DD210284A5 - Verfahren zur herstellung von 20-aminomakrolidderivaten - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirksamer Makrolide mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden Formel, worin R einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesaettigten oder ungesaettigten Ring mit einem Stickstoffatom als einziges Heteroatom bedeutet, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch Niederalkyl, Hydroxy, Diniederalkylamino, Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Halogenniederalkyl, Cyano oder Ethylendioxy, R hoch 1 Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist, R hoch 2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl oder Benzoyloxy bedeutet, R hoch 3 fuer Wasserstoff, Iod, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyloxy, Benzoyloxy, Phenylacetoxy, Phenoxyacetoxy oder Mycarosyloxy steht und R hoch 4 einen substituierten sauerstoffhaltigen Sechsring bedeutet, durch an sich bekannte Reduktion einer entsprechenden Verbindung, die in Stellung 19 durch CHO substituiert ist in Anwesenheit eines Amins der Formel HR oder durch sonstige an sich bekannte Umsetzungen. Eine hiernach herstellbare bevorzugte Verbindung ist 20-DH-DO-20-(3-Azabicycol(3.2.2)nonan-3-yl)desmycosin.

Description

Verfahren zur Herstellung von 20-Aminomakrolidderivaten

Anwendungsgebiet der. Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf Makrolidantibiotika, und zwar insbesondere auf eine neue Gruppe von am Kohlenstoffatom in Stellung 20 abgewandelten Derivaten von Tylosin,.' Desmycosin, Macrocin, Lactenocin, 2'''-O-Demethylmacrocin (DOMM), 2"-0-Demethylacet.enocin (DOML), Dihydrotylosin (Relomycin), Dihydrodesmycosin, Dihydromacrocin, Dihydrolactenocin, Dihydro-DOMM, Dihydro-DÖML und 4'-Deoxydesmycosin, und diese Verbindungen eignen sich als Antibiotika sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen und

Aufgabe der Erfindung:

Es besteht ständig Bedarf nach verbesserten Antibiotika. Zusätzlich zu den Antibiotika, die sich zur Behandlung

2Q von Erkrankungen beim Menschen verwenden lassen, werden auch verbesserte Antibiotika gebraucht, die auf dem Veterinärgebiet eingesetzt werden können. Einige der wesentlichen Punkte für verbesserte Antibiotika sind eine erhöhte Wirkungsstärke, ein breiteres Hemmspektrum gegen Bak-

oc terien, eine erhöhte Wirksamkeit in vivo und verbesserte pharmazeutische Eigenschaften, wie stärkere orale Absorption, höhere Blut- oder Gewebekonzentrationen, längere

^1: Halbwertszeit im Körper und eine sowohl mengenmäßig als auch wegmäßig günstigere Ausscheidung sowie einen sowohl mengenmäßig als auch mustermäßig besseren Metabolismus.

Tylosin ist ein in der Veterinärmedizin bekanntes therapeutisches Mittel, und in diesem Zusammenhang wird beispielsweise hingewiesen auf Tetrahedron Letters 1970, 2339 und US-PS 3 178 341. Tylosin und tylosinartige. Makrolide sind mit dem Ziel der Herstellung von Derivaten mit verbesserten Eigenschaften bereits abgewandelt worden. Es wurde eine große. Anzahl an Derivaten hergestellt, wobei jedoch bisher noch immer nicht das gewünschte Ausmaß an verbesserter Wirksamkeit erzielt werden konnte.

Darlegung des Wesens der - Erfindung:

Es wurde' nun gefunden,'' daß- sich-durch reduktive -Aminierung der am Kohlenstoffatom in Stellung 20.vorhandenen Aldehydgruppe von Tylosin und den erwähnten tylosinähnlichen Makroliden unter Verwendung.bestimmter cyclischer Amine als Äminierungsmittel· Derivate-mit ,stark-verbesserter Wirksamkeit ergeben. ·

Die obige Aufgabe wird daher nun erfindungsgemäß im ein- _m zelnen gelöst durch Makrolidderivate der Formel I

. .. . ι -_.. Γ

(D

worin R einen monocyclischen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein Stickstoffatom als einziges Heteroatom' enthält, wobei dieser Ring über das Stickstoffatom gebunden ist und 5 bis 16 Ringatome aufweist, oder einen bicyclischen oder tricyclischen gesättigten oder"ungesättigten Ring bedeutet, der ein Stickstoffatom als einziges Heteroatom enthält, wobei dieser Ring über das Stickstoffatom gebunden ist und 8 bis 20 Ringatome aufweist, wobei der monocyclische, bicyclische oder tricyclische Ring gegebenenfalls an einem oder mehreren seiner Kohlenstoffatome substituiert ist durch

Hydroxy, 15 Di-(C, -C.-alkyl) amino-,

-N(CH ) ,worin m = 4 bis 7 bedeutet,

^ ~*^ £ ill

0 ·

0 ...;

20 -CnTcH_) , worin m für 4 bis 7 steht,

C,-C . -Älkoxycarbonyl, Phenyl, . ·

Phenyl, das substituiert ist durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, C,-C,-Alkyl, C,-C.-Alkoxy, Hydroxy, Amino und Mono- oder

. Di-(C-.-C₄-Alkyl) amino, · - - · Benzyl, " - " C₂-C₄-Alkenyl,. . . .

C₂-C₄~Alkinyl,

30 C₁-C₄-AIkOXy,

C,-C .-Alkanoyloxy, . Halogen, ' . . . . . .

Halogen-(C₁-C₄-alkyl) , Cyano, 35 Ethylendioxy,

R Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist, R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes

25 35·

- 4 -

C,-C₅-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Phe- ^nylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylpropionyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy steht,

R Wasserstoff, Iod, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes C,-C -Alkanoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylacetoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxyacetoxy oder

;h₃

(Mycarosyloxy)

bedeutet, und

R⁴ für

CH₃ CH₃

CH₃ C

*0 i

*—0 · i—O «-—0

*^ ' ^Η0~·\ /*^³~ ^{oder Hc}~*'^/

o6ho ^X0CH₃ Hi/

steht, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder durch Säureaddi-tionss-alze hiervon, wobei R für ,

30

,•-0-

^XOCH₃

2

steht, falls R Wasserstoff oder Iod ist

Bedeutet R einen ungesättigten Ring, dann sind Beispiele für solche Gruppen 1 , 2 , 5 , 6-Te,trahydropyridin-l-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl, 1/2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl, Indol-1-yl, Isoindol-2-yl, Indolin-1-yl, Isoindolin-2-yl, 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-1-benzazepin-l-yl, 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-2-benzazepin-2-yl, 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-.benzazepin-3-yl, Pyrrol-1-yl, lH-Azepin-1-yl, Carbazol-9-yl, Acridin-10-yl und Acridin-9-on-lO-yl.

¹^ Bedeutet R einen gesättigten bicyclischen oder tricyclischen Ring, dann gehören zu solchen Gruppen beispielsweise Decahydrochinolin-1-yl, Decahydroisochinolin-2-yl, Decahydrocyclqhepta/b/pyrrol-l-yl/ Decahydrocyclohepta/c/-pyrrol-2-yl, Decahydrocyclopent/c/azepin-2-yl oder Decahydrocycl.opent/d/azepin-S-yl, eine Azabicycloheptanylgruppe, wie 3-Azabicyelo/3.2.07heptan-3-yl, eine Azabicyclooctanylgruppe, wie 6-Azabicyclo/3.2.l/octan-6-yl, eine Azabicyclononanylgruppe, wie S-Azabicyclo/S. 2 . 2_7nonan-3—yl, eine Azabicyclodecanylgruppe, wie 4-Azabicyclo-/5.3.O/decan-4-yl, eine Azatricyclotetradecanylgruppe, wie 2-Azatricyclo/5.2.2.2³'^7tetradecan-2-yl, l-Azaspiro/4„5/-decan-1-yl und Dodecahydrocarbazol-9-yl.

Steht R für einen substituierten Ring, dann gehören zu solchen Gruppen, beispielsweise 1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo/3.2.l/octan-6-yl, 4-Piperidinopiper.idin-l-yL, .3,3,5-Trimethylhexahydroazepin-1-yl, 4-Hydroxypiperidin-l-yl, 3-(Ν,Ν-Diethylcarbamoyl)piperidin-1-yl und dergleichen.

Bei Resten, die eine C,-C^-Alkylgruppe enthalten, kann die Alkylgruppe geradkettig, verzweigtkettig oder cyclisch sein.

Die Angabe C,-C_-Alkanoyl bezieht sich auf einen von einer Carbonsäure, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, abgeleiteten Acylrest. Ist die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert, dann kann sie 1 bis 3 Halogensubstituenten

enthalten. Die Halogensubstituenten sind ausgewählt aus der Gruppe Cl, Br und F. Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, n-Valeryl und Isovaleryl sind Beispiele für solche Gruppen, Die Angabe C,-C_-Alkanoyloxy bezieht sich auf den entsprechenden Acyloxyrest. .

Die Angabe gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, Phenylacetyl oder Phenylpropionyl und gegebenenfalls substitu-

¹^ iertes Benzoyloxy, Phenylacetoxy oder Phenoxyacetoxy bedeutet, daß der Phenylanteil eines solchen Restes gegebenenfalls durch 1 bis 5 Halogen- oder Methylgruppen oder durch 1 bis 2 Methoxy-, Nitro- oder Hydroxygruppen substituiert ist. '

Die Angabe Hydroxyschutzgruppe bezieht-sich auf einen Sub— stituenten, der unter den Reaktionsbedingungen \ nicht entfernt wird, sich nach beendeter Reaktion jedoch ohne weiteres unter Freisetzung der ursprünglichen Hydroxygruppen abspalten läßt. Entsprechende Hydroxyschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt, und- hierzu wird beispielsweise hin- gewiesen auf T.W. Green, "Protective Groups in Organic . Synthesis, Wiley-Interscience, 1981, Seiten 10 bis 86. Eine besonders geeignete Hydroxyschutzgruppe ist die Te-

25 trahydropyranylgrüppe. .

Herstellung von . Makroliden der Formel (I)_ _u

Die Makrolide der Formel (I) werden aus den entsprechenden Makroliden der Formel (II)

r 7 -

ί ί

R--CH2-

CHa-ff f

ORa

12 3 4 worin R , R , R und R die oben bei der Formel (I) ange-

15 gebenen Bedeutungen haben und R für -CHO oder -CH„L

steht, hergestellt. L- bedeutet dabei eine Abgangsgruppe, die durch ein Amin der Formel HR ausgetauscht werden kann, worin R die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat.

Eine Ausführungsform der Erfindung besteht daher in der. Herstellung von Makroliden der Formel (I) durch reduktive Aminierung von Aldehyden der Formel (II), worin R für -CHO steht. Zu den als Ausgangsmaterialien benötigten Aldehyden gehören die folgenden bekannten Makro.lide der For-

25 mel (II) . .

U) O

Tylosin

Desmycosin

4'-Deoxydesmycosin

Macr'ocin

Ui

Lactenocin

	R	K)	2
	H	O	R-
1	H		H
H		II
	II

II

2' '-O-Demethylmacrocin H

(DOMM)

2' ' '-0-Deinethylactenocin II

(DOML)

(-¹ o

Mycarosyloxy OH H

Mycarosyloxy

OH

Mycarosyloxy

OH

Mycinosyloxy Mycinosyloxy Mycinosyloxy

OCIb

ού

-o-

OH

QH

OU

Oil

I Tylosin und seine Herstellung durch Fermentation von

Streptomyces fradiae NRRL 2702 oder 2703 werden in US-PS 3 178 341 beschrieben. Ebenfalls beschrieben werden in US-PS 3 178 341 Desmycosin und die Herstellung von Desmyco-

5 sin durch milde saure Hydrolyse von Tylosin.

