DD211555A5 - Verfahren zur herstellung neuer 4-amino-6,7-dimethoxychinolin-derivate - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-AMINO-6,7-dimethoxychinolin-Derivate, wobei ein N-(1R-subst.-Ethyliden)-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin zu dem entsprechend substituierten 4-Amino-6,7-dimethoxychinolin cyclisiert wird, welches dann gegebenenfalls debenzyliert, acyliert oder in sonstiger Weise derivatisiert wird.

Description

AP G 07 D /253 330 1 62 714 12
Verfahren zur Herstellung neuer 4—Amino—6,7—dimethoxychinolin-Derivate
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf therapeutische Mittel, die neue Derivate von 4—Amino—6,7—dimethoxychinolin sind. Solche Verbindungen sind als Regulatoren des kardiovaskulären Systems und insbesondere bei der Behandlung von Hypertension brauchbar.
Bekannte technische Lösungen
Es sind bereits trukturell verwandte Verbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit bekannt geworden (US-PS 3 511 836, 3 517 005, 3 960 861, 4 188 390).
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Teohnik durch neue kardiovaskuläre Regulatoren zu bereichern.
Wesen der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Amino-6,7~dimethoxy-chinolin-Derivate zu entwickeln.
Erfindungsgemäß hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I .
(D
Π M198i**l4260o
AP C 07 D /253 330 1 62 714 12
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin R -N(Cj-C ,-Alkyl )2, Piperidino, 6, 7-Dimethoxy-1., 2,3,4-tetra—hydroisochinol—2—yl oder eine Gruppe der Formel
! Λ ! Ä kl 1 Π 0 /, .λ. Λ /.Ο ο η
N-Y
worin Y H, C.-Cg-Alkyl, Aryl, C.-C.-Alkyl, substituiert durch Aryl, oder eine stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe am benachbarten Stickstoffatom der Piperazinylgruppe über ein Kohlenstoffatom verknüpft, ist, oder Y ausgewählt ist unter
(a) -COR , worin R C.-Cg-Alkyl, Cj-^-Alkyl substituiert durch Aryl, C-^-Cg-Cycloalkyl, (C^-Cg-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Styryl oder eine heterocyclische Gruppe,
(b) -CONHR2, worin R2 Cj-Cg-Alkyl, Aryl, C1-C4-AIkYl substituiert durch Aryl, (C3-C .-Alkenyl)methyl, C,-C,-Cycloalkyl oder (C3-C,-Cycloalkyl)methyl und
(c) -COOR3, worin R3 C.-Cg-Alkyl, C1-C4-AIkYl substituiert durch Aryl, C^-^-Alkyl, anders substituiert als am ^-Kohlenstoff atom durch Hydroxy, C^-Cg-Cycloalkyl, (C-^-Cg-Cycloalkyl) methyl, (C3-C.-Alkenyl)methyl oder Aryl ist.
Die bevorzugten Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl, und die Phenylgruppe kann z.B. durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, jeder ausgewählt unter Halogen, CF3, C^C.-Alkyl und C-.-C4-AIkOXy, oder durch eine einzelne Methylendioxygruppe.
"Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder J.
Alkyl-, Alkoxy- und Alkenylgruppen können geradkettig oder,wenn geeignet, verzweigt sein. Bevorzugte Alkylgruppen haben 1 bis Kohlenstoffatome.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche mit Säuren,die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bi-
• 1 5 3 '' "' Π J » Λ ° ' -
sulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Succinat, Lactat, Tartrat, Citrat, Glukonat und p-Toluolsulfonat.
Beispiele für R umfassen
x;
N N
J.CH,
Phenyl, p-Fluorphenyl, Methyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Styryl, 2-Naphthyl und 2-Chinolyl.
Beispiele für R umfassen Phenyl, Cyclopropylmethyl, Benzyl,
n-Propyl und Allyl.
^ S
Beispiele für R umfassen Methyl, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2-(OH), Cyclopropylmethyl, p-Fluorphenyl, Benzyl und -CH2C(CH3)=
Wenn Y die stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe ist, umfaßt dies beispielsweise folgende:
.CH.
J Λ
-T
N(CH3),
T1S N
<J
Ν—Ν
OCH,
Cl N ' '
Ν —Ν // V Cl ,
N- N
und
CH.
Jf N
NHC2H1
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Verbindungen der Formel (I) können wie folgt hergestellt werden:
(1) Ein N-(IR-subst.-Ethyliden)-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin (I) kann zu dem entsprechend substituierten 4-Amino-6,7-dimethoxychinolin (I) cyclisiert werden:
Cyclisieresc
(II)
Die Cyclisierung kann mit einer Lewis-Säure, z.B..Zinkchlorid, oder einer Base, z.B. Lithiumdiisopropylamid (LDA) erfolgen. Zinkchlorid wird bevorzugt, wenn R die Tetrahydroisochinolylgruppe oder eine N-Aralkylpiperazinogruppe ist. Die Umsetzung
mit Zinkchlorid erfolgt typischerweise unter Erwärmen der Reaktionskomponenten, vorzugsweise bei Rückfluß, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylacet-
amid für bis zu etwa 4 h. Die Umsetzung mit LDA
erfolgt typischerweise bei tiefer Temperatur (-700C) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, worauf das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen kann. In manchen Fällen kann bei Verwendung von LDA Erwärmen nötig sein, um die Reaktion zu beenden. Das Produkt kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen (II) werden in herkömmlicher Weise erhalten, wie in den folgenden Herstellungen veranschaulicht. Typische Methoden sind folgende:
(a) Für Verbindungen, bei denen R wie oben definiert ist, ausgenommen unsubstituiertes Piperazinyl (Y = H):
R.COCH3 /POCl.
