DD213066A1 - Verfahren zur bestimmung der aktivitaet von marker-enzymen beim enzymimmunoassay - Google Patents

Verfahren zur bestimmung der aktivitaet von marker-enzymen beim enzymimmunoassay Download PDF

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DD213066A1
DD213066A1 DD24663782A DD24663782A DD213066A1 DD 213066 A1 DD213066 A1 DD 213066A1 DD 24663782 A DD24663782 A DD 24663782A DD 24663782 A DD24663782 A DD 24663782A DD 213066 A1 DD213066 A1 DD 213066A1
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marker
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enzymes
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DD24663782A
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Reinhard Renneberg
Werner Schoessler
Michael Jaenchen
Original Assignee
Akad Wissenschaften Ddr
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Messung der Aktivitaet von Marker-Enzymen in einem gekoppelten System von Enzymimmunoassay mit amperometrischen Elektroden. Das Verfahren ist fuer die Messung der Aktivitaet von Marker-Enzymen in Enzymimmunoassays im klinischen Labor, der Veterinaermedizin, der Phytopathologie und der biowissenschaftlichen Forschung geeignet.

Description

Dr. R. Rennaberg ,
Dr. W. SchöSler " :
Dr. M. Gänchen
"Verfahren zur Bestimmung der Aktivität von Marker-Enzymen beim Enzymimmunoassay" . .
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft"ein Verfahren zur Bestimmung der Akti- (~ vität von Marker-Enzyraen beim Enzymimmunoassay (EIA). Das Verfahren ist besonders für den Einsatz in klinischen Labors, in der Veterinärmedizin, der Phytopathologie und der biowissenschaftlichen Forschung geeignet.
Charakteristik der: bekannten technischen„ ,Löjs^nasji Grundprinzip des EIA ist eine.Äntigen-Antikörper-Reaktion, bei der einer der Reaktionspartner an ein Enzym gekoppelt ist (Konjugat), dessen enzymatische Aktivität als Nachweiskri.terium der immunologischen Reaktion fungiert. Für die Bestimmung von Antigenen oder Antikörpern gibt es eine Vielzahl von Varianten des EIA.'So können sowohl die Antigene als auch die Antikörper an eine feste Phase adsorbiert werden (ELISA-Tech- y. nik) als auch in homogener Phase (EMIT-Technik) bestimmt .werden« Einige Varianten des EIA verwenden einen weiteren speziesspezifischen Antikörper, der an ein Enzym gekoppelt ist, zum Nachweis der Antigen-Antikörper-Reaktion. Die Aktivität der Marker-Enzyme wird über die Messung des Substratumsatzes in der.Mehrzahl der. EIA spektralphotometrisch bestimmt« Das hat vor allem bei der EMIT-Technik den Nachteil, daß Trübungen und die Eigenfarbe der Probe oder von Nachweisreagenzien die Messung stören«, Bei einer Reihe von Assays sind zudem teure Hilfsenzyme, Kofaktoren und Substrate
η Q
nötig, um das Reaktionsprodukt der markeranzyrakatalysierten Reaktion in ein spektral gut auswertbares Produkt umzuwandeln. Weiterhin ist die Bestimmung der Aktivität des Marker-Enzyms mit Thermistoren (Börrebaeck, C«, Börjeson, 3., Mattiasson, B., Clin. Chim. Acta (1978), 86, 267), fluorimetrisch (Aikawa, T., Suzuki, S., Murayama, H., Hashiba, K., Kitagaw/a, Τ«, Ishikavsa, E., Endocrinol. (1979), 105, 1) und durch Chemolumineszenz (Velan* 3», Halraann, M*, Immunochemistry (1978) 15, 331) bekannt» Andererseits wurden Enzymiiamunosensoren entwickelt.(Aizawa, M,, Marioka, A., Suzuki, S., Nagamura, Y., Anal, Biochem. (1979) 94, 22)'; bei denen ein elektrochemischer Sensor mit einer Membran bespannt wird, an der Antikörper immobilisiert sind. Gemessen wird bsi diesen Sensoren die Aktivität der an der antikörperbeschichteten Membran über die Antigene gebundenen Marker-Enzyme· Unvorteilhaft ist hierbei, daß der Probendurchsatz von der Dauer aer Inkubation in der Meßzelle (bis zu mehreren Stunden)limitiert ist. Eine Verwendung der Enzyrairamunosensoren für serienmäßige Schnellbestitnmungen ist dadurch nicht möglich. Sakannt ist auch die Auswertung von EIA mit Hilfe potentiometrischer Elektroden (Meyerhoff, M. E*, Recnnitz, G. Ae# Anal. Biochenu (1979) 95, 483, Alexander, D. W., Maltra, C, Anal. Chenu (1982) 54, 82). Dabei erfolgt die Inkubation außerhalb 'der Meßzelle und die Bestimmung der Aktivität von i>Iarker-Enzymen durch Probenahme, Dar Nachteil der potentionietrischen Bestimmung liegt jedoch in der langen Einstellzeit der Elektrode (10 bis 20 min), die dadurch keine serienmäßigen Schhellbestiromungen erlaubt.
Ziel dar Erfindung
