DD210265A5 - Verfahren zur herstellung eines pyrazolderivats - Google Patents
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Abstract
Herstellung neuer Pyrazolderivate mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden allgemeinen Formel, worin R' Wasserstoff oder Methyl ist, Ar Pyridyl, Thienyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, X fuer NH tief2, H, OH, Halogen oder C tief1-C tief3-Alkyl steht u.R fuer OH, OM o.O-Alk steht, wobei M ein nichttoxisches Kation ist u.Alk fuer C tief1-C tief5-Alkyl steht, durch an sich bekannte Hydrolyse eines entsprechenden Esters, Methylierung einer entsprechenden Verbindung oder Kondensation eines Aroylpyruvansaeureesters der Formel Ar-CO-CHX-CO-COR mit einem Hydrazinderivat der Formel H tief2 NNHR'. Eine bevorzugte Verbindung ist 1-Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrazol-5-carbonsaeure.Diese Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika u.ei nen sich vor allem zur Erniedrigung von Blutharnsaeurespiegeln bei Saeugetieren.
Description
2D6 039 8
Die Erfindung bezieht sich auf die Erkenntnis, daß bestimmte Pyrazolderivate wirksam sind zur Erniedrigung der ürat- j (Harnsäure)-Blutspiegel bei Säugetieren. .:-
r>Q Charakteristik der bekannten technischen Lösungen und Aufgabe der Erfindung: '
Gicht ist eine wiederkehrende akute Arthritis peripherer Gelenke, von der vorwiegend erwachsene Männer betroffen werden, und die von der Ablagerung von Kristallen an Mononatriumurat in den und um die Gelenke und Sehnen herrührt. Natriumurat lagert sich an diesen Stellen ab, weil der Patient hyperurikämisch ist, was bedeutet, daß seine Serunuratspiegel bis zu einem Punkt erhöht sind, an dem die Löslichkeit von Natriumurat überschritten ist. Akute Anfäl-Ie gichtartiger Arthritis werden durch Verwendung eines entzündungshemmenden Arzneimittels behandelt. Die prophylaktische Anwendung von Colchicin verhindert weitere akute Gichtanfälle. Zur Aufrechterhaltung der Serumuratkonzentration innerhalb des normalen Bereichs können urikosurische Arzneimittel verwendet werden, wie Probeneeid und SuIfinpyrazon.
Eine andere Methode zur Behandluna von Gicht besteht im
Einsatz von Arzneimitteln, die die Bildung von Harnsäure im Säugetierkörper blockieren,indem sie das Enzym Xanthinoxidase blockieren,welches sowohl Kypoxanthin zu Xanthin als auch Xanthin zu Harnsäure umwandelt. Ein solches Arzneimittel ist Allopurinol ( 4-Hydroxypyrazolo/3 , 4-d/pyriraidin, nämlich ein Isomeres von Hypoxanthin. Xanthinoxida.se wandelt dieses Arzneimittel zu Alloxanthin um. Die konkurrierenden Umwandlungen von Hypoxanthin zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure werden hierdurch gehemmt, so da.G sich Harnsäure nicht im Blut ansammelt. Eine Behandlung mit Allopurinol hat den weiteren Vorteil einer Auflösung von Harnsäure aus Gichtknoten. Infolge seines unterschiedlichen Wirkungsmechanismus beeinträchtigt Allopurinol weder die Wirksamkeit der urikosuriscnen Arzneimittel, wie Probenecid und SuIfinpyrazon, noch den Einsatz 'von Colchicin. Allopurinol wird jedoch nicht von allen Patienten vertragen, und Aufgabe dieser Erfindung ist daher die Schaffung eines Arzneimittels, das die wünschenswerten Eigenschaften von Allopurinol aufweist ohne einige seiner unerwünschten Nebeneffekte zu haben.
Es gibt zwar zahlreiche Literaturhinweise auf 3-Aryl-5-pyrazolcarbonsaurederivate, siehe beispielsweise US-PS 4 134 987 und US-PS 4 214 090, doch wird in keiner dieser Literaturstellen die Möglichkeit offenbart, daß solche Verbindungen zur Erniedrigung der Bluturatspiegel bei Säugetieren wirksam sein könnten.
Es wurde demnach nun gefunden, daß Verbindungen der Formel
worin R' Wasserstoff oder Methyl ist, Ar für Pyridyl, Thienyl oder
10 7
steht, wobei R , R und R einzeln H, C1 -C-j-Halogenalkyl,
1 2 Halogen oder C1-C1-AIkOXy bedeuten, oder R und R oder
2 3 "
R und R zusammengenommen Methylendioxy sind, mit der
1 2 Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R , R und
R für H steht, einer der Substituenten R*, R und RJ etwas anderes bedeutet als H und nur einer der Substituenten
ι 2 3
R", R und R Iod sein kann,
R für OH, OM, O-Alk steht,
X für NH , OH, H, Halogen oder ^,-C.-Alkyl steht, Alk für C,-C_-Alkyl steht und M ein nichttoxisches Kation
1 ist, wobei jedoch R nicht Wasserstoff sein kann, falls X Wasserstoff, Brom oder C,-C--Alkyl ist, wirksam sind zur Erniedrigung von Bluturatwerten bei Säugetieren.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrazols der Formel (I) geschaffen, das darin besteht, daß man
(A) einen Ester der Formel
g0 Ar-* -—X
COR
worin Ar, X und R1 wie oben definiert sind und R für O-Alk steht, hydrolysiert und so eins Verbindung der Foz-mel (I) herstellt, worin R für -OH oder -OM steht,
(B) eine Verbindung der Formel
*—X
CQR
methyliert und so eine Verbindung der Formel (±) herstellt, worin R1 für Methyl steht, oder (C) einen Aroylpyruvansäureester der Formel
Ar-CO- CHX - CO - COR-
mit einem Hydrazinderivat der Formel 15
worin R für O-Alk steht, kondensiert und so eine'Ver- bindung der Formel (I) herstellt, worin R für O-Alk steht.
Der Durchschnittsfachmann kann sofort erkennen, daß das Pyrazol, falls R' Wasserstoff ist, als ein Tautomerenpaar vorliegt 25
OR : > H-H3 „ j·—COP,
f h
(Ic)
nämlich als eine 3-Arylpyrazol-5-carbonsäur8 und eine 5-Arylpyrazol-3-carbonsäure. In der Strukturformel (I) istzwar das H-Tautomere in der Form CIb) dargestellt, doch ist das Tautomere (Ic) selbstverständlich auch vom umfang der Erfindung umfaßt.
"x Stehen ein oder mehr der Substituenten R1, R oder R für C,-C^-Halogenalkylaerivate, dann sind solche Gruppen vorzugsweise vollständig halogeniert, wie dies bei einer Trifluormethyl- oder Pentachlorethylgruppe der Fall ist. Diese vollständig halogenierten Alkylreste sind stabiler als teilweise halogenierta Halogenalkylreste und behalten ihre strukturelle Integrität während der meisten Syntheseverfahren bei.
J-O Eine bevorzugte erfindungsgemäß brauchbare Gruppe an Pyrazolen sind die Verbindungen, bei denen Ar für 3-Trifluormethylphenyl steht. Eine zweite bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen, bei denen X für H, OH oder NH steht, insbesondere die Verbindungen, bei denen X für H steht. Drittens sind auch die freien Säuren (R = OH) oder pharmazeutisch annehmbare ' Salze hiervon (M = ein nichttoxisches Kation) ebenfalls bevorzugt. Viertens ist bevorzugt, daß R1 für Methyl steht.
