DD210031A5 - Methode zur herstellung von 1-aryl-2-aminoaethanol (1) - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-2-aminoaethanol (1) mit pharmakologischer Wirksamkeit fuer die Anwendung als Arzneimottel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin beispielsweise bedeuten: Ar Phenyl, Naphthyl u.a., X einen oder eine groessere Zahl von Substituenten wie Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxyl, Alkoxyalkyl u.a., R hoch 2 und R hoch 3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl und Aryl ohne Isolierung von Zwischenprodukten in der Weise hergestellt, dass Methylalkylsulfid, wobei Alkyl eine primaere Gruppe mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, umgesetzt wird mit Dimethylsulfat in einem mit Wasser nicht mischbaren Loesungsmittel, das gewonnene Nachreaktionsgemisch in Gegenwart eines Katalysators mit Alkalimetallhydroxid und anschliessend mit einer Arylkarbonylverbindung umgesetzt wird. Der Rueckstand wird mit Ammoniak oder einem Amin behandelt.
Description
AP C07G/252 756 -i- 62 556-12/37
16.11.83
Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-2-aminoäthanol (1) Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von i-Aryl-2-aminoäthanol (1) mit der allgemeinen Formel I
Z-Ar-C-GH0-K v (I),
OH K
worin bedeuten:
Ar eine Phenylgruppe, eine Haphthylgruppe und ein anderes aromatisches oder heterozyklisches System wie Pyridyl, Thienyl oder ffuryl, X einen oder eine größere Zahl von Substituenten wie "ein Wasserstoff atom, ein Fluor atom, ein Ghloratom, ein Bromatom, eine Alkyl gruppe, eine Alkoholgruppe, eine Alkoxyalky !gruppe, eine Aralkylgruppe, eine Hitrogruppe, eine Isonitrilgruppe und eine Dialkylamingrtippe, H ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe und eine Aralkylgruppe, H und Ή? gleich oder verschieden ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Ar alkyl- und eine Arylgruppe.
Verbindungen mit der allgemeinen Formel I weisen pharmakologisöh wertvolle Eigenschaften auf, einige davon werden als Arzneimittel angewandt.
Nach einem bekannten Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt durch Zusatz von Ammoniak oder
[.gemeinen Formel II
Amin zu Oxiran der allgemeinen Formel TT
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C2 (II),
worin Ar, X und E die angegebenen Bedeutungen haben. Das bekannte Verfahren. fand jedoch aufgrund des Fehlens geeigneter und Kirksamer Verfahren zur Herstellung der nicht sehr stabilen Oxiranderivate, besonders von Verbindungen, bei denen Σ eine höhere Zahl von Substituenten bezeichnet, keine breite Anwendung*
Verfahren zur Herstellung von Oxiran sind ebenfalls bekannt. Each einem bekannten.Verfahren wird Oxiran hergestellt durch Oxydation eines geeigneten Alkens, Alkene, welche die Derivate von Styren sind, sind schwer zu synthetisieren und neigen leicht zur Polymerisation·
Sin anderes Verfahren zur Gewinnung von Oxiran durch Reaktion von Arylokarbony!verbindungen mit Tliden, hat ebenfalls keine praktische Anwendung gefunden. Das ist darauf zurückzuführen, daß das bekannte Verfahren zur Gewinnung eines Xlids aus frimethylsulfonium oder Sulfoxoniurnjodid im technischen MaBst ab ungeeignet ist, da es die-Erhaltung eines wasserfreien Seaktionsmediums und die Anwendung von Alkalimetallhydriden verlangt und außerdem ein unangenehmer und starker Geruch sowohl des Substrats als auch der "Reaktionsprodukte auftritt. Die Ylide aber, die aus DimethylalkyIsulfoniumjodiden und aus wäßrigen Lösungen von Alkal!metallhydroxiden hergestellt wurden,ergeben bei der !Reaktion mit Aryl ο karbonylverb indungen keine reinen Produkte. Die durch solche Reaktionen gewonnenen Oxirane sind so verunreinigt, beispielsweise durch die Einführung von Jod in den aromatischen Hing, daß sie für eine weitere Synthese nicht verwen-