4'-Deoxydesmycosin -und ein Verfahren zu seiner Herstellung aus Desmycosin werden in J. Antibiotics 34, 1381 bis 1384 (1981) beschrieben

10

Macrocin und seine Herstellung durch Fermentation von Streptomyces fradiae NRRL 2702 oder 2703 werden in US-PS 3 326 759 beschrieben. Ebenfalls beschrieben in US-PS 3 326 759 werden Lactenocin und die Herstellung von Lactenocin durch milde saure Hydrolyse von Macrocin.

DOMM und seine Herstellung durch Fermentation von Streptomyces fradiae ATCC 31669 werden in EP-OS 45157 beschrieben. Ebenfalls beschrieben in EP-OS 45157 werden DOML und. die Herstellung von DOML durch milde saure Hydrolyse von DOMM.

Die als Ausgangsmaterialien benötigten Aldehyde der Formel (II), welche 2'- oder 4'-Monoester oder 2', 4'-Diester der oben beschriebenen bekannten Makrolide sind, nämlich

Makrolide der Formel (II), worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und R .für.eine andere Bedeutung als Hydroxy steht oder beide zusammen natürlich andere Bedeutungen haben, werden durch bekannte Acylierungsverfahren hergestellt. Zu Beispielen für hierzu geeignete Acylierungsmittel gehören aktivierte Carbonsäurederivate, wie Säureanhydride, Säurehalogenide (gewöhnlich in Kombination mit einer Base oder einem sonstigen Säureakzeptor) und aktive Ester. Zu für diese Reaktion geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören Pyridin und Triethylamin. Die Acylierung läßt sich ferner auch unter Verwendung eines Gemisches aus einer organischen Säure und einem Dehydrati-

sierungsmittel, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, erreichen. Die hierdurch gebildeten Acylderivate lassen sich unter Anwendung bekannter Techniken abtrennen und reinigen.

Die als Ausgangsmaterialien benötigten Aldehyde der Formel (II),. bei denen es sich um 2'-Monoesterderivate handelt, können durch selektive Veresterung von·Verbindungen

2 3

der Formel (II), worin R Wasserstoff ist und R Hydroxy bedeutet, unter Anwendung von Methoden hergestellt werden, wie sie in US-PS 4 321 361 und US-PS 4 321 362 beschrieben werden. Die 2'-Hydroxygruppen sind leichter zu verestern als die 4'-Hydroxygruppen. Das 2'-Monoesterderivat läßt sich daher selektiv herstellen, indem man beispielsweise das als Ausgangsmaterial dienende Makrolid mit einer stöchiometrischen Menge (oder leicht überschüssigen Menge) eines Acylierungsmittels, wie eines Acy.lanhydrids, etwa bei Raumtemperatur über eine Zeitdauer von etwa 1 bis etwa 24 Stunden bis zur praktischen Beendigung der Veresterung . umsetzt. Der 2'-Monoester läßt sich aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Verfahren isolieren, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographie und Kristallisation.

Die als Ausgangsmaterialien benötigten Aldehyde, bei denen es sich um 2',4'-Diesterderivate handelt, werden her-

gestellt aus Makroliden der Formel (II), worin R Wasserstoff ist und R für Hydroxy steht, unter: Anwendung.des in EP-OS 82 003 beschriebenen Verfahrens. Zur Herstellung symmetrischer 2',4'-Diesterderivate behandelt man daher das bekannte Makrolid der Formel (II), worin R Wasserstoff ist und R für Hydroxy steht, mit einer stöchiometrischen Menge (oder einer leicht überschüssigen Menge) eines Acylierungsmittels, wie eines Acylanhydrids, in einem neutralen Lösungsmittel, wie Aceton, etwa bei Raumtemperatür über eine Zeitdauer von 1 bis etwa 24 Stunden bis zur vollständigen Veresterung der 2'- und 4.'.-Hydroxygruppen. Unsymmetrische 2',4'-Diesterderivate, nämlich Verbindun-

- Ii -

2 3

gen der Formel (II), worin OR und R verschieden sind, können durch Acylierung geeigneter 2'-Monoester herge-, stellt werden. .

Die als Ausgangsmaterialien benötigten Aldehyde der Formel (II) werden in die Amine der Formel (I) überführt, indem man sie in Gegenwart eines Amins der Formel HR, worin R die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat, reduziert. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist ein Cyanoborhydrid der Formel MBH .,CN, worin M für ein Metall aus der Gruppe IA oder für Ammonium steht. Natriumcyanoborhydrid ist das Reduktionsmittel der Wahl. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses.des Amins der Formel HR durchgeführt, und zwar normalerweise eines Über-Schusses von 2 bis 3 Äquivalenten. Das Lösungsmittel für die Reaktion ist normalerweise ein inertes polares Lösungsmittel, beispielsweise ein C,-C.-Alkanol, wobei Methanol bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur kan-n zwischen O⁰C und 60⁰C liegen, und sie.beträgt vorzugsweise ' 20 bis.40°C. Neutrale Bedingungen (pH 6 bis 8) sind bevorzugt. Mit Vorteil lassen sich bei dieser Umsetzung Dehydratisierungsmittel verwenden, wie 4A-Molekularsiebe oder wasserfreies Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat.

Amine der Formel (I) können auch hergestellt werden durch Umsetzung eines Amins der Formel HR, worin R die bei Formel (.1) angegebene Bedeutung hat, mit einem Makrolid, der Formel (II), worin R für -CH L steht, und L eine Abgangsgruppe bedeutet, die durch das Amin ausgetäuscht werden

QQ kann. Zu geeigneten Abgangsgruppen gehören beispielsweise Trifluormethansulfonyl (Triflat) und Iod.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II),. worin R für -CH_L steht, werden am einfachsten aus folgenden bekann-

5 ten Makroliden der Formel (II) hergestellt, worin R für

-CH-OH steht.

U) O

Ln

Dihydrotylosin (Relomycin) Dihydrodesmycosin

Dihydromacrocin Dihydrolactenocin Dihydro-DOMM

Dihydro-DOML

	M O	R2	Ui ο
R1		II	R3 '
H-		H	Mycarosyloxy
II		H	OH
H		: Mycarosyloxy

II

II

II

OH ·

Mycarosyloxy

OH tn

Mycinosyloxy Mycinosyloxy

ού 6

CHa

CHa ·^ \-0-

Φ φ

οίί OCHa

CHa OH 01-

-0-

Diese Makrolide werden hergestellt durch Reduktion der Aldehydgruppe von Tylosin, Desmycosin, Macrocin, Lactenocin, DOMM und DOML.

Die bei den obigen Makroliden am Kohlenstoffatom in Stellung 20 vorhandene Hydroxygruppe wird dann durch bekannte Verfahren in die gewünschte Abspaltgruppe L überführt- So kann man beispielsweise die C-20-Hydroxygruppe in die Trifluormethansul f onylgruppe überführen, indem man das Makrolid mit einem aktivierten Derivat von Trifluormethansulfonsäure, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonylchlorid, in Anwesenheit einer Base in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel umsetzt. Die Trifluormethansulfonylgruppe 'kann gewünschtenfalls in die Iodgruppe überführt werden, indem man beispielsweise das nichtisolierte SuIfonsäureester-Zwischenprodukt mit einer Quelle für Iodidionen wie Tetra-n-butylairmoniumiodid oder Natriumiodid, umsetzt. Im Falle von Dihydrodesmycosin, Dihydrolactenocin und Dihydro-DOML läßt sich das 20-Iod-Derivat direkt herstellen, indem man eine Lösung von Iod in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zu einer Lösung aus dem 20-Dihydromakrolidderivat und Triphenylphosphin unter Stickstoff gibt.

Die Abgangsgruppe am C-20 kann dann durch Umsetzung mit dem Amin HR in einem geeigneten, nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, ausgetauscht werden, wodurch man zu Verbindungen der Formel (I) gelangt.

Möchte man eine Verbindung der Formel (I) herstellen, worin R für Mycarosyloxy steht, dann stellt man zuerst das entsprechende Makrolid der Formel (I), worin R Hydroxy bedeutet, durch saure Hydrolyse des Ausgangsprodukts her. Im einzelnen besteht die Reaktion in einer hydrolytischen Abspaltung des Mycarosezuckers bei einem pH-Wert von unter 4, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 2,0, bei einer Temperatur im Bereich von 0⁰C bis 60⁰C, zweckmäßigerweise

bei etwa Raumtemperatur. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer starken wäßrigen !Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden.

Ein Verfahren zur Herstellung von 4'-Deoxydesmycosin wird, wie bereits erwähnt, in J. of Antibiotics 34., 1381 bis 1384 (1981) beschrieben. Dieses Verfahren besteht in (1) einer Behandlung von Desmycosin mit saurem Ethanol unter Anwendung des in Antibiot. & Chemoth. 11, 320 bis 327

(1961) beschriebenen Verfahrens unter Bildung des. entsprechenden Diethylacetals, (2) einer Acylierung des Diethylacetals mit Essigsäureanhydrid in Acetonitril in Abwesenheit einer äußeren Base unter Anwendung des in J. Org.

Chern. 44, 2050 bis 2052 (1979) beschriebenen Verfahrens unter Bildung des 2',4'-Di-O-acetylderivats, (3) einer Umsetzung des 2',4'-Di-O-acetylderivats mit 2,3-Dihydrofuran in Dichlormethan in Anwesenheit von Pyridinium-p-toluolsulfonat nach dem in J. Org. Chem. 42, 3772 bis 3774 (19.74) beschriebenen Verfahren unter Bildung des 3,4"-Bis-(O-tetrahydrofuranyl)derivats, (4) einer Entfernung der 2'- und 4'-O-Acetylgruppen durch Auflösung des Produkts der Stufe (3) in Methanol (50⁰C, über Nacht), (5) einer Umsetzung des Produkts der Stufe. (4) mit 1,5 Moläquivalent Benzolsulfonylchlorid in Pyridin bei -4O⁰C über eine Zeitdauervon 4· Stunden unter Bildung des 4'-O-Benzolsulfonyl-. derivats,. (.6 ), einer .sofortigen Umsetzung des . 4'.-O-Benzolsulf onylderivats mit 1,5 Äquivalent Natriumiodid in Methylethylketon bei 180⁰C über eine Zeitdauer von 15 Minu-

30, ten unter Bildung des 4'-Iodderivats, (7.) einer reduktiven Decodierung des 4'-Iodderivats unter Verwendung von Tri(n-butyl)stannan in Benzol in Anwesenheit von 2,2'-Azobisisobuttersäurenitril bei 80⁰C über eine Zeitdauer von 2 Stunden und (8) einer Deblockierung der Diethylacetal- und Tetrahydrofuranylgruppen durch Hydrolyse des Produkts von Stufe (7) in einem Gemisch aus 2,5 Volumenteilen 0,1 molarer wäßriger Chlorwasserstoffsäure und einem VoIu-

menteil Acetonitril über eine Zeitdauer von 30 Minuten bei 25°C unter Bildung von 4'-Decxydesmycosin.

Das in dieser Weise hergestellte 4'-Deoxydesmycosin kann dann in der oben beschriebenen Weise am C-20 und gegebenenfalls auch an der 2'-Stellung abgewandelt werden.

Wahlweise läßt sich das am C-20 abgewandelte Derivat von 4'-Deoxydesmycosin auch durch Deoxygenierung eines C-20 abgewandelten Derivats von Desmycosin herstellen, indem man das. am C-20 abgewandelte Derivat beispielsweise nach den Stufen (2) bis (β) oder (2) bis (8) des oben bereits beschriebenen Verfahrens von J. Antibiotics 34, 1381 bis 1384 (1981) behandelt.

