2 R für C1-C5-AIlCyI, C3-C7-CyClOaI]CyI, Phenyl, Furyl oder Thionyl steht,
R sich in Stellung 5 oder 6 befindet und Hydrazinocarbonyl, Carboxy, Carboxamido, N-(C.-C4-Alkyl)-carboxamido, Hydroxymethyl, Cyano, Nitro, C1-C4-Al]CyI, C1-C4-AIkOXy, Cj-C.-Alkylthio, Methylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenoxy, Trifluormethyl, C1-Cg-Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Propargyloxycarbonyl, (C3-C7-Cycloalkyl)oxycarbonyl, (C3-C7-Cycloalkyl)-methoxycarbonyl, 1-(C3-C7-Cycloalkyl)ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, alpha-Methylbenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C1-Cg-AlkoxycarbonylmethyI, 1-(C1-Cg-
Alkoxycarbonyl)ethyl, 30
4 !l
R -C-, oder
- R 35
bedeutet,
I 7/
L· ^k -J W Ό 4L * _4_
] R4 Wasserstoff, C1-C7-AIlCyI, C3-C7-CyClOaIJCyI, (C3-C7-Cycloalkyl)methyl, 1-(C3-C7-CyClOaI]CyI)ethyl, Thienyl, Benzyl, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl ist, worin dieser Substituent C.-C.-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Chlor, Brom, Iod, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet,
R Wasserstoff, C.-C-3-Alkyl, Benzyl oder Phenyl ist,
R6 für Wasserstoff, Cj-C^Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, (C3-Cj-Cycloalkyl)methyl, 1- (C3-C7-CyClOaIkYl) ethyl, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl steht, worin dieser Phenylsubstituent Cj-C^Alkyl, C..-C .-Alkoxy, Chlor, Brom, Iod, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet,
8 R und R unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy-
m 9 9
methyl, Nitro, S-Cj-C^Alkyl, CH2R , COR5, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl bedeutet, worin dieser Phenylsubstituent für C.-C.-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Chlor, Brom, Iod, Nitro oder Trifluormethyl steht,
R9 Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, C^Cg-Cycloalkyl-Cj-C^ alkoxy oder (0-C1-C4-AIkYl) NR10R11 ist,
R10 und R11 unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl bedeuten ,
Z für Sauerstoff, C1-C.-Alkoxyimino oder Cj-C^
steht, 30
Y Wasserstoff ist und W Hydroxy bedeutet oder Y und W zusammen eine Bindung bilden,
m für 0, 1 oder 2 steht,- ·
η für 2 oder 3 steht und
ρ für 0 oder 1 steht,
JLH *J \J Zt i. L· _5_
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine tautomere Benzimidazo!verbindung der Formel
11 ,
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem zweiten Reaktanten der Formel
R2SO9X oder X(CH») NCS ,
der gegebenenfalls durch R an der Kohlenstoffkette substituiert ist, worin X Chlor oder Brom, bedeutet und η sowie R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säureakzeptorbase, von Wasser und einem mit Wasser mischbaren nichthydroxylischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 00C bis 750C umsetzt. 20
Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die verschiedenen hierin verwendeten Ausdrücke. Unter Thienyl wird der in Stellung 2 oder 3 gebundene Thiophenrest verstanden. Die Angabe Furyl bezieht sich auf den in alpha— oder ß-Stellung gebundenen Furanrest.
Unter C.-C7~Alkyl werden gerade oder verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Amyl, Isoamyl, s-Amyl, s-Isoamyl (1,2-Dimethylpropyl), t-Amyl (1,1-Dimethylpropyl), Neopentyl, Hexyl, Isohexyl (4-Methylpentyl), s-Hexyl {1-Methylpentyl), 2-MethylpentyI, 3-Methylpenty1, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl,. 3,3-Dimethylbuty1, 1,2-Dimethylbutyl, i,3-Dimethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Isoheptyl (5-Methylhexyl), s-Heptyl (1-Methylhexyl), 1-Ethylpentyl, 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethy Ipentyl, 4,4-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,4-
24
a L I
—6
Dimethylpentyl, 1,2,3-Trimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylbutyl und 1,1,3-Trimethylbutyl. Die Angabe C1-C7-Al]CyI beinhaltet in ihrer Definition auch die Angaben C1-C3-Alkyl, C1-C4-Al]^yI und C1-C5-AlXyI.
