DD210420A5 - Rodentizides mittel - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft rodentizide Mittel (Koeder), die insbesondere gegen Ratten wirksam sind. Die Mittel enthalten einen Traeger und als Wirkstoff eine rodentizid wirksame Menge einer als Antikoagulans wirksamen neuen 4-Hydroxycumarinverbindung der allgemeinen Formel II. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Vertilgung von Nagetieren, insbesondere Ratten. In Formel II bedeutet Z ein Halogenatom, 0,1 oder 2 und R hoch 4 steht unter anderem fuer eine Gruppe, die einen Phenylrest umfasst, der direkt oder indirekt an einen anderen Tetralinring gebunden ist und in p-Stellung (mit Bezug auf diese Bindung) ein Elektronen abziehendes Atom oder eine solche Gruppe aufweist, deren Rotationsvolumen im wesentlichen nicht ueber das einer Phenylgruppe hinausgeht und das (bzw. die) zusammen mit der Phenylengruppe eine polarisierbare Struktur eingeht.

Description

15 596 55 r i~

Rodentizides Mittel (Köder)

Anwendungsgebiet d

Die Erfindung betrifft rodentizide Mittel (Köder), in denen als Intikoagulans geeignete neue Verbindungen mit antiköagulanter Wirkung die einzige oder hauptsächliche rodentizid wirksame Verbindung darstell en.,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Antikoagulantien greifen in den Mechanismus der Blutgerinnung ein und ihre !Fähigkeit dazu hängt von ihrer chemischen Struktur ab. Bestimmte 4-Hydroxycumarinνerbindungen der allgemeinen Formel

sind bekannt Lind es ist bekannt, daß sie Antikoagulanseigenschaften besitzen und sie wurden erfolgreich als Basis für Rodentizide angewandt. Ihre rodentizide Aktivität hängt von ihren Antikoagulanseigenschaften ab. Die Verbindung, in der R in der angegebenen Formel -CHPh-CHp-CO-ist, ist Warfarin, ein bekanntes Rodentizide In der US-PS 3 957 824 sind bestimmte rodentizid wirksame 4-Hydroxycumarinνerbindungen beschrieben, die als Alternative zu Warfarin als Verbindungen "der zweiten Generation" geeignet sind. Dabei bedeutet R in der oben angegebenen Formel

12 *

wobei R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, oder Alkyl- oder Alkoxygruppen, vorzugsweise solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten, R"' die gleiche oder eine andere Bedeutung hat und ein-Halogenatom, eine gerad- oder versweigtkettige· Alkyl- oder Aikosygruppe, vorzugsweise mit mindestens 2, insbesonderemit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkyl-, vorzugsweise eine Ct -Aralkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenosygruppe oder ein durch Halogen,

vorzugsweise in para-Steilung, substituiertes Derivat davon bedeutet und m 1 oder 2 ist.

In der US-PS 4 035 505 sind rodentizide Mittel (Köder) beschrieben, umfassend einen Träger in Kombination mit einer Verbindung, wie eben definiert, als Wirkstoff.

Solche 4-Hydrozycumarine, insbesondere solche, mit der Diphenyl- und p-Bromdiphenylstruktur, die als Difenacoum und Brodifacoum bekannt sind, haben seit einiger Zeit wirtschaftliche Bedeutung erlangt als Wirkstoffe, d.h.. Rodentizide von rodentiziden Mitteln, die gegen Warfarin resistente Nagetiere geeignet sind.

Das wirksamste Antikoagulans-Rodentizid ist Brodifacoum, das eine Molekülstruktur besitzt, in der R^ in der oben angegebenen Formel eine p-Bromphenylgruppe bedeutet* Die Struktur lenkt das Augenmerk auf das wesentliche Vorhandensein eines Halogenatoms an dem freien Ende des Tetralinring-Substituenten, wobei das Halogenatom an einen Benzolring gebunden ist, der selbst notwendigerweise über einen Phenylenrest an den Tetralinring gebunden ist. In,anderen Worten liegt eine Biphenylstruktur mit endständigem Halogen vor.

Brodifacoum ist das wichtigste Handelsprodukt zur Bekämpfung von Nagetieren im Hinblick auf seine Wirksamkeit gegenüber Warfarin-resist ent en !Tagern (sh. MR. Hadler und R-S. Shadbolt, Nature, 253, (5489), 275, 1975).

Die Entwicklung von als Antikoagulans geeigneten 4-Hydroxjcumarinverbindungen war beschränkt auf bestimmte Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel, in der R eine Gruppe mit einer definierten Phenylstruktur, wie in

dem ursprünglichen Warfarin oder einer definierten Biphenyls truktur wie in dem späteren Difenacoum und Brodifacoum bedeutet. Nach dem Stand der Technik wurde es als gegeben angesehen, daß sie Begrenzungen bezüglich der möglichen Struktur von R der 4-Hydroxycumarinverbindungen, von denen bisher Antikoagulanseigenschaften bekannt waren, zwei Bereiche bzw. Gruppen von Verbindungen definieren und dies die einzigen sind, innerhalb deren-als Antikoagulans wirksame 4~H7drosy.cu2narin.verbindungen zu finden sind» Polglich mußte der Fachmann davon ausgehen, daß Untersuchungen außerhalb dieser Gruppen nicht der Mühe-wert wären und es sind keine Veröffentlichungen bekannt, die weitere derartige Untersuchungen beschreiben oder nahelegen, daß derartige Untersuchungen lohnend sein könnten.

Die grundlegenden Untersuchungen im Zusammenhang mit der Struktur' und Antikoagulansaktivität haben überraschender Weise zu anderen aktiven Verbindungen geführt,-die in der Literatur nicht angegeben sind, und vc.n d.ener:. die zur. Zeit bevorzugten Beispiele solche Verbinungen sind, bei densn anstelle der Biphenylstruktur von R^J eine Struktur vorliegt, in der zwei Phenyleureste in Oara-Oara-Porm miteinander verbunden sind durch einen linearen Rest - wie später näher erläutert wird - und bei denen ein endständiges Elektronen abziehendes Atem oder eine solche Gruppe vorhanden ist, die den Substituenten R^J polarisierbar macht, aber mit einem beschränkten Volumen (bulk constraint) in Beziehung auf das Atom oder die Gruppe und auch in Beziehung auf den Tetralinring-Substituenten als Ganzes, wodurch es möglich wird, daß die Verbindung als Antikoagulans wirksam wird, 3s hat sich auch gezeigt, daß ähnliche Molekülcharakteristika, wie sie sich als wichtig für die Erreichung von Antikoagulansaktivität gezeigt haben, auf andere Weise erreicht werden können als durch die zwei miteinander verbundenen Phenylenreste und die folgende allgemeine Definition

der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt folglich auch Verbindungen, in denen der Tetralinring-Substituent nicht notwendigerweise zwei miteinander verbundene Phenylenreste umfaßt.

Die überraschende Feststellung, daß weitere ^-Hydroxycumarinverbindungen als Antikoagulantien wirksam sind, bedeutet eine wertvolle Ergänzung der 4-Hydroxycumarinνerbindungen, die zur Seit als Rodentizide zur Verfügung stehen. Obwohl rückblickend gesagt werden kann, daß einige dieser Verbindungen eine gewisse strukturelle Ähnlichkeit mit den Verbindungen der US-PS 3 957 824 haben, findet sich weder in dieser Druckschrift noch im allgemeinen Stand der Technik ein Hinweis auf die erfindungsgemäßen Verbindungen*

ZieL.der Erfindung:

Mit der Erfindung sollen neue rodentizide Mittel bereitsestellt werden*

Darlesmns des Wesens der Erfindung::

Die Erfindung betrifft rodentizide Mittel, die als Wirkstoff Verbindungen mit Antikoagulanseigenschaften bei Ratten enthalten* Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel (II)

in der Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, und η 0, 1 oder 2 bedeutet und R' entweder (1) eine Gruppe, umfassend einen Phenylenrest, der direkt oder indirekt an den Tetralinring gebunden ist und in p—Stellung (in Beziehung· auf diese Bindung) ein Elektronen abziehendes Atom oder eine Gruppe aufweist, deren Rotationsvolumen nicht wesentlich über das einer Phenylgruppe hinausgeht und die (bzw, das) zusammen mit dem erwähnten Phenylenrest eine polarisierbare Struktur ergibt, oder (2) eine Gruppe ausgewählt aus

oaer

oder

oder (3) eine Gruppe, umfassend einen Phenylenrest, der direkt an den Tetralinring gebunden ist und in ρ-Steilung (bezogen auf diese Bindung) einen substituierten Furanyl- oder Thiophenylrest auf v/eist, der direkt oder über Sauerstoff und/oder über Methylen daran gebunden ist, wobei der Furanyl- oder Thiophenylrest ein Elektronen abziehendes Atom oder eine solche Gruppe als Substituenten besitzt, in einer Stellung, die mit dem Furanyl- oder Thiophenylrest eine poiarisierbare Struktur ergibt, wobei das Atom oder die Gruppe ein Rotationsvolumen besitzt, das im wesentlichen dasjenige einer Phenylgruppe nicht überschreitet,

