DD210911A1 - Verfahren zur herstellung von 2-0-alkyl-1-chlor-1-desoxyglycerophocholinen - Google Patents
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Abstract
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 2-0-Alkyl-1-chlor-1-desoxu-glycero-3-phosphocholinen d. allge. Formel I zu entwickeln. Erfindungsge. werden 2-0-Alkyl-1-chlor-1-desoxy-glycero-3-phosphorsaeure-Beta-halogen-ethylester mit Trimethylamin bei Temperaturen von 30 bis 80 Grad C bei einer Reaktionszeit bis zu 48 Stunden in inerten organischen Loesungsmitteln umgesetzt und die Reaktionsprodukte nach an sich bekannten Methoden in die Verbindungen I ueberfuehrt.
Description
- ί-
Dr. H, Brachwitz Prof· Dr. P. Langen 3. Schildt
"Verfahren zur Herstellung von 2-0-Alkyl-l~chlor-:L-desoxyglycerophosphocholinen"
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 2-0 Alkyl-l-chlor-l-desoxy-glycerophosphocholine der allgemeinen Formel I,
CH^-Cl
CH-OR 0
I Il +
CH0-O-P-O-CH0-CH9-N(CH,),.
in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 3 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, bedeutet.
Die Verbindungen sind Analoge zu natürlich vorkommenden Lysolecithinen, die im biologischen Geschehen von besonderer Bedeutung sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen a-O-Alkyl-l-chlor-l-desoxy-glycerophosphocholine der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die in der Fachliteratur bisher noch nicht beschrieben worden sind. Es ist bekannt, daß man Diacylglycerophosphocholine durch Umsetzung von Diacylglycerophosphorsäure-ß-bromalkylestern mit Trimethylamin synthetisieren kann (R. Hirt u. R. 3erchthold,
27.QKI1987.*O434öi
Pharmazeutica Acta Halvitiae, J53, 349 (1948)). Es ist außerdem bekannt,, daß man zur Herstellung von Phosphatidylcholinen sowie analoger Verbindungen anstelle von Glycerophosphorsäure-ß-bromalkylestern auch die entsprechenden ß-Chloralkylester zur Reaktion mit Glycerol-Derivaten einsetzen kann.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 2-O-Alkyl-lchlor-l-desoxy-3»phosphochoXinen dar allgemeinen Formel I zu entwickeln«
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 2-0-Alkyl-i-chlor-l-desoxy-glycero-S-phosphorsäure-ß-halogen- alkylester der allgemeinen Formel II, in der R die bereits genannte Bedeutung besitzt und X für Br und 3 steht, mit Trimethylamin umsetzt und die entstandenen quartären Ammoniumha-
CH2-Cl CH-OR n
I 8 Ii
CH0-O-P-OCH0-CH-X OH
logenide in die 2-0-Alkyl-l-chlor-l~desoxy-glycero-3-phosphocholine der allgemeinen Formel I überführt. Da nach I. VVasilenko u. a., Bioorgan» Chimija, Z, 75 (1976) auch Glycerophosphorsäure-ß-chloralkylester mit Trimethylamin unter Substitution des Chlors durch die Trimethylammonio-Gruppe reagieren, war bei einer analogen Umsetzung mit Verbindungen der Formel II, die ebenfalls aliphatisch gebundenes Chlor im Molekül enthalten, nicht nur mit einer Aminierung der CH0-CH0-x-Gruppierung, sondern mit einer zusätzlichen Aminierung der Chloralkyl-Gruppo zu rechnen. Überraschenderweise wurde nun
gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Trimethylamin zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzen kann, ohne daß eine wesentliche Ausbeuteverminderung durch 3isaminierung stattfindet.
Dio Umsetzung der Verbindungen II erfolgt im allgemeinen mit überschüssigem Trimethylamin bei Temperaturen zwischen 30 und 300C über eine Reaktionszeit von 10 bis 48 Stunden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform, Acetonitril und iso-Propanol vorgenommen. Die zunächst entstandenen quartären Ammoniumhalogenide werden mit geeigneten, an sich bekannten Methoden, z. B. durch Ionenaustausch oder durch Behandlung mit Silbersalzen, in die Verbindungen I übergeführt und anschließend durch Umkristallisation oder chromatographische Verfahren gereinigt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch hochaktiv und zeigen ze B. eine antitumorale Wirkung gegenüber Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in vitro* Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert:
Ausführungsbexspiel l-Chlor-l-desoxy-2-0-hexadecyl-glycero-3~phosphocholin
C1' R s C16H33>
0,1 g (0,2 mmol) l-Chlor-l-desoxy-^wO-hexadecyl-glycero-ophosphorsäure-ß-bromethylester (II, R = C1(-HT?; X = Br) werden in 0,7 ml Chloroform gelöst. Nach Zusatz von 1,2 ml iso-Propanol, 1,2 ml Acetonitril und 2,3 ml 33 %iger wäßriger Trimethylaminlösung wird das Rsaktionsgemisch 24 Std. auf 50 C erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel eingeengt und der Rückstand säulenehromatographisch gereinigt (50 g Kieselgel Mallinckrodt, 100 mesch,- ulutionsmittel: Chloroform/Methanol/ Ammoniak (25 %ige wäßrige Lösung) 13 : 7 : 1 v/v/v), Aus den Fraktionen 15 bio 60 (je 6 ml) wurden nach Behandlung mit Mischbettaustauscher Dowex 5Ow χ 3/Dowöx 1x8 (je 2 ml) in Chloroform/Methanol/Wasser 5:4:1 v/v/v 0,082 g (85,6 % d. Th.)
l-Chlor-l-desoxy»2-0-hexadecyl-glycero-3-phosphocholin (farblose Kristalle) erhalten. F9 164 - 165°C (Zers.) (Aceton). Elementaranalyse:
C24H51C3LNO5P " H2° C518*1) her.: C 55.64 H 10.31 N 2.70 gef.: C 55.76 H 10.25 N 2.7.3
Claims (1)
- ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von 2-0~Alkyl-l-chlor-l-desoxyglycero-S-phosphocholinen der allgemeinen Formel I, in der R einen langkettigen gesättigtenCH2-ClKohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Z-O-Alkyl-l-chlor-l-desoxy-glycero-S-phosphorsäure-ß-halogenalkylester der allgemeinen Formel II, in der R dieCi-U-ClCH-OR nΙΠ IiCH2-O-P-O-CH2-CH0-X
OHbereits genannten Bedeutungen besitzt und X = Br, D ist, mit Trimethylamin bei Temperaturen von 30 bis 8O0C über eine Reaktionszeit bis zu 48 Stunden umsetzt und die entstandenen quartären Ammoniumhalogenide in die Verbindungen I überführt.
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