Die Angabe C3-C--Cycloalkyl bezieht sich auf die gesättigten alicyclischen Ringe aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl und Cycloheptyl.
Die Angabe C1-C4-AIkOXy bezieht sich auf die Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an den Rest des Moleküls über Sauerstoff gebunden sind, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy. Die Angabe C1-C.-Alkoxyimino bezieht sich auf eine bivalente =N-0(C1-C.-Alkyl)gruppe, wie Methoxyimino, Ethoxyimino und Propoxyimino. Die Angabe
Il
Cj-Cg-Alkoxycarbonyl bezieht sich auf eine -C-O(C1-Cg-Alkyl)gruppe, worin eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen an den Rest des Moleküls über eine Carbonylgruppe gebunden ist, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Octyloxycarbonyl.
Die Angabe Cj-C.-Alkylthio bezieht sich auf die Alkyl- . reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an den Rest des Moleküls über Schwefel gebunden sind, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio.
Die Angabe C.-C7-Alkyliden bezieht sich auf zweiwertige organische Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die von den entsprechenden aliphatischen Kohlenwasserstoffen abgeleitet sind, worin zwei Wasserstoffatome vom gleichen Kohlenstoffatom genommen sind, wie Ethyliden, Propyliden, Butyliden und Pentyliden.
Die Angabe Halogen und Halogenid bezieht sich auf Chlor, Brom, Iod, Chlorid, Bromid und Iodid.
249692 2
Unter einem tautomeren Benzimidazol wird ein Benzimidazolreaktant verstanden, der an jedem Stickstoffatom durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Der Benzimidazol-. reaktant, der am Stickstoff unsubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzolrests eine Substituentengruppe R trägt, hat eine entsprechende tautomere Form, mit der er sich im Gleichgewicht befindet, wobei der Substituent wahlweise auch in Stellung 6 sein kann. Das Isomerengemisch kann durch Bezifferung der wahlweisen Stellungen als 5(6) bezeichnet werden. Infolge einer solchen Tautomerie führt die Umsetzung eines 5(6)-Substituierten-benzimidazols mit einem Sulfonylhalogenid oder einem Halogenalkylisothiocyanat zu isomeren Gemischen von 1,5(6)-Substituierten-benzimidazolen.
Bei der obigen Reaktion sind die Benzimidazolreaktanten Verbindungen (II) , die Substituenten R tragen, welche .gegenüber dem zweiten Reaktanten chemisch inert sind. Benzimidazolverbindung und zweiter Reaktant können in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt werden. Ein geringer über-r schuß des zweiten Reaktanten ist jedoch bevorzugt. Gewünschtenfalls kann auch ein Überschuß eines der Reaktanten angewandt werden, ohne daß hierdurch die Ausbeute am
Produkt beeinträchtigt wird
25
Bevorzugte zweite Reaktanten sind SuIfonylhalogenide, wobei Isopropylsulfonylchlorid ganz besonders- bevorzugt ist.
Bevorzugte Benzimidazolreaktanten der Formel II sind die-
' ' ζ
3 4 " 4
jenigen, worin R für R -C steht, wobei R Phenyl ist und Z Sauerstoff oder C. -C7-Alkyliden bedeutet, oder worin R
T 6
für Λ_ιλ/ steht, wobei R Phenyl ist und Y sowie W
zusammen eine Bindung bilden.
Das in Stellung 1 unsubstituierte Benzimidazol wird in dem Lösungsmittel, Wasser und Base gelöst. Sodann gibt man das Sulfonylhalogenid oder Halogenalkylisothiocyanat so langsam zu, daß es nur zu einer minimalen Rauchbildung unter Vermeidung einer zu starken exothermen Reaktion kommt. Das Gemisch wird gerührt und dann stehengelassen, bevor man das Produkt sammelt.