Verbindung
CN CH.
(b) Für Verbindungen, bei denen R unsubstituiertes Piperazinyl ist:'
CH CO-N
N-COCF
CN Rückfluß . SMA/CHCl^ Λ
CH3O
r\
N-COCF,
NaOH/CH OH, Raumtemperatur
CN CH3
(2) Die Verbindung, bei der R ν / ; ist, kann auch durch Debenzylieren der entsprechenden 4-Benzylpiperazin-1-yl-Verbindung hergestellt werden, die ihrerseits über den obigen Weg (1) herzustellen ist.'Dies kann in herkömmlicher Weise z.B. mit H2 über einem Pd/C-Katalysator erfolgen.
(3) Verbindungen, bei denen Y -COR ist, können wie folgt hergestellt werden:
NCOR
Q ist eine leicht austretende Gruppe, vorzugsweise Cl.
Die Umsetzung kann in herkömmlicher Weise erfolgen. Wenn Q Cl ist, ist die Gegenwart eines tert.-Amin-Säureakzeptors, wie von Triethylamin, wünschenswert. Im allgemeinen ist Erwärmen nicht nötig. Typischerweise werden die Reaktionskomponenten zusammen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. ChIo-
roform, 1 bis 2 h bei 5 bis 10 C gerührt. Das Reaktionsgemisch kann dann Raumtemperatur erreichen, und das Produkt wird in herkömmlicher Weise isoliert.
(4) Verbindungen, in denen Y -GONHR ist, können wie folgt hergestellt werden:
NH2 R .NHCOCl
N N-CONHR
Wenn ein Isocyanat, R NCO, verwendet wird, kann die Umsetzung wieder in herkömmlicher Weise erfolgen, z.B. durch.Rühren der Reaktionskomponenten zusammen für einige wenige Stunden (z.B. 3 bis 6 h) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform. Wieder ist Erwärmen im allgemeinen nicht nötig; das Produkt kann routinemäßig isoliert werden.
Wenn ein Carbamoy!chlorid R NHCOCl verwendet, wird, kann dies in
2 situ durch Einwirkung von Phosgen auf das Amin R NH„ als Hydrochlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, in einem trockenen, gekühlten, organischen Lösungsmittel, wie Chloroform bei -40°, erzeugt werden. Nachdem sich dies auf Raumtemperatur erwärmen kann und überschüssiges Phosgen entfernt ist, wird eine Lösung des Piperazinochinolins im gleichen Lösungsmittel langsam unter Kühlung zugegeben, das Gemisch gerührt, bis die Umsetzung beendet ist, und das Produkt routinemäßig isoliert.
(5) Verbindungen, in denen Y -COOR ist, können wie folgt hergestellt werden:
R-O-C-Q
NH,
worin Q eine leicht austretende Gruppe, vorzugsweise Cl, ist. Typischerweise erfolgt die Umsetzung unter Rühren der Reaktionskomponenten miteinander für einige Stunden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, vorzugsweise, wenn Q Cl ist, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin. Erwärmen ist im allgemeinen nicht nötig, und das Produkt kann routinemäßig isoliert werden.
(6) Verbindungen, in denen Y die stickstoffhaltige aromatische
heterocyclische Gruppe ist, können wie folgt hergestellt werden:
Y-Q
NH,
N-Y
worin Q eine leicht austretende Gruppe, vorzugsweise Cl, ist. Die Umsetzung erfolgt typischerweise unter Erwärmen der Reaktionskomponenten, vorzugsweise unter Rückfluß, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, für bis zu etwa 2 4 h, worauf das Produkt in herkömmlicher Weise isoliert werden kann.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in andere erfindungsgemäße Verbindungen nach herkömmlichen Maßnahmen umgewan-
—.· Q —
delt werden, z.B. kann ein Chlorsubstituent an einer aromatischen heterocyclischen Gruppe Y durch eine Phenoxygruppe oder eine Aminogruppe durch Umsetzen mit Phenol bzw. einem Amin unter auf dem Fachgebiet gut bekannten Bedingungen ausgetauscht und eine Alkenylmethylgruppe R in eine Hydroxyalkylmethylgruppe durch Behandeln mit konzentrierter Schwefelsäure, wie auf dem Fachgebiet gut bekannt, umgewandelt werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien Base mit der geeigneten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel und Sammeln des anfallenden Niederschlags des Salzes durch Filtrieren oder Einengen des Reaktionsgemischs. Wenn nötig, kann das Produkt zur Reinigung umkristallisiert werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Asymmetriezentrum enthalten, umfaßt die Erfindung sowohl die aufgespaltenen als auch die nicht aufgespaltenen Formen. Die Spaltung optisch aktiver Isomerer kann nach herkömmlichen Methoden erfolgen.
Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen der Formel (I) zeigt sich in ihrem Vermögen zur Senkung des Blutdrucks bewußter, spontan hypertensiver Ratten und bewußter, renal hypertensiver Hunde bei oraler Verabreichung in Dosen von bis zu 5 mg/kg.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten. Sie können paren-Leral Injiziert v/erden, z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie cuu L=si.er. ir. Form
einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann., z.B. genügend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
So liefert die Erfindung ein pharmazeutisches Mittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbarem Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Sie schafft auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertension beim Menschen.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können dem Menschen zur Behandlung von Hypertension entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und sie werden oral in Dosierungen im Bereich von 1 bis 50 mg/Tag für einen·''durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) in einer Einzeldosis oder in bis zu drei unterteilten Dosen verabreicht. Intravenöse Dosierungen sind 1/5 bis 1/10 der oralen Tagesdosis. So sind für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten orale Einzeldosen in Tabletten- oder Kapselform etwa im Bereich von 1 bis 25 mg an aktiver Verbindung Es sollte jedoch festgestellt werden, daß notwendigerweise Schwankungen auftreten werden, in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu Behandelnden und dem speziell gewählten Verabreichungsweg, wie dem Fachmann bekannt.
Die Erfindung führt ferner zu einem Verfahren zur Behandlung eines Menschen mit Hypertension, bei dem dem.Menschen eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon oder eines pharmazeutischen Mittels, wie oben definiert, verabreicht wird.
Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel 1
./Λ
Eine Lösung von 1,4-Benzodioxan-2-carbonylchlorid (0,75 g) in Chloroform (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl)chinolin (1,0 g) in Chloroform (50 ml) mit Triethylamin (1,06 g) bei 5-10° getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 5-10 gerührt, konnte dann Raumtemperatur erreichen und wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform (50 ml) und Natriumcarbonatlösung (10 %, 50 ml) verteilt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Chloroform (2 χ 50 ml) extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, (über Na2SO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Chloroform aufgenommen und an Siliciumdioxid (Merck 9385, 60 g) unter Elution mit Chloroform/Methanol (1 00:0-~97 : 3) eluiert. Eine Lösung des gereinigten Produkts in Chloroform wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, um 4-Amino-2-/4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazin-1-yl/-6,7-dimethoxychinolin-Hydrochlorid-Hydrat (0,28 g), Schmp. 201°, zu ergeben.
Analyse für
C 56,7 H 5,4 N 11,0 C 57,1 H 5,8 N 11,1
Beispiele 2-11
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 1 hergestellt ausgehend von dem gleichen Chinolin und dem geeigneten Säurechlorid, wie angegeben. Nach Chromatographie wurde das Produkt aus dem in jedem Falle angegebenen Lösungsmittel kristallisiert.
Beispiel Y isolierte Form und Schmp. ( C) hergestellt aus und umkristallisiert aus Analyse, % (theoretisch in Klairmern) CH N 5.5 5.6 , 13,5 13.2) ,
2 0 ° Hydrochlorid- 1/4 Hydrat , 270° 2-Furoyl-chlorid , MeOH/Et2O 56.7 (56.7 5.7 6.0 12.7 12.8)
3 0 Hydrochlorid- H Hydrat 301° Benzoyl-chlorid. t MeOH 60.2 (60.3 6.5 , 6'7 14.1 14.2 )
4 -C-CIL Il O HCl.1.5 HO, 215-2200C Acetyl-chlorid , (i) EtOH (ii) MeOH/EtOH 52.1 (51.8 7.0 6.9 13.5 13.3 .)
5 HCl, 2920C Cyclopentan- carbonylchlorid , IPA/MeOH 4:1 59. Ϊ (59.9 6.0 6.1 12.0 12.1)
6 Il O HCl.0.5 H9O, 240-241°C Cinnaraoyl- chlorid , EtOH 61.8 (62.1
Beispiel
isolierte Form und Schnp. (0C)
hergestellt aus und umkristallisiert aus
Analyse, % (theoretisch in Klanmern)
CHN
HCl.0.5 HO, > 3000C
2^SIaphthoylchlorid , MeOH/Et2O
64.3 (64.0
5.8 5.8
HCl.1.S HO, 238-239°C
Ghlnolin -2- 59. 3 5 ·' 5 .4 13 .9
carbonyl-chlorld
EtOH/MeOH 1:1 (59. 2 .8 13 • 8)
HCl.0.5 H?0, 300-301"C
Piperonoyl·- 57 .2 5 .4 11. 6
chlorid , MeOH
(57 .3 5 .4 · 11. 6)
HCl. 271 C
£-Fluor'-ben2oyl- 58. 5 5 .7 12 .3
chlorid ,, Hexan·,
IPA (59. 1 5 Λ 12 -5)
Beispiel Y Il 0 isolierte Form und Schmp. (0C) hergestellt aus und umkristallisiert aus Analyse,% (theoretisch in Klammern) C H ' N
11 HCl.H 0, 251-2520C Chroman-2- carbonylchlorid, rpft 59.6 5.9 11.2 (59.7 6.2 11.1)
Beispiel 12
NH,
Phenylisocyanat (1,1 g) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl)chinolin (0,72 g) in Chloroform (25 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 4 h gerührt. Es wurde im "Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methanol/Chloroform aufgenommen und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid, dann mit Chloroform/Methanol gereinigt und dann aus Methanol/Ether umkristallisiert, um 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4-(N-phenylcarbamoyl)-piperazin-i-ylJchinolin-Dihydrochlorid (0,18 g), Schmp. 235°C, zu ergeben.