Alle Verbindungen der Formel (I) ergeben nach oraler Verabreichung zwar eine wirksame Erniedrigung der Bluturatspiegel, wobei jedoch nur die Wirkstoffe, bei denen R für OH oder OM steht, parenteral wirksam sind.
Zu der hierin verwendeten Angabe C,-C^-Alkyl gehören Reste, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-3utyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 3-Me-thyl-l-butyl , 3-Methy1-2-butyl und dergleichen. Die hierin verwendete Angabe C,-C,-Alkyl stellt eine ünrergruppe der Angabe C,-C^-Alkyl dar und umfaßt Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl.
Die Angabe C1-C -Halogenalkyl bezieht sich auf nalogenierte Derivate der oben angeführten C,-C.-Alkylreste und beinhaltet Reste, v/ie Trif luormethyl , Trichiormethyl , Dif luormethyl, Chlordif luormethyl , Brommethyl, α,α-Dif luorethyl, Pentafiuorethyl, Heptafiuor-n-propyl, Pentachior-
- 6 ethyl, Iodmethyl, und dergleichen.
Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze, die bei den vorliegenden neuen Methoden und Formulierungen brauchbar sind, sind diejenigen, die mit einem nichttoxischen Kation gebildet werden, vorzugsweise einem Alkalimetallkation, wie K oder: Na, einem Erdalkalimetallkation, wie Mg oder Ca, einem anderen nichttoxischen Metailkation, wie ΆΪ oder Zn, oder einem nichttoxischen Metalloidkation, wie NH., Piperazinium oder 2-Hydroxyethylamraonium.
Die Verbindungen der Formel (I) können oral einem Säugetier verabreicht werden, das über hohe Bluturatkonzentrationen verfügt und einer Behandlung bedarf, wobei der Wirkstoff in passender Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen vermischt wird und in Einheitsdosisformen, wie als Tablette oder Kapsel, verabreicht wird. Jede Dosiseinheit soll den Wirkstoff in einer Menge von 2 bis 20 mg pro'kg- Korpergewicht des Säugetieres enthalten.
Für eine parenterale Verabreichung ist der Wirkstoff gewöhnlich in einer Einheitsdcsisforin als Natrium- oder Kaliumcarboxylatsalz (R-= OM und M=K oder Na) in einer isotonischen Lösung kompcundiert. Solche isotonische Lösungen eignen sich besonders für eine intravenöse oder intraperitoneale Injektion. Eine parenterale intramuskuläre Injektion kann angewandt werden entweder unter Einsatz der freien Säure oder eines nichttoxischen, nichtreizenden Salzes hiervon zusammen mit ein oder mehr für intramuskuläre Injektionen üblichen pharmazeutischen Wirkstoffen.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel (I) jedoch auf oralem Weg verabreicht. Für solche Zwecke verwendet man vorzugsweise- entweder die feste freie Säure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon. Zusätzlich ist bekannt worden, daß Verbindungen der obigen For-
mel, die keine Säuren oder Salze sind, nämlich Amide oder Ester, als Vorläufer für die freie Säure eingesetzt werden können, da solche Säurederivate beim pH des Magens oder durch verschiedene intrazellulare hydrolytische Enzy- ° me häufig zur freien Säure hydrolysiert werden. Solche hydrolytische Prozesse- laufen anscheinend jedoch nicht immer vollständig ab, so daß die Ester und Amide der Pyrazolcarbonsäuren der obigen Formeln (Ia), (Ib) oder (Ic), auf gleicher Gewichtsbasis gesehen,nicht genau so wirksame Arzneimittel gegen Gicht sind wie die freien Säuren oder die nichttoxischen kationischen Salze hiervon. Für eine orale Verabreichung kann man die freie Säure oder ein kationisches Salz hiervon in fester Form mit Stärke und/oder sonstigen pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischen.und das Gemisch so in Teleskopgelatinekapseln abfüllen, daß jede Kapsel eine-Einheitsdosis von 100 bis 500 mg einer Verbindung der obigen Formeln enthält. Wahlweise kann man Stärke, ein Bindemittel, verschiedene Gleitmittel und dergleichen, auch miteinander vermischen und das Gemisch so zu Tabletten verpressen,.daß jede Tablette eine Einheitsdosis aus 100 bis 250 oder sogar 500 mg einer Verbindung der obigen ' Formeln enthält. Solche Tabletten können gekerbt sein, so daß sich gewünschtenfalls halbe und geviertelte Dosen verabreichen lassen.
Zu Verbindungen, die bei den erfindungsgemäßen Verfahren in Form ihrer freien Säure oder eines Salzes hiervon besonders brauchbar sind, gehören folgende:
1-Methyl-3- ( 2-thienyl ) ^-aininopyrazol-S-carbonsäure-Natriumsalz,
1-Methyl-3-(3-iodphenyl)-pyrazol-S-carbonsäure-Calciumsalz, l-Methyl-3-(3-ethylphenyl) -^-hydroxypyrazol-S-carbonsäure-Kaliumsalz, l-Methyl-3- ( 3-anisyl) -^brorripyrazol-S-carbonsäure, l-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-^chlorpyrazoi-S-carbOnsäure-Aluminiumsalz,
l-Methyl-3-(3,5-dimethoxyphenyl)^-aminooyrazol-S-carbonsäure-Calciumsalz,
l-Methyl-3-(3,4-difluorphenyl)^-aminopyrazol-S-carbonsäure,
° 3(5)-(3,4-Methylendioxyphsnyl)-4-KVdTOXyPyTaZoI-S(3}-carbonsäure.
Eins bevorzugte Gruppe von Verbindungen aus der obigen Formel, die nicht nur überraschend wirksame Xanthinoxida-1^ sehemmer sind, sondern auch neue Körper darstellen, sind
- wie bereits oben erwähnt - die Verbindungen, bei denen Ar für 3-Trifluormethylpheny1 steht. Beispiele für diese bevorzugte Gruppe an Verbindungen sind folgende:
!5 l-Methyl-3-(3-trifluormethylpheny1)pyrazol-5-carbonsäure, 1-Methyl-3-(3-trifluormethylpheny1)-4-fluorpyrazol-5-carbonsäure-Natriumsalz,
3(5)-(3-Trifluormethy!phenyl)-4-chlorpyrazol-S(3)-carbonsäure-Ammoniumsalz , l-Methyl-3-(3-trifluormethylpheny1)-4-iodpyrazol-S-carbonsäure-Kaiiumsalz,
3- ( 3-Trif luormethy !phenyl ) -^-arninopyrazol-S-carborisäure-Calciumsalz,
3(5)-(3-Triflucrmethy1-4-fluorphenyl)-4-fluorpyrazol-5(3)-carbonsäure,
3(5)-(3-Trifluormethylpheny1)-4-hydroxypyrazol-S(3)-carbonsäure-Magnesiumsalz,
l-Methyl-3-(3-trifluormethy1-4-methoxypheny1)-4-hydroxypyrazol-5-carbonsäure-Zinksalz und dergleichen.