Die Umsetzung kann in irgendeinem mit Wasser mischbaren nichthydroxylischen Lösungsmittel, nämlich einem Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält, durchgeführt werden, und hierzu gehören unter anderem Aceton, Dimethoxyethan (Glym, DME), Tetrahydrofuran (THF), tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid (DMF) und dergleichen. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Aceton. Es läßt sich auch irgendein Gemisch aus den obigen Lösungsmitteln verwenden. Die Zugabe eines nichtmischbaren Lösungsmittels ist zur lässig, solange das gesamte Lösungsmittelsystem mit Wasser mischbar ist
20
Das Reaktionsmedium enthält ferner eine als Säurebindemittel dienende Base, wobei so viel Base zugesetzt werden muß, daß der als Nebenprodukt gebildete Halogenwasserstoff vollständig neutralisiert wird. Die Angabe Säureakzeptorbase bezieht sich daher auf mittelstarke bis starke organische Basen, wie Aminbasen, beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate oder.Alkalimetallbicarbonate oder Erdalkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallcarbonate oder Erdalkalimetallen
bicarbonate. Die bevorzugte Base ist ein Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonate wie Natriumhydroxid, · Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die am meisten bevorzugte Base ist Natriumhydroxid.
im. Reaktionsgemisch ist ferner auch Wasser vorhanden. Das Verhältnis von Lösungsmittel zu Wasser muß ausreichen, damit alle Reaktanten in Lösung gehen können. Dieses Ver-
hältnis von Lösungsmittel zu Wasser liegt zwischen etwa 1:1 und etwa 6:1 und vorzugsweise bei 1:1.
Die Umsetzung wird am besten bei einer Temperatur von etwa 00C bis 750C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Umgebungstemperatur oder etwa 20 bis 3O0C durchgeführt.
Das Reaktionsprodukt ist eine 1 ,5 (6)-Substituierte-2-aminobenzimidazolverbindung der Formel I, die im folgenden als substituierte Benzimidazolverbindung bezeichnet wird. Fällt das Produkt aus dem Reaktionsgemisch aus, dann läßt es sich einfach durch Filtrieren isolieren. Ansonsten kann das Reaktionsgemisch zur Einleitung einer Kristallisation auch eingeengt werden. Man kann das Reaktionsge-
1.5 misch zur Trockne eindampfen und den Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, lösen, um auf diese Weise irgendein unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die die substituierte Benzimidazolverbindung enthaltende Aceton- oder Methanollösung wird zur Kristallisation des Produkts eingeengt oder zur Bildung eines zweiten Rückstands eingedampft, den.man dann beispielsweise in Methanol löst. Aus der Methanollösung wird die substituierte Benzimidazolverbindung durch Kristallisation gewonnen.
- - · ' .
Die Umsetzung der tautomeren Benzimidazolverbindung mit dem zweiten Reaktanten führt nach diesem Verfahren gewöhnlich zu einem T:'1-Gemisch der 1,5- und 1 ,6-Substituierten-benzimidazolisomeren. Die Isomeren lassen sich durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulenchromatographie voneinander trennen. Gewöhnlich kristallisiert das 6-Isomere zuerst aus einer Lösung des Gemisches aus. Die Isomeren können durch ihre magnetischen Kernresonanzspektren im Phenylprotonenbereich (7,0 bis 8,3 ppm) iden-
tifiziert werden. .
Die Herstellung der beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazole und Sulfonyl-
-ΙΟΙ halogenide wird in US-PS 4 018 790 und US-PS 4 118 573 beschrieben. Die Herstellung von Halogenalkylisothiocyanaten geht aus US-PS 4 008 243 hervor.
Aus führungsbeispiele;
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter beschrieben, die nicht als erfindungsbeschränkend anzusehen sind
10
Beispiel 1
2-Amino-5(6)-benzoyl-1-(thiazin-2-yl)benzimidazol
Man löst -3 g (0,0127 Mol) 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol in, 30 ml Aceton mit 30 ml Wasser und 13 ml 1n Natriumhydroxid. Die Lösung wird mit 2,5 g (0,0139 Mol) 3-Brompropylisothiocyanat versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der gebildete Niederschlag wird gesammelt. Durch Dünn-. Schichtchromatographie (TLC) (25:6:1 oder 15:4:1 Methylendichlorid:Ethylacetät:Essigsäure) zeigt sich, daß der Niederschlag ein Gemisch aus 5- und 6-Isomeren darstellt. Auch.eine Protonen-NMR zeigt die beiden Isomeren als Produkte. Die Ausbeute beträgt 2,68 g oder 63 %. Das Rf-Verhältnis (Retentionsfaktor) liegt bei unter 0,3.
