DD209627A5 - Verfahren zur herstellung von l-ascorbinsaeure - Google Patents
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Abstract
GEGENSTAND DER ERFINDUNG IST EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON L-ASCORBINSAEURE AUS DEM NATRIUMSALZ DER 2-KETO-L-GULONSAEURE, BEI DEM DAS ALS NEBENPRODUKT ANFALLENDE NATRIUMCHLORID VOR DER AUSFAELLUNG DER L-ASCORBINSAEURE AUS DEM REAKTIONSGEMISCH ABGETRENNT WIRD. DIE L-ASCORBINSAEURE WIRD IM VERFAHREN DER ERFINDUNG IN HOHER AUSBEUTE UND REINHEIT ERHALTEN.
Description
24 35 9 4 7
Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Anwendung der Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Herstellung von Arzneistoffen, nämlich von L-Ascorbinsäure, aus dem Natriumsalz der 2-Keto-L-gulonsäure. 20
L-Ascorbinsäure (nachstehend als "ASA" abgekürzt) wird aus 2-Keto-L-gulonsäure -hergestellt (nachstehend wird die freie Säure als. "2KLG" und ihr Natriumsalz als "Na.2KLG"· abgekürzt) .
Die durch Fermentation erzeugte 2KLG ist in der Fermen- °® tationsbrühe gewöhnlich in Form des Calciumsalzes vorhanden. Dieses entsteht aus einem Calciumsalz, das der Brühe zur 'Steuerung des pH-Wertes während der Fermentation zugesetzt wird. Dieses Calciumsalz wird üblicherweise abgetrennt und durch Umwandlung in die Alkalimetallsalze, insbesondere das Natriumsalz, gereinigt, das in Alkoholen unlöslich ist; vgl. beispielsweise die
,m 3 U 3 H / -2-1 JP-OSen 34 799/82 und 34 800/82.
2KLG wurde bisher in Form des Acetonides als Ausgangsverbindung für die technische Herstellung von ASA verwendet. Dementsprechend ist die Verwendung der Alkalimetallsalze von 2KLG noch nicht in ausreichendem Maße erforscht. Die Umwandlung von Diaceton-2-keto-L-gulonatmonohydrat (nachstehend als "Diaceton-Derivat" bezeichnet) in ASA kann nach dem Stand der Technik beispielsweise duich.·Erhitzen eines Gemisches von 1 kg Diaceton-Derivat, V, 5 Liter Trichloräthylen, 0,09 Liter Äthanol und 0,15 kg Salzsäure auf Temperaturen bis zu 6O0C be*- wirkt werden. Dabei wird die Ausgangsverbindung in dem Gemisch innerhalb von 20 bis 30 Minuten vollständig gelöst und es entsteht eine klare Lösung, welche jedoch nach einer kurzen Zeit (etwa 5 Minuten) erneut zu einer Aufschlämmung wird. Die Umsetzung verläuft dann bis zur Vollständigkeit in der Aufschlämmung.
Freie 2KLG kann ohne technische Schwierigkeiten in ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben in ASA gewandelt werden. Soweit also eine Stufe der Isolierung des Zwischenproduktes, nämlich von <2KLG, in dem Verfahren enthalten sein darf, kann ASA aus einem Alkalimetallsalz von
2^ 2KLG ohne irgendwelche Schwierigkeiten hergestellt werden .
Die Isolierungsstufe ist jedoch sehr teuer und sollte
bei der Durchführung einer technischen Herstellung von
ASA möglichst vermieden werden. Wenn das Alkalimetallsalz von 2KLG in einer sehr geringen Menge Lösungsmittel aufgeschlämmt ist und in das sehr dicke Gemisch Chlorwasserstoff eingeleitet wird, werden zunächst freie 2KLG und Alkalimetallchlorid (nachstehend als "Nebenprodukt" bezeichnet) erzeugt und dann wandelt sich das freigesetzte 2KLG mit dem Anstieg der Temperatur in ASA um.