Analyse für C22H35N5O '2HCl, %
gef.: C 55,1 H5,7N14,7 .
ber.: C55,OH5,7N14,6
Beispiele 13-15
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 12 unter Ver-
2 wendung des geeigneten Isocyanats R NCO, wie angegeben, hergestellt
und das Produkt aus dem in jedem Falle angegebenen Lösungsmittel kristallisiert.
N N-CONHR
NH.
Im Beispiel 13 war Chromatographxe nicht nötig, während in den Beispielen 14 und 15 die Reaktionsgemische wie in Beispiel 16 gereinigt wurden, d.h. als freie Base chromatographiert und (im Falle des Beispiels 14) dann in das Hydrochlorid übergeführt.
Beispiel R2 isolierte Form und Schmp. (0C) hergestellt aus und urrkristallisiert aus Analyse, (theoretisch in C H 6.8 7.0 % Klarrmern) N
13 -CH2CH2CH3 HCl.1.5HO 200° (d)Z £-Propyl- isocyanat y MeOH/Et2O 54.0 (54.5 6.1 6.2 16.7 16.7)
14 —CH_C,HC HCl, 269-270°C Benzyl-iaocyanat ., IPA 59.8 (60.3 6.7 7.0 14.9 15.3)
15 -CH2CIi-CH2 H?0, 178-181°C (d) Allyl—iaocyanat ., EtOAc/CH2Cl2/ Hexan 58.3 (58.6 17.8 18.0)
Beispiel 16
NH,
COCl.
EtN CHCl.
NHCCCl
CHCl.
NH.
N ' NH
NH,
c·
(Aminomethyl)cyclopropan-Hydrochlorid (0,25 g) und Triethylamin (0,61 g) in rait E^0S getrocknetem'Chloroform (15 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Phosgen in Toluol (12,5 %, 2,6 ml) bei -40 C getropft. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 0,5 h gerührt. Überschüssiges Phosgen wurde in einem Stickstoffstrom entfernt, dann wurde eine Lösung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl)chinolin (0,3 g) in mit P2°5 getrocknetem Chloroform (30 ml) bei 10° zugetropft und das Reaktionsgemisch 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Natriumcarbonatlösung (10 %, 10 ml) wurde dann zugesetzt und die Chloroformschicht abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert, die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Methylenchlorid aufgenommen und an Siliciumdioxid (Merck 9385, 85 g) unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (100:0-*·85 :1 5) chromatographiert. Eine Lösung des gereinigten Produkts in Methylenchlorid wurde mit etheri-
schem Chlorwasserstoff behandelt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, um 4-Amino-2-/"4-(N-cyclopropyImethylcarbamoyl)piperazin-1-y1^-6,7-dimethoxychinolin-Hydrochlorid-Hemihydrat (165 mg), Schmp. 220-223° (Zers.) zu ergeben.
Analyse für C20H27N5O3-HCl, 0,5 H2O,
gef.: C 55,6 H6,5 N 16,4 ber.: C 55,7 H 6,8 N 16,3
Beispiel 17
>N(CH3-)2
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl)chinolin (1,26 g) und 2-Chlor-4-dimethylaminopyrimidin (0,76 g) in n-Butanol (60 ml) wurden 16h auf Rückfluß erwärmt- Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen Chloroform und Natriumcarbonatlösung (10 %) verteilt und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über Na3SO4) getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Merck 9385) chromatographiert. Elution mit Chloroform/Methanol (1 00:0-».95 : 5) und anschließende Behandlung des Produkts mit etherischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol ergab 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4-(4-dimethylaminopyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl7chinolin-Dihydrochlorid-Di-
hydrat (0,19 g), Schmp. 260-263 .
Analyse für C C 48 Η27 N7C 5 •2HC1- 2Η 2°'
gef. : C 48 ,4 H 6 ,8 N 18 ,9
her. : 8 — ,7 H ,4 N 18 ,9
Beispiele 1 26
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 18 unter Verwendung der geeigneten halogenierten heterocyclischen Verbindungen YQ, wie angegeben, hergestellt und das Produkt aus dem in jedem Falle angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. In Beispiel 20 war Chromatographie nicht nötig.