Die Verfahren zur Herstellung der 2'- und 4'-Ester der als Ausgangsmaterialien benötigten Makrolide der Formel (II) sind bereits oben beschrieben worden. Unter Anwendung identischer Verfahren lassen sich auch die Makrolide der For^mel (I) acylieren, wodurch man zu den 2'- und 4'-Monoestern und 2',4'-Diestern der Formel (I) gelangt.

Die am C-20 abgewandelten erfindungsgemäßen Derivate bilden Salze, und zwar insbesondere Saureadditionssalze. Die-

25 se Saureadditionssalze sind ebenfalls als Antibiotika

brauchbar und bilden Teil dieser Erfindung. Ferner eignen sich solche Salze auch als Zwischenprodukte, beispielsweise zur Abtrennung und Reinigung solcher Derivate. Weiter verfügen diese Salze auch über eine verbesserte Löslich-

2Q keit in Wasser.

Zu Beispielen für geeignete Salze gehören die,durch übliche Reaktionen mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren gebildeten Salze, wie beispielsweise die SaI-gg ze von Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Palmitinsäure, Cholsäure, Pamoa-

säure,- Mucinsäure, D-Glutaminsäure, d-Camphersäure, Glutarsäure., Glykolsäure, Phthalsäure, Weinsäure., Ameisensäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Sorbinsäure, Pikrinsäure, Benzoesäure, Zimtsaure und ähnlichen Säuren.

Die erfindungsgemäßen Makrolide der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze lassen sich dadurch herstellen, daß man (a) einen Aldehyd der Formel (III)

· f-CH3

¹⁵ ' · · ^: Q

>u- Al

.-Γ

20 CH/

Pf-CHs-

>-nN (CH₃):

2.5 .

12 3 4 worin. R , R ,R und R die bei der Formel (I) angege-

··' benen Bedeutungen haben, in Gegenwart" eines Amins der Formel HR, worin R die für Formel (I) angegebene Be- deutung besitzt, reduziert, oder

(b) ein Amin der Formel HR, worin R.die -bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit einem Makrolid der Formel (IV)

pH

_/^r2

10 CH₃ ς{ j;*-N(CH3)a

CH

Ha

worin L eine Abgangsgruppe bedeutet, die durch das Amin HR ausgetauscht werden kann, in einem nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel umsetzt, oder

(c) den Mycarosezucker von einem Makrolid der Formel (I), worin R für Mycarosyloxy steht, durch saure Hydrolyse abspaltet und so ein Makrolid der Formel (I) bildet,

20 worin R Hydroxy ist, oder

(d) einen Sulfonsäureester der Formel (V)

35 .

worin R und R die bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung des SuIfonsäureesters mit

- Ii

einer Quelle für ein Iodidion in einem inerten organischen Lösungsmittel in das entsprechende 4'-Iodid überführt und die dabei erhaltene Verbindung, falls R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, gegebenenfalls hydrolysiert und so das entsprechende Makrolid bildet,'worin R Wasserstoff ist, oder (e) ein Makrolid der Formel (VI)

QH₃ · V-CH2-CH2-R

• Q !I

/ \ .. ,CHa₁ ,· _Λ1·, .· ι ο

V-N-(CHs)₂ \ /

²⁰ ch/ S-.

. . (VI)

worin R die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat und jeder der Substituenten R eine Hydroxyschutzgruppe ist, durch reduktive Deiodierung in ein Makrolid der Formel (I) überführt, worin R für H steht, und von der so erhaltenen Verbindung gegebenenfalls die Hydroxy schut.zgruppen. entfernt und so ein. Makro lid der Formel (I) bildet, worin R und K. jeweils Wasserstoff

30 . sind, und

(f) ein gemäß Umsetzung (a), (b), (c), (d) oder (e) erhaltenes Produkt erforderlichenfalls verestert und/oder in ein Salz überführt.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind eine besonders bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Salze.

Zu Beispielen für am C-20 abgewandelte erfindungsgemäße Derivate gehören die in den folgenden Tabellen I bis VIII aufgeführten Verbindungen.

TABELLE I

Beispiele für am C-20 abgewandelte Derivate von Tylosin^a

Verbindung Nr. R

Tl Pyrrolidin-1-yl

T2 Piperidin-1-yl

T3 4-Hydroxypiperidin-l-yl

T4 4-Phenylpiperidin-l-yl

T5 Hexahydroazepin-1-yl

T6 Octahydroazocin-1-yl

T7 Octahydro-lH-azonin-1-yl

T8 Decahydroazecin-1-yl

T9 Azacycloundecan-1-yl

TlO Azacyclotridecan-1-yl

TIl 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl

Tl2 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl

T13 3-Azabicyclo/3.2.2/nonan-3-yl

^a R⁴ = HO-* X-O-,R² = H und R³ = Mycarosyloxy

1 TABELLE II

Beispiele für am C-20 abgewandelte Derivate von Desmycosin' Verbindung Nr. R . R

Dl Pyrroiidin-1-yl OH

Dia " H

D2 Piperidin-1-yl OH D2a . " . . . H

D3 4-Hydroxypiperidin-l-yl OH

D3a . " H

D4 ·4-Phenylpiperidin-l-yl OH

D4a " H

D5 Hexahydroazapin-1-yl OH

D5a " H ;

D6 Octahydroazocin-l-yl OH

D6a " . H-

D7 Octahydro-lH-azonin-1-yl OH

• D7a ,. " · H-

D8 Decahydroazecin-l-yl OH

D8a " H

D9 Azacycloundacan-l-yl OH D9a " ' ' ' H'

DlO Azacyclotridecan-l-yl OH

25. Dioa . "· · ' H

CHz

^a R⁴ = HO-«. >·-0- , R² = H und R³ =. OH'

:H CH3

TABELLE II (Fortsetzung!

Verbindung Nr.	R	. R3
DIl	1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl	OH
DlIa	H	H
Dl 2	1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl	OH .
Dl2a	Il	H
D13	4-Piperidinopiperidin-l-yl	OH
D13a		H
Dl 4	3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl	OH
Dl4a		H
D15	3- (N,N-D iethylcarbamoyl)pioeridin- 1-yl	OH
Dl5a	Il	H
D16	4- (N,N-Dimethylamino)hexahydro- azepin-1-yl	OH
Dl6a	Il	H
D17	2-Azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl	OH
Dl7a	It	H
D18	Decahydrocyclopent[d]azepin-3-yl	OH
D18a	Il	H
Dl 9	1-Azaspiro[4.5]decan-1-yl	OH
Dl9a	η	H .
D20	Decahydrochinolin-1-yl	OH
D20a	It	H
D21 .	1^3 ,^-Trimethyl-ö-azabicvclo- /3.2.l/octan-6-yl	OH
D21a	Il	H
D22	1,2,3,6-Tetrahydropyridin-l-yl	OH
D22a	Il	H

TABELLE II (Fortsetzung)

Verbindung Nr.	R	R3'
D23 . .'	3,3/5-Trimethylhexahydro- azepin-1-yl (Isomeres 1)	OH
D23a		H
• D24 ·	" (IsOmeres 2) .·	OH
D24a	11 Il	H
D25	Dodecahydrocarbazol-9-yl	OH
D25a	Il	H
D26	4-Phenyl-1,2,3,6-tetra- hydropyridin-1-yl	OH
D26a	Il	H
D27	4-Benzylpiperidin-l-yl	OH
D27a	Il	H
D2S	4-(Ethylendioxy)- piperidin-1-yl	' OH
D23a	11	H
D29	Decahydroisochinolin-2-yl	OH
D 29a-		H-
D 3 0	7-Azabicyclo[2.2.1]heptan- 7-yl	OH
D3 0a	Il	H
D31	Pyrrol-1-yl	OH
D31a	II	H
D32	Carbazol-9-yl	OH
D32a	η	H

- 23 -

TABELLE III

Beispiele von am C-20 abgewandelten Derivaten von Macrocin^a

Verbindung Nr. R

Ml Pyrrolidin-1-yl

M2 4-Phenylpiperidin-l-yl

M3 Hexahydroazepin-1-yl

M4 ' Octahyd'roazociri-1-yl

M5 Octahydro-lH-azonin-1-yl

M6 Azacyclotridecan-l-yl

M7 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl

M8 3-Azabicyclo/3.2.27nonan-3-yl

CH₃

R⁴ = HO--/ y-*"⁰"" ' ^{r2 = H}

L

- 24 . TABELLE IV

Beispiele für am C-20 abgewandelte Derivate von Lactenocin

Verbindung Nr. R

Ll Pyrrolidin-1-yl L2 Piperidin-1-yl ·

L3 . 4-Phenylpiperidin-l-yl

L4 Hexahydroazepin-1-yl· L5 Octahydroazocin-l-yl L6 Octahydro-lH-azonin-1-yl L7 Azacyclotridecan-1-yl L8 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl L9 3-Azabicyclo/3·2.2/nonan-3-yl

15 LlO 1,3,3-Trimethyl-6-azabicyelo/3.2.1/octan-

6-yl

:h₃

^R⁴ = H0-< >^0- , R² = H, R³ = OH

HC

CH₃

- 25 TABELLE V

Beispiele für am C-20 abgewandelte Derivate von DOMM^a

,_ Verbindung Nr. R

Cl Pyrrolidin-1-yl C2 4-Phenylpiperidin-l-yl

C3 Hexahydroazepin-1-yl

C4 . · Octahydroazocin-1-yl 10 C5 Azacyclotridecan-l-yl

_1C ^a R⁴ =·Η0-· «-Ο- , R² = H und R³ = Mycarosyloxy ¹⁵ ' \ /

H OH

- 26 -

TABELLE VI

Beispiele für am C-20 abgewandelte Derivate von DOML 5 Verbindung Nr. R

Nl Pyrrolidin-1-yl

N2 . 4-Phenylpiperidin-l-yl

N3 Hexahydroazepin—1-yl

N4 Octahydroazocin-1-yl

N5 Octahydro-lH-azonin-1-yl

N6 . Azacyclotridecan-l-yl

N7 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl

15; ,

.-.. ^a R⁴ = H0-< ,·~^- / R² = H, R³ = OE

co ο

bo

to O

I-¹

TABELLE VII

Beispiele für am C-20 abgewandelte Esterderivate von Tylosin Verbindung Nr. R

El E2 E 3

Hexahydroazepin-1-yl Octahydroazocin-1-yl Piperidin-1-yl

R² (2')^b

Px'opionyl Propionyl Acetyl

CHa

.·—

^a R⁴ = HO-«/ V-O- , R" = Mycarosyloxy

b „.

Die Stellung der veresterten Hydroxylgruppe ist in Klammern angegeben

ω ο

bo cn

to O

Cn

TABELLE VIII

Beispiele für am C-20 abgewandelte Esterderivate von Desmycosin' Verbindung Nr.

R² (2-)^b R³ (4')^b

E4 E5 E6 E7 E8

CHa •—

Hexahydroazepin-1-yl Propionyl

Hexahydroazepin-1-yl Propionyl

Octahydroazocin-1-yl Acetyl

Octahydroazocin-1-yl Acetyl

Piperidin-1-yl Propionyl

H Propionyl

H Acetyl

^a R⁴ = ho-/ ;.-o-

Die Stellung der veresterten Hydroxylgruppe ist in Klammern angegeben

CHa CHa

Die erfindungsgemäßen Derivate hemmen das Wachstum von pathogenen Bakterien, insbesondere von grampositiven Bakterien, Arten von Mycoplasma und gramnegativen Bakterien, wie Arten von Pasteurella.. Diese Derivate eignen sich ins-

besondere zur Bekämpfung von Arten von Pasteurella, wie Pasteurella multocida und Pasteurella hemolytica, und zur Bekämpfung von Arten von Mycoplasma, wie Mycoplasma gallisepticum und Mycoplasma hypopneumoniae, nämlich dem für mycoplasmale Pneumonie bei Schweinen ursächlichen Mikroor-

gamsmus.