"3 ' eine der oben unter (Ί ) angegebenen

'h] -i α fl 1 τ a Vi a *! "1 am "DpüVirl ο VI ^"·-^c; "^ nar¹ arrar 'ITo mn es

eher Phenyienrest direkt oder m

uoer einen anderen

— 1 -

Phenylenrest oder über ein Sauerstoffatom und einen anderen Phenylenrest an den Tetralinring gebunden ist, sollte das Elektronen abziehende Atom oder die Gruppe kein Halogenatom sein. Vorzugsweise sind die eben erwähnten bevorzugten Verbindungen solche, bei denen der Substituent R an dem Tetralinring zwei miteinander verbundene Phenylenreste umfaßt, wobei der äußere an die p-Steilung des inneren gebunden ist (der selbst in ρ-Form an den Tetralinring gebunden ist) über einen linearen oder im wesentlichen linearen Rest ausgewählt aus -0-(CH₂)^-; -(CH^-O-; -0-(CH₉)^-O-; -(CHrO^-O-(CH₉) -; -(CH₉) - und den Schwefelanalogen davon, wobei m 1 bis 6 und ρ 1 bis 6 ist-. Wenn dieses Bindeglied - ist, ist festzustellen, daß ein solcher Rest oder

gestellt oder gar auf- seine Antikoagulansaktivität unterm ein solches Bindeglied die spezielle Auswahl der Kette von' 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 3 Methylenresten bedeutet, Diese Auswahl wird durch den Stand der Technik

der Technik keinen Hinweis darauf, daß die allgemeine Gruppe von durch Haiogen-substituierte^-Aralkylgruppen substituierten Hydroitcumarinen, die allgemein in einer der darin

lii^-i u J-.

sucht worden ist. Die Folgerung daraus ist, daß diese Gruppe von Verbindungen nicht von ausreichendem Interesse war-, um sie im einzelnen zu untersuchen, und daß die ausgewählten wirksamen Verbindungen nach der Erfindung, bei denen min der Formel -(CH₉)_- 1 bis 6 ist, noch nicht als solche bekannt waren. Soweit die erf ind UIi²⁷S s*—maß en Verb ir dunsen solcbe umfassen in denen die Slektro^s-i abziehende G^upoe eine andere als ein Haiogenatom ist, findet sich selbstverständlich in der Literatur keine Offenbarung oder ein Hinweis auf ^i- Ζϋ^η^'ΐ'³" sol^H^r Verbind'^ι-ί"^v pIs A^-Ht"**kns~^ ^^t^ ^⁷^

Έβ'οβίι Halogenatomen wird im folgenden eine Liste von Elektronen abziehenden Grupoen Σ ansegeben, die bei der

Herstellung der erf indungsgeraäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II oben in Betracht kommen. Dabei sind die CH und CP., besonders bevorzugt:

-0—

(L)- CT; NO₂; S0"₂R^: (ii) -0-/^-CiT;

.0-^)-COOR⁶; -O-H^—

; OCF₃; COOR⁶; COR⁷ und

HO₂;

-Cl;

-0—'F~~\ — SO₃R⁵ ;

Tin · n^TJ

und -CH

er. C. η

wobei R , R und R Alkylgruppen-bedeuten.

Beispiele für erfindxmgsgemäße Verbindungen sind solche, bei denen R' eine der folgenden Bedeutungen hat

wobei Σ die oben unter (i) und (ii) angegebene Bedeutung hat 5 aber vorzugsweise 0Έ oder CP-, ist und η 0, 1 oder 2 ist, vorausgesetzt, daß, wenn η 1 oder 2 ist, Y ein Fluoroder Chloratom in der au X benachbarten Stellung ist.

wobei Σ die oben unter (i) angegebene Bedeutung hat, aber vorzugsweise CU oder CF., ist und Y Fluor oder Chlor ist und η entweder 0, 1 oder 2 bedeutet vorausgesetzt, daß, wenn η 1 oder 2 ist, Y sich in einer Stellung benachbart zu X befindet'und X auch-ein-Halogenatom' sein kann..'

V-/

öder

oder

€>

oder

oder

oder

(ά)

oder

wobei Σ wie oben· unter (i) angegeben definiert ist oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet;

(e)

CH =.. CH

Y.

wobei Σ wie oben unter (i) angegeben definiert ist und η '= 0, oder ein -Halogenetorn bedeutet und Y ein Halogenatom ist und η 1 oder 2 ist;

(f)

oder

~r

oaer

oaer

^Yn

(f) —// \ (CH₂)_m O CCH₂)ρ—ζ/ ^{χ ν};—X oder

wobei Σ die oben unter (i) angegebene Bedeutung hat und · η = 0 ist oder ein Halogenatom bedeutet, Y ein Halogenatom ist und η 1 oder 2 ist und m 1 bis β und ρ 1 bis 6 bedeutet sowie die Schwefelanalogen der oben angegebenen Strukturen, wobei .jeweils ein S-Atom ein oder beide O-Atome ersetzt«

Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen "erbindungen alle 4-Hydros:ycumarinverbindungen der allgemeinen Formel (I), in der der Substituent R einen in 3-Steilung substituiertenTetralinring umfaßt, dessen Anteil R¹ (sii, allgemeine: Formel II) so gewählt ist, daß die Verbindungen Vitamin K und Vitamin IC 2 3-Epoxidreductasen hemmen* Ss ist kürzlich berichtet worden, daß Brodifacoum, Difenacoum und Warfarin diese Hemmungswirkung besitzen (sh, Pasco et al, J. Biol. Chem. 257 (19), 11210, 1982; Park et al, 3iol.. Pharmac, 31· (22), 3635, 1982), und es wird angenommen, daß die Molekülverlängerung von R, gemessen über die·· ' 3-Stellung einschließlich R~, vorzugsweise so sein sollte, daß sie im wesentlichen nicht die Längs der Phytyl-Seitenkette von Vitamin K übertrifft, um den Blutgerinnungsprozeß zu hemmen, 7/ie oben angegeben, sind bestimmte Molekül-Charakteristika erforderlich, um eine Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bewirken, nämlich ein Tetralinring-

- 12 -

Substituent R', der eine aromatische Struktur enthält, d.h., einen Phenylenring oder einen entsprechenden heterocyclischen Ring und der ein terminales Atom oder eine Gruppe enthält, die als schwache Elektronen abziehende Gruppe

4-wirkt um dem Substituenten R eine polarisierbare Struktur zu verleiht. Die oben erwähnte Größenbeschränkung von R (d.h.* das Rotationsvolumen soll im wesentlichen nicht über das einer Phenylgruppe hinausgehen) ist auch von Bedeutung, .damit die Verbindung die Blutgerinnung blockieren kann. Die erforderliche Bindungsfähigkeit wird vorzugsweise erreicht, indem innerhalb der Gruppe R eine polarisierbare · (eher als eine bereits polarisierte) Struktur einschließlich eines Elektronen abziehenden Atoms oder einer solchen Gruppe in p-Stellung eines terminalen Phenylenrestes vorgesehen ist. Die erforderliche Molekülverlängerung (Länge) von R wird erreicht durch Bindung dieser polarisierbaren Struktur an die 3-Stellung des Tetralinringes über einen linearen Rest und einen Phenylenrest (wobei der zuletzt genannte direkt an den Tetralinrest gebunden ist), Die erforderliche Begrenzung der Größe wird erreicht, indem man das Yorhanden-

. ""' ά.

sein von meta- und ortho-Substituenten in der Gruppe R'vermeidet mit der Ausnahmt, daß ein kleines Halogenatom (Fluor oder Chlor) in rseta-Stellung des terminalen Phenylenrestes zulässig ist.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind, solche der

4 allgemeinen.Formel 11, in der R^! die Gruppe

-TJ-

bedeutet, in der Hal ein Fluor- oder Chloratorn und η 0 oder 1 ist und X ein leicht Elektronen abziehendes Atom oder eine solche Gruppe, vorzugsweise ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder eine CIf' oder CP-, Gruppe bedeutet und D -CH=CH- oder -(A)₀ -(B), - oder -(B), - (A)_Q - oder

au ob.