Da die Löslichkeiten des Alkalimetallsalzes von 2KLG, ASA und des Nebenproduktes so gering sind, kann von außen keine Veränderung in dem dicken Gemisch beobachtet werden.
in der Aufschlämmung wandelt sich nämlich eine Verbindung lediglich in eine andere Verbindung um, wobei das Nebenprodukt mit dem angestrebten Produkt vermengt wird, das dann kaum von dem Nebenprodukt getrennt werden kann. Obwohl das Nebenprodukt vor der Ausfällung der ASA entfernt werden sollte, gibt es kein Mittel zur Bestimmung, ob die Trübung des Reaktionsgemisches dem Nebenprodukt oder der ASA zuzuschreiben ist.
Wie vorstehend angegeben, kann ein ähnliches Verfahren 1^ wie diejenigen, die in den Fällen des Diaceton-Derivates und der freien 2KLG angewendet werden können, nicht durchgeführt werden in dem Fall, in welchem ein Alkalimetallsalz von 2KLG als Ausgangsmaterial verwendet wird und eine sehr kleine Menge Lösungsmittel zur Bildung der 2^ Aufschlämmung benutzt wird.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung
. von L-Ascorbinsäure aus dem Natriumsalz von 2-Keto-L-
gulonsäure bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure aus dem Natriumsalz von 2-Keto-L-gulonsäure zu schaffen, bei dem die Verunreinigungen, die der Brühe der vorangehenden Stufen zuzuschreiben sind, zusammen mit dem Nebenprodukt in
wirkungsvoller Weise entfernt werden und das gewünschte Produkt in hoher Reinheit und hoher Ausbeute erhalten werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure aus dem Natriumsalz von 2-Keto-L-gulonsäure, das gekennzeichnet ist dadurch, daß man gasförmigen Chlorwasserstoff in ein Gemisch aus dem Natriumsalz der 2-Keto-L-gulonsäure, Äthanol und Aceton bei einer Temperatur von etwa 25 bis 75°C einleitet, bis die Ausfällung von Natriumchlorid beendet ist, das ausgefallene Natriumchlorid entfernt, bevor die L-Ascorbinsäure auszukristallisieren beginnt, das Filtrat oder den Überstand für eine Zeit von 5 bis 100 Stunden auf einer Temperatur von etwa 25 bis 750C hält und das Filtrat oder den Überstand dann zur Gewinnung der kristallinen L-Ascorbinsäure als Endprodukt abkühlt.
Der gasförmige Chlorwasserstoff wird vorzugsweise in einer Menge von 1,5 bis 2 Mol pro Mol Natriumsalz der 2-Keto-L-gulonsäure eingeleitet.
Das Gemisch aus Natriumsalz von 2-Keto-L-gulonsäure, Äthanol und Aceton weist vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis von 1:0,25 bis 1,00:0,5 bis 2,5 auf.
Vorzugsweise wird mindestens ein gegen L-Ascorbinsäure inertes Lösungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von 0,5 bis 1,5 zu dem genannten Filtrat oder überstand
OVJ zugesetzt.
Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogeniertes Alkan»
Besonders bevorzugt wird als Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet.
4 a ö y 4 /
Wie bereits erläutert, kann der Fortgang der Umsetzung nicht aus dan Aussehen des Na·2KLG enthaltenden Reaktionsgemisches festgestellt werden und es läßt sich kein verläßliches Kriterium zur Bestimmung der Zeit aufstellen, in der das Nebenprodukt entfernt werden sollte. Es wurde deshalb ein simuliertes Experiment durchgeführt, um das Kriterium unter Verwendung von 2KLG anstelle von Na-2KLG auf der Grundlage der folgenden Tatsachen festzulegen:
1) Sowohl Na-2KLG als auch ASA sind in den meisten organischen Lösungsmitteln kaum löslich, während 2KLG löslich ist.
2) Während der Umsetzung wird die in Freiheit gesetzte 2KLG mit dem Anstieg der Temperatur des Reaktionsgemisches nach und nach in ASA umgewandelt, die zusammen mit nichtumgesetzter 2KLG vorliegt.
3) Die erhaltene ASA fällt in einem Lösungsmittel aus Äthanol und Aceton aus. Somit kann die Zeit zur Entfernung des NaGl anhand einer Änderung des Aussehens
20 des Gemisches bestimmt werden.'.