Die minimalen Hemmwerte (MIH-Werte), bei denen Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen bestimmte Bakterien hemmen, gehen aus den Tabellen IX und X hervor. Die in Tabelle IX angegebenen MIH-Werte sind durch übliche Agarverdünnungsversuche ermittelt worden. Die in Tabelle X angeführten MIH-Werte sind unter Anwendung herkömmlicher Brühverdünnungsmikrotiterversuche ermittelt worden.

ω O

cn

TABELLE IX Antibiotische Wirksamkeit von am C-20 abgewandelten Derivaten

Versuchsorganismus	Dl	D4	Versuchsverbindung	D5	D5a	D6	DlO	D14	M3	L5
	2	0,5 ·	0,5	0,5	0,5	0,25	0,25	4	1
Staphylococcus aureus Xl. 1	2	0,5	0,5	0,5	0,5	0,25	0,25	8	1
C Staphylococcus aureus V41	2	0,5	1	1	0,5	0,25	0,5	32	2
Staphylococcus aureus X400	2	0,5	0,25	0,5	0,5	0,25	0,25	8	1
Staphylococcus aureus Sl3'E	2	0,5	0,5	0,5	0,5	0,25	0,5	8	1
Staphylococcus epidermidis EPIl	1	0, 2 5	0,12	0,25	0,25	0,12	0,12	2	0,5
Staphylococcus epidermidis EPI2	1	0,25	0,5	0,25	0,5	NU h	NU	4	0,5
Streptococcus pyogenes C203	0,5	0,25	0,5	0,25	0,5	0,25	0,5	2	0,5
Streptococcus pneumoniae Park I	32	1	8	2	4	4	• 4.	-	16
Streptococcus Gruppe D X66	16	2	8	2	8	4	4	-	16
Streptococcus Gruppe 9960	16	8	16	8	16	4	4	128	32
Haemophilus influenzae CL.	16	8	128	8	16	8	8	128	16
Haemophilus influenzae 76	_g	64	128	64	64	32	32	-	-
Escherichia coli NlO	-	64	4	128	128	64	32	-	-
Escherichia coli EC14	128	32	8	8	16	8	16	-	16
Escherichia coli TEM

to CJl

to O

TABELLE IX (Fortsetzung)

Versuchsorganismus	M4	L4	Versuchsverbindungen T6 Tl 3 D2 D3	4	0,5	8	D7	DIl	D12
Staphylococcus aureus Xl.1	4	2	4	4	0,5	8	0,5	0,5	0,5
Staphylococcus aureus V41	4	2	4	8	1	16	0,5	0,5	0,5
Staphylococcus aureus.X400	8	2	8	4	0,5	8	0,5	0,5	0,5
Staphylococcus aureus Sl3E	4	2	4	4	1	8	0,5	0,5	0,5
Staphylococcus epidermidis EPIl	4	2	4	2	0,5	4	0,5	0,5	0,5
Staphylococcus epidermidis EPI2	2	1	2	4	0,25	1	0,25	0,25	0,2!
Streptococcus pyogenes C203	2	1	2	16	0,25	8	0,06	0,5	0,5
Streptococcus pneumoniae Park I	32	8	8	128	16	128	0,5	2	1
Streptococcus Gruppe D X66	-	32	-	-	16	32 ·	4	8	4
Streptococcus Gruppe 9960	• -	16	-	128	16	64	8	8	8
Haemophilus influenzae CL.	128	16	64	128	16	64	16	64	16
Haemophilus influenzae 76	128	16	-	-	-	-	16	8	8
Escherichia coli NlO	-	- -	-	-	-	-	64	-	-
Escherichia coli EC14	-	-	-	-	16	-	64	-	128
Escherichia coli TEM	-	-	-	16	-	64

fcO CJI

to O

σι

TABELLE IX (Fortsetzung)

VersuGhsorganismus	Dl 3	D15	Versuch s verbind Vi D19 D20 D21	0,5	1	b ng D22		-	D23	D24	D25
Staphylococcus aureus Xl.1	0,5	2	1	0,5	1	1	64	0,5	0,5	0,5
Staphylococcus aureus V41	1	2	1	0,5	1	0,5	0,5	0,5	0,5
d Staphylococcus aureus X400	1	4	1	0,5	1	1	. 1	1	1
Staphylococcus aureus Sl3E	1	2	1	0,5	1	0,5	0,5	0,5	0,5
Staphylococcus -epidermidis EPIl	1	2	1	0,25	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Staphylococcus epidermidis EPI2	0,25	1	0,25	0,25	0>5	0,25	0,5	0,25	0,25
Streptococcus pyogenes C203	2	0,5	0,5	0,12	0,5	0,25	0,5	0,25	0,25
Streptococcus pneumoniae Park I	2	1	0,25	8	4	1	0,5	1	0,5
Streptococcus Gruppe D X66	2	32	16	8	8	8	4	4	4
Streptococcus Gruppe 9960	2	32	16	16		8	8	8	4
e Haemophilus influenzae CL.	16	32	16	16	16	16	16	32	16
f Haemophilus influenzae 76	8	32	16	128	64	8	8	8	8
Escherichia coli NlO	-	-	128	128	64	64	64	128
Escherichia coli EC14	-	-	128	32	32	64	64	128
Escherichia coli TEM	—	64	32	32	32	32

ω ο

to ο

cn

TABELLE IX (Fortsetzung)

VersuchsOrganismus	D26	Versuchsverbindung D27	D28
Staphylococcus aureus Xl.1	0,5	1	2
Staphylococcus aureus V41	0,5	1	2
Staphylococcus aureus X400	0,5	1	4
Staphylococcus aureus Sl3E	0,5	1	2
Staphylococcus epidermidis EPIl	0,5	1	2
Stapnylococcus epidermidis EPI2	0,25	0,25	Ι
Streptococcus pyogenes C203	0,25	0,25	Ο,5
Streptococcus, pneumoniae Park I	0,25	0,5	2 s
Streptococcus Gruppe D X66	1	2	8
Streptococcus Gruppe 9960.	2	4	8
Haemophilus influenzae CL.	32	32	32
Haemophilus influenzae 76	8	16	32
Escherichia coli NlO	128	128	-
Escherichia coli EC14	128	128	-
Escherichia coli TEM	32	32	64

CXl

ω ο

σι

cn

Versuchsorganismus

Klebsiella X26

Klebsiella X26

Klebsiella X26

Dl

D4

TABELLE IX (Fortsetzung)

DlO

Versuchsverbindung D5 D5a D6

D14 M3

16

M4

16

32

L4

16

32

_g

T6

Tl 3

D2

D7

DIl

L5

D12

D13 Dl. 5 D19 D20 D21 D22 D23 D24 D25 D26 D27

32

64

64

128 128

64

64

D28 .'·* —— ι

64

MIH-Wert in μg/ml

Nummern der Verbindungen von Tabelle I bis IV

c Gegenüber Penicillin resistenter Stamm Gegenüber Methicillin resistenter.Stamm Gegenüber Ampicillin sensitiver Stamm Gegenüber Ampicillin resistenter Stamm

^Nicht wirksam bei 128 μg/ml, nämlich der höchsten untersuchten Wirkstoffkonzentration Nicht untersucht ·

σι

cn

TABELLE X-

Äntibiotische Wirksamkeit von am C-20 abgewandelten Derivaten'

Versuchsorganismus	Dl	D2	D3	Versuchsverbindung D4; D5 D6	1 ,56	0,78	D7	DlO	DIl	Dl 2
Staphylococcus aureus	0,78	0,78	12,5	0,39	3,12	0,78	1,56	0,39	1,56	1 ,56
Streptococcus sp. 80	6,25	6,25	12,5	0,09	3,12	3,12	3,12	0,78	3,12	3,12
Pasteurella multocida 17E	6,25	25	50	6,25	3,12	6,25	6,25	1,56	12,5	6,25
Pasteurella multocida 6OA	6,25	6,25	50	6,25	1,56	, 1,56	6,25	3,12	50	12,5
Pasteurella haemolytica 22C	6,25	3,12	50	6,25	1,56	1 ,56	3,12	1,56	25	3,12
Mycoplasma gallisepticum	12,5	3,12	25	0,39	0,39	0,78	0,39	0,097	-0,048	^0,04
Mycoplasma synoviae	0,39	0,78	6,25	<0,05	50	50	0,39	-0,048	0,78	0,39
Mycoplasma hyorhinis	50	> 50	50	50	1,56	1,56	25	12,5	6,25	12,5
Mycoplasma hyopneumoniae	12,5	12,5	6,25	0,78	1,56	0,78	1,56	3,12

ω O

bo cn

cn

TABELLE X (Fortsetzung)

Versuchsorganismus .	Dl 3	D14	Dl 5	D19	Versuchsverbindung D20 D21 D22	5	0,78	1,56	P 2.3	D24	D25	L5
Staphylococcus aureus	3,12	0,78	6,25	0,78	0,78		1,56	3,12	3,12	3,12	3,12	1,56
Streptococcus sp. 80	6,25	1,56	12,5	3,12	3,12		3,12	12,5	1,56	3,12	3,12	0,78
Pasteurella multocida 17E	12,5	3,12	12,5	3,12	3,12	3,12	12,5	6,25	12,5	12,5	6,2 5
Pasteurella multocida 6OA	12,5	3,12	12,5	3,12	3,12	3,12	3,12	12,5	6,25	12,5	12,5
Pasteurella haemolytica 22C	12,5	1,56	25	3,12	3,12	1,56	0,78	3,12	6,25	3,12	12,5
Mycoplasma gallisepticum	6,25.	1,56	3,12	1,56	0,78	0,39	0,78	0,097	0,39	0,39	6,25
Mycoplasma synoviae	1,56	0,39	1,56	0,39	0,19	-	25	0,097	0,097	0,097	3,12
Mycoplasma hyorhinis	50	>50	>50	50	50	0,195	1,56	6,25	25	12,5	50
Macoplasma hyopneumoniae	3,12	0,78	3,12	3,12	0,78	0,78	0,78	0,39	NUe

MIH-Werte in Nummern der Verbindungen von Tabelle II und IV 'Rinderisolat Vögelisolat 'Nicht untersucht

ω ο

to ο

cn

cn

TABELLE X (Fortsetzung)

Versuchsorganismus	D26	D27	Versuchsverbindung D28 D5a L4	0,39	6,25	1	T6	6	T13	1	M3	1	M4
Staphylococcus aureus	3,12	3,12	3,12	0,78	6,25		2,5		,25		2,5	1	2,5
Streptococcus sp. 80	0,78	0,78	3,12	6,25	12,5	>	50	>	50	>	50	>	2,5
Pasteurella multocida 17EC	6,25	6,25	6,25	3,12	12,5	>	50	>	50	>	50	>	50
Pasteurella multocida 6OA	12,5	12,5	25	3,12	25		50		50		50	>	50
Pasteurella haemolytica 22C	12,5	.12,5	25	0,78	12,5	3	50	1	50	6	50	3	50
Mycoplasma gallisepticum	<0 , 0 4 8	<0,048	0,097	0,195	1,56	0	/12	1	,56		,25	6	,12
Mycoplasma synoviae	0,78	<0 , 0 4 8	0,195	3,12	50	>	,78	>	,56	>	25	>	,25
Mycoplasma hyorhinis	25	• 25	25	0,195	1,56	1	50		50	1	50	6	50
Mycoplasma hyopneumoniae	0,78	0,39	1,56	2,5	25	2,5	,25

MIH-Werte in |jg/ml

Nummern der Verbindungen von Tabelle I bis IV 'Rinderisolat Vogelisolat

Die erfindungsgemäßen, am C-20 abgewandelten Derivate haben sich auch in vivo gegenüber bei Labortieren experimentell hervorgerufenen Infektionen als antimikrobiell wirksam erwiesen. Zu diesem Zweck werden zwei Dosen der Ver-Suchsverbindungen Mäusen verabfolgt, die experimentell mit einem grampositiven Bakterium, nämlich mit Streptococcus pyogenes C203, infiziert worden sind, wobei die dabei beobachtete Wirksamkeit in Form eines ED --Werts (wirksame Dosis in mg/kg, die einen Schutz von 50 % der Versuchstiere ergibt, J. Bacteriol. 81, 233 bis 235 (1961)), gemessen wird. Die dabei für beispielsmäßige Verbindungen erhaltenen EDj-rj-Werte gehen aus der folgenden Tabelle XI hervor. · ·

- 39 TABELLE XI

ED,_ ..-Werte der am C-20 abgewandelten Derivate gegenüber Streptococcus pyogenes C203 an der Maus

b

Versuchsverbindung Subkutan Oral

Dl . 1,2 50

D2 0,9 50

D4 6,0 19

D5 1,3 50

D5a 1,5 34

D6 0,7 14

DlO >10 68

DIl 7,5 19

D12 2,0 <6,3

D14 1,0 50

D19 2,9 46

D20 1,7 34

^D21 ' 1/0 . 10

D22 0,8 40

^L5 . . 1,8 . . _v . 100 ..