-(A) -(3), - (A) - ist, wobei A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und a O oder eine positive ganze Zahl und B -CHp - und b O oder¹"''positive ganze Zahl, vorzugsweise 1 bis 6 ist, mit der Ausnahme, daß, wenn X ein Halogenatom ist, b nicht O ist. Es ist verständlich, daß A und 3 "beliebig aneinander gebunden sein können, um eine Kette aus Sauerstoff (oder Schwefel)atomen und Methylenresten zu bilden. Aber bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen die Kette -O- oder -0-(CH₀), - oder -(CH₀), - ist. Es ist verständlich, daß vorteilhafterweise die Länge der Kette, umfassend A und/oder B im wesentlichen nicht über' die Länge hinausgehen sollte, die der Substituents? aufweist, dessen molekulare Verlängerung, gemessen über die 3-Steilung des Tetralinringes, im wesentlichen nicht über diejenige der Phytyl-Seitenkette von Vitamin K hinausgeht. Alle diese Strukturen haben gemeinsam die Fähigkeit, in das 4-Hydroxycumarinmolekül eine lipophile Gruppe einzuführen, die im Stande ist, eine Bindungswirkung im Zusammenhang mit dem Blutgerinnungsprozeß auszuüben. Die Feststellung der Bedeutung der beiden Faktoren, nämlich des Vorhandenseins einer "schwachen" Elektronen abziehenden Gruppe und einer Größenbegrenzung des Substituenten R', in dem diese Gruppe vorhanden ist, zusammen mit der Festste!- lung, daß die Verlängerung der Gruppe R' variiert werden kann, aber so sein sollte, daß die Ausdehnung von R, gemessen über die 3—Stellung des Tetralinringes, die erforderliche Bindungsfähigkeit ermöglicht, hat zu einer bisher nicht für möglich gehaltenen großen Gruppe von als Antikoa- gulans wirksamen 4-Hydroxycumarinverbindungen geführt.

-H-

Aus einer Untersuchung der Literatur ergibt sich, daß die oben erwähnten bekannten Patentschriften den einzig relevanten Stand der Technik in Beziehung auf 4-Hydroxycuinarinverbindungen mit Antikoagulanswirkung der Art, die einen Tetralinring in der Molekülstruktur auf v/eist, darstellen und es ist überraschend, daß die zusätzlichen und in bestimmten Fällen besseren (als Rodentizide) Äntikoagulantien der vorliegenden Erfindung so lange nicht aufgefunden worden sind, wenn man das' Ausmaß berücksichtigt, in dem die bekannten Verbindungen wie beispielsweise Brodifacoum verbreitet sind.

In der allgemeinen Definition der Äntikoagulantien nach der US-PS 4 035 505 ist auf die Möglichkeit eines 3 Substituenten in dem Tetralinring hingewiesen, der einen Phenylenring umfassen kann und möglicherweise eine Halogensubstituierte terminale -£ -Aralkylgruppe« Hierfür sind jedoch keine Beispiele angegeben (das nächstliegende Beispiel ist eine Verbindung, in der eine nicht halogenierte termina-Ie Benzylgruppe vorhanden ist). Es scheint, daß die Autoren der früheren 'Veröffentlichungen diese Verbindungen nicht hergestellt haben, und daß sie sicher nicht die Notwendigkeiterkannt haben, eine Alkyikette in der terminalen CL -Aralkylgruppe der' terminal durch Halogen substituierten Verbindungen auszuwählen, deren Länge so ist, daß die Verlängerung des Substituenten R, gemessen über die 3-Stellung des Tetralinringes, es ermöglicht, daß die Verbindung den Blutgerinnungsprt)seß hemmt,

Die Untersuchungen haben gezeigt, daß innerhalb der Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ein deutlicher Unterschied in den Aktivitäten der einzelnen Verbindungen besteht, Einige scheinen weniger aktiv zu sein als die wirksamste bekannte Verbindung, nämlich Brodifacoum. Obwohl solche weniger wirksamen Verbindungen natürlich ebenfalls, geeig-

- 15 -

net sind, sind solche Verbindungen '/on besonderem Interesse, die eine ähnliche Aktivität wie oder eine bessere Aktivität als Brodiiacoum besitzen und eine Anzahl derartiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde hergestellt und untersucht. Daraus geht hervor, daß im allgemeinen ein Zusammenhang besteht zwischen der spezifischen Struktur und der Aktivität und "es scheint, daß in diesem Zusammenhang zu den wichtigen Faktoren gehören: ein R'-Substituent in 3-Steilung des Tetralinringes, bei dem (a) ein aromatischer Ring an den Tetralinring gebunden ist und ein terminaler Phenylenring mit einer-Elektronen abziehenden Gruppe in para-Steilung, Cb) ein linearer Rest, der diese beiden Ringe in para/para-'Stellung verbindet, wobei der aromatische Ring an den Tetralinring ebenfalls in para-Steilung gebunden ist, (c) die Abwesenheit von Verzweigungen sowie ortho- und m-Ring-Substituenten, (d) ein Elektronen abziehendes Atom-oder-einesolche Gruppe wie Chlor, Brom, CIl, CP-,, OCP₀ oder CQK (wobei R eine Alkyl-, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, bedeutet) und (e) eine Gesamtverlängerung der Tetralinstruktur, gemessen über die 3-Stellung (und einschließlich der C-Atome in 2- und 3—Stellung) des Tetralin-

ringes und einschließlich des R'-Substltuenten davon, innerhalb eines Maximalwertes über den hinaus die Aktivität abnimmt. (Wie oben angegeben, ergibt ein Maximum in der Größenordnung der Entfernung, ü'oer die sich die Phytyl-Seitenkette des Vitamin Z-Moleküls erstreckt, ein praktisches Maß und es scheint vom Standpunkt der Aktivität aus günstig zu sein, Verbindungen nach der Erfindung herzustellen, die eine Gesamtverlängerung bis zu und vorzugsweise so nahe wie möglich -an diesem Maximum haben* Größere Verlängerungen sind .jedoch nicht ausgeschlossen und das Ausmaß, in dem es günstig ist, solche Verbindungen herzu-

gen an iiagern bestimmt werden..

Die rodentiziden Mittel (Köder) umfassen einen Träger in Kombination mit einer rodentizid wirksamen Menge einer der vorgenannten Verbindung als Wirkstoff, Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Bekämpfung von Nagern an einer Stelle, oder die -Verhinderung oder Verringerung des Verluste oder des Schadens durch'lager an dieser Stelle, indem man an dieser Stelle Köder auslegt, umfassen ein rodentizides Mittel wie angegeben.

Derartige Mittel können nach an- sich bekannten Verfahren hergestellt werden, unter Verwendung irgend einer bekannten Köder-Grundsubstanz, die einen freßbaren Träger darstellt. Sine günstige Grundsubstanz ist ein mittleres stabilisiertes Hafermehl und der Anteil an Wirkstoff darin hängt ab von der Aktivität der ausgewählten Verbindung, die leicht'bestimmt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Synthese-Routen' hergestellt werden, umfassend an sichbekannte Verfahrensstufen, und unter Verwendung handelsüblicher Reaktionsteilnehmer oder Reaktionsteilnehmer, die selbst leicht hergestellt werden können. Die später angegebenen Seispiele erläutern derartige S.jntheseveriahren,

Verbindungen von besonderem Interesse als Antikoagulans-Rodentizide sind solche der allgemeinen Formel:

Aj-Ie ' / βr ο xncLun—

3oweιτ ment an-

/I

in der R*¹" eine der in de Bedeutung hat.

r folgenden Saoex-ie angegebene!

Verbindung !Jr.

-CI¹

Cl

— CH₂-£3) Cl

Br

^JJ--\

Verbindung Hr,

15

OCH,

'⁷

Br

18

/ns.

Cl

20

-CP

22 23

• Pil

η' (trans)

2;

o-

Ρ

(eis)

na folgenden ist eine detailierte beispielhafte Darstellung eines erfiiidimgs gemäß en S 'rnthe se -Verfahr ens zur Herstellung der Verbindungen angegeben. Sin im folgenden als Route A bezeichneter Weg geht von dem entsprechenden Alde-

.hyd aus. ,

Route A

— CHO

CH=CH-COOCH

2) UaOH

(0),P=CHCOOCH

CH

1)- CuCl und

MgClCH₂

CH₀-COOH

CH.

// Λ SnCl_A oder ppA (Polyph.ospb.or-

Die erhaltenen Tetralone können dann mit ITaBH. zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden- Das kann bei Raumtemperatur in Sthanollosung erreicht werden,. Erfindungsgemäße Verbindungen können hergestellt werden aus den Alkoholen durch Kupplung dieser mit 4-Hydroxycumarin..