N ^ ^ N N-Y
NH,
Beispiel Y COI2CH3 isolierte Form und Schmp. (0C) hergestellt aus und umkristalli siert aus Analyse (theoretisch in C H 5.5 5.9 Klammern) N
18 OCH Ν—λ -4 \ OCH HCl.2 HO 271° 2-Chlor-benz - oxazol j MeOH 55.6 (55.3 6.1 6.2 14.2 14.7)
19 2HCl.CH OH, 282~283°C 2-Chlor -4- raethylpyriraidin , MeOH 51.7 (52.0 5.8 6.5 ; 17.8 17.3)
20 HCl.2HO 267-269°C 2-Chlor -4- ethoxypyrlmidin/ EtOH 51.7 (52.2 5.1 5.7 17.2 17.4)
21 2HCl.1.5 H?0 266-268°C Zers. 6-Chlor -2,4- dimethoxy- triazin , MeOH 45.2 (45.5 18.5 18.6)
Beispiel Y isolierte Form und Schmp. (0C) hergestellt aus und umkristallisiert aus Analyse,% (theoretisch in Klammern) C HN 6.2 6.6 22.5) 22.8)
22 NHCH CH -<"- NHCH2CH- 2HCl 1.5 HO, 247-248°C 6-Chlor -2,4-Lis (ethylamino)- triazin , MeOH 47.8 (47.7 5.2 5.5 19.9 20.1)
23 N~N HO 262-2660C Zers. 3,6-Dichlor - pyridazin , nicht unnkristalli- siert 54.3 (54.5 5.2 5.2· 15.8 15.8
24 -< 3 s -^ 2HCl, 244-2470C Zers. 2-Brom-rthiazol , MeOH 49.2 (48.7* 5.5 6.3 14.8 15.4)
25 CH3 2HCl 3HO, 245-252°C Zers. 2-Chlor -1- methylbenz- imidazol , MeOH 50.3 (50.6
γ Cl isolierte Form und hergestellt aus und Analyse,%
Beispiel I Schmp. (0C) umkristallisiert aus (theoretisch in Klammern)
-Hf NN CHN
W
26 0.5 HO, 2,4-Dichloro- 55.2 5.5 20.2
245-2570C pyrimidine, (I)
nicht umkristalli (55.7 5.4 20.5)
siert
(1) in Ethanol bei RT in Gegenwart von Triethylamin.
Beispiel 27
NH.
Cl
N N-*V N
4-Amino-2-/"4- (2-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl/-6 , 7-dimethoxychinolin-Hemihydrat (0,32 g) , Phenol (0,15 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,22 g) und Kaliumjodid (katalytische Spur) in 4-Methyl-2-pentanon (125 ml) wurden 18h unter Rückfluß gerührt. Weitere Anteile Phenol, wasserfreies Kaliumcarbonat und Kaliumjodid wurden dann dreimal nach jeweils 8 h zugesetzt, dann wurde schließlich 18h rückflußgekocht. Nach dem Kühlen wurden Methylenchlorid (50 ml) und Methanol (20 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, (über MgSO^) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie an Siliciumdioxid (Merck 9385, 40 g) unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (100:0 -*88:12) und anschließendes Behandeln des Produkts mit etherischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Isopropanol ergab 4-Amino-6 , 7-dimethoxy-2-/4- (2-phenoxypyrimidin -4-yl)piperazin-1-yl/chinolin-Dihydrochlorid (0,26g), Schmp. 199-201° (Zers.).
Analyse für
C 56,1 H 5,2 N 15,7 C 56,5 H 5,3 N 15,8
Beispiel 28
NH,
η BuOH
4-Amino-2-/"4- (2-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-1 -ylJ-6 , 7-dimethoxychinolin-Hemihydrat (0,2 g) und N-Methylcyclopentylamin (0,17 g) in n-Butanol (20 ml) wurden 60 h unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen Chloroform und Natriumcarbonatlösung (10 %) verteilt und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSO4) getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Merck 9385, 50 g.) chromatographiert. Elution mit Methylenchlorid/Methanol (100:0-»-85:15) , anschließendes Behandeln des Produkts mit etherischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Isopropanol/
Ether ergab 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4- (2-N-methylcyclopentylaminopyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl/chinolin-Dihydrochlorid-Sesquihydrat (0,06 g) , Schmp. 248-250°.
Analyse für C25H33N7O2^HCl-I7S
C 53,6 H 6,5 N 17,2 C 53,3 H 6,8 N 17,4
Beispiel 29
CN
NC5H5
LDA
N-C,H-
O J
N-/"1 - (4-Phenylpiperazin-1 -yl) ethyliden/-2-cyano-4 ,5-dimethoxyanilin (2,5 g) ih Tetrahydrofuran (35 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Lithium-diisopropylamid faus η-Butyl lithium, 1,3 m in Hexan (6,44 ml) und in Diisopropylamin (1,44 ml)_7 in Tetrahydrofuran (5 ml) bei -70° gegeben. Die anfallende Lösung wurde 4 h bei -70 gerührt und konnte dann über Nacht Raumtemperatur erreichen. Das Gemisch wurde in (100 ml) Eis-Wasser gegossen, mit Chloroform (3x200 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, (über Na3SO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform/Ethanol aufgenommen, mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt und aus Methanol umkristallisiert, um 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4-phenylpiperazin-1-yl/chinolin-Dihydrochlorid-Hemihydrat (0,82 g),
Schm. 288-290 , zu ergeben.
Analyse für
gef. :
ber. :
C 56,9 H 6,0 N 12,7 C 56,5 H 6,1 N 12,6
Beispiele 30 - 32
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen allgemeinen Weg, wie in Beispiel 29, unter Verwendung der geeignet substituierten Ethylidenverbindung der Formel (II) hergestellt, mit der Ausnahme, daß in Beispiel 31 die Umsetzung durch Erwärmen auf einem Dampfbad beendet wurde. In den Beispielen 30 und 32 wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt.