M3 >10 >100

2.5 ^{T13 >10} . ³⁰

mg/kg χ 2, die Dosen werden 1 und 4 S.tundön nach Infektion gegeben ' Nummern der Verbindungen von Tabellen I bis IV

Manche der erfindungsgemäßen C-2 0 abgewandelten Derivate haben sich auch in vivo gegenüber durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionen als antibakteriell ; wirksam erwiesen. Die bei entsprechenden Versuchen, bei denen beispielsmäßige Verbindungen gegenüber einer Infektion durch Pasteure 11a bei 1 Tag alten Hühnchen geprüft wurden, erhaltenen Ergebnisse gehen aus den folgenden Tabellen XII und XIII hervor. Die zu untersuchenden Verbindungen werden, nach Infektion der Hühnchen mit Pasteurella multocida (0,1 ml

_4 .· . .

einer 10 .-Verdünnung einer 24-stündigen.Tryptosebrühekultur von Pasteurella multocida vom Vogel subkutan gegeben) parenteral- oder oral verabfolgt. Bei diesen Versuchen ge- .hen all-e, nicht, mit Wirkstoff, behandelten, infizierten. Hühnchen innerhalb von 24 Stunden nach Infektion durch Pasteurella ein, falls nichts anderes angegeben ist. Bei den in Tabelle XII zusammengefaßten Versuchen werden die Verbindungen durch subkutane Injektion in einer Dosis von 30 mg pro kg jeweils 1 und 4 Stunden nach Infektion der Hühnchen mit Pasteurella multocida verabfolgt. Bei den in Tabelle

20:, ΧΠΙ zusammengefaßten Versuchen werden die Verbindungen im wirkstoffhaltigen Trinkwasser (in einer Konzentration von etwa. 0,5 g/l) verabfolgt, das -die. Hühnchen 4 bis 20 Stunden vor der Infektion mit Pasteurella multocida und während der 3-tägigen Versuchsdauer erhalten... . . _

- 41 TABELLE XII

Wirksamkeit von am C-20 abgewandelten Derivaten nach Verabfolgung an mit Pasteurella multocida infizierten Hühnchen

Versuchsverbindung Anzahl an toten Tieren/Anzahl an behandelten Tieren

Dl 0/10

D2 0/10

^D4VlO

D5 0/10

D6 0/10

D7 3/10

DlO 10/10

DIl 10/10

D12 9/10

D14 2/10

D19 0/10

D21 7/10

D22 - 0/10

. D23 ... . 8/10

D24 2/10

D25 0/10

D26 10/10

^D278/¹⁰

D28 0/10

L5 0/10

Subkutane Verabfolgung,

Nummern der Verbindungen von Tabellen II und IV

- 42 - TABELLE XIII

Wirksamkeit von am C-20 abgewandelten Derivaten nach Verabfolgung an mit Pasteurella multocida infizierten Hühnchen

Versuchsverbindung Anzahl an toten Tieren/Anzahl an behandelten Tieren

Dl 9/1°

D2 5/10

_D4 6/10

D5 2/10

D6 VlO

D7 2/10

DU * 8/10

' D12 3/10

D14 0/1°

D19 3/10

D20 0/10

D21 -.- - 3/10.

D22 5/10

D23 · 4/10

D25 VlO

D2S . 7/10

Verabfolgung im verfügbaren Trinkwasser in einer Konzentration von etwa, 0,5 g/l

Nummer der Verbindungen von Tabelle II

Die Erfindung bezieht sich weiter auch auf Methoden zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Bakterien und Mycoplasmen hervorgerufen werden. Zur Durchführung dieser erfindungsgemäßen Methoden verabreicht man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) parenteral oder oral an ein infiziertes oder suszeptibles warmblütiges Tier. Die Verbindungen können auch durch Insufflation, nämlich durch Einblasen der Verbindung in Form eines wirkstoff haltigen Staubs, in einen Raum verabreicht werden, in dem die Tiere oder das Geflügel gehalten werden. Hierdurch atmen Tiere oder Geflügel den in der Luft vorhandenen wirkstoffhaltigen Staub ein. Der wirkstoffhaltige Staub kann auch durch die Augen in den Körper aufgenommen werden, und dieser Vorgang wird als intraokulare Injektion

15 .bezeichnet.

Die zur Bekämpfung der Infektion wirksame Dosis schwankt in Abhängigkeit von der Stärke der.Infektion sowie dem Alter, Gewicht und Zustand des Tieres. -Die für ei-nen Schutz

2.0 erforderliche Gesamtdosis liegt im allgemeinen jedoch im . Bereich von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, und vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 50 mg/kg. Die für eine orale Verabreichung erforderliche Dosis, liegt im allgemeinen im Bereich.von 1 bis etwa 300 mg/kg, und vorzugsweise im Bereich von etwa Ibis etwa Γ00 mg/kg. Geeignete Dosierungsvorschriften lassen sich entsprechend.zusammenstellen.

Der bequemste Weg zur Verabreichung der Verbindung besteht häufig in einer Einformulierung in das Futter oder Trink- -wasser. Hierzu eignen sich die verschiedensten Futtermittel unter Einschluß der herkömmlichen Trockenfutter, Flüssigfutter und Pelletfutter. .

Zur Erfindung gehören weiter auch Zusammensetzungen, die 3g sich zur Bekämpfung von Infektionen eignen, welche durch Bakterien und Arten von Mycoplasma hervorgerufen werden. Diese Zusammensetzungen enthalten eine Verbindung

der Formel (I) zusammen mit einem geeigneten Träger. Solche Zusammensetzungen lassen sich unter Anwendung bekannter Methoden zu einer parenteralen oder oralen Verabreichungsform formulieren.

5.

Die Methoden zur Einformulierung von Wirkstoffen in Tierfutter sind bekannt. Eine hierzu bevorzugte Methode besteht in der Bildung eines konzentrierten Wirkstoffvorgemisches, das dann zur Herstellung wirkstoffhaltxger Futtermittel verwendet wird. Solche Vorgemische enthalten gewöhnlich etwa 2 bis etwa 400 g Wirkstoff pro kg Vorgemisch. Bei den Vorgemischen kann es sich entweder um flüssige oder feste Zubereitungen handeln.

Die fertige Formulierung von Futtermitteln für. Tiere oder Geflügel ist abhängig von der zu verabreichenden Wirkstof fmenge. Zur Herstellung von Futtermitteln, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, können übliche Methoden zur Formulierung, Vermischung und Pelleti-.20 sierung von Futter angewandt werden. ....

Wirksame in.jizierbare Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, können entweder die Form von Suspensio-, · nen oder von Lösungen haben.. Für., die. Herstellung geeigne-.25 ter Formulierungen gilt natürlich, daß die Wasserlöslich- . keit der Säureadditionssal.ze im allgemeinen größer ist als. die der freien Basen. In ähnlicher Weise sind die Basen in verdünnten Säuren oder in sauren Lösungen besser löslich . als in neutralen oder basischen Lösungen.

In der Lösungsform ist die Verbindung in einem physiologisch unbedenklichen Träger gelöst. Solche Träger enthalten ein geeignetes Lösungsmittel,, erforderlichenfalls Konservierungsmittel , wie Benzylalkohol, und Puffer. Zu brauchbaren Lösungsmitteln gehören beispielsweise Wasser und wäßrige Alkohole, Glykole und Carbonatestsr, wie Diethylcarbonat. Derartige wäßrige Lösungen enthalten im

allgemeinen nicht mehr als 50 Vol.-% an organischem Lösungsmittel .

Für injizierbare Suspensionszu^arnmensetzungen braucht man ein flüssiges Suspendiermedium mit oder ohne Hilfsstoffen als Träger. Beim Suspendiermedium kann es sich beispielsweise um wäßriges Polyvinylpyrrolidon, inerte Öle, wie Pflanzenöle oder hochgereinigte Mineralöle, oder wäßrige Carboxymethylcellulose handeln..

10 .

Geeignete physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe sind erforderlich, um die Verbindung in Suspensionszusammensetzungen suspendiert zu halten. Die Hilfsstoffe können unter anderem aus Verdickungsmitteln ausgewählt werden, wie Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Alginaten. Manche oberflächenaktive Mittel sind ebenfalls als Suspendiermittel brauchbar. Beispiele für Suspendiermittel dieser Art sind Lecithin, Addukte aus Alkylphenölen und Polyethylenoxid, Naphthalinsulfonate, Alkylbenzolsulfonate und Polyoxyethylensorbitanester.

Manche Substanzen, die die Hydrophilie, Dichte und Oberflächenspannung des flüssigen Suspendiermediums beeinflussen, können in Einzelfällen auch die Bildung injizierba-25- rer Suspensionen unterstützen. Brauchbare Suspendiermittel dieser Art sind daher beispielsweise Antischaummittel auf Siliconbasis, Sorbit und Zucker.

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert. In diesen Beispielen wird die Abkürzung 20-DH-DO für den Begriff 20-Dihydro-20-deoxy verwendet.

- 46 ^ Herstellung 1

20-Dihydrotylosin (Relomycin)

Eine Lösung von Tylosinbase (30,0 g, 32,8 mMol) in 2-Propanol (300 ml) und Wasser (200.ml) behandelt, man über eine Zeitdauer von 5 Minuten anteilweise mit Natriumborhydrid (315 mg, 8,2 mMol). 30 Minuten nach beendeter Zugabe wird der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zusatz von In Schwefelsäurelösung auf 7,0 eingestellt. Die neutralisierte Lösung wird zur Entfernung des 2-Propanols unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende wäßrige Lösung behandelt man mit gesättigter Natriumbicarbonatlösüng (500 ml). Das Gemisch wird mit Dichlormethan (dreimal je 300 ml) extrahiert,, worauf man die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung (200 ml) extrahiert und dann über Natriumsulfat trocknet. Durch Filtration und anschließende Eindampfung gelangt man zu einem glasartigen Material., das in η-Hexan aufgebrochen., auf einem Filter gesammelt und an der Luft getrocknet wird, wodurch man .28,5 g (95 %) 20-Dihydrotylosin erhält.