- 20 -

. . - 20 -

Das kann erreicht werden durch Erhitzen auf eine Temperatur in der Größenordnung von 160 bis 170 ⁰C (sh, in diesem Zusammenhang R»S, Shadbolt, D. Woodward, P, J. Birchwood, J. C, S. Perkins, 1190, 1976.

J. S, Gillespie, S. P, Acharga, D, A. Shamblee, R* Ξ, Davis, Tetrahedron, 31, 3, 1975- R- Sarges, J, Org. Chein. , 4-0 (9), 1216, 1975).

Bei Anwendung der Route A müssen die nicht im Handel erhältlichen Benzaldehyde synthetisiert werden. Das stellt jedoch keine Probleme dar. Z, 3. kann man, wenn das angebracht ist, die Sommelet-Reaktion unter Verwendung- von Hexamethylentetramin anwenden und zur Herstellung des Aldehydvorläufers für die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Puranylringe enthalten, ^!z.3- die Verbindung S, kann die ViIsmeir-Formylierung (Phosphorylchlorid/Dimethylforaamid) von beispielsweise 1-Brom-4-furäny!benzol durchgeführt werden, das erhalten worden ist durch Behandlung von p-Bromanilin mit IaFOρ/HCl und anschließende Umsetzung mit Furan,

Ein alternativer Weg (im folgenden als Route 3 bezeichnet), der die Empfindlichkeit der CU-Gruppen berücksichtigt, ist im folgenden angegeben. Die Ausgangsverbindung kann nach, der für Brodifacoum angegebenen Synthese der US-PS 3 .957 824 durchgeführt werden..

Route B

CuClT

Produkt

cumarin (HBr)

Das Produkt wird hergestellt durch. Kupplung des Cyano o le fins mit 4-Hydroxycumarin und zwar günstiger^eise durch das in der G-B-PS 1 518 853 angegebene Verfahren. Das Alkohol-Ausgangsmaterial kann über die Route A hergestellt werden, Wahlweise ist bei einer modifizierten Route B das Ausgangsmaterial das entsprechende Keton, das mit CuClT in Dimethylformamid (DSiF) bei beispielsweise 160 C umgesetzt wird, unter Bildung des entsprechenden C yano t e t r al ons . 3.. B,

das dann zu dem Alkohol reduziert wird, der später mit 4-Hydros;/cumarin unter Bildung des gewünschten Produktes (wie bei Route C) gekuppelt wird.

Route C

-CP-,

iiai

4HO-Cumarin

oder über PE

Verbindung (24) + (25·)

Die folgende zu den Tetraionen führende Route D ist 7on Interesse zur Herstellung der IJOp-substituierten Verbindungen, bei denen die Empfindlichkeit der liOp-Gruppe berücksichtigt worden ist*

Route D

COOC(CHJ₇

Benz ylbromid /HTaH 3)3 » IK

OIL

D 2)

CTlpi'i ρ

Ag₂O NaOH

CH₂COOH

Säurechlorid (durch. Umsetzung alt SOCIp) cjc'. siert mit Hilfe von SnCl, in Benzol

COOC(CH.,)-

trifluoressigsaure

-CH₂ COCl

Amt-Si st er t-Verfahren (Dann et al. Liebig-Ann, ehern/760, 67, Prep

Anschließend folgt das Verfahren der Reduktion und Kondensation (mit 4-H;-dr oxy cumarin) entsprechend Route C.

Die oben angegebenen Sjmthesewege werden beispielhaft durch die Herstellung der folgenden Verbindungen gezeigt»

- 21

- 24 Verbindungen 1 und 2

Die Herstellung v-nirde über die Route B vorgenommen und eine Auftrennung in die eis- und trans-Isomeren wurde durch Chromatographie erreicht. Die oben beschriebene modifizierte Route B wurde auch zur Herstellung der Verbindung 1 angewandt,

Verbindungen 3, 5 und 6

Die Verbindungen wurden nach der Route A hergestellt,

Verbindung 7

Diese Verbindung wurde aus p-Brombenzaldehyd durch eine Kombination der Routen A und B erhalten,

Verbindung 8

Diese Verbindung wurde über die Route A hergestellt, ausgehend von p-Bromanilin aus dem der Aldehyd '

der für die Route A erforderlich war, hergestellt wurde, Verbindung 9

Diese Verbindung wurde über die Route D hergestellt,

Verb indung 10

Diese Verbindung wurde! hergestellt aus Anisaldehyd über die Route A bis zu dem Tetraion

das nach Demethylierung zu dem Hydroxytetralon durch Erhitzen mit HBr unter Rückfluß umgesetzt wurde mit ^⁷ \)-CIT unter Bildung des Derivata

Anschließend folgten die Reduktion und Kondensation (mit 4-Hydroxycuniarin) entsprechend Route A, wie in Route G beispielhaft angegeben.

Verbindung 11

Diese wurde ebenfalls aus Anisaldehyd hergestellt wie die Verbindung 10, wobei das Hydroxytetralon umgesetzt wurde mit unter Bildung des Derivats

Br

Anschließend folgten die Reduktion- und Kondensationsstufen der Route A.

Verbindungen 12 bis 16

Diese wurden erhalten über eine modifizierte Route A, bei der ein Tetralol-Zwischenprodukt über die Route A gebildet und dann mit dem entsprechenden Benzylhalogenid durch Rühren des Kaliumsalaes mit dem Benzylhalogenid in DMP bei Raumtemperatur alkyliert wurde. Die gewünschten Alkylierungsprodukte konnten leicht durch Kristallisation des rohen Produktes isoliert werden. Im Falle der Verbindung 12 wurde die p-Cyanogruppe eingeführt unter Anwendung von 4-Brombenzylbromid als Benzylhalogenid-Reaktionsteilnehmer und anschließendes Brhitzen des erhaltenen Zwischenproduktes mit CuCF in DMP.

Route A bis

Produkt

1)

Reduktion

2) 4-HO-Cumarin

7~^A

DMP b e ^

temperatur

Das letzte Keton.?/urde in die ge^ninschte 4-Eydroxycuzaarinverbindung umgeⁱ?fandelt durch Reduktion und Kondensation, mit 4-Hydroxycumarin wie in Route A (wie beispielhaft bei Route C angeseben)*

Verbindungen 17 bis 19

Die als Zwischenprodukt auftretenden Schlüsselketone, die für diese Verbindungen erforderlich sind, wurden erhalten durch ähnliche Verfahren, wie sie für Brodifacoum in der US-PS 3 957 824 angegeben sind.

Verbindung; 20

Diese wurde über die Route A hergestellt unter Anwendung des Sommelet-Verfahrens für den Ausgangsaidehyd,

Verbindungen 21 bis 22

Diese wurden über die Route A erhalten unter Anwendung der Wittig und Sommelet-Reaktionen zur Herstellung des Ausgangsaldehyds. Ss ist festzustellen, daß bei der Verbindung 22 die Gruppe als eine solche

-CH=CH—(/ \—H

angesehen wird, die eine Elektronen absiehende Gruppe in P-Steilung liefert.

Verbindungen 2 3 bis 25

Der Ausgangskohlenwasserstoff zur Herstellung der Verbindung 23 nach dem für Brodifacoum angegebenen Verfahren wurde erhalten durch Umsetzung eines Säurechlorids mit der entsprechenden Cadmiumverbindung wie folgt (sh, K.M, Patel et al, Tet. Letters, 45, 4015, 1976):-

CdCl,

Mg

MgBr

i-

CdBr

Benzol

KOH

T rc-—//

^l2^υη2 \—

Die Verbindungen 24 und 25 wurden über die Route A hergestellt, wobei der Ausgangsaldehyd erhalten wurde durch Erhitzen des Lithiumsalζes- von p-Brom-p'-trifluormethylbiphenyl in DFM,

Biologische Untersuchung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und andere 4-Hydroxycumarinyerbindungen, die nicht unter die Erfindung fallen einschließlich Brodifacoum, Difenacoum und Warfarin, warden wie in den folgenden Beispielen beschrieben untersucht. Der SD^Q-Wert für die Prothrombinzeit ist das zuverlässigste Verfahren zur Messung der Antikoagulansaktivität. Der LD,-₀-Wert ist von Bedeutung in Beziehung auf die Wirksamkeit der Verbindungen als Rodentizide.