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det werden können. Ihre Isolierung und Eeinigung ist in der Hegel aufgrund der Polymerisierbar^it dieser Verbindungen· nicht möglich. Außerdem ist das anfängliche Methylalkylsulfid für die Regeneration aus dem Nachreaktionsgemisch ungeeignet, was im Zusammenhang mit den Nebenreaktionen steht, welche bei diesem Verfahren auftreten*
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem i-Aryl-2-aminoäthanol (1) in guter Ausbeute und hoher Reinheit gewonnen werden kann.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,:leicht zugängliche Ausgangsverbindungen und geeignete Reaktionsbedingungen aufzufinden*
ISrfindungsgemäß wird 1-Aryl-2-aminoäthanol (1) der allgemeinen Pormel I P1 o
OH
1 2 Ί
worin Ar, X, R , R und-R^ die angegebene Bedeutung haben, ohne Isolierung und Reinigung der Zwischenprodukte in der Weise hergestellt, daS Sulfoniumylid, welches aus; der Reaktion von Methylalkylsulfid mit Dimethylsulfat im Medium eines organischen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittels gewonnen wurde, und weiter das gewonnene Dimethylalkylsulfoniummethylsulfat unter den Bedingungen einer Grenzfla—
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chenkatalyse durch die Wirkung von Alkalimetallhydroxid oder deren konzentrierten wäßrigen Lösungen entprotonisiert wird, einer Beaktion mit Arylokarbony!verbindungen ausgesetzt und das gewonnene Oxiran dann mit Ammoniak oder Amin umgesetzt.
Fach der Erfindung wird Methylalkylsulfid mit der allgemeinen Formel ESCHo, wobei E.eine primäre Alkylgruppe mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, umgesetzt mit Dimethylsulfat im Medium eines organischen, wasserunlöslichen Lösungsmittels» Anschließend wird das gewonnene Hachreaktions- · gemisch bei Vorhandensein eines Katalysators mit Alkalimetallhydroxid oder dessen konzentrierter wäßriger Lösung und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen !Formel III
umgesetzt, S
X-Ar-C=O (III),
worin Ar, X und B die genannte.Bedeutung haben* Anschließend wird nach der Entfernung von Wasser und/oder einem Teil des organischen Lösungsmittels der Best einer Heaktion, mit Ammoniak oder Amin mit der allgemeinen Formel H -MtL-E-^ unterzogen, wobei E und B^ die genannte Bedeutung haben, und das gewonnene Produkt wird unter Anwendung des bekannten Verfahrens isoliert und gereinigt,
Als mit Wasser nicht mischbares organischen Lösungsmittel wird Methylenchlorid oder Benzen verwendet, Quaternäres Ammoniumsalz wie CDetrabutylammoniumchlorid oder -bromid wird als Katalysator verwendet. Als Alkalimetallhydroxide werden IT atrium- oder Kaliiimhydroxid eingesetzt. Deren konzentrierte wäßrige Lösungen sind in der Segel gesättigte Lösungen.
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Aus dem Nachreaktionsgemisch kann nach Isolierung des Produktes das Ausgangsmaterial Methylalkylsulfid vollständig rückgewonnen werden· Methylalkylsulfide haben die allgemeine Formel ESGH-,, wobei E die genannte 3edeutung hat, und sind Verbindungen mit verhältnismäßig geringem Geruch bzw. sind geruchsfrei, wenn E mehr als 7 Kohlenstoffatome enthält,
Indirekt gewonnene Dimethylalkylsulfoniummethylsulfate mit der allgemeinen Formel SS/CHV^SO^CH.,"*, bei denen E die genannte Bedeutung hat, sind neue Verbindungen, die bisher nicht bei der Synthese mit Yliden verwendet wurden.
Als Substrate werden Arylkarbonylverbindungen der allgemeinen Formel III ß1
X-Ar-C=O (III)
verwendet, worin Ar, I und E die genannte Bedeutung haben«
Verbindungen der allgemeinen Formel IH sind stabil und leicht verfügbar· Es sind zahlreiche Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt, die insbesondere auf der Einführung der Karbonylfunktion in das substituierte aromatische System sowie auf der Einführung von Substituenten in das aromatische Karbonylsystem basieren«
Die Ausbeute an 1-Aryl-2-aminoäthanol (1) mit der allgemeinen Formel I im Verhältnis zu den Arylkarbonylverbindüngen· mit der allgemeinen Formel III übersteigt 60 %»
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Die Erfindung wird nach.s-teh.end an einigen Beispielen näher erläutert.