Als ein Ergebnis des simulierten Experiments wurde bestätigt, daß sich das Gemisch fast vollständig auflöst, wenn ASA in Kombination mit 2KLG in einem bestimmten Mischungsverhältnis in Gegenwart einer sehr kleinen Menge Lösungsmittel aus Alkohol und Keton (in bestimmtem Verhältnis) unter sauren Bedingen vorliegt; in anderen Worten, die Aufschlämmung wandelt sich in eine'klare Lösung um. Diese Erscheinung der vollständigen Auflösung hängt von der Art und dem
ΰ Mischungsverhältnis der zum Aufschlämmen der 2KLG verwendeten Lösungsmittel, dem Mischungsverhältnis von ASA und 2KLG und der Menge der zugesetzten Säure ab. Dementsprechend verschwindet diese Erscheinung auch bald wieder und das Gemisch wird trüb, da mit dem Anstieg der relativen Menge an ASA, die durch Umwandlung der 2KLG in dem Gemisch entsteht, erneut eine Aufschlämmung entsteht.
4. H <J U J *4 ξ - b -
Wird beispielsweise Chlorwasserstoff in ein aus 2KLG, Äthanol und Aceton bestehendes Gemisch in einem Gewichtsverhältnis von 1:0,25 bis 1,00:0,5 bis 2,5
eingeleitet, klärt sich das Gemisch plötzlich auf, wenn die Menge an Chlorwasserstoff 0,5 bis 1,0 Mol pro Mol 2KLG erreicht. Dieser klare Zustand dauert für eine Zeit von etwa 3 bis 6 Stunden an. Danach beginnt die ASA auszufallen.
Es konnte nun bestätigt werden, daß diese Erscheinung in sicherer Weise auf den Fall angewendet werden kann, in dem Na·2KLG in dem Gemisch anstelle der freien 2KLG vorhanden ist. Wenn nämlich Na-2KLG vorher durch Einleiten von Chlorwasserstoff in zur Bewirkung der Um-Wandlung ausreichender Menge in . 2KLG umgewandelt wurde, kann die Zeit für die Entfernung des Nebenprodukts aufgrund des Falles, in dem 2KLG verwendet wird, simuliert werden.
in dem Verfahren der Erfindung ist es aufgrund des Ergebnisses des vorstehend geschilderten simulierten Experiments möglich, den Zeitpunkt zu bestimmen, an dem das Nebenprodukt aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden soll, obwohl eine Na.2KLG enthaltende Aufschlämmung in eine andere, Na-2KLG, 2KLG, ASA und NaCl enthaltende Aufschlämmung umgewandelt wird, welche in ihrem Aussehen von der früheren nicht unterschieden werden kann. Mit der vorliegenden Erfindung wurde nämlich ein verläßliches Kriterium zur Bestimmung der Zeit zur Entfernung
^O des Nebenprodukts aufgestellt. Die Eignung dieses Kriteriums im Hinblick auf Reinheit und Ausbeute des angestrebten Produkts konnte bestätigt werden, wie die nachstehenden Ausführungsbeispiele zeigen.
Während dieser Zeit kann das Nebenprodukt leicht fast vollständig aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden
und der überstand oder das Filtrat und die Waschflüssigkeiten des Salzes können anschließend umsetzen gelassen werden, wobei schließlich ASA in hoher Reinheit und hoher Ausbeute erhalten wird. 5
Bei der Durchführung des Verfahrens der Erfindung ist die Verwendung des Lösungsmittels in der geringsten möglichen Menge innerhalb des vorstehend beschriebenen Bereiches wünschenswert, soweit das nicht die Durchführbarkeit des Verfahrens beeinträchtigt (die Menge soll ausreichend sein, um das Ausgangsmaterial zu einer Aufschlämmung zu verflüssigen, die leichtes Rühren ermöglicht, so daß die Dauer für die Entfernung des Nebenproduktes so lang wie möglich anhält).
Auf diese Weise kann das Nebenprodukt aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und die erzeugte ASA gewonnen werden.
Falls eines der beiden Lösungsmittel, nämlich Alkohol oder Keton, allein verwendet wird, verfestigt sich die 2KLG nach dem Einleiten der Säure und die Umsetzung schreitet nicht fort. Das Nebenprodukt ist unvermeidbar in die verfestigte 2KLG eingeschlossen und verunreinigt sie
25
Durch Verwendung einer großen Menge Alkohol als einziges Lösungsmittel kann zwar die Verfestigung vermieden werden, die Umsetzung schreitet jedoch hauptsächlich in Richtung auf die Veresterung fort und es wird 2KLG-Ester erhalten.