Aus den erhaltenen Ergebnissen geht klar hervor, daß die¹ neue Gruppe von Verbindungen nach der Erfindung eine interessante Klasse von Antikoagulantien darstellt, deren Existenz bisher nicht erwartet worden-war, und die Verbindungen umfaßt,'die wirksamer sind als Brodifacoum und viele die wirksamer sind als Difenacoum,

Die mit Verbindungen außerhalb des Rahmens der Erfindung erhaltenen Vergleichsdaten sind von Bedeutung zur Stütze der erfindungsgemäßen Auswahl an charakterisierenden Merkmalen, wie sie oben näher erläutert sind, und die die Gruppe von erfindungsgemäßen 4-Hydroxycumarinverbindungen definieren. Insbesondere wird auf die folgenden Verbindungen Bezug genommen.

Verbindung ITr, R '

4 Y-/

' · CIT (trans isomer)

26 Gl

30 . -(CH_?)_CH,

-J)KJ-

Die Verbindung 14 führte au unerwarteten Ergebnissen bei der Untersuchung, da sie eine wesentlich geringere Aktivität zeigte als das Difenacoum mit ähnlicher Struktur, das ebenfalls keine Elektronen abziehende Gruppe in p-Stellung besitzt. Das ist vermutlich ein biologischer Effekt. Da die Verbindung 14 .jedoch nicht unter die Erfindung fällt, wäre eine weitere Untersuchung dieser Tatsache lediglich von akademischem Interesse.

Es liegen deutliche Anzeichen vor für die Vorteile, die er-' reicht'werden durch (1) einen terminalen p-Substituenten

in dem Substituenten R' in 3-Steilung des 'Tetralinringes, der ein "schwach" Elektronen abziehendes Atom oder eine

solche Gruppe ist, z.B. -C?-,; (2) einen R^-Substituenten, der zwei Phenylenreste umfaßt, die in p/p-Steilung miteinander verbunden'sind und vorzugsweise über eine lineare aliphatisch^' Kette und (3)' die Abwesenheit von "Volumen"

* ά.

("bulk") in dem' Substituenten R wie es auftreten würde·, wenn-das Volumen durch o- oder m—Substituenten und/oder eine nicht lineare Konfiguration der aliphatischen Kette vergrößert würde. (Es wird angenommen, daß nur die verhältnismäßig geringe Zugabe des Volumens, die mit einem kleinen Seitenketten-Substituenten, wie z.B. Methyl oder wie in Verbindung 16 einem kleinen terminalen m-Substituenten auftritt, als annehmbar angesehen werden kann).

Ausführungsbeispiele: Beispiel 1

Die folgende Tabelle 2 enthält Testdaten von erfindungsgemäßen Verbindungen, die auf die folgende "/eise erhalten wurden zusammen mit ähnlich erhaltenen Vergleichsdaten.

Ein Vorversuch wurde durchgeführt, um die potentiellen Rodentizide bezüglich ihrer Antikoagulanswirkung zu ordnen. Das angewandte Verfahren umfaßte die Messung der Prothrombinzeit (als Maß für die Blutgerinnungseigenschaften) entsprechend dem Verfahren wie es beschrieben ist von Quick, A. J., Stanley-Brown, M. und Bankhoft. P. W, in "Study of Coagulation Defect in Haemophilia and in Jaundice" in American Journal of Medical Science, Bd- 190, S. 501 - 511, 1935. Die Verbindungen wurden in einem 1:9 (Vol./VoI,)-Gemisch von Triethanolamin und Polyethylenglykol (Molgewicht 200) gelöst und. in Reihe verdünnt, um die entsprechenden Dosen in 1 ml/kg Körpergewicht des Versuchstiers zu erhalten. Die Dosen wurden dem Versuchstier intraperitoneal injiziert. 3 Tage nach der Injektion wurde durch Herzpunktion Blut entnommen, während die Versuchstiere (200 bis 250 g schwere männliche Wistar Ratten) unter "Halothan"-Anästhes.ie gehalten, wurden,

3 Ratten wurden für jeden Versuch für eine bestimmte Verbindung verwendet und drei Bestimmungen der Prothrombinzeit an jeder Blutprobe durchgeführt, Die Prothrombinzeiten wurden bestimmt unter Anwendung des modifizierten- Einstufenverfahrens nach Quick. Die prozentuale Verlängerung jeder Prothrombinzeit wurde bestimmt, indem man eine willkürlich gewählte Prothrombinverweilzeit von 12 Sekunden als 0 % Verlängerung bezeichnet und eine auf einen willkürlichen Wert von 212 Sekunden festgelegte Prothrombinseit als 100 % Verlängerung. Die Ergebnisse wurden auf ein logarithmisches Papier aufgetragen, die beste Kurve durch diese Punkte gezogen und EDqo-Werte für die Prothrombinzeit von der Kurve abgelesen.

LD-Q-Werte wurden auch zumindest für einige Verbindungen bestimmt und sind ebenfalls in Tabelle 2 angegeben, Die LD-Q-Werte für männliche Wistar-Ratten wurden auf übliche Weise erhalten, indem den Ratten oral verschiedene Dosen

verabreicht wurden und eine Regressions-Analyse der Ergebnisse durchgeführt wurde, um die Dosis zu erhalten, bei der 50 % der Tiere starben..

	Tabelle 2	LD50		-
Verbindung Έχ.	3-Tage SD50 mg/kg	0,68		-
1 '	0,45	0,68	-
2	0,31	0,68	-
3	0,59 .	-	_
VJl	0,71	-
6	1 ,80 ·	6,8
7	0,54	-
8	0,73	-
9	0,80	1,00
10	0,41	1 ,00
1 1 .	0,27
12	0,80	0,46
13	0,32	-
.15	0,47	-
16	0,43	0,82
17	0,37	0,68
13	0,27
19	0,90
20	0,23
21	0,80
22	0,80
23	0,23
24	0,47
25 :	0,46

Verbindung ITr.

Tabelle 3 (Ports.) 3 Tage

Vergleichsdaten

Brodifacoum 0,28 0,27

Difenacoum 0,56 1,80

Warfarin 5>2

4 . 7,0

H 4,3

'26

27 10,0

28 10,0

29 14,1

30 η -

Daraus geht hervor, daß von den bekannten Verbindungen nur Brodifacoum eine besondere Aktivität besitzt, während Difenacoum nur ungefähr 36 % seiner Aktivität zeigt. Bei rückblickender Betrachtung könnte man den Schluß, ziehen;, daß die Gruppierung _:„-, . , von besonderem Wert

ist, wenn sie in dem Substituenten R" in 3-Stellung des Tetralinringes vorhanden ist. Daß ist natürlich eine rückblickende Betrachtungsweise, da - ?/ie oben angegeben die Lehre in Bezug auf Antikoagulantien vom Brodifacoum typ (US-PS 3 957 824) keinen Hinweis darauf enthält oder auch nur auf die Möglichkeit,'daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Antikoagulanswirkungen haben können. Tatsächlich zeigen die schlechten Ergebnisse für Verbindungen mit offensichtlich ähnlicher Struktur wie der Verbindungen der US-PS 3 957 324 deutlich, daß ohne die Lehre der vorliegenden Erfindung die den zusätzlichen Bereich, in dem aktive Verbindungen gefunden werden (und die rückblickend einen

gewissen Einblick ermöglichen, warum die bekannten Verbindungen, wie sie in der US-PS 3 957 824 angegeben sind, aktive Verbindungen darstellen), daß es nicht möglich ist, aus dem Stand der Technik vorherzusagen, welche Verbindungen aktiv sein können und welche nicht, selbst wenn man voraussetzen würde, daß der Durchschnittsleser der US-PS 3 957 824 annehmen würde, daß ungeachtet der speziellen Art der in den bekannten Patentschriften angegebenen Verbindungsgruppen noch weitere aktive· Verbindungen existieren könnten.

Die vorliegende Erfindung liefert nicht nur.eine ?/eitere . neue Gruppe von wirksamen 4-Hydroxycumarinνerbindungen, sondern innerhalb dieser Gruppe auch Verbindungen mit einer höheren Aktivität als Brodifacoum, z.B. die Verbindungen 11, 18, 20 und 23 wie oben angegeben, bei denen jeweils nicht nur die beiden Phenylenreste in' dem Sübstituenten R vor- . handen sind, sondern diese auch miteinander verbunden und in einem Abstand voneinander gehalten werden durch ein Sauerstoffatom oder einen Methylenrest oder eine Kette von-Methylenresten.

Beispiel 2 . "

Entsprechende Mengen der Verbindungen 1 und 3.und 5 wurden in Aceton gelöst und in Reihe verdünnt und mit gemahlenem

^j zj

Hafer vermischt, um Konsentrationen in den Ködern von 5,0, 2,0, 0,5 bzw-, 0,2 ppm für die Verbindung 1 und 20,0, 10,0 5,0 bzw. 2,0 ppm für die Verbindungen 3 und 5 zu ergeben. Jeder Blöder wurde 5 Tage als einzige liahrung einer Gruppe von 5 männlichen Wistar-Ratten, die einsein in Käfigen gehalten wurden, sur Verfügung gestellt. Die Ratten 'wurden weitere 21 Tage beobachtet und die Anzahl der toten Tiere notiert.