Es versteht- sich für den Fachmann von selbst, daß nach oraler Verabreichung einer Pyrazolcarbonsäure, eines Salzes oder eines Estervorläufers hiervon die größere Prozentmenge der Pyrazolcarbonsäure im Magen in der nichtionisierten Form vorliegt. Dies bedeutet, daß die starke Säure des Magens, nämlich HCl mit einem pH von ungefähr 2, dia lonisa-
tion der schwächeren Pyrazolcarbonsäure nach folgender Formel unterdrückt
T,_ _ /Hj//pyrazolcarboxylation/ Aö /pyrazolcarbonsäure/ '
worin Ks die scheinbare Dissoziationskonstante für die.j; weilige Pyrazolcarbonsäure ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach ein oder mehr der folgenden Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X für H oder Alkyl steht und R etwas anderes als OH oder OM bedeutet, lassen sich ohne weiteres herstellen durch Kondensation eines Aroylpyruvansäureesters oder -amids (II) mit Hydrazin oder· Methylhydrazin nach folgendem Reaktionsschema
Reaktionsschema I
A r-CO-CHX-CO-COR
II
NH2NH2
MH2MHCH3 \l
Ar
Ib N-
C-COR
r ι
Hfl-
'C-COR
Ic
Ar-
Ia
C-COR 41-CH3
U-COR
Id
CH3
worin X für H oder C,-C^-Alkyl steht und R für O-Alk steht. Die Produkte Ib und Ic sind ein ~automeres Gleichgewichts-
-ΙΟΙ
gemisch, das sich für die erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren und Formulierungen eignet, während es sich bei den Produkten Ia und Id um ein isomeres Gemisch handelt, von dem lediglich eine Komponente, nämlich die Komponente .
Ia, ein wirksames Heilmittel gegen Gicht ist. Das isomere Gemisch kann durch Chromatographie, fraktionierte Kristallisation oder ein sonstiges bekanntes'Verfahren zur Isomerentrennung ohne weiteres in seine Komponenten aufgetrennt werden.
_ . '
Die Verbindungen der Formel (I), worin R' Wasserstoff ist, können auch hergestellt werden durch Methylierung des entsprechenden NH-Derivats (R' = Wasserstoff) mit einem geeigneten Methylierungsmitte1 der Formel CH L, worin L eine
J
Abgangsgruppe ist, wie beispielsweise Iod, oder mit Dime-
thylsulfat.Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis 1100C in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Wegen der tautomeren Natur des NH-Ausgangsmaterials ergibt sich ein Gemisch an alkylierten Pro-
dukten, aus dem sich das gewünschte Isomere ohne weiteres abtrennen läßt.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Aroylpyruvatester können ohne weiteres- durch eine Claisen-Kondensation un-
ter Umsetzung von beispielsweise einem gegebenenfalls substituierten Acetophenon und einem Oxalsäureester in Anwesenheit von Natriumethylat oder einer ähnlichen Base hergestellt werden.
Für die erfindungsgemäßen Zwecke brauchbare und vorliegend bevorzugte Wirkstoffe, nämlich Verbindungen, worin R.für OH steht, werden aus den obigen Verbindungen, worin R für 0-C, -C^-Alkyl steht, am besten durch basische oder saure Hydrolyse hergestellt, wobei die basische Hydrolyse bevorzugt ist. Die Hydrolyse soll natürlich in wäßrigen Medien bewerkstelligt werden und wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 1100C durchgeführt. Die Hydro-
lyse wird vorzugsweise unter Verwendung einer Base, wie einem Metallhydroxid aus der Gruppe IA, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in Anwesenheit eines wäßrigen
C1-C.-Alkanois bewerkstelligt
5
Verbindungen, worin X Halogen ist und R für OH steht, v/erden am besten hergestellt durch Einwirkung von beispielsweise molekularem Chlor oder Brom (falls X für Br oder Cl stehen soll) auf das entsprechende Esterderivat, worin R
1^ für O-Alk steht und X für H steht, und durch anschließende basische Hydrolyse des halogenierten Esters zur freien. Pyrazol-5-carbonsäure. Eine Iodierung am C-4 des Pyrazol-5-carbonsäureesters läßt sich erreichen mit molekularem Iod, mit ICl oder mit einem sonstigen geeigneten Iodierungsmittel.
Die 4-Aminoderivate (X.= NH.-,) werden hergestellt durch Nitrosierung. eines Aroylpyruvatesters (II im Reaktionsschema 1) mit N_Cu . Das nach Verschiebung des Wasserstoffs erhaltene Derivat ist ein Oximinoderivat III
0 Ar-C-C-C- COO-Älk (III)
ft M
0 NOH
Durch Kondensation des Oximinoderivats mit Hydrazin oder Methylhydrazin ergeben sich Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic oder Id, worin X für NO steht und R für O-Alk steht. Durch Reduktion der so hergestellten 4-Nitrosoverbindung ' mit Natriumdithionit oder einem ähnlichen Reduktionsmittel erhält man direkt den 4-Aminopyrazol-5-carbonsäureester (nach Entfernung des Isomeren Id), der sich ohne weiteres zur bevorzugten 5-Carbonsäura hydrolysieren läßt.
Die Herstellung des 4-Hydroxyderivats (X = OH) geht schließlich aus folgendem Reaktionsschema 2 hervor.
- 12 - · Reaktionsschema 2
| Ar | O 11 - C | - COO-AIk | COO-AIk | /CH3 MTT " ^i | OH |
| LNtIp N ? | Ar- C^ -^C-COO-AIk ' J N | ||||
| Ar | - c | - COO-AIk | ( X = OH, | ^CH2COO-AIk | CH3 |
| N. | \ //CH3 | R = 0-Alk) | |||
| CH? | NaO-AIk | ||||
| Ia | |||||
Nach diesem Reaktionsschema 2 wird ein Aroylformiat (IV) mitN-Methyl-N-alkoxycarbonylmethy!hydrazin (V) umgesetzt, wodurch sich das N-Methyl-N-alkoxycarbonylmet.hylhydraz.on eines Aroylformiats (VI) ergibt- Die.Cyclisierung des Hydrazons mit einem Alkoxid in einem niederen Alkanol führt zu einem l-Methyl-3-(aryl)-^-hydroxypyrazol-S-carbonsäurealky!ester, der durch basische Hydrolyse ohne weiteres zur entsprechenden Carbonsäure umgewandelt werden kann.
Wahlweise kann das eingesetzte Hydrazin auch ein N-Methy1-
5 ' N-carboxylmethy!'hydrazin
/ Cil3-(NH-N - ) (Va)
sein, dessen Cyclisierung die 4-Hydroxypyrazol-5-carbonsäure ergibt. In ähnlicher Weise lassen sich die Verbindungen Ib oder Ic auch unter Verwendung eines Hydrazins der Formel
oder der Formel
- NH - CH2 - COO-AIk (Vb)
NH - NH - CH - COOH (Vc)
anstelle der oben angegebenen N-Methylhydrazine herstellen. ° Äusführungsbeispiele:
Die Erfindung wird durch die folgenden speziellen Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 3{5)-(3-Trifluormethylphenyl)pyrazol-5(3)-carbonsäure
1^ es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus '5,8 g Ethyl-3-trifluormethylbenzoylpyruvat und 0,54 g Hydrazin in . 50 ml Ethanol. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten auf etwa 8 00C erhitzt. Man gibt Wasser zu und kühlt das Reaktionsgemisch ab. Der sich abscheidende Feststoff aus Ethyl-3(5)-(3-trifluormethylphenyl)pyrazol-5(3)-carboxylat wird durch Filtration gesammelt. Durch Umkristal !.isation des Filterkuchens aus einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Hexan gelangt man zu einem bei etwa 8 4 bis 950C schmelzenden kristallinen Material.
