DD210034A5 - Verfahren zur herstellung von pirbuterol - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pirbuterol, wobei ein Pyridin-N-oxid in Essigsaeurenhydrid zu Acetoxymethylpyridin umgelagert wird, welches zu Pirbuterol solvolysiert oder solvolysiert und hydrogenolysiert wird.
Description
253 £05
Verfahren zur Herstellung von Pirbuterol
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bzieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Pirbuterol der Formel
R-"
worin R Hyäroxymethyl ist.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Pirbuterol und seine Bronchien erweiternde Aktivität wurden ursprünglich von Barth in einer Reihe von US-Patentanmeldungen (3 700 681, 3 763 173, 3 772 314, 3 786 160) beschrieben. Zu jener Zeit wurde Pirbuterol wie folgt synthetisiert:
C6H5CH2O HOCH
HOCH
CCH_CH_O ob
HOCH
Essigsäure
2. aq. HCl
B2H6
H.
Pd/C
(I, R=HOCH2)
Die Pirbuterol-Analoga der Formel I, worin R Wasserstoff, Methyl oder Methansulfonylmethyl ist, und ihre Bronchien erweiternde Aktivität wurden von Jen und Kaiser in der US-PS
3 952 101 offenbart. Diese Verbindungen wurden aus den entsprechenden Aldehyden durch eine Reaktionsfolge in völliger Analogie zu der des früheren Pirbuterol-Verfahrens hergestellt.
Danach wurde ein anderes, bevorzugtes Verfahren zur Synthese von Pirbuterol von Nakanishi (US-PS 3 948 919 und
4 031 108) besqtiri-oKon, z.B. wie folgt:
(CH3)3 SI
NH.
(I, R=HOCH2)
Verbesserungen und Alternativen zu diesem Verfahren sind auch beschrieben worden, nämlich die Isolierung der Pirbuterol-Vorstufe als Maleat (Carroll et al., US-PS 4 011 231) und die Hydrogenolyse anstelle der Hydrolyse als Endstufe (Argentinische Patentschrift 214005, Luxemburgische Patentschrift 79564) .
Das letztere Verfahren hat noch den Nachteil der Bildung schädlicher Sulfid-Nebenprodukte bei der Herstellung des Epoxids. Selbst unter den besten Bedingungen können Schwefelspuren mitgeschleppt werden und erhöhen den Katalysatorgehalt, wenn Schutzgruppen durch Hydrogenolyse abgespalten werden, der bevorzugte Weg, wenn die freie 3asenform von Pirbuterol gewünscht ist. Ferner ist das Epoxid verhältnismäßig wenig reaktiv gegenüber dem Reagens tert.-Butylamin, selbst unter Druck bei erhöhten Temperaturer. ·"* - einen großen Überschuß an Reagens und ei r.-~ -^""--ältnismäßig lange Zeit für vollständige. :----·--^"S erforderlich macht.
Ein weiterer Nachteil des verbesserten Verfahrens ist die polare Natur der Zwischenstufe Aminoalkohol, was die Isolierung dieser Zwischenstufe in Reinform schwierig macht.
In jüngerer Zeit wurde gefunden, daß Pirbuterol auch zur Behandlung von kongestivem Herzversagen brauchbar ist (Taylor, US-PS 4 175 128).
Benderly et
al. (Can. J. Chem. 56, S. 2673-2676 (1978)) haben die Umwandlung von 2-Vinylpyridin in 2-(1,2-Epoxyäthyl)-pyridin-N-oxid durch Einwirkung von m-Chlorperbenzoesäure auf 2-Vinylpyridin berichtet.
Die Erfindung bietet ein leichtes Verfahren zur Synthese von Pirbuterol: ν ' "
CH COO
(VI)
(CH3CO)7O
(VIII)
Y = -CH2-C6H5 -COCH-,
Solvolyse
HO
Hydrierung, Solvolyse
OH H
(I, R=HOCH7-)
Die Umlagerung des Pyridin-N-oxids (VI) in das Acetoxymethylpyridin (VIII), erfolgt leicht durch Erwärmen in überschüssigem Essigsäureanhydrid. Die angewandte Temperatur liegt im Bereich von 120 bis 160 C, bequemerweise die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs (etwa 14O0C)7 vorzugsweise aber unter erhöhtem Druck, wenn die Umsetzung bei oder über dem atmosphärischen Siedepunkt des Reaktionsgemischs erfolgt und die unnötigen Kosten für Kondensation und Wiedererhitzen des Essigsäureanhydrids vermieden werden.