Verbindung Konzentration im Anzahl der toten ' ; Köder Tiere "bei 21 Tagen

ppm ' "

1 5,0 5/5

2,0 5/5

0,5 5/5

0,2 0/5

5 20,0 5/5

10,0.. 5/5

5,0 5/5

2,0 5/5

20,0 5/5

10,0 5/5

5,0 5/5

2,0 5/5

Beispiel 3

Entsprechende Mengen der Verbindungen 1, 2, 3 und 5 wurden in Aceton gelost land mit gemahlenem Hafer vermischt, um Konzentrationen von 20 ppm für die Verbindungen 1 und und 50 ppm für die Verbindungen 3 und 5 pro Köder zu erhalten* Jeder Köder wurde 24 Stunden als einsige ITahrung fünf in einzelnen Käfigen gehaltenen weiblichen Homosygous- -resitenten Welsh-Ratten sur Verfugung gestellt sowie Gruppen von fünf in einzelnen Käfigen gehaltenen männlichen und weiblichen Mäusen (Cambridge Cream Resistant), Die Ratten und Mäuse ?rarden weitere 21 Tage beobachtet und die Anzahl' der toten Tiere notiert.

5/5	4/5
5/5	5/5
5/5	4/5
5/5	3/5

Anzahl der toten Verbindung Konzentration im Köder Tiere bis 21 Tage

'.PM.Ratten Mäuse

2 20,0 1 . 20,0 5 50,0

3 50,0

Im folgenden ist eine genauere Beschreibung'der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben, Die Analyse und Schmelzpunkte der Verbindungen 1 bis 3> 5, 7 bis 13 und bis 25 sind in der Tabelle am Ende der Beschreibung angegeben.

Verbindung 20 Route A ^:

1. Sin Gemisch, von· 30 g 4-(ρ-Trifluormethylphenoxy)-benzaldehyd und 50 g .sek^-Butylojqfcaroonyl-methylen- · triphenylphosphoran in Dichlcrmethan wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, Fach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der weiße Peststoff mit Petrolether verrieben, wobei man eine Losung erhielt, die beim Eindampfen 40 g sek,-3ut7l-4~Cp-trifluormethylphenoxy)-cinnamat Kp, 150 °C/O,OO93 mbar ergab,

berechnet: für C₂₀H₁ qOJs¹^ C,65,9; H,5,2: P,15 gefunden: 0,66,1; H, 5 , 5 *

2, Eine Lösung aus 35 g sek.-Butyl-4-(p-trifluormeth3rl-Ohenoxy)-cinnamat in 200 ml Diethylether *.vurde innerhalb von 0,5 Stunden unter Rühren au einer Lösung von Benzylmagnesiumchlorid (aus 30 g Benzylchiorid in 500 ml Diethylether), enthaltend 100 mg GuCl zuge-

tropft, Eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid wurde zugegeben und die Etherauszüge mit Wasser ge-. waschen, über MgSO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 25 g sek.-Butyl-3-(4(p-trifluormethylphenoxy)phenyl)-4-phenylbutyrat Kp, 180 0/ 0,0093 mbar.

berechnet: für G₉₇H₂₇O P₃ C, 71,-0; H, 5,9; P, 12,5 gefunden: C, 70,9; H, 6,0.

3. Ein Gemisch aus 25 g sek*-ButyI-3-(4(p~trifluonaethylphenoxy)phenyl)-4-phenylbutyrat und 21 g Kalilauge in Ethanol vrarde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Each Eindampfen der Lösung auf ein kleines Tolumen wurde 7/asser zugegeben und die Lösung mit Ether extrahiert. Die Etherauszüge wurden verworfen und die wässrige Lösung angesäuert. Die Stherextraktion ergab- dann ' einen weißen Peststoff, der charakterisiert 'würde a'l's 3-(4(p-Trifluonnethylphenoxy)phenyl)-4-pheny!-buttersäure (23 g) Pp. 74-75 ⁰C-

b	erechnet:	für	3Ηι90	τη -τ 3	η	>'	69	5	O;	H,	TJ
	ε fund en-:				C	68	6:

7'; Ρ, 14,2

23 g 3-(4-(p-Trifluormethylohenoxy)phenyl)-4-ohenylbuttersäure wurden in Benzol mit 46 ml Thionylchlorid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 23 tal Bensol gelöst. Dann wurde unter Rühren eine Lösung von 23 g 2inn-IT-ohlorid in 40 ml Benzol bei

ο — ο

0 C zugegeben. Die- Lösung wurde 0,5.Stunden bei 0 0 gerührt. Dann wurden nacheinander Eis, Wasser, Diethylether und verdünnte Salzsäure zugegeben, Die Etherauszüge wurden mit Kalilauge gewaschen und zur Trockne ei

ingedampft, Man erhielt 3-(4-(p-Trifluormetbylphen-0x7) phenyl) -te tral on Ί?τ>, 136-137 ⁰C (Ethanol), berechnet: für Op^H^O^P^ C, 72,2; H, '4,4; F, 14,9 gefunden: "^ C, 71,6; H, 4,5.

- 38 Route 3

1, 20 g 3-(4'-3rom-4-biphenyl)tetralin-l-ol wurden in 7 ml Dimethylformamid mit 5,45 g Kupfer-I-cyanid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine wässrige Lösung von 21 g Eisen-III-chlorid in 30 ml HpO, enthaltend 5 ml Salzsäure, zugegeben und das Gemisch 0,5 Stunden auf 60 bis 70 ⁰C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit- Dichlormethan extrahiert, Man erhielt 18 g eines Feststoffs, der durch Chromatographie über Silicagel mit Dichlormethan gereinigt wurde, 7,1 g davon wurden identifiziert als 3-(4^f-Cyano-4-biphenyl)-3,4-dih:/dronaphthalin, Fp. 137-138 ⁰C.. berechnet: für CgoH^U C, 89,9; H, 5,6; IT, 4,6 gefunden: C, 90,4; H, 5,6; N, 4,6.

2. 13g 3-(4'-Brom-4-biphenyl)tetralin-l-on wurden ähnlich erhitzt mit CuCF, Man erhielt 9,3g 3-(4'-Cyano-4-biphenyl)-tetralin-l-on, Fp. 197 ⁰C. berechnet: für C₂₃H₁₇OH C, 35,4; H, 5,3; H, 4,3 gefunden: C, 84,4; H, 5,1; -3f, 4,5.

Dieses wurde dann durch Reduktion mit UaBH, und Kondensation mit 4-Hydroxycumarin, wie in Route C angegeben, in ein Gemisch der"Verbindungen 1 und 2 umgewandelte

Route C

1. 17 g 3-(4'-Trifluormethyl-4-biphenyl)tetralin-l-on, Fp. 132 ⁰C (CH.OH),

2 j ; ι 3 '

gefunden: C, 75,4; H, 4,8,

wurden in 350 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 2,1 g ¥atrium-tetrahydridoborat in Anteilen zu der Lösung zugegeben und da3 Gemisch 1,5 Stunden bei 30 C ge-

-,39 -

rührt. Die Lösung wurde dann auf ein kleines Volumen unter vermindertem Druck eingeengt, Wasser zugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert, Seim Eindampfen der Auszüge erhielt man einen weißen Peststoff, der aus Acetonitril auskristallisierte, Man erhielt 10 g 3-(4'-Trifluormethyl-A-biphenyl^-tetralin-1-oJL Pp. 171-172 ⁰C,

berechnet: für C₂₃H₁₉OP₃ C, 75,0; H, 5,2; P, 15,5 gefunden: C, 74,3; H, 5,2,

2* 3,69 g Phosphortribromid in Dichlormethan wurden zu.

einer Lösung von 9 g 3-(4 ^r-Trif luormethyl-^-biphenj'-l)-tetralin-1-ol in 200 ml Dichlormethan bei 0 bis 5 ⁰C augetropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und die abgeschiedene Dichlormethanlösung mit ?/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man ein Öl, das in 30 ml Eisessig mit 8,1 g 4-Hydrozycumarin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde Wasser zugegeben und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanauszüge wurden zu einem Peststoff einge-. dampft, der über eine Silicagelsäule chromatographiert wurde. Es wurde mit Dichlormethan eluiert, wobei man Praktionen erhielt, enthaltend die isomeren Formen 70η 3/3-(4'-Srifluormethy1-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-inaphth3'l7-4-hydroxycumarin. Das erste eluierte Isomer war Verbindung 24, trans bezüglich der 1,3-Steilung des Tetrahydronaphthyls (0,39 g), Fp. 207,5 ⁰C berechnet: für C₀₃Hp₃O₃P^ C, 75,0; H, 4,5; P, 11,1 gefunden: C, 74,6; H, 4,6»

V e rb indung 2 5.