Beispiel R isolierte Form 260° Analyse H Klammern)
Schmp. 6.9 N
(theoretisch in 13.1
30 / \ HCl, C 6.9
-N \ 58.9 6.3 13.0)
272-275° 6.5 14.6
31 CH3 HCl.*sH2O (59.3 14.4)
-N CH3 285-288° 53.8 6.0
/ ^ (53.3 15.1
32 -N NH 2HCl.hH_0 6.4
\_/ L 47.8 14.8)
(47.5
Beispiel 33
ZnCl,
NCH2C6H5
Ν-/Ί-(4-Benzylpiperazin-i-yl)ethyliden/2-cyano-4,5-dimethoxyanilin (13,5 g) und_Zinkchlorid (4,86 g) in Dimethylacetamid (90 ml) wurden unter Rückfluß 2,5 h gerührt; nach 0,5 bzw. 1,5 h wurde ferner Zinkchlorid (0,5, 0,2 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit (700 ml, 2 χ 100 ml) Ether behandelt und die überstehende Flüssigkeit jedesmal verworfen. Das zurückbleibende Harz wurde dann mit Natriumhydroxidlösung (2 n, 100 ml) und Methylenchlorid (100 ml) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur 5 min gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt,, die wässrige Phase mit Ethylenchlo.rid extrahiert und die gesamten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen. Die (über Na5SO4) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt und der braune Rückstand (ca. 13g) chromatographisch an Kieselgel (Merck 9385, 250 g) unter Elution mit Chloroform/Methanol (100:0-*88:12) gereinigt. Eine Probe des reinen Produkts (6,95 g) wurde in Ethanol aufgenommen, mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, um 4-Amino-6,7-dimethoxy-2(4-benzylpiperazin-1-yl)chinolin-Dihydrochlorid-Sesquihydrat, Schmp. 260-263°, zu ergeben.
Analyse für C22H26N4°2*2HC1'1 Wh2O, %
gef.: C54,9H5,9N11,5 her.: C 55,2 H.6,5 ' N 11,7
Beispiel 34
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl/chinolin, Schmp. 226-227 , wurde in der gleichen allgemeinen Weise, wie im vorhergehenden Beispiel, unter Verwendung der entsprechenden 1-/"6 , 7-Dimethoxy-1 , 2 ,3 , 4-tetrahydroisochinol-2-yl_7ethyliden-Verbindung hergestellt, mit der Ausnahme, daß der rohe Reaktionsrückstand aus Isopropanol umkristallisiert wurde.
Analyse für C22H25N3°4'
gef. : ber. :
C 66,0 H 6,3 N 10,9 C 66,8 H 6,4 N 10,6
Beispiel 35
Eine Lösung von Isobutylchlorformiat (0,11 g) in Chloroform (5ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/piperazin-1-yl/chinolin (0,21 g) in Chloroform (15 ml) mit Triethylamin (0,22 g) bei 10° getropft. Die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur 1 h gerührt und Natriumcarbonatlösung (10 %, 10ml) zugesetzt. Die. organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Lösung mit Chloroform (2x15 ml) extrahiert und die gesamten vereinigten Extrakte (über Na3SO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch an Kieselgel (Merck
9385, 25 g) unter Elution mit Mettiylenchlorid/Methanol (100:0 -> 93:7), Behandeln des Produkts mit etherischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt, um 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/"4-(isobutoxy carbonyl) -piper az in- 1-y 1/chinolin-Hydrochlorid-Sesquihydrat, Schmp. 254-256° (0,065 g) zu ergeben.
Analyse für c 2oH28N4°4"HC1"11/2 H3O, %.
gef.: C 52,8 H 6,9 N 12,2 ber.: C 53,2 H 7,1 N 12,4
Beispiele 36 - 39
Die' folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 35 unter Verwendung des geeigneten Chlorformiats ClCOORo, wie angegeben, hergestellt, wobei das Produkt aus dem in jedem Fall angegebenen Lösungsmittel kristallisiert wurde. Die Verbindung des Beispiels 38 wurde als Nebenprodukt des Beispiels 37 erhalten, wobei Ethylchlorformiat aufgrund von Spuren Ethanol im Chloroform-Reaktionslösungsmittel in situ gebildet wurde.