Beispiel 2
2-Amino-5(6)-benzoyl-1-isopropylsulfonylbenzimidazol
In 15 ml Wasser schlämmt man 3,6 g (0,015 Mol) 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol auf. Das Gemisch aus Benzimidazol und Wasser wird unter Rühren mit 17 ml 1n Natriumhydroxid und 15 ml Aceton versetzt. Nachdem die obigen Be-
03
standteile vollständig.. in Lösung gegangen sind, gibt man unter kräftigem Rühren anteilweise 1,8 ml (2,3 g, 0,016 Mol) Isopropylsulfonylchlörid zu. Die gesamte Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene lohfarbene Feststoff wird abfiltriert, worauf man· ihn zuerst mit Wasser und dann mit Ether wäscht. Die Ausbeute beträgt 3,7 g oder 72 %.
Eine Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Siliciumdioxidgel) zeigt ein Gemisch aus den 5- und 6-Isomeren im Feststoff. Eine Protonen-NMR zeigt ebenfalls ein Gemisch aus den Isomeren. Eine Elementaranalyse ergibt folgendes:
Analyse für C17H17N3O3S:
Berechnet: C 59,46; H 4,99; N 12,24; Gefunden: C 59,40; H 5,15; N 12,44.
Beispiel 3
2-Amino-5(6)-cyclopropylcarbonyl-i-isopropylsulfonylbenzimidazol
Man löst 2 g (0,01 Mol) 2-Amino-5(6)-cyclopropylcarbonylbenzimidazol in 10 ml Wasser mit 10 ml 1n Natriumhydroxid und so viel Aceton, daß sich eine vollständige Lösung ergibt. Die Lösung wird unter Rühren mit 1,2 ml Isopropylsulf onylchlörid versetzt. Die gesamte Lösung wird 1 Stunde gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 0,96 g oder.31 %. Eine Analyse durch Protonen-NMR und IR ergibt ein Gemisch aus 5- und 6-Isomeren. Der Schmelzpunkt beträgt 162 bis 1650C unter.Zersetzung. Eine Elementaranalyse ergibt folgendes:
0 a L £ _12_
1 Analyse für C14H17N3O3S:
Berechnet: C 54,71; Ή 5,58; N 13,67; Gefunden: C 54,76, H 5,48; N 13,47.
· . " · · " · - '·
Beispiel 4
2-Amino-5(6)-cyclohexylcarbonyl-1-isopropylsulfonylbenzimidazol
Man rührt 6 g (0,0185 Mol) 2-Amino-5(6)-cyclohexylcarbonylbenzimidazolhydrobromid in 50 ml Wasser mit 38 ml 1n Natriumhydroxid. Nach 15 Minuten werden 50 ml Aceton zugesetzt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch tropfenweise unter Rühren mit 2,3 ml (0,020 Mol) Isopropylsulf onylchlorid. Die gesamte Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das gebildete dunkle Öl wird aus dem Gemisch durch Dekantieren der wässrigen Schicht gewonnen. Eine Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat) zeigt, daß dieses dunkle öl das gewünschte Produkt ist.. Das öl wird in Methanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Das ölgemisch wird dann auf einer mit Siliciumdioxidgel gefüllten Trockensäule absorbiert. Die Trockensäule wird mit einem 75:25-Gemisch aus Chloroform
.25 und Ethylacetat eluiert. Auf diese Weise gelangt man zu einem braunen festen Schaum in einer Ausbeute von 2,65 g oder 41 %. Eine Analyse durch Protonen-NMR und IR ergibt ein Gemisch aus 5- und 6-Isomeren. Der Schmelzpunkt beträgt 65 bis 8O0C unter Zersetzung. Eine Elementaranalyse ergibt folgendes:
Analyse für C17H33N3O3S:
Berechnet: C 58,43; H 6,63; N 12,02; .