Das zweite Isomer war das cis-Isomer (0,69 g), das nach 4,7 g eines Gemisches der Isomeren eluiert wurde. Fp. 212 ⁰C

berechnet: . C, 75,0; H, 4,5; P, 11,1

gefunden: C, 73,8; H, 4,8,

Ein Gemisch, der Isomeren wurde auch erhalten, wenn das Tetralin-1-ol mit einer äquimolaren Menge 4-Hydrosycumarin erhitzt wurde- Diese Verfahren sind im einzelnen beschrieben in J,C.S, Perkin I, 1190, 1976 von R.S-. Shadbolt, D.R, Woodward und P. J, Birchwo od.

Verbinduns 8

Eine Lösung von 200 g Hatriumnitrit-' in 290 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 500 g p-3romanilin in verdünnter Salzsäure (727 ml konz, PICl in 3 150 ml Wasser) bei 5 C gegeben« Die Zugabegeschwindigkeit wurde so geregelt, daß die Reaktionstemperatur unter 10 ⁰G blieb, Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei 3 ⁰C gerührt, Dann wurde eine'Losung von 3 969 g Zinkchlorid in.1 000 ml Wasser unter Rühren bei Raumtemperatur .zugegeben» Nach weiterem 10 Minuten langem Rühren wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet* 688 g des Diazoniumzinkchloridsalses wurden- dann ohne weitere Charakterisierung verwendet,.

49 g pulverförmiges Natriumhydroxid und 40 g Natriumacetat wurden innerhalb von 0,3 Stunden bei- 25 ' C und unter Rühren zu einer Suspension des oben unter (1) erhaltenen Salzes in 600 ml Furan zugegeben, Das Gemisch wurde^ 24 Stunden gerührt und dann mit 200 ml Wasser verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Losung wurde mit Diethylether extrahiert und mit der Furanlösung^usammengegeben. Die Auszüge wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem' Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der Auszüge erhielt man ein dunkles öl, das mit Dichlormethan

über Silicagei chromatographiert wurde* Ein Anteil von 32 g wurde durch, das WIR Spektrum, als ,2(4-Bromphenyl)-furan identifiziert.

3. Vilsmeir-Verfahren: 12,5 g Phosphoroxychlorid (POCl.-,) und 7 ml Dimethylformamid wurden zu 20,4g 2(4-Bromphenyl)furan in 100 ml Chlorbenzol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 10 ⁰C gerührt, Dann wurden weitere 1,5 g POCl „ und 0,7 g DM? zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde bei PaumtemiDeratur sie— rührt. Das Gemisch wurde auf Sis gegossen, mit Natriumcarbonat neutralisiert und der'ausgefallene Peststoff aus Chloroform umkristallisiert (119). Dieser Feststoff wurde in Chloroform über Silicagei chromatographiert. Man erhielt 11 g 2(4-Bromphenyl)furfural, Pp. 153,5 ⁰C.

berechnet: für C₂₃H₇O₃Br C. 52,6; H, 2,3; 3r, 31,8 gefunden: C, 52,9; H, 2,5; Br, 31,3,

7erρindun'g 9 Route D

1,49 g iTatriumhydrid wurden zu einer Lösung von·14·g tert.-But;/l-4-nitrophen;^lacetat in Dimethylformamid gegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wurden 1luBenzyibrcmid zugetropft und das Gemisch über· JJacht bei Raumtemperatur gerührt„ Dann wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Beim Eindampfen der Auszüge erhielt man einen Feststoff, der aus Ethanol auskristallisierte. Man erhielt 3,5 g tert,-Butyl-2-beiizyl/^-nitrophenylLjacetat, Fp- 98-99 ⁰C.

c-pfrmrl an · f C. Q Q . 17 C Λ . ΛΤ /!Τ

2. 6g des obigen Esters wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.gerührt, lach Eindampfen wurde der Rückstand kristallisiert, Man erhielt 4,8 g 2-Benzyl/4~-nitrophenyl7essigsäure, Pp. 163-164 ⁰C,

.berechnet: für C₁-H₁₃IJO^ C. 66,Δ-; H, 4,8; Έ, 5,2 gefunden: C, 66,1; H, 4; 1, 5.

3» 4 g 2 ~Ben2yl^4-nitro phenylessigsäure wurden umgewandelt in 3,3 g 3(iTitrophenyl)-4-phenylbuttersäure., nach- dem Verfahren von Arndt-Listert in Liebig. Ann. Ciiem.. S. 67, 760, 1972, (Präparat 19)* Pp. 136-137 ⁰C berechnet: für C., ,-E₁₁JuO₁ C, 67,4; H, 5,2; IT, 4,9

ι D I 0 4

gefunden: C, 67,2; H, 5,3; ΪΊ, 5,0,

4. Die Umwandlung von 7*5 g 3(4-B"itrophenyl)-4-phenylbuttersäurein 4,5 g 3-(4~&itrophenyl)tetralin-l-on, Pp. 162-163 ⁰C

berechnet: für C₁₆H₁₁HO₃ C, 71,9; H, 4,8; Έ, 5,2 gefunden: " C, 71,7; H, 4,8; H, 5,2

wurde durchgeführt- entsprechend den Bedingungen und Mengenverhältnissen wie oben bei Route A beschrieben.

Verbindung 10

g 3(4-Methoxyphenyl)tetralin-l-on, Pp, 94-195 ⁰C berechnet: für C₇H^O₀ C, 30,9: H, 6,3

i ί !Oi

in 200 ml Eisessig ?nirden 4 Stunden mit 150 nil 48 fiigea HBr unter Rückfluß erhitzt, Hach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Man erhielt 28 g 3(--Hydroxyphenyl)te~ralin~l-on, Fv, 194-195 ⁰C,

berechnet: für C₁^H₁₁O₂ C, 80,6; H, 5,3

gefunden: C, 80,6; H, 6 ₁ 1.

- 43 Verbindungen 12 bis 16

7 g 3(4-Hydro:£yphenyl)tetralin-l-on und 3,3 g Kalium-tert♦-butylat wurden in tert. -Butane 1 vermischt und die Lösung unter.vermindertem Druck bei 70 C zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde in Dimethylformamid, gelöst und 4 g 4-Fluorbenzylchlorid zugegeben. Das Gemisch, wurde über Facht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert, Beim Eindampfen der Auszüge erhielt man einen Peststoff, der aus Ethanol umkristallisierte. Man erhielt 2,3 g 3(p-Fluorbenzylo:syp.henyl)tetralin-l-on, Fp. 155-156 ⁰C,

berechnet: für C₉OH₁₉O₂? C, 79,8; H, 4,4; F, 5,5 gefunden: C, 79,4; H, 5,7.

Verbindungen 17 und 18

Die Ausgangsverbindungen sind bekannt und die Umwandlung in das Tetralon wurde durchgeführt nach dem "Brodifacoum-

Y erfahr en." (v;ie in der erwähnten US-PS besehrieben) und eine nähere Erläuterung dieser Herste'llungsTrei.se" erscheint, nicht erforderlich,

Y e r b ind ung 2 3

1. 33,7 g Phenylpropionylchlorid in Benzol wurden unter Rühren su einem Gemisch aus 4-GhlorphenTlmasnesium-· croisiLd ^erhalten aus ^S -* ——Chiororo^be^zol^ u^d Ti g Cadniumchloria in Benzol bei O ⁰C zugegeben.. Das Π ami <a c h ty,]'!"¹·* α 'η S "hv-"¹^:" ^⁷"! 'ioi Ό ατιττι-ταττι ^c"-^o +"Π"¹" rrpvi; h r»+

und eine wässrige Airnnoniumchloridlosung zugegeben, Beim Extrahieren mit Ether erhielt man 25 g lo-Ohlorph.en;riOhenylethylketon, ?ρ» 78-79 ⁰C.