Die Hydrogenolyse kann über einem Edelmetallkatalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel erfolgen. Die Temperatur der Hydrogenolyse ist unkritisch, z.B. können 0 bis 100°C angewandt werden, sie erfolgt aber bequemerweise bei Raumtemperatur, womit die Kosten für Kühlung oder Erhitzen vermieden werden. Auch der Hydrierdruck ist unkritisch (z.B. können unteratmosphärische Drücke bis zu etwa 14 bar (200 psi) oder darüber angewandt werden), im allgemeinen aber werden verhältnismäßig geringe Drücke (z.B. 1,4 bis 4,9 bar bzw. 20 bis 70 psi) angewandt, da die Umsetzung mit vernünf-
tiger Geschwindigkeit abläuft, ohne die aufwendigere Anlage, wie sie für Hochdruckhydrierungen charakteristisch ist, zu benötigen. Die .erfindungsgemäß eingesetzten Edelmetallkatalysatoren umfassen Platin, Palladium, Ruthenium und Rhodium, entweder mit oder ohne Träger, sowie die bekannten katalytischen Verbindungen von ihnen, wie Oxide, Chloride usw. Beispiele für geeignete Katalysatorträger umfassen Kohlenstoff und Bariumsulfat. Im vorliegenden Falle ist ein bevorzugter Katalysator Pd/C (1 bis 10 Gew.-% Pd). Das Lösungsmittel für die Hydrierung ist auch nicht kritisch. Es sollte mit Reaktionskomponenten oder Produkt nicht reagieren (d.h. es sollte reaktionsinert sein). Geeignete Lösungsmittel umfassen (C.-C.)-Alkohole, insbesondere Methanol, das als Lösungsmittel für die Bildung des Hydrochlorids dienen kann, das eine übliche Form von Pirbuterol ist. Andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, können natürlich entweder allein oder in Kombination miteinander und/oder den oben erwähnten Alkoholen verwendet werden. Höher-siedende Lösungsmittel (z.B. Ä'thylenglykol, Diglyme oder Diglykoldimethyläther) können auch verwendet werden, sind aber nicht bevorzugt, da mehr Energie erforderlich ist, um sie aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Um die Hydrogenolyse der i-Hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl-Seitenkette zu einer 2-tert.-Butyläthylgruppe minimal zu halten oder zu vermeiden, wird die Hydrogenolyse bevorzugt in Gegenwart einer geringen Menge Wasser (z.B. 1 bis 30 Mol-Äquivalente) durchgeführt. Im speziellen Fall der Herstellung von Pirbuterol wird die Reaktion unterbrochen, wenn die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht ist.
Die Solvolyse erfolgt in wässrigen oder alkoholischen Medien mit oder ohne Cosolventien, gewöhnlich in Gegenwart eines sauren Katalysators. Besonders geeignet ist eine Kombination von Methanol und Chlorwasserstoff, worauf die Zwischenstufe sofort in Form des Hydrochlorids isoliert wird.
Die Temperatur ist unkritisch, z.B. kann eine Temperatur von 0 bis 50 C oder darüber angewandt werden, aber die Umsetzung erfolgt bequemerweise bei Raumtemperatur. Die säurekatalysierte Solvolyse ist gegenüber der basenkatalysierten Solvolyse bevorzugt, da die Produkte unter basischen Bedingungen eine gewisse Tendenz zur Zersetzung haben. Wenn die Solvolyse dazu herangezogen wird, die Benzhydrylgruppe abzuspalten, erfolgt die Endstufen-Hydrogenolyse nach den oben im einzelnen angegebenen Methoden, vorzugsweise an der freien Basenform, um eine Überhydrierung
der 6-Hydroxymethylgruppe zu Methyl zu vermeiden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
3-Acetoxy-2-acetoxymethyl-6-/ 1-acetoxy-2-(N-tert.-butylacetamido)-äthyl_7~pyridin
Eine Lösung von 1,0 g (0,0027 Mol) 3-Acetoxy-2-methyl-6-/~1-acetoxy-2-(N-tert.-butylacetamido)-äthyl_7-pyridin-N-oxid in 10 ml Essigsäureanhydrid wurde 2,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Zweiphasengemisch aus Äthylacetat und wässriger Natriumbicarbonatlösung gegossen und 1 h gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben, das säulenchromatographisch an Kieselgel mit Äther als Elutionsmittel gereinigt wurde, um 300 mg (27 %) des gewünschten Produkts zu ergeben (Schmp. 60 - 64°C).
Analyse:
ber. für C20H28N3O7: C 58,81, N 6,91, N 6,86
gef.: C 59,02, H 6,83, N 7,30
Beispiel 2 Pirbuterol-Hydrochlorid
Eine Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) 2-Acetoxymethyl-3-acetoxy-6-(1-acetoxy-2-N-acetyl-tert.-butylaminoäthyl) pyridin in 50 ml Methanol mit 1 ml konz. Salzsäure wurde 12'h auf Rückfluß erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, um Pirbuterol-Hydrochlorid (900 mg, 58 %) zu ergeben, Schmp. 172-175°C (Zers.), NMR und DC in 6:3:1 EtOAz: CH3OH:Et2NH identisch mit Pirbuterol. Längeres Erwärmen führt zur Bildung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoäthyl) pyridin, Schmp. 184-186° (Zers.).
Claims (2)
- P.C (Ph) 6310 Div.Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von Pirbuterol, gekennzeichnet dadurch, daß mana) eine erste Verbindung der FormelCHOCOCH3 C0CH3in Essigsäureanhydrid zu einer zweiten Verbindung der FormelYOCH COOOCOCH C0CH3wobei in den Formeln Y Benzyl oder CH,CO ist, erwärmt undb) die zweite Verbindung zu Pirbuterol solvolysiert oder solvolysiert und hydrogenolysiert.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß fürY in der Bedeutung CH-CO die Stufe b) die Solvolyse alleinist oder für Y' in der Rodentung Ber.zyl die Stufe b) eine Kombination von Hydrogenolyse und Solvolyse ist.
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1985
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