Gefunden: C 58,41; H 6,42; N 11,81.
T Beispiel 5
2-Amino-5(6)-cyano-1-(2—thienylsulfonyl)benzimidazol
Man löst 4,1 g (0 ,026 Mol). 2-Amino-5 (6) -cyan-obehzimidazol in 100 ml Aceton. Das Gemisch wird mit 150 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird unter Rühren mit 15 ml 2n Natriumhydroxid und 5 g (0,027 Mol) 2-Thiophensulfonylchlorid. in 10 ml Aceton versetzt. Der Niederschlag wird nach 2 TO Stunden gesammelt.
Die Ausbeute beträgt 5,6 g oder 71 %. Eine Analyse durch Protonen-NMR und UV ergibt ein Gemisch aus 5- und 6-Isomeren. Eine Elementaranalyse ergibt folgendes: 15
Analyse für C12 H8N4S2°2:
Berechnet: C 47,36; H 2,65; N 18,41; Gefunden: C 47,32; H 2,93; N 18,72. 20
Beispiel 6
2-Amino-5(6)-benzoyl-1-isopropylsulfonylbenzimidazol
Man löst 100 g (0,3 Mol) 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol unter Rühren in 1050 ml Aceton mit 510 ml Wasser unter Zusatz von 300 ml 2n Natriumhydroxid. Das Reaktionsgemisch wird zur Bildung einer Lösung auf einem Wasserbad erwärmt. Sodann gibt man tropfenweise 38 ml Isopropylsulfonylchlorid in 50 ml Aceton zu. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert, wodurch man zu reinem 6-Isomer gelangt. Die Ausbeute beträgt 32,9 g oder 32,9 %. m/e = 343, 277, 237, 160, 131, 105.
. .
UV
λ210 (ε .31 000) ;
NMR δ λ245 <ε 16 500) und
,3 - λ3ΐ5 (ε. 18 000).
>9 (DMSO)
,2-8,0 H's Multiplizitat
! 6 Dublett
3 1 Multiplett
7 10 Multiplett
Analyse für
Berechnet: Gefunden:
C 59,46; H 4,99; N 12,24; C 59,55; H 4,91; N 11,93.
Verdünnt man die überstehende Flüssigkeit mit 2 1 Wasser, dann gelangt man zu einem Gemisch aus den 5- und 6-Isomeren in einer Ausbeute von 40,1 g oder 40,1 %..·
Beispiel 7 2-Amino-5(6)-methyl-1-isopropylsulfonylbenzimidazol
Man. löst 14,7 g (0,1 Mol) 2-Amino-5(6)-methylbenzimidazol in einem Gemisch aus 200 ml Aceton und 250 ml Wasser. Das Gemisch wird zuerst unter Rühren mit 100 ml 1n Natriumhydroxid und dann mit 12,5 ml (15,6 g, 0,11 Mol) Isopropylsulf onylchlorid versetzt. Nach etwa 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur gibt man 1 1 Wasser unter so langem Rühren zu, bis die Lösung trüb ist, um hierdurch eine Kristallisation einzuleiten. Das Produkt wird dann durch Filtrieren gesammelt, wodurch man zu einem isomeren Gemisch in einer Ausbeute von 6,2 g (24 %) gelangt.
249692
£· -15-
Die NMR-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
Eine Elementaranalyse ergibt folgendes:
5 ·- ."· ·· ·. · : - .·. ·. . ; Analyse für C11H15N3SO2:
Berechnet: C 52,15; H 5,97; N 16,59; Gefunden: C 52,10; H 5,97; N 16,35. ' 10
Beispiel 8
2-Amino-5(6)-propanoyl-1-.isopropylsulfonylbenzimidazol
Man bildet eine Aufschlämmung von 45,6 g (0,24 Mol) 2-Amino-5(6)-propanoylbenzimidazol in 400 ml Aceton und 400 ml Wasser. Die Aufschlämmung wird, unter kräftigem Rühren zuerst mit 260 ml 1n Natriumhydroxid und dann tropfenweise mit 30 ml Isopropylsulfonylchlorid versetzt. Der nach etwa 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Auf diese Weise gelangt man zum 5(6)-Isomerengemisch in einer Ausbeute von 46 g oder 65 %. Das 6-Isomere wird aus 1800 ml Methylisobutylketon umkristallisiert und fällt dabei in einer Ausbeute von 24,5 g (35 %) an.. Das Massenspektrum zeigt das erwartete Molekularion bei m/e =295. Eine Elementaranalyse ergibt folgendes: . ' ·.