NCOCR
Beispiel R3 isolierte Form und Schnp. (0C) hergestellt aus und umkristallisiert aus Analyse,% (theoretisch in Klammern) CHN 6.2 6.6 12.7 12.7)
•36 /H3 -CH0C 2 \ CH2 HCl HO, 244-255°C Zers. 2-Methylallyl- chlor-formiat (1), IPA 54.8 (54.5 6.3 6.5 13.8 13.8)
37- -CH2CH3 HCl 0.5 HO, 278-279°C Echyl-chlorT formiat (1), IPA 53.5 (53.3 , 5.2 5.2 12.1 12.1)
38 HCl, 2850C £-Fluoivphenyl chlor-f onniat, MeOH 56.9 (57.1 5.8 6.2 12.0 11.5)
39 -CH2-/ ^ HCl 1.5 HO, 204-2060C Zers. Benzyl-chlor - formiat, HeOH 57.2 (56.8
(1) heraestellt in situ. (2)
Beispiel 40
2-Methylallyl-4-/~4-amino-6 , V-dimethoxychinolin-^-yl/piperazin-1-carboxylat (0,21 g) wurde zu einer gerührten Lösung konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) und H3O (2 ml) bei 10-15° gegeben und 3 h bei 10-15 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natronlauge (5 n) basisch gemacht, wobei die Temperatur unter 15 gehalten wurde, und dann wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Merck 9385, 100 g) unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (1OO:O-*85:15) mit nachfolgender Behandlung des Produkts mit etherischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Isopropanol ergab 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-/4-amino-6,7-dimethoxychinolin-2-yl/piperazin-1 carboxylat-Hydrochlorid-Hemihydrat (0,05 g), Schmp. 280 .
Analyse für C„ H28N4O5-HClO,5 H3O, %
C 53,6 H 6,6 N 12,7 C 53,4 H 6,7 N 12,5
Beispiel 41
Pd/C
NH.
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-benzylpiperazin-i-yl)chinolin (6,2 g) in Ethanol (300 ml) mit 5 % Pd/C-Katalysator wurde bei 50° unter einer Wasserstoffatmosphäre (3,5 bar bzw. 50 psi) 20 h gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, Chloroform (100 ml) wurde zugesetzt, und
'- 34 -
die Lösung wurd durch "Solkafloc" filtriert. Der Feststoff wurde mit Chloroform/Methanol (1:1, 4x100 ml) gewaschen,und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform/Natriumcarbonatlösung (10 %) verteilt, die organische Schicht entfernt, die wässrige Phase mit Salz gesättigt und weiter mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum zu 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl)chinolin (2,42 g) eingeengt. Spektroskopisch erwies sich dieses Produkt als das gleiche wie das des Beispiels 32.
Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien.
Herstellung 1
(CH3)2NCOCH3/POC13
CN CH3
CH,
Phosphoroxychlorid (1,0 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Dimethylacetamid (2,.8 ml) in Chloroform (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, 2-Cyano-4,5-dimethoxyanilin (1,78 g) zugesetzt und das Reaktionsprodukt unter Rückfluß 4 h gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wässrige Schicht wurde basisch gemacht (festes NaOH), mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, (über Na-SO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine Probe des braunen öligen Rückstands (2 g) wurde aus Diisopropylether kristallisiert, um N,N-Dimethyl-N'-(2-cyano-4,5-dimethoxyphenyl)-acetamidin, Schmp. 94-96°, zu ergeben.
Analyse für Q13H17N3O2, %
gef.: C 63,3 H 6,9 N 17,2 her.: C 63,1 H 6,9 N 17,0
Die folgenden Verbindungen wurden nach der gleichen allgemeinen Methode wie Herstellung 1, ausgehend von dem geeigneten Acetylderivat der Formel RCOCH3, hergestellt. Bei Herstellung 2 wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt.
Herstellung R , \ N-C,HC / Oj isolierte Form, 3chmp. Sunmenformel Analyse, (theoretisch in . C H Klantnern) N 15.3 ' 15.4)
2 -N NCOCF3 roh charakterisiert Spektroskopie durch 14.7 14.6)
3 Γ -N V. Άτ0™3 ^ν/^ OCH freie Base 108-109° C21H24N4°2 69.2 (69.2 6.7 6.6 10.5 10.6)
4 Γ -N ν_ freie Base 136-138° C17H19N4O3F3 52.9 * (53.1 4.9 5.0 '
5 freie Base 143-145° C22H25N3O4 66.0 (66.8 ' 6.3 6.4
Herstellung 6
r^
NaOH
MeOH
Eine Lösung von Ν-/Ί-(4-Trifluoracetylpiperazin-1-yl)ethyliden/-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin (29,5 g) ...in^Methanol (400 ml) und Natriumhydroxid (2 n, 100 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform (350 ml) aufgenommen, mit Wasser gewaschen und (über Na„SO.) getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und das rohe N-(1-/Piperazin-1-yl/ethyliden)2-cyano-4,5-dimethoxyanilin (23 g) ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Herstellung 7
+ CH3C(OEt3)
2-Cyano-4,5-dimethoxyanilin (20 g), eine Spur des entsprechenden Hydrochlorids (200 mg) und Trxethylorthoacetat (40 ml) wurden 1 h bei 150° gerührt, wobei Ethanol destillativ entfernt wurde. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand von Ethyl-N-(2-Cyano-4,5-dimethoxyphenyl)acetimidat (27,95 g) direkt eingesetzt.