Eine molare Menge des eingeleiteten Chlorwasserstoffs wird zur Neutralisierung des Na-2KLG zur Freisetzung der 2KLG verbraucht. Das übrige HCl dient zur Förderung der Enolisierung und Lactonisierung. Wenn die Menge des verbleibenden HCl kleiner als 0,5 Mol ist, ist sie für
1 diesen Zweck ungenügend.
Da außerdem die Zeit, bis ASA auszufallen beginnt in ungünstiger Weise verkürzt wird, wird auch die Entfernung des Nebenproduktes schwierig.
Deshalb ist die Verwendung von 1,5 bis 2,0 Moläquivalenten Chlorwasserstoff im Ganzen bevorzugt. Der Einsatz von Chlorwasserstoff über dieser Menge ist unnötig und aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten nachteilig.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das Reaktionsgemisch nach der Entfernung des Nebenproduktes Enolisieren und Lactonisieren gelassen werden, gefolgt von der Zugabe eines sowohl gegenüber 2KLG als auch ASA inerten Lösungsmittels.
Spezielle Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie halogenierte Alkane, wie Methylenchlo— rid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die Zugabe dieser inerten Löungsmittel hat große Vorteile bei der Verbesserung der Reinheit und Ausbeute der erzeugten ASA sowie bei der Beseitung von Verunreinigungen. Andererseits ist diese Verfahrensführung etwas nachteilig im Hinblick auf die Erniedrigung der Reaktionstemperatur sowie eine Verzögerung der Vervollständigung der Lactonisierungsreaktion.
w Diese Nachteile können jedoch in einem gewissen Ausmaß durch das einfache Mittel einer leichten Erhöhung des Drucks im Reaktionssystem beseitigt werden, indem beispielsweise das Reaktionsgefäß geschlossen gehalten wird. Das inerte Lösungsmittel kann in einer Menge bis zu etwa ein Drittel der Menge des Reaktionsgemisches in der vorangehenden Stufe eingesetzt werden, um den
vorstehend erläuterten Zweck zu erreichen. Nach vollständiger Umsetzung kann es durch Rektifizieren zum erneuten Gebrauch wiedergewonnen werden.
Die Zugabe einer kleinen Menge Wasser bewirkt auch eine Verkürzung der für die Lactonisierungsreaktion erforderlichen Zeit. Da jedoch das zugesetzte Wasser den Abbau der erzeugten ASA beschleunigt, wird die günstigste Menge an zuzusetzendem Wasser unter Beachtung des Gleichgewichts zwischen der Verkürzung der Zeit und der Erniedrigung der Ausbeute festgelegt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. 15 Ausführungsbeispiel
234,15 g Natrium—2KLG-monohydrat werden in einem Gemisch aus 77 ml Äthanol und 214 g Aceton aufgeschlämmt und es werden 72,86 g Chlorwasserstoff unter Rühren bei Raumtemperatur eingeleitet.
Danach wird die Temperatur der Aufschlämmung auf 62 bis 64°C erhöht und das Rühren etwa 1,5 Stunden fortgesetzt. Es fällt Natriumchlorid aus, das abfiltriert und mit einem Gemisch aus 10,8 ml Äthanol und 29,7 g Aceton gewaschen wird. Die Waschflüssigkeiten werden mit dem Filtrat vereinigt.
° Die vereinigte Lösung wird dann unter Rühren etwa 13,5 Stunden auf 64 bis 660C gehalten und danach unter Rühren auf 100C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird dann noch etwa 0,5 Stunden gerührt.
Die ausgefallenen Kristalle (ASA) werden filtriert, zweimal mit 100 g Aceton gewaschen und getrocknet.
,fa» J"f »/ w ν τ ' -IU-
Ausbeute: 108,0 g ASA (Reinheit 97,0%, reine Menge berechnet aus der Reinheit: 104,8 g; Ausbeute: 59,5%; Umwandlungsverhältnis: 80,5%.