8 g (0,05 Mol) Methyloktylsulfat und 7 S (0,055 Mol), Dimethylsulfat werden in 25 onr Methylenchlorid gemischt und 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen» Der gewonnenen 'Lösung von Dimethylokty!sulfonium werden 0,15 S 2?etrabutylammoniumbromid und 25 cm^ einer 50 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt, anschließend läßt man unter ständigem Rühren 9,8 g (0,05 Mol) 3,4,5-ll£imetho:xybenzaldehyd in 25 cmJ Methylenchlorid eintropfen,- Das Reaktionsgemisch wird 4 Stünden lang bis zum Sieden erhitzt, anschließend die organische Schicht, abgetrennt, aus der das Lösungsmittel verdampft wird, und es werden 50 cnr Isopropanol und 18 g (0,25 Mol) lertbutylamin zugesetzt. Das Gemisch wird 8 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt, anschließend werden der Überschuß an Tertbutylamin und das Lösungsmittel durch Yerdampfen entfernt. Aus dem Rückstand'wird das gewonnene 1-(3»4,5-i3}i'imethoxyphenol)-2-tertbutylaminoäthanol (1) in 5Orm von Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 70 % nach der Kristallisation aus Ithanol isoliert, der Schmelzpunkt liegt -bei 203 bis 205 0C. Aus dem Rückstand wird Methyloktylsulfid herausdestilliert. Die Struktur des 1-(3,4t5-Trimethosymethyl)-2-tertbutylaminoäthanols (1) wurde durch das Spektrum der magnetischen Protonenresonanz (PME) bestätigt.
Nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1 und unter Verwendung von Azetophenon wurde 1—Phenyl-1-methyl-2-tertbutyl-
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amino äth an öl (1) in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192 0C gewonnen» dessen Struktur nach der PMR-Methode bestätigt wurde. Die Ausbeute betrug 65 %·
Nach einem· Verfahren, wie es im Beispiel 1 spezifiziert wurde, wurde unter Verwendung von p~ülitrobenzaldehyd für die Reaktion 1-(4-Nitrophenol)-2-tertbui^laminoäthanol (1) in Form einer Base mit einer Ausbeute von 73 % isoliert; der Schmelzpunkt lag bei 145 bis 147 0Cj die Struktur wurde durch das PME-Spektrum bestätigt«,
In dem Verfahren, das im Beispiel 1 spezifiziert wurde, und unter Verwendung von 1-STaphthaldehyd zur Reaktion, wurde 1-(1-Uaphth.7l)-2-tertbutylaminoäthanol (1) in Form: einert Base mit einer Ausbeute von 60 % gewonnen; der'Schmelzpunkt lag-bei 125 bis 126 0G, die Struktur wurde durch das PMR-Spektrum bestätigt»
In eine Suspension von 16,4 g pulverisiertem Natriumhydroxid und 2,5 g Kaliumkarbonat in 50 eier Methylenchlorid wird unter ständigem Rühren eine Lösung aus 32,5 g (0,11 Mol) Dimethyloktylsulfoniuinmethylsulfat, das nach dem Beispiel 1 gewonnen wurde, 22,0 g (0,1 Mol) 3j5-I>ichloro-4-nitrobenzaldeb.yd und 0,33 S iTetrabutylammoniusbromid in 50 ml Methylenchlorid mit einer Geschwindigkeit eingetropft, bei der die Temperatur des ReaktionsgeniisGhes 25 0C nicht übersteigt. Das Seaktionsgemisch wird dann für die Dauer von 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt, Ή ach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 50 cm-5 Methylenchlorid verdünnt und gefiltert, Die Lösung wird mit
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16.11,83