Herstellung 8
+ HN vNCH0CnH,. \ / 2 6 5
NCH.C,
Z O
Das Rohprodukt (26,9 g) aus der vorhergehenden Herstellung, N-Benzylpiperazin (21 g) und p-Toluolsulfonsäure (100 mg) wurden zusammen bei 150° zwei Stunden unter leichter Druckminderung gerührt. Beim Kühlen wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure (2 n, 2x200 ml) extrahiert. Die saure Schicht wurde auf pH4 eingestellt (5 η NaOH), mit Methylenchlorid (3 x200 ml extrahiert und die vereinigten Extrakte verworfen. Die wässrige Phase wurde dann auf pH9 basisch gemacht, mit Methylenchlorid (3x200 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen, (über Na3SO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Merck 9385 Kieselgel, 400 g), wobei mit Methylenchlorid/ Methanol (100:0-»98:2) eluiert wurde, und eine Probe des Produkts (11,68 g) wurde in Ethylacetat/Methanol aufgenommen und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der Feststoff wurde mit Ether behandelt und getrocknet, um Ν-/Ϊ-(4-Benzylpiperazin-i-yl)ethyliden/-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin-Dihydrochlorid-Hydrat, Schmp. 181-182°, zu ergeben.
Analyse für
gef. :
ber. :
C 56,5 H 6,7 N 11,9 C 56,3 H 6,4 N 11,9

Claims (6)

ο ο * ο β PLC 351 (PC 6543) Erfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(D
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, worin R -N(C1-C4-AIkYl)2* Piperidino, 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinol-2-yl oder eine Gruppe der Formel
-N N-Y f worin Y H, C^Cg-Alkyl, Aryl, C1-C4
substituiert durch Aryl, oder eine stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe, über ein Kohlenstoffatom an das benachbarte Stickstoffatom der Piperazinylgruppe gebunden, ist oder Y ausgewählt ist unter
(a) -COR , worin R C.-Cg-Alkyl, C]-C4-Alkyl substituiert durch Aryl, C^Cg-Cycloalkyl, (C3-Cg-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Styryl
'oder eine heterocyclische Gruppe ist,
(b) -CONHR2, worin R2 C -Cg-Alkyl, Aryl, C1-C4-Al]CyI substituiert durch Aryl, (C2-C4-Alkenyl)methyl, C^Cg-Cycloalkyl oder (C3-Cg-Cycloalkyl)methyl ist, und
(c) -COOR , worin R C. -Cg-Alkyl, C.-C4-Alkyl substituiert durch Aryl, C2~C4-Alkyl anders substituiert als an einem <xf-Kohlenstoffatom durch Hydroxy, C3-Cg-Cycloalkyl, (C-j-Cg-Cycloalkyl) methyl, (C2-C4-Alkenyl)methyl oder Aryl,
gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
CN
worin R wie zuvor definiert ist, cyclisiert, dann, wenn nötig, eine oder mehrere der folgenden Stufen durchgeführt wird:
(i) Debenzylieren eines Produkts der Formel (I), worin R 4-Benzyl-piperazin-1-yl ist, zu einer Verbindung, worin R Piperazino ist,
(ii) Acylieren eines Produkts der Formel (I) , worin R Piperazino ist, mit einer Verbindung der Formel R COQ, worin Q eine leicht austretende Gruppe ist, zu einer Verbindung, worin R
N-COR
ist,
(iii) Umsetzen eines Produkts der Formel (I), worin R Piperazino ist, mit einem Isocyanat der Formel R NCO oder
einem Carbamoylchlorid der Formel R NHCOCl zu einer
Verbindung, worin R
-N NCONHR2 ist,
(iv) Umsetzen eines Produkts der Formel (I), worin R Piperazino ist, mit einer Verbindung der Formel R OCOQ, worin Q eine leicht zu einer Verbindung, worin R
R OCOQ, worin Q eine leicht austretende Gruppe ist,
-N NCOOR
ist, oder
(v) Umsetzen eines Produkts der Formel (I), worin R Piperazino ist, mit einer Verbindung YQ, worin Y eine stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe und Q eine leicht austretende Gruppe ist, zu einer Verbindung, worin R
-N N-Y \—/
ist, worin Y die heterocyclische Gruppe ist,
und dann, wenn gewünscht, Umwandeln des Produkts in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
durch, daß R Piperazino oder 4-Benzyl-piperazin-1-yl und R eine
2-Furylgruppe ist.
2. Verfahren nach Punkt 1 mit Stufe (ii), gekennzeichnet da- :h, daß R Piper,
3. Verfahren nach Punkt 1 mit Stufe (ii) , gekennzeichnet da- :h, daß R Piperazino oder 4-Be:
Benzo-1,4-dioxan-2-yl-Gruppe ist.
durch, daß R Piperazino oder 4-Benzyl-piperazin-1-yl und R eine
- 4t-
4. Verfahren nach Punkt 1 mit Stufe (iv), gekennzeichnet dadurch, daß R Piperazino oder 4-Benzyl-piperazin-1-yl und R eine Alkenyl-methylgruppe ist, worin das Produkt ferner mit konzentrierter Schwefelsäure zu einer Verbindung, worin R eine Hydroxyalkyl-methylgruppe ist, umgesetzt und dann, wenn gewünscht, das Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird.
5. Verfahren nach Punkt 1 mit Stufe (ν), gekennzeichnet dadurch, daß R Piperazino oder 4-Benzyl-piperazin-1-yl und Y eine chlorsubstituierte, stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe ist, worin das Produkt ferner mit Phenol oder einem Amin zu einer Verbindung, worin Y eine Phenoxy- oder aminosubstituierte, stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe ist, umgesetzt und dann, wenn gewünscht, das Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R eine 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-Gruppe ist.
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