Der Ethylester wird ohne weitere Reinigung wie folgt hydrolysiert. Man löst Ethyl-3(5)-(3-trifluormethylphenyl)pyrazol-5 (3)carboxylat (3,4g) in 20 ml Ethanol und gibt 0,5g in 100 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid zu. Das Hydrolysegemisch wird etwa 3 Stunden auf etwa 8 03C erhitzt und dann abgekühlt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von In wäßriger Chlorwasserstoffsäure sauergestellt, und die ausgefallene freie Säure wird durch Filtration gesammelt. Durch Umkristallisation der gesammelten freien Säure aus Ethanol erhält man 3(5)-(3-Trifluormethylphenyl )— pyrazol-5(3)-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 254°C und folgender Elementaranalyse.
1 Berechnet: C 51,56 H 2,73 N 10,94
Gefunden: C 51,77 H 2,64 N 11,21
Beispiel 2 5
Herstellung von l-Methyl-3-(3-tri fluormethy!phenyl)pyrazol-5-carbonsäure
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 erhitzt man 5,8 g Kthyl-3-trifluormethylbenzoylpyruvat und 0,92 g Methylhydrazin in ethanolischer Lösung etwa eine Stunde auf etwa 8O0C. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser versetzt. Das wäßrige Gemisch wird zweimal mit' je 100 ml Ether und dann einmal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einem Phasentrennpapier getrocknet. Die Lösungsmittel werden vorn FiI-trat entfernt. Eine NMR-Analyse zeigt, daß der Rückstand aus dem- Isomerenpaar Ethyl-l-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl) pyrazo 1-5-carboxylat und Ethyl-!-methyl-5-{3-trif.luormethylphenyl )pyrazol-3-carboxylat sich in Form eines etwa 6 0:40-Gemisches zusammensetzt. Die Isomeren werden durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan aufgetrennt. Die sich schneller bewegende Fraktion, die das gewünschte Ethyl-l-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrazol-5-carboxylat enthält, wird gesammelt und vom Lösungsmittal befreit, Gewicht = 2,0 g. Der gewünschte Ethy!ester wird ohne weitere Reinigung nach folgendem Verfahren hydrolysiert. Eine Lösung von 2,0 g Ethyl-l-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrazol-5-carb-
3Q oxylat. in 40 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 0,3 g Natriumhydroxid in 120 ml Wasser etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Hydrolysegemisch wird abgekühlt und dann mit In wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die freie Saure, die in der sauren wäßrigen Lösung' unlöslich ist, fällt·aus und wird durch Filtration gesammelt. Durch Umkristal!isation des Filterkuchens erhält man l-Methyl-3-(3-trifluormethy!phenyl)pyrazol-5-carbonsäure, die nach Umkristallisation aus Ethanol bei 193 bis 199°C
- 15 schmilzt..
Elementaranalyse:
Berechnet: C 5 3,34 H 3,3 6 NlO,37 Gefunden: C 53,17 .H 3,49 NlO,45
Eine andere Auftrennung' von Pyrazolisomeren läßt sich durch fraktionierte Kristallisation erreichen, wie dies im folgenden Beispiel gezeigt ist. 5,5 g Methyl-3-trifluormethyl-
* ^. benzoylpyruvat und 0,9 2 g Methy!hydrazin werden in 2 0 ml Eisessig etwa 3 Stunden unter schwachem Erwärmen (nicht über 450C) gerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser und sammelt 5,5g eines weißen Feststoffs. Dieser Feststoff ist aufgrund seiner NMR-Analyse ein nahezu 3:!-Gemisch aus Methyl-l-methyl-3-(3-trifluormethylpheny1)pyrazol-5-carboxylat und Methyl-1-methyl-5-(3-trifluormethylpnenyl)-3-carboxylat. Das Gemisch wird in 125 ml heißem Hexan gelöst. Die Hexanlösung wird filtriert und dann auf 4O0C abgekühlt. Man dekantiert den Überstand von einem braunen Öl und kühlt dann auf -10°C ab. Auf diese Weise gelangt man zu 2,5 g weißen Kristallen, die aufgrund eines NMR-Spektrums 9 8 % des gewünschten .5-Carboxylatisomeren enthalten.
In ähnlicher Weise werden folgende. Verbindungen hergestellt:
Methyl-l-methyl-3-(3-chlorphenyl)pyrazol-5-carboxylat. Hierbei handelt es sich um ein Öl mit folgender Elementaranalyse:
° Berechnet: C 58,99 H 4,95 N 10,58 Gefunden: C 59,25 H 4,88 N 10,70
1-Methy1-3-(3-chlorphenyl)pyrazo1-5-carbonsäure.
Schmelzpunkt = 164 bis 167°C (Benzol/Hexan), Ausbeute etwa
3 g (aus 7,6 g Pyruvatester als Ausgangsmaterial) Elementaranalyse:
Berechnet: C 55,83 H 3,83 NIl,84 Gefunden: C 56,04 H 3,73 N 12,04
Ethyl-l-methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrazöl-5-carboxylat Schmelzpunkt = 122 bis 124°C (Hexan) Elementaranalyse:
Berechnet: C 52,73 H 3,06 N 9,46 Gefunden: G 52,47 H 3,27 N 9,30
l-Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrazol-5-carbonsäure. Schmelzpunkt = 252 bis 256°C (Ethanol) Elementaranalyse:
Berechnet: C 43,73 H 2,97. N 10,3 6 Gefunden: C-48,65 H 2,94 NlO,55
Methy1-1-methyl-3-(4-methoxyphenyl)pyrazoL-5-carboxylat. Schmelzpunkt = 76 bis 780C, Gewicht = 3,4 g (aus 5,9g Pyruvatester als Ausgangsmaterial).-Elementaranalyse:
Berechnet: C 63,40 H 5,73 Nl1,38 Gefunden: C 63,16 H.5,55 N 11,2 4
l-Methyl-3-(4-methoxyphenyl)pyrazol-5-carbonsäure.
Schmelzpunkt = 190 bis'1930C (Ethanol).
Elementaranalyse:
Berechnet: C 62,06 H 5,21 N 12,06
Gefunden: C 62,27 H 5,24 N 12,01 25
Methyl-1-methyl-3-(3-bromphenyl)pyrazol-5-carboxylat. Schmelzpunkt = 95 bis 97°C Elementaranalyse:
Berechnet: C 4 8,84 H 3,76 N 9,49 Gefunden: C 48,90 H 3,58 N 9,41
1-Methyl-3-(3-bromphenyl)pyrazol-5-carbonsäure. Schmelzpunkt = 166 bis 169°C (Ethanol), Ausbeute = 3,6 g (aus 11,4 g Pyruvatsäureester). Elementaranalyse:
Berechnet: C 47,00 H 3,23 N 9,97 Gefunden: C 47,11 H 3,25 N'10,13
Methyl-l-methyl-3- ( 3 , 4-dirnethoxypheny 1 ) pyrazol -5-carboxylat.
Schmelzpunkt = 133 bis 1350C (Benzol/Hexan) ElementaranaIyse:
Berechnet: C 60,8β Η 5,34 N 10,14 Gefunden: C60,97 H 5,59 N 10,16
1-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrazol-5-carbonsäure.