Herstellung 2 25 20-Dihydrodesmycosin

Eine Lösung von Desmycosin (10 g, 13 mMol) in einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser (1 : 1, 175 ml) wird bei Raumtemperatur unter Zusatz von NaBH. (125 mg, 3,3 mMol) gerührt. Nach 0,5 Stunden wird der pH-Wert des Reaktionsgemische.s mit In H₉SO auf 7,0 eingestellt. Der Alkohol wird unter verringertem Druck entfernt. Die wäßrige Lösung wird mit gesättigter NaHCO-.-Lösung versetzt und das Produkt in CH„C1„ extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na SO.) und das Lösungsmittel unter verringertem . Druck entfernt, wodurch man zu 9,65 g 20-Dihydrodesmycosin (12,5 mMol, Ausbeute 96 %) als weißem Schaum gelangt.

- 4.7 ¹ Herstellung 3

20-DH-DO-20-Ioddesmycosin (Methode 1) · ·

Man löst 20-Dihydrodesmycosin (2,0 g, 2,6 mMol) und Tetran-butylammoniumiodid (1,5 g, 3,9 mMol) in CH₂Cl₂ (30 ml) unter Zusatz von s-Collidin (0,6 ml, 4,5 mMol). Die Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78⁰C gekühlt und mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,6 ml, 3,9

¹^ mMol) behandelt, das man tropfenweise mit einer Spritze zusetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei -78⁰C und läßt es dann auf Raumtemperatur kommen (etwa 30 Minuten). Man gibt NaHCO^-Lösung zu und extrahiert das Produkt mit CH„C1₂. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₉SO₄) und zu einem roten Öl eingedampft, das man einer schnell chromatographischen Reinigung mit Siliciumdioxidgel unterzieht, wobei man zuerst mit CH₂Cl₂ (400 ml) und dann stufenweise mit folgenden Lösungen aus CH Cl₂ und CH₃OH eluiert: 98:2 (250 ml), 96:4 (500 ml), 95:5 (250 ml),

94:6 (750 ml) und 92:8 (250 ml). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch identifiziert, vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 20-DH-DO-20-Ioddesmycosin (595 mg, 0,67 mMol, Ausbeute 26 %) als weißem Schaum gelangt.

25 '

Herstellung 4 20-DH-DO-20-Ioddesmycosin (Methode 2)

Man löst 20-Dihydrodesmycosin (5,0 g, 6,5-mMol) und Triphenylphosphin (2,54 g, 9,70 mMol) in Dimethylformamid (DMF) (10 ml). Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und währenddessen tropfenweise mit Iod (2,46 g, 9,70 mMol) in DMF (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und dann in kalte gesättigte NaHCO,-Lösung gegossen. Das Produkt wird mit CHCl-. (zwei Anteile) extrahiert, und die vereinigten CHCl-.-Ex-

; - 48 -

! ' trakte werden zur Entfernung von nichtumgesetztem Iod mit 0,1 molarem Natriumthiosulfat geschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet (Na-SO.) und unter vermindertem Druck zu einem hellgelben Öl eingeengt, das man durch Schnellchromatographie über Siliciumdioxidgel reinigt

Die Säule wird zuerst mit CH-Cl- (500 ml) und dann mit • 250 ml-Anteilen folgender Gemische aus CH₂Cl₂ und CH₃OH eluiert: 98:2, 96:4, 95:5, 94:6, 92:8, 88:12 und 86:14

Die das gewünschte Produkt enthaltenden^Fraktionen werden wie bei der Herstellung 3 identifiziert und vereinigt, wodurch man zu 1,78 g (2,0 mMol, Ausbeute 31 %) 20-DH-DO-20-Ioddesmycosin als weißem Schaum gelangt.

B e is ρ i eil .'.' ' ,15 . .

20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-l-yl)desmycosin

Man löst 20-DH-DO-20-Ioddesmycosin (575 mg, 0,65 mMol) in Acetonitril (.10 ml) und versetzt diese Lösung mit Hepta-

methylenimin (0,37 g, 0,41 ml, 3,3 mMol). Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann werden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in CH-Cl- gelöst und die Lösung mit gesättigter NaHCO-.-Lösung extrahiert. Die organische

Schicht wird getrocknet (Na-SO.) und dann unter verringertem. Druck zu einem hellbraunen Schaum eingeengt. Der Schaum wird durch Schnellchromatographie über Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man zur Elution jeweils 250 ml folgender Gemische aus CH-Cl- und CH^OH verwendet: 98:2,

96:4, 94:6, 9 : .1, 88 :12 , 82 :18, 65 : 35 , .1:1, 1:3. Abschließend eluiert man noch mit 300 ml CH OH. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie identifiziert, vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 397 mg (0,46 mMol,

3.5 Ausbeute 71 %) 20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-l-yl)desmycosin als weißem Schaum gelangt.

- 49 1 Beispiel 2

2 0-DH-DO-20-(Hexahydroazepin-l-yl)desmycosin

Eine Lösung von Desmycosin (10 g, 13 mMol) in wasserfreiem Methanol (100 ml) wird unter Stickstoffatmosphäre rasch zu einer Lösung von NaBH-^CN (3,3 g, 52 mMol) und Hexamethylenimin (6,5 g, 7,5 ml, 65 mMol) in wasserfreiem Methanol (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt und dann unter verringertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus CH-Cl,, und gerade so viel Ethylacetat gelöst, daß der Rückstand hierdurch in Lösung geht, und die erhaltene Lösung wird mit gesättigter NaHCO-.-Lösung extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet (Na-SO₄) und unter verringertem Druck zu einem hellgelben Schaum eingedampft. Der Schaum wird durch Schnellchromatographie über Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man zuerst mit CH₇Cl₉ (1 Liter), dann stufenweise mit jeweils 500 ml von 98:2, 96:4, 94:6, 92:8 und 9:1 Gemischen aus CH-Cl- und CH^OH und schließlich mit folgenden Gemischen aus CH Cl , CH₃OH und NH.OH eluiert: 90:10:0,5 (500 ml) und 75:25:0,5 (2 Liter). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie identifiziert, vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 6,035 g (7,07 mMol) 20-DH-DO-20-(Hexahydroazepin-1-yl)desmycosin als weißem Schaum gelangt. Andere Fraktionen, die unreines Produkt enthalten, werden in der beschriebenen Weise ebenfalls'vereinigt, in CH Cl gelöst, erneut mit NaHCO,-Lösung extrahiert und unter Verwendung einer mit Siliciumdioxidgel gefüllten Säule gereinigt, die mit einem Gemisch, aus CH₂Cl- und CH OH (9:1) gepackt ist und mit folgenden Gemischen aus CH Cl , CH OH und NH OH eluiert wird:

90:10:0,5 (500 ml) und 80:20:0,5 (1 Liter). Auf diese Weise erhält man weitere 1,372 g (1,61 mMol) an Produkt. .Die Gesamtausbeute an 20-DH-DO-20-(Hexahydroazepin-1-yl)desmy-

- 50 1 cosin beträgt demnach 7,407 g (8,68 mMol, 67 %).

Beispiel 3 5 2Q-DH-DO-20-(4-Phenylpiperidin-l-yl)desmycosin

Man löst Desmycosin (1,5 g, 2 mMol) in absolutem Methanol · (60 ml) und behandelt die Lösung in Anwesenheit von Linde 4A-MoIekularsieben mit 4-Phenylpiperidin (640 mg, 4 mMol).

Nach 0,5 Stunden gibt man NaBH₃CN (500 mg, 8 mMol) zu und rührt das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird in gesättigte NaHCO- -Lösung (200 ml) gegossen und mit; CH Cl₂ (dreimal je 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand (3,6 g) wird durch Schnellchromatographie über Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man die Elution unter Anwendung eines Gradienten von 1 Liter CH₂Cl₂ bis zu 1 Liter eines Gemisches aus MeOE und CH₂Cl₃ (5:95) und dann mit 1 Liter eines Gemisches aus MeOH und CH₂Cl₂ (5:95) durchführt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie lokalisiert, vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man 680 mg 20-DH-DO-20-(4-Phenylpiperidin-l-yl)desmyccsin er-

25 hält.

Beispiel 4

20-DH-DO-20-(Hexahydroazepin-l-yl)-4'-deoxydesmycosin

'. Sine Lösung von 4'-Deoxydesmycosin (565 mg, 0,75 mMol) in Methanol (15 ml) wird unter Argonatmosphäre 30 Minuten mit Linde 3A-Molekularsieben (2,2 g) aktiviert und dann mit ' Hexamethylenimin (0,25 ml, 2,25 mMol) .versetzt. Nach einer Stunde versetzt man das Reaktionsgemisch mit Natriumcyanoborhydrid (141 mg, 2,25 mMol). Nach weiteren 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumbicarbonat-

lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man zu 600 mg Rohpro-

dukt gelangt. Dieses Produkt wird durch praparative Dünnschichtchromatographie über Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man zur Elution Gemische aus Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxid (90:15:2) verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu 150 mg (Ausbeute 24 %) 20-DH-DO-20-(Hexahydroazepin-l-yl)-4'-deoxydesmycosin.

Beispiele 5 und 6

20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-l-yl)desmycosin, hergestellt '*·. nach dem Verfahren v.on Beispiel 2.

20-DH-DO-20-(Hexahydroazepin-l-yl)desmycosin, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1.

²⁰ Beispiel 7

20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-l-yl)desmycosin (Methode 3)

Man löst Desmycosin (4,0 g, 5,2 mMol) in absolutem Methanol (.30 ml) und behandelt die Lösung in Gegenwart von SA-Molekularsieben mit Heptamethyleniinin (1,2 g, 1,3 ml/ 10,4 mMol). Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann rasch mittels einer Pipette mit einer Lösung von NaBH (60 mg, 1,6 mMol)in absolutem Methanol (10 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit weiteren 30 mg NaBH (eine Menge.als Feststoff) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 75 Minuten gerührt und dann filtriert. Das FiItrat wird unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat (150 ml) gelöst, worauf man die Lösung mit Wasser (150 ml) extrahiert und mit NaHCO^-Lösung (100 ml) sättigt. Die Ethylacetatlösung wird dann mit 0,5 molarem NaH₃PO₄-Puffer vom pH 6,5 (150 ml) extrahiert.

- 52 -

Der Pufferextrakt wird zur Entfernung von restlichem Ethylacetat unter Vakuum eingedampft und dann rasch virrher langsamer Zugabe von 5n NaOH gerührt, wodurch man zu einem dicken weißen Niederschlag gelangt. Der. weiße Feststoff wird durch Filtration ent-

fernt, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 3,55 g 20-DH-DO-20-(Octahydroazocin^ 1-yl)desmycosin erhält. · . '

Beispiel -8 10

20-DH-DO-2Q-/I-Azaspiro/4.57decan-l-yl7desmycosin

Man löst Desmycosin (5,0 g, 6,5 mMol.) in absolutem Methanol (50 ml) und behandelt die Lösung mit l-Azaspiro/4.5_7~

¹^ decan (1,36 g, 9,8 mMol) in Gegenwart von 3A-Molekularsieben. Nach 15 Minuten gibt man NaBH CN (620 mg, 9,8 mMol) zu und rührt das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatür. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird

^O in Ethylacetat (300 ml) gelöst und die Lösung mit Wasser (300 ml und 100 ml) extrahiert. Sodann extrahiert man das Produkt aus der Ethylacetatlösung mit 0,5 molarem NaH-PO₄-Puffer mit einem pH-Wert von 6,5 (300 ml und 100 ml). Die Phosphatpufferextrakte werden vereinigt und zur Entfernung

25. von restlichem Ethylacetat unter Vakuum eingedampft. Sodann wird die Phosphatpufferlösung unter langsamer Zugabe von 5n NaOH rasch gerührt, wodurch sich ein dicker weißer Niederschlag ergibt. Der weiße Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 20-DH-DO-20-/I-Azaspiro/4.5/decan-l-yl7desmycosin (3,52 g) erhält.