_o^ *.—ι ,— . j , I j , C . i , j , ! .^ , j

— Li. —

2. 25 g p-Chlorphenyl-phenylethylketon wurden mit 13 g Hydrazinhydrat und 18 g XaIiumhydroxid in Diethylenglykol (Digol) 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann, destilliert bis die Destillationstemperatur (Losungstemperatur im Kolben) 175 C erreichte. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen und mit Petrolether (Sp 40-60 ⁰C) extrahiert. Beim .Eindampfen der Auszüge erhielt man 1-(4-ChI or phenyl )-3~phen;rlpropan, Kp. 110 °C/0,0013 mbar, berechnet: für C_V-H_V-C1 G, 78, f; H, 6,5 gefunden: . .. C, 78,3; H, 6,7,

Verbindungen 24 und·25

95 ml (1,55 m)n-Butyilithium in Hexan wurden zu 40 g 4-Brom-4'-trifluormethylbiphenyl in 250 ml ¹TH? unter Stickstoffatmosphäre bei -70 ⁰C sugetropft/ Mach der Zugabe wurde das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt und dann 19,49 g trockenes Dimethylformamid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran sugetropft. Das Gemisch konnte sich dann ohne Kühlung auf Raumtemperatur erwärmen. !Tach 1,5 Stunden langem Rühren wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Sther extrahiert. Die mit Wasser gewaschenen und getrockneten Auszüge wurden eingedampft. Man erhielt 34,5 g p-(4-Trifluor· methylphenyl)benzaldehyd, ?p, 70 ⁰C,

i, -?·π-~ r- σ Oi? ^ κ=; =; F ~\ p. · τ? οι 3p

i H- > J · Γ ££ Λ ^Ύ~ 'Χ 7

' - 45 -

Analysen Verbindung ITr. berechnet gefunden Fp, (⁰C)

C 81,8 81,2) 214-215

H. 4,9 - 5,1) C/T

Έ 3,0 .2,7)

2. 249-250

G 71,5 71,0 172-173

E' 4,4 4,2

G 68,7 69,0 207-209

H 4,2 3,9 (eis) Gl 16,2

7 G 79,4 218-220

F A Q yr "5 r

C 67,3 66,0 101-102

H 4,1 3,7 Br 15,6

C 72,6 72,4 trans 223-224 Ξ ί,6 4,6 C13 265-266 H 3,9 3,7

G 79,2 79,2 187-188

H 4,3 4,9

"W P "Q P ίζ

1-1 ρίΟΊ ία ι Ί 7T — ι 7A

•ι J. — , Z) ¹I-J-?

Ί P ^ ^O -^ TQQ OP¹T O/'

— ¹^ .' -/ , -^ ί ^ , ^ C.KJ ι -Cv

H 5 0 ^ς, 0

IT 2,1 2,1

- 46 Verbindung Ir. berechnet , gefunden Pü, (⁰C)

C- 73,0 72,1 . 85-36

C 78,0 77,3 149-150

16' C 70,7 70,6 95-96

be	73,0	gefunden
C-	4,6	72,1
Έ	78,0	4,4
C	5,1	77,S
H	70,7	5,0
σ	4,4	70,6
H	13,1	4,5
Cl	71,9
C	4,9	71,3
H	14,5	4,6
Cl	78,2
C	5,4	73,0
H	7,0	5«—
Cl	82,1
σ	5,5	Q-I /j W ι , -ρ
H	2,3	5,4
	72,6	2,8
σ	4,5	73,1
H	10,8	4,4
P	72,1
σ	71 ,8-

C 71,9 71,3 105-106

170-171

C 82,1 81,4 109-110

C 72,6 73,1 107-108

C 72,1 71,8 231-232

Br 14,5

C 34,2 33,3 141-142

H 5,6 5,4

5,

Γ 7Ρ * 7^ 1 <^_Α~

O [Ο,^τ (Ο,! UO-O ι

Ξ 5,6 5,6

Cl 6,8

Yer'o indnng; I\fr. 24

25

(24+25)

ber	echnet	gefunden	Fo. (0C)
C	75,0	74,6	209-210
H	4,5	4,6
F·	2,4
w	75,0	73,3	212-213
H	4,5	4,3
P	2,4
C	75,0'	74,6'
H	4,5	4,6
!?	2,4

Claims (6)

- 48 Erf indungsans pruch;

1. Rodentizide Mittel (Köder), gekennzeichnet dadurch, daß es einen Träger in Verbindung mit einer rodentizidwirksamen Menge einer Verbindung mit blut-antikoagulierenden Eigenschaften der allgemeinen Formel (II)

(II)

umfaBt, in der Z ein Halogenatem, vorzugsweise ein

2. Mittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (TZ), in.der Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet und η 0, 1 oder 2 ist und R' für eine Gruppe steht, die einen Phenylenrest umfaßt, der direkt oder indirekt an den Tetralinring gebunden ist und in p—Stellung (mit Bezug auf diese Bindung) ein Elektronen abziehendes Atom oder eine solche Gruppe aufweist, deren

pe überschreitet und das bzw, die zusammen mit dem

!/!aßgabe, daß vrsmi der

direkt oder nur über einen anderen Phenylenrest oder über eine Gruppe-gebunden ist, die ein Sauerstoffatom und einen anderen Phenylenrest umfaßt, das Elektronen abziehende Atom kein Halogenatom ist.

(2) eine

- 49 -

oaer

ode j

oder (3) für eine Gruppe, die-einen Phenyl enr.'e'st um-* faßt, der direkt an den Tetralinring gebunden ist und in p-Stellung (mit Bezug auf diese Bindung) einen substituierten Phenyl- oder ThiophenyIrest aufweist, der direkt oder über Sauerstoff und/oder Methylen gebunden ist, wobei dieser Furanyl- oder Thiophenylrest ein Elektronen abziehendes Atom oder eine solche Gruppe als Substituenten in einer Stellung besitzt, die mit dem Furanyl- oder' Thiophenylrest eine polarisierbare Struktur ergibt, wobei das Atom oder die Gruppe ein Rotationsvolumen aufweist, das im wesentlichen nicht das einer PhenylgruO'pe überschreitet, .

3. Mittel nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß in. der Verbindung der Formel (II) R z^vei miteinander verbundene Phenylenre-ste umfaßt, wobei der äußere Rest an den inneren Rest (der seinerseits in p-Steilung an den Tetralinring gebunden ist) über eine lineare oder im wesentlichen lineare Gruppe, ausgewählt aus -0-(CH₀) -; -(CH₀L-O-; -0(01*0-0; -(CH₀)^-O-(CH ) -.; -(CHp).-; und den Schwefe!analogen hiervon in ρ—Stellung gebunden ist, wobei m 1 bis c, vorzugsweise 2 bis 4 und ρ 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 ist,

4. Mittel nach Punkt 2 oder 3-> gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung' der allgemeinen Formel (II) das Elektronen abziehende Atom bzw. eine solche Grunpe ein Halogenatom, vorzugsweise F, Cl oder 3r, insbesondere

4.

Chloratom bedeutet und η 0, 1 oder 2 ist und R für entweder (.1) eine Gruppe steht, die einen Phenylen~ rest umfaßt, der direkt oder indirekt an einen Tetralinring gebunden ist und in p-Steilung (mit Bezug auf diese Sindung) ein Elektronen abziehendes Atom oder eine solche Gruppe aufweist, deren Rotationsvolumen im wesentlichen nicht über das einer PhenylgrUupe hinausgeht und das (bsv, die) zusammen mit. der Phenyleiigruppe eine polarisierbare Struktur eingeht, oder Gruppe ausgewählt aus

5. Mittel nach Punkt 2 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) die Phenylengruppe,- die das Elektronen abziehende Atom oder eine solche Gruppe trägt, auch einen Halogensubstituenten, vorzugsweise ein Chioratom (in m-Stellung) trägt,

6. Mittel nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) R^ die GrupOe

Hal

ist, in der Hal ein F'luor- oder Chloratoin bedeutet und η 0 oder 1 ist, X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine ClT-, GF- oder GClJU-Gruppe ist und D für -OCH₀- oder -(CH₀) steht, wobei in 1 bis 6, Vorzugsweise 2 bis 4 ist.

Mittel nach Pxinkf 1 , gekennzeichnet dadurch, daß die-7erbindung der allgemeinen Formel (II) eine 4-Hydroxycumarin-Yerbindung ist, in der η = 0 und Η"¹" für eine der folgenden Gruppierungen steht.

oder oder oaer

wooei G.ie ν erοInnung m eis— oaei cis-/trans-Konfiguration vorliege

rans— ode

"erfahren zur Vertilgung τοη Nagetieren an einen Ort ihres Yorkoimnens oder Verhinderung oder Verhinderung des Verlustes oder der Beschädigung durch Sfasetiere an diesem Ort des Vorkossens, gekennzeichnet dadurch, daB man an diesem Ort einen Köder bereitstellt, der ein "ΐ 7 Ί H ^ Q "-.T^* "τ "^* =31 η pi /~* H "S"H"*"iV~r ^ Ή ^' Q ^ *"!?** "P ρ R τ*