Analyse für C13H17N3O3S;
Berechnet: C 52,87; H 5,80; N 14,23; Gefunden: C 52,78; H 5,54; N 14,41.
692
9 2 -ie-
Beispiel 9
2-Amino-5 (6) - propanoyl-1-isopropylsulfonylbenzimidazol
Eine Lösung von 840 ml Aceton und 408 ml Wasser wird mit 45,6 g (0,24 Mol) 2-Amino-5(6)-propanoylbenzimidazol versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird tropfenweise mit 120 ml (0,24 Mol) 2n Natriumhydroxid versetzt. Nach Zugabe der Base ist der Feststoff in Lösung gegangen. Unter Rühren wird dann tropfenweise- eine Lösung von 35 ml Aceton und 30 ml Isopropylsulfonylchlorid zugegeben. Der gebildete Feststoff (A) wird abfiltriert und trocknengelassen. Die Ausbeute an (A) beträgt 17,6 g, und ein NMR-Spektrum zeigt, daß es sich bei (A) um reines 6-Isomer handelt. Das Massenspektrum zeigt das erwartete Molekularion bei m/e = 295.. Eine Elementaranalyse ergibt folgendes:
Analyse für C13H17N3O3S:
Berechnet: C 52,87; H 5,80; N 14,23; Gefunden: C 53,96; H 5,77; N14,43.
Die verbleibende Lösung wird über Nacht gerührt, wodurch man einen weiteren Feststoff (B) erhält, den man ebenfalls trocknen läßt. Die Ausbeute an (B) beträgt 15,37 g. Ein NMR-Spektrum zeigt, daß es sich bei (B) um ein Gemisch aus den 5- und 6-Isomeren handelt.
Die Lösung wird erneut gerührt, wodurch ein weiterer Feststoff (C) in einer Ausbeute von 11,47 g anfällt. Ein NMR-Spektrum zeigt, daß es sich bei (C) hauptsächlich um das 5-Isomere handelt, und das Massenspektrum zeigt das erwartete. Ion bei m/e = 295.-Eine Elementaranalyse ergibt
folgendes: .
Analyse für C13H17N3O3S:
24 35
Berechnet: C 52,87; H 5,80; N 14,23; Gefunden: C 52,74; H 5,80; N 13,96.
Die Gesamtausbeute beträgt 44,4 g oder 63 %.
'. - '
Beispiele 10 bis 35
Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 2 setzt man das jeweilige 2-Amino-5(6)-substituierte-benzimidazol oder das entsprechende 5- oder 6-Isomere mit einem Sulfonylchlori'd oder Halogenalkylisothiocyanat in Gegenwart von Natriumhydroxid, Wasser und Aceton um, wodurch man zu den folgenden 2-Amino-1,5(6)-substituiertenbenzimidazolen oder ihren 5- oder 6-Isomeren gelangt.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-hydroxy-alphacyanomethylbenzy1)benzimidazol.
NMR (CDCl3) Multiplizität
S H's Dublett
• 1,3 6 Breites Singlett
3,2 2 Quartett
3,5 1 Breites Singlett
6,2 1 Multiplett
7,0-7,8 8
trans-1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-cyanomethylenbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt 209 bis 2100C.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-{alpha-hydroxy-alpha-methoxycarbonylmethylbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt 147 bis 149°C.
'.... 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-hydroxy-alpha-isopropoxycarbonylmethylbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt 145 bis 146°C.
24 96 9
1-Isopropylsulf onyl^-amino-ö- (alpha-methoxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt 160 bis 165°C.