B e i s ρ i e 1 9 20-DH-DO-20-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl)desmycosin

Man löst Desmycosin (11,6 g, 15 mMol) in trockenem Metha-

nol (100 ml) und versetzt die Lösung mit 1, 2,3,4-Tetrahydrochinolin (3,8 ml, 30 mMol). Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur garührt und dann mit Natriuncyanoborhydrid (1,25 g, 20 mMol; versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt and dann unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser (jeweils 100 ml) verteilt. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit wäßrigem Phosphatpuffer vom pH 6,5 (100 ml) und wäßrigem Phosphatpuffer vom pH 4,5 (100 ml) extrahiert.

Die Ethylacetatschicht wird getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand (4,6 g) durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel (Waters Prep 500) auftrennt. Die Säule wird unter Anwendung, eines linearen Gradienten aus Dichlormethan (4 1) und 5 %-igem Methanol plus 0,5 %-igem konzentriertem Ammoniumhydroxid in Dichlormethan (4 1) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden durch dünnschichtchromatographische Analyse identifiziert, gesammelt und zur Trockne eingedampft, wodurch man 3,4g der Titelver-

20 bindung erhält.

Beispiel 10

20-DH-DO-20-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)desmycosin

25 *

Man löst Desmycosin (11,6 g, 15 mMol) in trockenem Methanol (100 ml) und versetzt die Lösung mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (3,8 ml, 30 mMol). Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mitNatriumcyanoborhy-

QQ drid (1,25 g, 20 mMol) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser (jeweils 150 ml) verteilt. Die organische Schicht wird hierauf der Reihe nach mit Phosphatpuffer

3g vom pH 6,5 (100 ml) und Phosphatpuffer vom pH 4,5 (100 ml) extrahiert. Der Pufferextrakt vom pH 4,5 wird unter verringertem Druck zur Entfernung von Ethylacetat eingeengt,

pH-Wert wird mit 5n Natriumhydroxid auf 10 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird gesammelt.und an der Luft getrocknet, wodurch man 5,6 g der Titelverbindung erhält. .

5 ' ·

B e is ρ i e 1 11

20-DH-DO-20-(1/2,3, 6-Tetrahydropyridin-l-yl)desmycosin

Man löst Desmycosin (11,6 g, 15 mMol) in trockenem Methanol (100 ml) und versetzt die Lösung mit 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (2,8 ml, 30 mMol). Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumcyanobörhydrid (1,25 g, 20 mMol) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat (150 ml) gelöst. Die -Lösung wird zuerst mit Wasser (150 ml) und dann mit wäßriger Phosphatpufferlösung vom pH 6,5 (zweimal je 100 ml) extrahiert. Die Pufferlösungen werden zur Entfernung von Ethylacetat getrennt unter verringertem Druck eingedampft und dann mit 5n Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt. Die entstandenen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt und an der Luft getrocknet, wodurch man zu 5,4g (erster Extrakt) und 3,2 g (zweiter Extrakt)

25 der Titelverbindung, gelangt.

Bei s ρ i e 1 e 12 bis 31

Unter Anwendung der in den Beispielen 1, 2, 7 oder 8 beschriebenen Verfahren stellt man folgende weitere Verbindungen her.

20-DH-DO-20-(Octähydroazöcin-l-yl)lactenocin 20-DH-DO-2 0-(Pyrrolidin-1-yl)desmycosin 35 20-DH-DO-20-(Azacyclotridecan-l-yl).desmycosin 20-DH-DO-20-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)desmycosin 20-DH-DO-20-(Hexahydroazepin-1-yl)macrocin

20-DH-DO-20-/3-Azabicyclo/3.2.27nonan-3-yl7desmycosin 20-DH-DO-20-(Piperidin-l-yl)desmycosin

20-DH-DO-20-/3-(N,N-Diethylcarbamoyl)piperidin-l-yl7desmycosin

20-DH-DO-20-/T4-Piperidino)piperidin-l-yl/desmycosin 20-DH-DO-20-(Octahydro-lH-azonin-1-yl)desrnycosin 20-DH-DO-20-(Decahydrochinolin-1-yl)desmycosin 20-DH-DO-20-/T,3,S-Trimethyl-ö-azabicyclo/iB. 2.l/octan-6-yl7desinycosin

20-DH-DO-20-(Dodecahydrocarbazol-9-yl)desmycosin 20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-1-yl)tylosin 20-DH-DO-20-( S-Azabicyclo/I. 2 . 2_7nonan-3-yl) tylosin 20-DH-DO-20-(4-Phenyl-l,2,3,β-tetrahydropyridin-l-yl)desmycosin

15 20-DH-DO-20-(4-Benzylpiperidin—1-yl)desmycosin

20-DH-DO-20-/4-(Ethylendioxy)-piperidin-l-yl/desmycosin 20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-1-yl)macrocin 20-DH-DO-20-(Hexahydroazepin-l-yl)lactenocin.

20 Beispiele 32 bis 35 .

Unter Anwendung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens stellt man 20-DH-DO-20-(3,3,5-Trimethylhexahydroazepin-1-yl)desmycosin her und trennt dieses dann durch Schnellchromatographie über Siliciumdioxidgel in seine einzelnen Isomeren auf.

In entsprechender Weise stellt man auch 20-DH-DO-20-(Dodecahydrocarbazol-9-yl)desmycosin (Verbindung D25) her,

3Q bei dem es sich ebenfalls um ein Gemisch aus zwei Isomeren handelt. Das Gemisch wird durch Schneilchromatogra-. phie über Siliciumdioxidgel in zwei Fraktionen aufgetrennt, von denen jede reich an einem der Isomeren ist. Jede, der durch ein Isomeres angereicherten Fraktionen

weist ein ähnliches Wirkungsmuster wie das Gemisch auf.

. - 56 Beispiele 36 und 37

Unter Anwendung üblicher Verfahren stellt man 20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-1-yl)desmycosindihydrochlorid und die Tartratsalze ausgehend von 20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-1-yl)desmycosin her.

In den folgenden Tabellen XIV bis XVII sind bestimmte physikalische Daten- für beispielsmäßige Verbindungen zusammengefaßt.

ω cn

ω ο

to cn

cn

cn

TABELLE XIV

Physikalische Eigenschaften von am C-20 abgewandelten Derivaten von Desmycosin

20-Substituent

Verbindung' Nr.

Pyrrolidin-1-yl Dl

4-Phenylpiperidin-l-yl D4

Hexahydroazepin-1-yl D5

Hexahydroazepin-1-yl D5a

Octahydroazocin-1-yl D6

Azacyclotridecan-1-yl DlO

4-Piperidinopiperidin-l-yl D13

3-Azabicyclo/3.2.27nonan-3-yl D14

Piperidin-1-yl D2

4-Hydroxypiperidin-l-yl D3

Octahydro-lH-azonin-1-yl D7

1, 2,3,4-Tetrahydrochinolin- _nl, -yl

1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-

2-yl D12

3-(Ν,Ν-Diethylcarbamoyl)-

piperidin-1-yl D15

l-Azaspiro/4 . 5_7decan-l-yl D19

FDMS Starum-ion (m++l)	UV-Spektrum Xmax(e)	(21	800)	Titrierbare Gruppen	9,5	TLCd R -Wert
827		(21	500)	7,9,		0,30
917	283	(21	500)		9,6
855	282	(21	750)	7,9
839	282	(19	500)		9,4
869	282	(18	600)	7,9,	9,5
939	282	(20	500)	8,0,	9,2
924	282	(24	500)	6,0,	9,2
881	282	(20	750)	7,9,	9,1
841	282	(20	000)	7,8,	8,7
857	282	(26 sh	700) (24 500)	7,1,	9,0
883	282		7,9,
888	271 281

283 (20 600)

282 (20 500) 282 (21 500)

7,4, 8,6 7,9, 9,8

ω οι

ω O

to

cn

fcO

cn

TABELLE XIV (Fortsetzung)

20-Substituent

Verbindung Nr.

FDMS Stammion	UV-Spektrum	(21	:)b	Titrierbare TLC	9,4
(m++l)	Xmax(£	(21	500)	Gruppen0 Rf~Wert	9,7
895	282	(21	000)	7,9,
908	282	(21	000)	8,0,	9,0
839	282	(21	130)		9,4
ft96	282	(22	390)	7,7,	9,95
897	283		500)	7,9,	9,4
935	282	(19		7,95,	7.3, 9,2
		500)	7,9,
869,151	282	5,4,

Decahydrochinolin-1-yl D20

1^3,3-Trimethyl-6-azabicyclo-

/3.2.1/octan-l-yl D21

1,2,3,6-Tetrahydropyridin-l-yl D22

3,3,5-Trimethylhexahydroazepin-

1-yl, Isomeres I D23

3,3,5-Trimethylhexahydro-azepin-

1-yl, Isomeres II D24

Dodecähydrocarbazol-9-yl D25

Octahydroazocin-1-yl D6^e

Octahydroazocin-1-yl qs^

Nummern der Verbindungen von Tabelle II

Versuch in Methanol oder Ethanol 'Versuch in 66 %-igem wäßrigem DMF

Platten aus Siliciumdioxidgel 60,Lösungsmittelgemisch aus CH CL, MeOH und NH OH (90:10:0,5) "Dihydrochloridsalz "Tartratsalz .

GJ Cu to tO H-¹ t-¹

cn o cno cn ο cn ι-

TABELLE XV

Physikalische Eigenschaften von am C-20 abgewandelten Derivaten von Macrocin

FDMS _d

on ο κ 4- -4- 4- Verbindung Stammion UV-Spektrum Titrierbare TLC 20-Substituent ., ^J /+.tv v Tc » h ^. c „ _r,

Nr. (m +1) Amax(t) ^D Gruppen R_f-Wert

Hexahydroazepin-1-yl M3 985 6,91, 9,40 0,26

Octahydroazocin-1-yl M4 999 282 (24 000) 6,90, 9,25

Nummern der Verbindungen von Tabelle III

Versuch in Methanol ¹^

c ι

Versuch in 66 %-igem wäßrigem DMF

Platten aus Siliciumdioxidgel 60, Lösungsmittelgemisch aus CH₀Cl₀, MeOH und NH.OH (90:10:0,5) Il 4

ω cn-

ω O

to cn

to ο

cn

TABELLE XVI

Physikalische Eigenschaften von am C-20 abgewandelten Derivaten von Lactenocin

20-Substituent

Verbindung Nr. FDMS Stammion

UV-Spektrum λ max (£ )

Titrierbare Gruppen

Hexahydroazepin-1-yl Octahydroazocin-1-yl

L4 L5 841 282 (21 500)" 855 282 (21 500)'

8,0, 9,70 7,8, 9,3

Nummern der Verbindungen von Tabelle IV Versuch in Ethanol "Versuch in Methanol

Versuch in 66 %-igem wäßrigem DMF

ω ω to to π-· t-·

cn ο cn ο cn ο σι

TABELLE XVII

Physikalische Eigenschaften von am C-20 abgewandelten Derivaten von Tylosin

FDMS

_on . , . ., . Verbindung Stammion H^{v s}P^e^

20-Substxtuent Mi ⁺+l ) A max (£

Octahydroazocin-1-yl T6 1013 282 (22 000)

3-Azabicyclo/3..2,27nonan-3-yl T13 1025 282 (21 500)

- 62 ¹ Beispiele 38 bis 61

Unter Anwendung der in den vorherigen Beispielen beschriebenen Verfahren werden folgende weitere Verbindungen her-. gestellt.