2 χ 50 OTOr Wasser gewaschen., und nach dem Trocknen mit anhydrischem Magnesiumsulfat wird das Methylenchlorit verdampft« Der Bückstand isird in 110 cmr Isopropanol gelöst, es werden 20 omr (0,40 Mol) üertbütylamin zugesetzt, und das Ganze flird für sechs Stunden" auf Siedetemperatur erhitzt. Isopropanol und nichtreagiertes (Eertbutylamin werden unter vermindertem Druck verdampft» Der verbleibende dunkelbraune, kristalline Rückstand wird in-200 ml Äthanol aufgelöst, und es werden 25 cnr einer gesättigten äthanolischen Lösung von Wasserstoffchlorid zugesetzt· Each 10 Minuten vsird das Ithanol verdampft, und dem Bückstand werden 100 cur Benzen zugesetzt, anschließend wird das Ganze auf 0 0G abgekühlt; der kremfarbene, kristalline Bückstand wird gefiltert und mit Benzen gewaschen» lan erhält 21 g von 1-(3,5—Dichlor-4-nitrophenyl)-2-tertbutylaminoäthanol-(1)-hydrochlorid mit einer Ausbeute von 61,4 %\ der, Schmelzpunkt lag bei 250 fyis 255 0C (Zersetzung), die Struktur wurde durch den PMB-iest als die einer Base bestätigt*
In einem Verfahren ^ie-im Beispiel 5 Qa^ unter Verwendung von 2-Nitrobenzaldehyd und' Anilin für die Beaktion wurde 1-(2-Nitrophenyl)-2-PhenylaminoäthanoI in Form des Hydro-Chlorids gewonnen, die Ausbeute betrug 65 %.
Elementaranalyse;
Berechnet! G 57,10 % H 5,10 % Έ 9,53 % Bestimmt: 0 56,90 % H 5,20 % Ή 9,46 %
Die Struktur ^surde nach der PME-Methöde bestätigt«,
ti
ι /R
H1 Formula N..2
CO Formula No.3
Claims (5)
1
worin Ar, X und R die genannte Bedeutung haben, worauf der Bückstand nach Entfernung des Wassers und/oder eines
worin Ar, X und R die genannte Bedeutung haben, worauf der Bückstand nach Entfernung des Wassers und/oder eines
Teils des organischen Lösungsmittels mit Ammoniak oder
1
Dialkylamingruppe, S ein Wasserstoff atom, eine Alkylgrup-
Dialkylamingruppe, S ein Wasserstoff atom, eine Alkylgrup-
1, Verfahren zur Herstellung von i-Aryl-2-aminoäthanol (1) mit der allgemeinen Formel 1
E1 " „2
! /
! /
OH
Vi or in bedeuten:
Ar eine Pheny!gruppe, eine Naphthy!gruppe oder ein anderes aromatisches oder heterozyklisches System wie Pyridyl, Ihienyl oder Furyl, T einen oder eine größere Zahl von Substituenten, beispielsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxy!gruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine i-fitrogruppe, eine Isonitrilgruppe und eine
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Methylchlorid oder Benzen als mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel verwendet werden.
2 "V 2. einem Amin mit der allgemeinen Formel H -NH-R-, wobei H
ο ·
und llr die genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und das gewonnene Produkt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt wird.
2 3
pe und eine Aralkylgruppe, E und-S^ gleich oder verschieden ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- und Arylgruppe,
gekennzeichnet dadurch, daß Methylalkylsulfid mit der* allgemeinen Formel ESCHo, ^?obei B eine primäre Alkylgruppe mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, einer Eeaktion unterzogen viird mit Dimethylsulfat in einem Medium aus einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, daß das erhaltene Eeaktionsgemisch in Anwesenheit eines Katalysators mit Alkalimetallhydroxid oder dessen konzentrierter wäßriger Lösung umgesetzt wird und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HI
X-Ar-C=O (III)
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16*11*83
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein quaternäres Ammoniumsalz, beispielsweise Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid, als Katalysator verwendet wird·
4» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daE Natriumoder Ealiumhydrosid als Alkalimetallhydroxid ver~ sendet werden»
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine gesättigte Lösung als konzentrierte wäßrige Lösung verwendet wird.
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