Schmelzpunkt = 189 bis 1910C (Ethylacetat/Senzol/Hexan) ElernentaranaIyse:
Berechnet: C 59,54 H 5,38 N 10/68 Gefunden: C 59,73 H 5,22 N 10,65
Methyl-l-methyl-3-(m-toIyI)pyrazol-5-carboxylat Elementaranalyse:
Berechnet: C 67,31 H 6,13 N 12,17 Gefunden: C 67,60 H 6,26 N 11,38 Ausbeute = 9,2 g eines gelben Öls (aus 17,0 σ Pyruvat-
ester)- . -
'
l-Methyl-3-(m-tolyl)pyrazol-5-carbonsäure Schmelzpunkt = 150 bis 153°C (aus Benzol) Elementaranalyse:
Berechnet: C 66,65 H 5,59 N 12,96 Gefunden: C 66,42 H 5,38 N 13,22
Herstellung von 1-Methy1-3-(3-brompheny1)-4-chlorpyrazol-5-carbonsäure
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 13,5 g Methyll-methyl-3- (3-bromphenyl)pyrazol-5-carboxylat und 6,2 g Sulfurylchlorid in Benzollösung. Das Reaktionsgemisch wird etwa 36 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dannabgekühlt und in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und der Ethylacetatextrakt ab-
getrennt und getrocknet. Durch Entfernung des Ethylacetats unter Vakuum erhält man als Rückstand das bei obiger Reaktion gebildete Methyl-l-methyl-3-(3-bromphenyl)-4-chlorpyrazol—5-carboxyiat. Die Umkristallisation des Rückstands aus Hexan ergibt ein kristallines Material, das bei 91 bis 9 3°C-schmilzt..
Elementaranalyse:
Berechnet: C 43,73 H 3,0 6 N 8,5 0 Gefunden:- C 44,03 H 3,03 N 8,55
7,6 g des obigen Methyl esters werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 in verdünntem Natriumhydroxid hydrolysiert, und die so gebildete freie Säure wird nach dem Verfahren ° des gleichen Beispiels isoliert. Durch Urnkristallisation der so gebildeten l-Methyl-3-(3-bromphenyl)-4-chlorpyrazol-5-carbonsäure aus Ethanol gelangt man zu einem kristallinen Material, das bei 200 bis 2010C schmilzt.
Elementaranalyse: . . .
Berechnet: C 41,87 H .2,56 N 8,88 Gefunden: C 42,06 H 2,38 N 8,87
B e i s ρ i e. 1 4' '
Herstellung von l-Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-chlorpyrazol-5-carbonsäure
Eine Lösung wird hergestellt durch Lösen von 5,2 g Methyl-1-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrazol-5-carboxyla~' in 200 ml Eisessig. Die Lösung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, während in das Gemisch gasförmiges Chlor eingeleitet wird. Nach etwa 4 Stunden wird die Zugabe von Chlor gestoppt und das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Das erhaltene wäßrige Gemisch wird zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden abgetrennt, vereinigt und getrocknet. Durch Entfernung des
Chloroforms unter Vakuum gelangt man zu einem Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten Methyl-JL-methyl-3-(3-trif1 normethy!phenyl)-4-chlorpyrazol-5-carboxylat. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Ethylacetatlösung mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird dann mit einem Phasentrennpapier getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergibt sich ein Rückstand, der in Hexan gelöst und über Siliciumdioxidgel Sorte 62 chromatographiert wird. Das Chromatogramin wird mit Gemischen aus Chloroform und Hexan als Eluiermittel entwickelt. Bei Verwendung von 100 % Chloroform als Eluiermittel ergibt sich eine kleine Menge eines sich rasch bewegenden Materials, bei dem es sich nicht um das gewünschte Produkt handelt:. Das gewünschte Produkt, nämlich Methyl-l-methyl-3-( 3-trif luorinethylphenyl)-4-chlorpyrazolcarboxylat, wird erst anschließend eluiert. Die dieses Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung des Chloroforms unter Vakuum eingedampft. Durch Umkristal!isation des Rückstands
^ (Gewicht = 1,5 g) aus Hexan erhält man Methyl-l-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-chlorpyrazol-S-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 9 7 bis 9 80C. Diese Verbindung weist folgende Elementaranalyse auf.
Berechnet: C 44,22 H 2,57 N 7,93 Cl 20,08 Gefunden: C 44,17 H 2,33 N 7,99 Cl 20,36
Das NMR-Spektrum stimmt mit dem für eine Verbindung mit
der angegebenen Struktur zu erwartenden Spektrum überein-. 30
Der so hergestellte Methylester wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit verdünntem Natriumhydroxid hydrolysiert. Das Hydrolysegemisch wird angesäuert und dia erhaltene freie Säure durch Filtration gesammelt. Die Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser ergibt: l-Methyl-3-{3-trifluormethylphenyl)—4-chlorpyrazol-5-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 1830C in
- 20 einer Ausbeute von 700 mg.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 47,21 ' H 2,65 N 9,20 Gefunden: C 47,22 H 2,79 N 9,11
Nach dem obigen Verfahren wird der gleiche Methylestar in rückfließender Essigsäure bromiert. Das so gebildete Methy1-1-methy1-3-(3-trifluormethy!phenyl)-4-brompyrazol-5-
I^ carboxylat wird durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Methylendichlorid als Eluiermittel gereinigt. Man erhält 3,0 g l-Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-brompyrazol-5-carbonsäure (aus 8,0 g nichtbromiertem Ester als Ausgangsmaterial). Der Ester wird
!5 nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid in wäßrigem Ethanol hydrolysiert und die freie Säure durch Ansäuerung des Hydrolysegemisches isoliert. Durch Umkristallisation der freien Säure aus Ethanol gelangt man zu i-Methyl-3- (3.-trif luormethy1phenyl) -^-brompyrazol-S-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 1840C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 41,29 H 2,31 N 8,02 Gefunden: C 41,34 H 2,45 N 8,08
Beispiels . ·
Herstellung von 1,4-Dimethyl-3-phenylpyrazol-5-carbonsäure '
Man stellt ein Reaktionsgemisch her aus 8,2g Methyl-3-benzoyl-2-oxobutanoat, 3 ml Methylhydrazin und 50 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wird so lange auf Rückflußtemperatur erhitzt, bis die umsetzung praktisch beendet ist, und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfung unter Vakuum entfernt. Der Rückstand, bei dem es sich um ein Gemisch aus Methyl-1,4-dimethyl-3-phenylpyra-
zol-5-carboxylat und Methyl-1,4-dimethyl-5-phenylpyrazol-3-carboxylat handelt, wird über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Methylendichlorid als Eluierrnittel' chrorr.atographiert. Die erste aus der Säule kommende Fraktion ent- ° hält das gewünschte Methyl-1,4-dimethyl-3-phenylpyrazol-5-carboxylat. Die diese Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Durch Hydrolyse des so erhaltenen Rückstands mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 1 gelangt man zur freien Säure. Die Umkristallisation der freien-Säure aus Ethanol ergibt kristalline 1 ,4-Diiuethyl-3-phenylpyrazol-5-carbonsäure mit. einem Schmelzpunkt von 161 bis 1630C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 66,55 ' H 5,59 N 12,96 Gefunden: C 66,81 H 5,39 N 12,7 6,
Herstellung von l-Methyl-3-(3-trifluormethy!phenyl)-4-aminopyrazöl-5-carbonsäure
Man stellt eine Lösung her durch Auflösen von 40 g Methyl-3-trifluormethyIbenzoylpyruvat in 300 ml Methanol. In die Lösung wird während einer Zeit von 4 Stunden (bis'der gesamte Ester in Lösung gegangen ist und eine weitere Stunde) langsam N„O-.-Gas eingeleitet. Das N_O-^-Gas wird durch tropfenweise Zugabe von 12n wäßriger Chlorwasserstoffsäure zu einer wäßrigen Aufschlämmung von Natriumnitrit erzeugt., Sodann wird das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Das wäßrige Gemisch wird dreimal mit 300 ml Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden abgetrennt, vereinigt und getrocknet. Der Ether wird unter Vakuum entfernt, wodurch das bei der obigen Reaktion gebildete Methyl-4-(3-trifluormethylpheny1)-2,4-dioxo-3-oximinobutanoat als Rückstand verbleibt. ' '