20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-1-yl)tylosin 2Q-DH-DQ-2Q-(Piperidin-1-yl)lactenocin 20-DH-DO-20-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)DOML 20-DH-DO-20-(Decähydroazecin-l-yl)desmycosin

20-DH-DO-2Q--(Octahydroazocin-l-yl)macrocin 20-DH-DO-20-(Azacyclotridecan-l-yl)lactanocin 2Q-DH-DO-20-(Hexahydroazapin-1-yl)lactenocin 20-DH-DO-20-(l_/2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-

¹B. yl)macrocin

20-DH-D.O-20-(1,2,3, 4-Tetrahydrochinolin-l-yl )-macrocin

20-DH-DO-20-(Azacycloundecan-l-yl)desraycosin 20-DH-DO-20-(4-Methylpiperidin-l-yl)desmycosin

²⁰ 20-DH-DO-20-(Pyrrolidin-1-yl)lactanocin

20-DH-DO-20-(Octahydro-lH-azonin-l-yl)tylosin 20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-1-yl)D0i4M 20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-l-yl)DOML 20-DH-DO-20- (4-P.henylpiperidin-l-yl) lactenocin

²⁵ 20-DH-DO-20-(4-Phenylpiperidin-l-yl)-4'-

deoxydesmycosin

20-DH-DO-20-(Octahydroazocin-1-yl)-4'-deoxydesmycosin

20-DH-DO-20-(3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-

^.^ yl)—4 '-deoxydesmycosin

20-DH-DO-20-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)lactanocin

20-DH-DO-20-(3,3,5-Trimethylhexahydroazapin-1-yi)macrocin

. 20-DH-DO-20-(Decahydrocyclopent[c]azepin-1-

yl)desmycosin

20-DH-DO-20-(7-Azabicyclo/2.2.l/heptan-7-yl)desmyco-

sin

20-DH-DO-2O-(Decahydroisochinoline-yl)desmycosin.

⁵ Beispiel 62

Injizierbare Formulierungen

A. Eine Base gemäß Formel (I) wird zu Propylenglykol gegeben. Es wird so viel Wasser und Benzylalkohol zugesetzt, daß sich eine Lösung mit einem Gehalt von 50 Vol.-% Propylenglykol, 4 Vol.-% Benzylalkohol und 200 mg einer Base der Formel (I) pro ml ergibt.

B. Eine Lösung wird wie im Abschnitt A. beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß diese Lösung nur 50 mg einer Base der Formel (I) pro ml enthält.

C. Eine Lösung wird wie im Abschnitt A. beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß diese Lösung 350 mg einer Base der Formel (I) pro ml enthält.

D. Eine Lösung wird wie im Abschnitt A. beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß diese Lösung·500 mg ei-.

25 nes Tartrats der Formel (I) pro ml enthält.

E. Eine Suspension wird hergestellt durch Zugabe einer

feinvermahlenen Verbindung der Formel (I) zu Carboxymethylcellulose unter gründlicher Durchmischung, so daß sich eine Suspension ergibt, die 200 mg der Base der Formel (I) pro ml Suspension enthält.

Beispiel '63 35 Hühnchenfutter zur Bekämpfung -von iMycoplasma

Ausgehend von folgender Rezeptur wird ein ausgewogenes

31,09	621,8
6,5	130
5,0	,100
4,0	80
1,8	36
0,8	16

energiereiches Futter hergestellt, das sich zum Füttern von Hühnchen mit dem Ziel einer raschen Gewichtszunahme eignet.

Bestandteile % kg

Gemahlener gelber Mais 50 1000

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert und enthülst, fein gemahlen, 50 % Protein

Tierfett (Rindertalg)

Getrocknetes Fischmehl mit löslichen Bestandteilen (60 % Protein) Lösliche Trockenschlempe von Mais Dicalciumphosphat, Futtersorte Calciumcarbonat

Vitaminvorgemisch (mit einem Gehalt an Vitamin A, D, E, K und B₁₇, Cholin, Niacin, Pantothensäure, Riboflavin, Biotin und Gl.ucose als Füllmittel) 0,5 10

Spurenmineralvorgemisch (mit einem Gehalt an MnSO₄, ZnO, KI, FeSO^, GaGO₃) . * ; .0,2 4

2-Amino-4-hydroxybuttersäure (Hy-

droxyanaloges von Methionin) 0,1 2

Verbindung der Formel (I) 0,01 0,2

Die obigen Substanzen werden unter Anwendung üblicher Futtermischtechniken miteinander vermischt. Hühnchen, die Wasser ad libitum erhalten und mit einem solchen Futter gefüttert werden, sind gegen Infektionen durch Mycoplasma

geschützt

30

Claims (6)

Erfindungsansprüche: worin . · . . .-..·. R einen monocyclischen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein Stickstoffatom als einziges Heteroatom . enthält, wobei dieser Ring über das Stickstoffatom gebunden ist und 5 bis 16 Ringatome aufweist, oder einen bicyclischen oder tricyclischen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet, der ein Stickstoffatom als einziges Heteroatom enthält, wobei dieser Ring über das Stickstoffatom gebunden ist und 8 bis 20 Ringatome aufweist, wobei der monocyclische, bicyclische oder tri-. cyclische Ring gegebenenfalls an einem oder mehreren seiner Kohlenstoffatome substituiert ist durch Hydroxy, Di-(C-,-C4-alkyl) amino, -N(CH-) , worin m für 4 bis 7 steht,

1-yl, Hexahydroazepin-1-yl, 4-Phenylpiperidin-l-yl, Pyrrolidin-l-yl, Azacyclotridecan-l-yl, 4-Hydroxypiperidin-l-yl, S-Azabicyclo/I^.2/nonan-3-yl, Piperidin-1-yl, 3-(N,N-Diethylcarbamoyl)piperidin-1-yl, (4-Piperidino)piperidin-lyl, Octahydro-lH-azocin-1-yl, Decahydrochinolin-1-yl, . 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl, 1,3,S-Trimethyl-e-azabicyclo/Ü.2.l7octan-6-yl, l-Azaspiro/4.57decan-l-yl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl, Dodecahydrocarbazol-9-yl, 3,3,5-Trimethylhexahydro-. azepin-1-yl, Decahydroazecin-1-yl, Azacyclotridecan-l-yl, Azacycloundecan-1-yl, 4-Methylpiperidin-l-yl, 4-Phenylpiperidin-1-yl, Decahydrocyclopent/c/azepin-1-yl oder 7-Azabicyclo/2.2.1/heptan-l-yl.

15 4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch ge

kennzeichnet , daß man ein Makrolid der Formel

(I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon her-

1, 2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-y1, Decahydroisochinolin-2-yl, _:Ihdolin-1-yl, .

Isöindolin-2-yl,

Decahydrocyclohepta/^pyrrol-l-yl,

Decahydröcyclohepta/c7pyrrol-2-yl, Decahydrocy.clopent/c/azepin-2-yl, Decahydrocyclopent/d/azepin-S-yl,

1, 2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl,

Decahydrochinolin-l-yl,

¹ R⁴ für

(pHs CH₃

^N _#_0_ oder

steht, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder von Säureadditionssalzen hiervon, wobei R für

H₃

15 X_- /

c6i₃ ^XOCH3

steht, falls R Wasserstoff oder Iod ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man a) einen Aldehyd der Formel (III)

^CH:\ / \ »_H

►^(CH₃) 2

12 3 4
worin R , R , R und R die bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Amins der Formel HR, worin R die für Formel (I) angegebene Bedeutung be-

I sitzt, reduziert, oder

b) ein Amin der Formel HR, worin R die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit einem Makrolid der Formel

(IV) 5

10 ff ,

i ι . (^iv>

is A«¹ J<^r2

worin L eine Abgangsgruppe bedeutet, die durch das Amin 20 HR ausgetauscht werden kann, in einem nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel umsetzt, oder

c) den Mycarosezucker von einem Makrolid der Formel (I), worin R für Mycarosyloxy steht, durch saure Hydrolyse abspaltet und so ein Makrolid der Formel (I) bildet,

25 worin R Hydroxy ist,-oder

d) einen. Sulfonsäureester der Formel (V)

I ' ' 30 ι r^CHa^ , l p*^* _(v)

R¹O^

·—Xj-(CH₃)

^X0-S02-CsH5

worin R und R die bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung des SuIfonsaureesters mit einer Quelle für ein Iodidion in einem inerten organischen Lösungsmittel in das entsprechende 4'-Iodid überführt und die dabei erhaltene Verbindung, falls R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, gegebenenfalls hydrolysiert und so das entsprechende Makrolid bildet, worin R Wasserstoff ist, oder
e) ein Makrolid der Formel (VI)

(VI)

₂₀ «ν · . >-N-(CH3).2

worin R die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat und jeder der Substituenten R eine Hydroxyschutzgruppe ist, durch reduktive Deiodierung in ein Makrolid der Formel (I) überführt, worin R für H steht, und von der so erhaltenen Verbindung gegebenenfalls die Hydroxyschutzgruppen entfernt und so ein Makrolid der Formel (!) bildet, worin R und R jeweils Wasserstoff sind,

und

f) ein gemäß Umsetzung a),b), c), d) oder e) erhaltenes Produkt erforderlichenfalls verestert und/oder in ein Salz überführt.

1 O

-CN(CH_n) , worin m für 4 bis 7 steht, C,-C.-Alkoxycarbonyl, Phenyl,

Phenyl, das substituiert ist durch eine, zwei oder drei Gruppen, ausgewählt aus Nitro, Halogen, C,-C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkoxy, Hydroxy, Amino und Mono- oder Di-(C,-C .-alkyl)-amino, .
Benzyl·,

10 C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C,-C₄-AIkOXy,

C,-C .-Alkanoyloxy, .

Halogen,

15 Halogen-(C₁-C₄~alkyl), Cyano,

Ethylendioxy,

R Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist, R für Wasserstoff,, gegebenenfalls substituiertes C,-C--Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylpropionyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy steht, R Wasserstoff, Iod, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes C-,-Cc-Alkanoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylacetoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxyacetoxy oder

(Mycarosyloxy)

3g bedeutet/ und

2 , 3 , 4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl,

Azabicycloheptanyl, .

Azabicyclooctanyl, Azabicyclononanyl,

Azabicyclodecanyl oder

Azatricyclodecanyl.

2,3,4,5-Tetrahydro-lH-2-benzazepin-2-yl,

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch ge

kennzeichnet , daß man ein Makrolid der Formel

(I) herstellt, worin R steht für

(i) einen gesättigten monocyclischen Ring der Formel .-N(CH₂) ,worin η eine ganze Zahl von 4 bis 15 ist,

wobei dieser Ring wahlweise an einem oder mehreren

seiner Kohlenstoffatome substituiert ist durch

C₁-C₃-AIkYl, Hydroxy, -N(R⁶O₃, worin R⁶ für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht, oder.die Reste R zusammen mit dem Stickstoffatom Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hexahydroäzepinyl oder Octahydroazocinyl '¹⁰ bilden,

"6 6

-C-N(R )„, worin R obige Bedeutung hat,

Carbomethoxy, Carboethoxy oder Phenyl, oder (ii) eine bicyclische oder tricyclische sekundäre Amino-¹^ gruppe, die ausgewählt ist aus

3. Verfahren nach Punkt 1, dadurchge-35 k en η ζ e ich η e t , daß man ein Makrolid der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt, worin R folgende Reste bedeutet: Octahydroazocin-

4 3

stellt, worin R für Mycinosyloxy steht und R Hydroxy

ist. · 20

5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Makrolid der Formel (I) herstellt, worin R für einen gesättigten monocyclischen Ring steht.

6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch ge-, kennzeichnet, daß man 20-DH-DO-20-/3-Azabicy·- clo/3 . 2 . 2_7nonan-3-yl7desmycosin herstellt.