1-Isopropylsulf onyl^-amino-ö-(alpha-n-propoxycarbonylmethylenbenzyl)ben-zimidazol. Schmelzpunkt 165 bis T72°C.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-cyclopropylmethoxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt 200 bis. 2010C.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-ethoxycarbonylmethy— lenbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt 59 bis 61°C.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-hydroxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt 200 bis 2300C (Zersetzung) ...
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-dichlormethylenbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt 187 bis 188°C. . 20
T-(Thiazin—2-yl)—2-amino-6-(alpha-hydroxy-alpha-aminocarbonylmethylbenzyl)benzimidazol.
... NMR (DMSO)
& H's Multiplizität
1,8 2 Quartett .
3,0 2 Singlett
3,3 2 Triplett
3,9 2 Triplett
6,7-8,0 10 Multiplett
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-hydroxy-alpha-methylaminocarbonylmethylbenzyl(benzimidazol. Schmelzpunkt 92 bis 950C.
Lt* 3 U Ό L &
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-hydroxy-alpha-dimethylaminocarbonylmethylbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt 209 bis 2100C.
T-Isöpropy!sulfonyl— ^-amino-ö-.ialpha-methylaminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt 89 bis 90°C.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-hydroxy-alpha-methylsulfihylmethylbenzyl)benzimidazol. UV (CH3OH):
(ε 14 686) ;
(ε 40 000) und
X285 (ε 6 037),
1—Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-methylsulfinylmethylenbenzyl)benzimidazol.
m/e = 403, 388 (-CH3), 282 (-SO2CH(CH3)2)
1-Isopropylsulf onyl-2-amino-6- (alpha-methylthiomethylen benzyl)benzimidazol.
uv 3
(ε 36 000);
X270 (ε 16 000) und • . X308 (ε 18 000).
1-Isopropylsulfönyl-2-amino-6-/alpha-(2-N,N-dimethylaminoethoxycarbonylmethylen)benzy^/benzimidazol. Schmelzpunkt 112 bis 114°C. . -
1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(alpha-brommethylenbenzyl)-benzimidazol. Schmelzpunkt 197 bis 1990C.
^ JL -20-
] 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(alpha—aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt etwa 2280C.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-ethylidenbenzyl)-benzimidazol. ' - .
UV (CH3OH);
(ε 35 000)· und X270 (ε 17 000).
m/e = 355 (Stammaximum); 248 /-SO
1-Phenylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-ethyiidenbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt 152 bis T53°C
1-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-hydroxy-alphamethylbenzyl) benzimidazol. ··.= · 20
m/e = 381, 315, 235 (Base), 104
1-Cyclohexylsulfonyl-2—amino-6-(alpha-methylenbenzyl)-benzimidazol.. Schmelzpunkt 187 bis 189°C. 25
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6—(alpha-methoxyiminobenzyl)-benzimidazol.
m/e = 372, 265, 235 30
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(alpha-isopropylidenbenzyl) benzimidazol.
• UV (CH3OH): ... .
λ213 (ε 34 700);
X_co (ε 14 800) und
ZDo
(ε 4 400).

Claims (11)

  1. Erfindungsansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-1,5(6) substituierten-benzimidazolverbindungen der Formel
    - - · · ·-... . .
    R3-
    worin
    2 A^
    R-. für R^SOn- oder (HsC) ^V- steht, V
    R für C1-C5-AIlCyI, C3-C7-CyClOaI]CyI, Phenyl, Furyl oder Thienyl steht,
    · R sich in Stellung 5 oder 6 befindet und Hydrazinocarbonyl, Carboxy, Carboxamido, N-(C^-C.-Alkyl)-carboxamido, Hydroxy methyl, Cyano, Nitro, C^C.-Alkyl," C1-C4-AIkOXy,: C.-C.-Alkylthio, Methylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenoxy, Trifluormethyl, C1-Cg-Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Propargyloxycarbonyl, (C3-C_-Cycloalkyl)oxycarbonyl, (C3-C_-Cycloalkyl)-methoxycarbonyl, 1 - (C^-C-^ycloalkyl) ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, alpha-Methylbenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C.-Cg-Alkoxycarbonylmethyl, 1-(C1-Cg-Alkoxycarbonyl)ethyl.