Λ Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung in 300 ml In wäßriger Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die saure Lösung wird auf etwa 50G abgekühlt. Sodann wird langsam eine Lösung von 8 ml Methylhydrazin in 50 ml Wasser zugesetzt. 2 Stunden nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 300 ml kaltem Ethylacetat extrahiert. Die Ex^ trakte enthalten ein Gemisch aus dem bei obiger Reaktion gebildeten Methyl-1-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-nitrosopyrazol-5-carboxylat und Methyl-l-rnethyl-5-( 3-trifluormethylphenyl)-4-nitroso-3-carboxylat. Die Ethylacetatextrakte werden mit 600 ,ml Wasser - vermischt. In kleinen Anteilen wird dann festes Natriumdithionit im Überschuß zugesetzt. Die anfänglich grün-blaue Lösung wird nach etwa einer Stunde rostbraun, und zu dieser Zeit sind zwischen 150 und 200 g Natriumdithionit zugesetzt worden. Die organischen und wäßrigen Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die beiden Ethylacetatschichten werden vereinigt und unter Verwendung eines Phasentrennpapiers getrocknet. Durch Entfer- · nung des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu einem Gemisch aus dem bei obiger Reduktion gebildeten Methyl-1-methy1-3-(3-trifluormethylphenyl)^-aminopyrazol-S-carboxylat und Methy1-1-methyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-4-aminopyrazol-3-carboxylat. Das Estergemisch wird in Chloroform gelöst und über Siliciumdioxidgel Sorte 6 2 chromatographiert. Die erste eluierte überwiegende Komponente wird über Siliciumdioxid unter Verwendung von Hexan, das zunehmende iMengen an Ethylacetat enthält, als Eluiermittel rechromatographiert. Methyl-l-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)^-aminopyrazol-S-carboxylat wird mit 2 % und 4 % Ethylacetat in Hexan eluiert. Ausbeute = 1,4 g.
Der Ester (1,4 g) wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 hydrolysiert, und die freie Säure wird nach Ansäuerung des Hydrolysegemisches durch Filtration isoliert. Die so hergestellte l-Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-aminopyrazol-5-carbonsäure schmilzt nach Umkristallisation aus einem
Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Hexan bei etwa 172°C unter Zersetzung. Ausbeute = 0,7 g.
Elementaranalyse:
° Berechnet: C 50,53 H 3,53 N 14,73 Gefunden: C 50,30 H 3,71 N 14,47
Herstellung von l-Methyl-3-phenyl-4-hydroxypyrazol-5-carbonsäure
Nach dem in Tetrahedron Letters 1591 (1971) beschriebenen Verfahren gibt man 0,92- g Natrium zu 40 ml Ethanol. Sodann
•^ wird eine Lösung von 0,2 Mol des N-Methyl-N-carbomethoxymethyIhydrazons von Methylbenzoylformiat in' 4 0 ml Ethanol zugesetzt und das'erhaltene Gemisch unter Rühren etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf wird das Ethanol unter Vakuum entfernt. Man gibt Wasser zu und neutralisiert das Reaktionsgemisch durch Zusatz von verdünnter wäßriger Schwefelsäure. Die saure Lösung wird mit Ether extrahiert und der Stherextrakt getrocknet. Der Ether wird unter Vakuum entfernt. Der erhaltene graue feste Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten Methyl-l-methyl-B-phenyl^-hydroxypyrazol-S-carboxylat schmilzt nach Umkristallisation aus. Hexan bei 88 bis 9O0C.
Elementaranalyse: ' :
Berechnet: C 5 3,40 H 5/73 N 11,38 Gefunden: C 63,57 H 5,72 N 11,52
Das NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
1,2 g des obigen Esters werden mit 1 g Natriumhydroxid in 30 ml' 50 %-igem wäßrigem Ethanol behandelt. Man.erhitzt das Hydrolysegemisch eine Stunde auf etwa 8 0°C und läßt es
dann abkühlen. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird hierauf durch Zusatz von verdünnter wäßriger Schwefelsäure sauer gestellt und der erhaltene Feststoff aus. l-Methyl-3-phenyl-4-hydroxypyrazol-5-carbonsäure durch Filtration gesammelt. Der Feststoff schmilzt bei 180 bis 182°C unter Zersetzung. Durch Umkristallisation, aus einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Hexan erhält man ein kristallines1 Material mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 186°C.
-,Q Elementaranalyse:
ν Berechnet: C 65,34 H 4,98 N 13,85 Gefunden: C 65,55 H'5,00 N 14,11
Unter Anwendung des obigen Verfahrens cyclisiert man das N-Methyl-N-carbomethoxymethylhydrazon von Metny1-3-trifluormethylbenzoylformiat in Anwesenheit von N.atriumeth — oxid, wodurch man zu Methyl-l-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)~4-hydroxypyrazol-5-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 1030C gelangt (Ausbeute = 77 %, bezogen auf das Ausgangsmaterial).
Elementaranalyse:
Berechnet.: C 53,51 H 4,17 N 8,91 Gefunden: C 53,39 H 3,98 N 8,83
Ebenfalls nach obigem Verfahren hydrolysiert man den Ester mit Natriumhydroxid in wäßrigem Ethanol, wodurch man l-Methyl-3-(3-trif1uormethyIphenyl)-4-hydroxypyrazol-' 5-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 1940C erhält. Die vorgeschlagene Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.
Herstellung von 3(5)-C3-Trifluormethylpheny1)-4-hydroxypyrazol -5(3)-carbonsäure
Man löst Natrium (0,7 g) in 50 ml Ethanol. Hierauf wird
eine Lösung aus 0,2 Mol des N-Carboetnoxyrnethylhydrazons von Methyl-3-trifluormethylbenzoylformiat in 400 .ml Ethanol zugesetzt. (Die Ethanollösung wird vor der Zugabe heiß filtriert.) Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, und nach dieser Zeit wird das Ethanol unter Vakuum entfernt. Man gibt Wasser und dann 5 ml 6n wäßrige Schwefelsäure zu, um das Reaktionsgemisch so schwach sauer zu stellen. Das bei obiger Reaktion gebildete Methyl-3(5)-(3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypyrazol-5(3)carboxylat ist in der sauren wäßrigen Schicht unlöslich und scheidet sich ab. Die abgeschiedene Verbindung wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt getrocknet. Der nach Entfernung des Chloroforms unter Vakuum zurückbleibende dunkle Rückstand wird durch
Chromatographie über Siiiciumdioxidgel Sorte 6 2 unter Anwendung eines Gemisches aus Methylendichlorid und Ethylacetat als Eluiermittel gereinigt. Nach Elution einer gewissen Menge an sich rasch bewegenden Materialien wird der gewünschte Ester eluiert. Nach Verdampfung des Eluiermittels ergibt sich so ein Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178°C, Ausbeute = 0,3 g.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 52,01 K 3,6 9 N 9,33 Gefunden: C 51,77 H 3,74 N 9,45
Der Ester wird nach dem Verfahren von Beispiel 9 hydrolysiert, wodurch man zu 3(5)-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxypyrazol-5(3)-carbonsäure gelangt, die nach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol bei 215 bis 216°C unter Zersetzung schmilzt.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 48,54 H 2,59 NlO,29 Gefunden: C 43,44 H 2,65 N 10,20
Nach obigem Verfahren cyclisiert man das N-Carbcethoxyme-
thylhydrazon von Methylbenzoylformiat mit Natriumsthoxid und gelangt so zu 2Iethyi-3 (5)-phenyl-4-hydroxypyrazol-5(3)-carboxylat. Die Hydrolyse dieses Esters nach dem Verfahren von Beispiel 7 führt zur entsprechenden freien Säure, die durch Ansäuerung des'-Hydrolysegemisches isoliert wird. Die freie Säure schmilzt nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus !Methanol und Wasser bei 214 bis 244°C unter Zersetzung. Die Ausbeute aus 3,0 g Ester beträgt 2,3 g. Die so hergestellte 3(5 )-Phenyl-4-hydroxypyrazol-5(3)-carbonsäure hat folgende Elementaranalyse: ;
Berechnet: C 63,83 H 4,29 N 14,89 Gefunden: C 64,10 H 4,08 N 14,91 .