5 Beispiele 2 bis 7
Die gemäß erste Hälfte von Beispiel 1 hergestellte vereinigte Lösung wird unter den in nachstehender Tabelle aufgeführten Bedingungen behandelt, wobei jeweils 280,7 g inertes Lösungsmittel zugesetzt werden und das Gemisch unter Rühren auf der angegebenen Temperatur gehalten wird. Das Gemisch wird dann auf etwa 10 bis 15°C abgekühlt und weiter etwa 0,5 Stunden gerührt, wobei Kristalle ausfallen, die mit 205 g Aceton gewaschen werden .
Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt.
In jedem dieser Beispiele wird die Mutterlauge, nach dem Entfernen des ersten Anteils ah Kristallen durch Filtration mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und unter vermindertem Druck (100 ml Hg) auf etwa 50 g eingeengt. Dabei wird eine zweite Menge Kristalle nach ähnlicher Behandlung erhalten.
In den Beispielen 5 und 6 werden die Stufen nach der Zugabe des ine-rten Lösungsmittels unter einem überdruck
2 von 2,2 kg/cm durchgeführt.
ω σι
ω ο
to ο
cn
| Lösungsmittel : | Methylen— - | Äthyl ent | T 1 | O | Methylen | Methylen | Chloro |
| chlorid | chlor id | 63 - 66 | chlorid | chlorid, | form | ||
| Temperatur (0C) | 50 | 63 | 13.0 | 66 ~ 68 | 58 | 50 | |
| Zeit (Std.) | 68,5 | 13-5 | 85.3 | 10.0 | 20.0 | 68.5 | |
| Umwandlung (%) | 89-3 | 86.0 | 85.4 | 85.0 | 82.6 | ||
| Erste Menge Kristalle | 124.2 | ||||||
| Menge (g) | 129.0 | 121.8 | 98.3 | 120.4 | 122.4 | I25.9 | |
| Reinheit (%) | 98.5 | 98.6 | 122.1 | 99.0 | 99.0 | 99.8 | |
| Reine Menge (g) | 127.5 | 120.1 | 69.3 | 120.4 | 122.4 | 125.9 | |
| Ausbeute (%) | 72.4 | 68.2 | 68.4 | 69.5 | 71.5 | ||
| Zweite Menge Kristalle | 12.3 | ||||||
| Menge (g) | 16.9 | 13.9 | 97-2 | 19.8 | 18.6 | 13.3 | |
| Reinheit (%) | 98.81 | 97-4 | 12.0 | 97.7 | 97-4 | 99-7 | |
| Reine Menge (g) | 16.7 | 13.6 | 6.8 | 19.4 | 18.1 | 13.2 | |
| Ausbeute (%) | 9.5 | 7.7 | 76.I | 11.0 | IO.3 | 7.54 | |
| Gesamtausbeute (%) | 81-9 | 75.9 | 79-4 | 79.8 | 79.0 |
Claims (6)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure aus dem Natriumsalz von 2-Keto-L-gulonsäure, gekennzeichnetdadurch, daß man gasförmigen Chlorwasserstoff in ein Gemisch aus dem Natriumsalz der 2-Keto-L-gulonsäure, Äthanol und Aceton bei einer Temperatur von etwa 25 bis 750C einleitet bis die Ausfällung von Natriumchlorid beendet ist, das ausgefallene Natriumchlorid entfernt, bevor die L-Ascorbinsäure auszukristallisieren beginnt, das Filtrat oder den überstand für eine Zeit von 5 bis 100 Stunden auf einer Temperatur von etwa 25 bis 750C hält und das Filtrat oder den Überstand dann zur Gewinnung der kristallinen L-Ascorbinsäure als Endprodukt abkühlt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der gasförmige Chlorwasserstoff in einer Menge von etwa 1,5 bis 2 Mol pro Mol Natriumsalz von 2-Keto-L-gulonsäure eingeleitet wird.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Gemisch aus Natriumsalz von 2-Keto-L-gulonsäure, Äthanol und Aceton ein Gewichtsverhältnis von 1:0,25 bis 1,00: Q, 5 bis 2,5 hatt(Gev:cl\tsi£iie) hai.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß mindestens ein gegen L-Ascorbinsäure inertes Lösungsmittel dem Filtrat oder Überstand in einem Gewichtsverhältnis von 0,5 bis 1 , 5y\zugesetzt wird..— . — .„ .,..,η *.,.. . ocUf9Ö9 4 74 9Ö9 4 7 -η
- 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogeniertes Alkan ist.
- 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff ist.
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