    -4 ~ oder
    Rs-C-
    R-C-,
    bedeutet,
    £*H J \J Ό L· .·£ _22-
    R Wasserstoff, C,-C-,-Alkyl, C-.-C^-Cycloalkyl, (Cj-C7-Cycloalkyl)methyl, 1-(C3-C7-Cycloalkyl)ethyl, Thienyl, Benzyl, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl ist, worin dieser Substituent C1-C,-Alkyl, C Λ -C.-Alkoxy, Chlor, Brom-, Iod, Nitro oder Tr if luormethyl bedeutet,,
    R Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, Benzyl oder Phenyl ist,
    R6 für Wasserstoff, C.j-C7-Alkyl, C3-C7-CyClOaIkY-I, (G3-C7-Cycloalkyl)methyl, 1-(C3-C7-CyClOaIkYl)ethyl, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl steht, worin dieser Phenylsubstituent Cj-C^Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Chlor, Brom, Iod, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet,
    8
    R und R unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy—
    (O)1n
    1 m q q
    methyl, Nitro, S-C1-C4-AIkYl, CH2R , COR , Phenyl oder mbnosubstituiertes Phenyl bedeutet, worin dieser Phenylsubstituent für C.-C4~Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Chlor, Brom, Iod, Nitro oder Trifluormethyl steht,
    R Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, C3-Cg-CyClOaIkYl-C1-C4-alkoxy oder (0-C1-C4-AIkYl) NR10R11 ist,
    R10 und R11 unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl bedeuten,
    Z für Sauerstoff, C1-Q4-Alkoxyimino oder Cj-Cy
    steht,
    30
    Y Wasserstoff ist und W Hydroxy bedeutet oder Y und W zusammen eine Bindung bilden,
    m für 0, 1 oder 2 steht,
    35
    η für 2 oder 3 steht und
    ρ für 0 oder 1 steht,
    L· *4 Ό U Ό L· & -23-
    j dadurch gekennzeichnet, daß man eine tautomere Benzimidazolverbindung der Formel
    worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem . zweiten Reaktanten der Formel
    R2SO0X oder X(CH-) NCS ,
    der gegebenenfalls durch R an der Kohlenstoffkette sub-' stituiert ist, worin X Chlor oder Brom bedeutet und η sowie R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säureakzeptorbase, von Wasser und einem mit Wasser mischbaren nichthydroxylischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 00C bis 75°C umsetzt. .
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser mischbares nichthydroxylisches Lösungsmittel Aceton verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptorbase ein Alkalimetallhydroxid oder Alkalintetallcarbpnat verwendet.
    . 4. Verfahren nach Punkt 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptorbase Natriumhydroxid verwendet.
  4. 5. .Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    man bei einer Temperatur von etwa 20 bis 300C arbeitet. 35
  5. 6. Verfahren nach Punkt 1,2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet , daß man als zweiten Reaktanten Isopropylsulfonylchlorid verwendet.
  6. 7. Verfahren nach Punkt 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als zweiten Reaktanten 3-Brompropylisothiocyanat verwendet.
  7. 5. 8. Verfahren·nach Punkt 1 , 2, 3-, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als. zweiten Reaktanten 2-ChIOr*- ethylisothiocyanat verwendet.
  8. 9. Verfahren nach Punkt 1 , 6, 7 oder 8,- dadurch gekenn-
    Z
    3 4" 4
    zeichnet, daß R für R -C steht, worin R Phenyl ist und Z Sauerstoff bedeutet.
  9. 10. Verfahren nach Punkt 1,6, 7 oder 8, dadurch gekenn-
    Z
    3 4" 4
    zeichnet, daß R für R -C steht, worin R Phenyl ist und Z für Cj-Cj-Alkyliden steht.
  10. 11. Verfahren nach Punkt 10, dadurch gekennzeichnet, daß ζ für Ethyliden steht.
  11. 12. Verfahren nach Punkt 1, 6, 7 oder 8, dadurch gekenn-
    zeichnet, daß R für 6 I steht, worin R Phenyl ist R-C-
    und Y sowie W zusammen eine Bindung bilden, 30
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