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester sind, wie bereits oben angegeben, Xanthinoxidasehemmer. Harnsäure wird durch Oxidation von" zuerst Hypoxanthin zu Xanthin und dann von Xanthin zu Harnsäure durch das Enzym Xanthinoxidase gebildet, so daß ein- Hemmer für Xanthinoxidase in vivo die Harnsäurekonzentration im Blut natürlich erniedrigen würde. Alle Verbindungen, die Xanthinoxidase in vitro oder' in vivo hemmen, sind daher mögliche Wirkstoffe gegen Gicht.
.Unter Anwendung des in J. Biöl. Chem. 167, 429 (1947) beschriebenen Verfahrens wird ein Xanthinoxidaseversuch in vitro durchgeführt. Die Xanthinoxidaseaktivität wird bei Raumtemperatur durch.die Geschwindigkeit der Harnsäurebildung aus einem Xanthinsubstrat gemessen. In einem Gesamtvolumen, von 1 ml enthält das Inkubationsgemisch 50 uMol Kaliumphosphatpuffer vom pH 7,4, 0,05 uMol Xanthin und 0,01 Einheiten Enzympräparation.(chromatographisch gereinigte Milchx.anthinoxidäse, Sorte III, von Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, V'.St.A.). Die Absorptionsveränderung bei 292 nm wird mit einem Aufzeichnungsspektrophotometer von Gilford ermittelt und die gebildete Harnsäure wird unter Anwendung eines Extinktionskoeffizienten von
12 mi-1 χ cm bei 29 2 nm berechnet. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen gehen aus den folgenden Tabellen I bis III hervor. Am Kopf jeder Tabelle befindet sich eine Strukturformel, und in der linken Spalte einer jeden Tabel-
Ie sind die jeweiligen Veränderungen in der Strukturformel angegeben, während aus der rechten Spalte die Wirkstoffkonzentration in ng pro ml hervorgeht, die 50 % der Oxidation von Xanthin zu Harnsäure durch die Xanthinoxidaseprä-
paration hemmt
10
X )l^ \ZU
R . R1 I5Q-Wert (ng/ml
3-CF0 -H 7 J
3-Cl H 7 2
3-3r H 2 0
3-OCH 4-OCH 64
• 3-Cl ' 4-Cl 48
3"CH3 H 30°
R X I50-Wert (ng/ml)
Br Cl ' . 21
CF3 H 7
CF3 OH 8
CF, Br 20
CF3 NH9 8,6
CF, Cl 14
20 χ \.-τ
R χ I„.-Wert (ησ/ml)
4-OMe OH 170
4-F OH 350
3-CF H 100
3Q 3-CF3 OH 12,2
Die Verbindungen der Formel (I) erniedrigen in vivo auch die Plasmaharnsäurespiegel. Zur Bestimmung dieser in vivo-Wirksamkeit werden zwei verschiedene experimentelle Methog-rden herangezogen, wobei beide jedoch zu vergleichbaren Ergebnissen führen. Die erste Methode, nämlich die spektrofluorimetrische Methode, stellt eine Abwandlung des'in Ciinica Chimica Acta 73, 233 (1976) beschriebenen Verfah-
rens dar. Hierzu tötet man Ratten durch Abschneiden ihrer Köpfe und sammelt ihr Blut über heparinisierte Glastrichter in Vakuumröhrchen, die Heparin enthalten. Das Blut wird 8 Minuten bei 4000 UpM zentrifugiert, und nach dieser Zeit wird das Plasma abgetrennt und im Verhältnis 1:1 mit Wasser verdünnt. Zur Ausfällung des Plasmaproteins gibt man Essigsäure bis auf eine 0,007 molare Endkonzentration zu und erhitzt das erhaltene Gemisch 5 Minuten in Sorval-Röhrchen. Nach 30 Minuten langem Zentrifugieren des erhaltenen Plasmas bei 25000 UpM gelangt man zu klarem deproteinisiertem Plasma. Die Harnsäure wird wie folgt ermittelt: 0,2 ml des klaren deproteini-sierten Plasmas werden mit 120 λ-Urikase (0,045 πιμ/ml ) vermischt und 30 Minuten bei 27°C bebrütet. Sodann gibt man 1,0 ml eines p-Hydroxyphenylessigsäurepuffers zu. Durch Verfütterung von Reihendosen der zu untersuchenden Verbindung an Ratten oder Hunde erhaltene Proben werden mit der obigen Pufferlösung 30 Minuten. bei 27°C bebrütet. Die Fluoreszenz der Lösung wird in Quarzröhrchen unter Verwendung eines Aminco—Bowman-Spektrof luori'meters gemessen, das eine Exzitation bei 321 nm und eine Emission bei 412 nm hat. Bei jedem Versuch werden fünf Harnsäurestandards mit einer Mikromolaritat von 6 bis 30 untersucht, und jeder Standard ergibt eine lineare Kurve.
Die zweite Methode ist die sogenannte HPLC-EC-Detektionsmethode. Bei diesem Verfahren sammelt man Blutplasma in der oben beschriebenen Weise von Ratten sowie von Hunden in heparinisierten Spritzen aus der Cephalvene im Vorderfuß. Das Blutplasma wird zur Abtrennung des Plasmas mit Sure-Sep zentrifugiert. In jedem Fall wird deproteinisiertes Plasma hergestellt, indem man zuerst ein Volumen Plasma mit einem Volumen einer inneren Standardlösung, 4 pg/ml, verdünnt und dann zwei Volumina 5 %-ige Trichloressigsäure zusetzt. Die Standards werden zum Kontrollplasma im Bereich von 0 bis 8 ;jg/ml Harnsäure gegeben. Durch Verfütterung abgestufter Dosen des jeweils zu untersuchenden Wirkstoffs an Hunde- -oder Ratten erhaltene Proben werden 30 Se-
künden vermischt und dann in einer Mikrozentrifuge von Eppendorf zentrifugiert. Die überstände werden 1:10 in Säulenpuffer verdünnt und auf Harnsäure untersucht. Als interne Standards werden 3-Methylharnsäure für die Rattenproben
und 3,9-Dimethylharnsäure für die Hundeproben verwendet.
Die Versuche werden unter Anwendung.eines Analysators LC-4 von Bioanälytic Systems Inc. und eines elektrochemischen Detektorsystems auf Basis einer Pumpe von Altex Modell 110, die mit einem· Kohlenstoffpasten-Elektrodetektor CP-O ge-
kuppelt ist, wie folgt durchgeführt. Versuchsproben werden in einen automatischen Probenverteiler 834 von DuPont gegeben und automatisch in eine Laborsäule aus rostfreiem Stahl (Innendurchmesser 4,1 mm, Außendurchmesser 6,4 nun, Länge 25 cm) gespritzt, die mit einer Umkehrphasenpackung (Speri-
sorb 5μ, Regis Chemical Co.) gefüllt ist. Die verwendeten Säulenpuffer setzen sich zusammen aus 0,1 Mol Dinatriumphosphat, 0,05 Mol Citronensäure und 10 % Methanol für die Rattenproben und aus 0,1 Mol Dinatriumphosphat, 10 % Methanol und bei einem pH von 6,5 titrierter Citronensäure für die Hundeproben. Es werden die gleichen internen Standards wie vorher verwendet. Man ermittelt die Verweilzeiten für Harnsäure, 3-Methy!harnsäure und 3 , 9-Dirnethy!.harnsäure. Sodann berechnet man die Harnsäurespiegel aus den Peakflächen durch Rechneranalyse. Aus der folgenden Tabelle IV gehen die oralen EDj. -Werte bei Ratten für eine- Gruppe der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen hervor (nämlich denjenigen, .bei denen der Pyrazolring in Stellung 3 eine 3-Trifluormethylphenylgruppe trägt). In dieser Tabelle ist in der Spalte 1 der Substituent am C-4 des Pyrazolrings angegeben, während aus Spalte 2 die ED-„-Werte in mg/kg hervorgehen (nämlich die Dosen, die den Plasinaharn— säurespiegel um die Hälfte erniedrigen).
Die Verbindungen der obigen Formel sind auch verhältnismäßig untoxisch. In Spalte 3 der Tabelle IV sind die oralen LDn.-.-Werte für Mäuse in mg/kg: (mit Standardfehler) für jede der Verbindungen von Spalte 1 angegeben (nämlich die
Dosis, bei der dia Hälfte der Tiere getötet wird). Schließlich geht aus Spalte 4 der Tabelle IV das Verhältnis aus den LD^n-Werten und den KD---Werten hervor. Das Verhältnis, aus den LD...-Werten und den ED-„-Werten ist, wie ersicht- ° lieh, ziemlich hoch, wodurch sich ein ziemlicher Sicherheitsbereich für den Einsatz der Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic bei der Behandlung von Gicht bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, ergibt.
Andere Verbindungen der oben erwähnten Formein Ia, Ib und Ic sind in vivo auch als Hemmer von Xanthinoxidase wirksam. Die nach oraler Verabreichung an Ratten erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle V hervor. In dieser Tabelle ist in -Spalte 1 das Säurederivat angegeben, während aus Spalte 2 die Dosis hervorgeht und in Spalte 3 -die prozentuale Hemmung angeführt ist.
20 /
-χ
Ii-COOH
X ED n-Werte LD .-Werte Verhältnis (mg/kg) (mg/kg)
NH2 23
Cl 8,5
30 H 3 0
Br 11
| 322 | + 38 | 38 | 45 |
| 585 | Z 45 | 19,5 | |
| 300 | - 500 | 27 - | |
| TABELLE' V | Ί CH3 | I-OR | Prozentuale |
| < V | Orale Dosis | Hemmung | |
| (mg/kg) | |||
OCH3 24 ' 50
Die· Verbindungen der obigen Formeln Ia, Ib und Ic sind alle auf oralem Weg wirksam und werden für eine .orale. Verabreichung vorzugsweise in fester Form formuliert. Eine Tablette mit einem Gehalt von 100 bis 250 mg einer Verbindung der Formeln Ia, Ib oder Ic enthält beispielsweise pro Tabletts ferner auch 38 mg Stärke, 25 mg Lactose, 2 rr.g Ethylcellulose, 7 mg Alginsäure, 1 mg Magnesiumstearat und 2 mg Talkum. Eine für Kapseln geeignete Formulierung enthält beispielsweise pro Kapsel 100 bis 250 mg oder 500 mg des jeweiligen Wirkstoffs und beispielsweise 48 mg Lactose sowie 2 mg Magnesiumstearat. Zum Füllen von Kapseln geeignete feste Formulierungen können hergestellt werden aus 600 oder sogar 800 mg Wirkstoff pro Dosis, wenn der wirkstoff zuerst verdichtet wird. Für eine parenterale Verabreichung können nur Säuren oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon verwendet werden. "Wird eine Säure verwendet, dann soll man diese zuerst neutralisieren, beispielsweise mit 10 %-igem Natriumhydroxid, und die erhaltene Lösung .dann mit einer' isotonischen'Salzlösung vermischen. Vorzugsweise wird ein Salz verwendet und lediglich zu der isotonischen Salzlösung- im gewünschten Injektionsvolumen gegeben.
Die Verbindungen, der obigen Formeln Ia, Ib und Ic eignen
sich zur Erniedrigung der Bluturatspiegel (Karnsäurespie- gel) auf normale Grenzen, und sie sind daher zur Chemöthe-
rapie hyperurikamischer Zustände, wie Gicht und gichtartiger Arthritis, geeignet, und zwar insbesondere dann, wein ein solches Leiden vorwiegend durch Abnormalitäten im Purinmetabolismus hervorgerufen wird.
Claims (6)
1 2 3
enten R , R und R für H steht, einer der Substituents^. R", R und R etwas, anderes bedeutet als H und nur einer der Substituenten R~, R und R Iod sein kann,
R für OH, OM, O-Alk steht,
R für OH, OM, O-Alk steht,
X für NH , OH, H, Halogen oder C1-C3-AIkYl steh-,
Alk für C,-C-Alkyl steht und M ein nichttoxisches Kation ^ ist, wobei jedoch R nicht Wasserstoff sein kann, falls X Wasserstoff, Brom oder 0,-C3-AlKyI ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) einen Ester der Formel
Alk für C,-C-Alkyl steht und M ein nichttoxisches Kation ^ ist, wobei jedoch R nicht Wasserstoff sein kann, falls X Wasserstoff, Brom oder 0,-C3-AlKyI ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) einen Ester der Formel
\ A
'COR
worin.Ar, X und R1 wie oben definiert sind und R für O-Alk steht, .hydrolysiert und so eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R für -OH oder -OM steht, ]B) eine Verbindung der Formel
Ar—t
COR
methyliert und so eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R' für Methyl steht, oder (C) einen Aroylpyruvansäureester der Formel
Ar-CO- CHX - CO - COR
mit einem Hydrazinderivat der Formel
H2NNHR', .
worin R für O-Alk steht, kondensiert und so eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R für O-Alk steht.
1 2 2 3
R und R oder R und R. zusammengenommen Methylendioxy
sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substitu-
1. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolderivats der Formel (I)
Ar—·
worin R' Wasserstoff oder Methyl ist, Ar- für· Pyridyl, Thienyl oder
steht, wobei R , R und R einzeln H, C,-C^-Kalogena.lky 1,
Halogen oder C,-C-,-Alkoxy, bedeuten, oder
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , da-j3 R für OH steht.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß R1 für Methyl steht.
4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, · d a durch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff ist.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , daß Ar für 3-Trifluormethylphenyl steht.
- 36 -
6« Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man l-Methyl-3-(3-trifluc methylphenyl)pyrazol-5-carbonsäure herstellt.
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