Ziel-der Erfindung ist es, die Nachteile der bekannten Lösungen zu umgehen und ein Verfahren zu entwickeln, das die Bestimmung der Aktivität von Marker-Enzyrnen im Enzymimmunoassay mit hoher Genauigkeit, hohem Probendurchsa-tz, unabhängig von
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den optischen Eigenschaften der Probelösungen ohne oder mit stark verringertem zusätzlichen Verbrauch von Hilfsenzyraen und ohne zusätzliche Kofaktoren oder Farbstoffe gestattet.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, die Aktivität von Marker-Enzyraen durch amperornetrische Methoden schnell und exakt zu bestimmen. Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß nach einer Vorinkubation außerhalb der Heßzelle der Substratuasatz durch das'Marker-Enzyra in einer Meßzelle arnperosoetrisch direkt mit einer Sauerstoffelektrode oder aber nach Umwandlung eines elektroinaktiven Reaktionsproduktes in elektroaktive Produkte durch immobilisierte Enzyme mit einer Enzymelektrode bestimmt wird»
Bei der Messung der Aktivität des Marker-Enzyms mittels einer Sauerstoffelektrode werden als Harker-Enzyme zweckmäßigerweise Katalase, Peroxidase.f Glukoseoxidase, Hämoglobinderivate und Hämin© verwendet·
Zur Messung der Aktivität des, Marker-Enzyms mit einer Enzymelektrode werden ß-Galactosidase, alkalische Phosphatase und Glucoamylase benutzt. - -
Das erfindungsgemäSe Verfahren arbeitet mit hoher Genauigkeit und ermöglicht einen schnellen Probendurchsatz« Die optischen Eigenschaften der Probelösungen spielen hierbei keine Rolle* Zusätzliche Hilfsenzyme, Kofaktoren oder Farbstoffe sind nicht erforderlich*
Die Erfindung wird nachstehend an zwei Ausführungsbeispielen erläutert*
, , , η η λ η η π U. O Q O Α.{\ ί'-
1» _Beisplel . . '
Amperomeirische Messung der Aktivität das Marker-Enzyms alkalische Phosphatase im Enzymimmunoassay zur Bestimmung von
Faktor-yill-Anticien '
Polystyrolröhrchen werden adsorptiv mit Faktor VIII-Antigen (5 ,ug/tnl) beschichtet und nachfolgend dreimal mit PBS-Puffer, pH = 8,0, der 0,1 % Tween 20, 0,5 ra NaCl enthält, gewaschen. Anschließend wird ein Inkubationsgeraisch (0,5 ml), bestehend aus dem zu bestimmenden Plasma und einem ira Überschuß vorhandenen Kaninchen-anti-human-FaktorVIII-Antikörper, in die Polystyrolröhrchen überführt und 5 h bei 37°C stehengelassen. Nach erneutem dreimaligem Waschen werden 0,5 ml eines Konjugats (3 ,ug/ral) - bestehend aus einem Hammel-anti-Kaninchen-IgG-Antikörper, der mittels Glutaraldehyd an das Enzym alkalische Phosphatase gebunden wurde - zugegeben und nach mehrstündiger Inkubation und nachfolgendem Auswaschen die Enzymaktivität bestimmt. Hierzu wird über den Mantel einer Sauerstoff elektrode ein Dialyseschlauch gespannt, auf den eine Enzymraembran, die 40 U/cm Glukoseoxidase (GOD) in Gelatine enthält, gelegt wird. Diese Enzytnmembran wird mit einem weiteren Dialyseschlauch zur Lösungsseite hin befestigt. Die so präparierte Elektrode taucht in die gerührte Pufferlösung ein (Na-Phosphatpuffer, pH 7jO). Nach einer entsprechenden Inkubationszeit mit 10 mii Glucose-6-phosphat in den Teströhrchen des EIA, während der das Substrat vora Marker-Enzym alkalische Phosphatase (AP) in 2 ml Diäthanolarainpuffer (pH 9,8) umgesetzt wird:
^lP
Glukose-6-Phosphat —i-ί—~£» Glukose +. Phosphat
wird die'Reaktion im Teströhrchen durch Zugabe von 50 ,ul · konzentriertervHCl-Lösung abgestoppt«, 0^5 ml der Reaktionslö sung werden in die elektrochemisch© Meßzelle verbracht. Der Abfall das kathddischen Stromes (Op-Vsrbrauch) bzw. der An-
i Π R 9. η ü \)
stieg des anodischen Stromes (H202-3ildung) ist der Konzentration der durch die alkalische Phosphatase gebildeten Glukose und damit der Aktivität des Marker-Enzyms proportional» Auf der Grundlage einer Eichkurve erfolgt die Bestimmung der Aktivität des Marker-Enzyms bzw. der Konzentration des Faktor VIII assoziierten Antigens.
2« Seispiel . . ' -
Ainperometrische Messung der pseudoperoxidatischen Aktivität von Methätnoglobin χει Enzymimmunoassay zur ,^,Q Grundlage dieses EIA ist das sogenannte sandwich-Prinzip*· Hierzu werden konstante Mengen (10 ,ug/ml) Hammol-anti-Kaninchen-IgG-Antikörper adsorptiv unter Verwendung eines 0,1 m Natriumcarbonat/bicarbonat-Puffers, pH =9,6, an Polystyrolröhrchen gebunden und anschließend dreimal mit PBS-Puffer, der 0,2 % Rinderseruraalbumin und 0,05 % Tween 20 enthält, gewaschen. Nachfolgend erfolgt die Zugabe definierter (aber unterschiedlicher) Mengen von reinem Kaninchen-IgG in o, g. Puffer und Inkubation bei Raumtemperatur. Nach mehrmaligem 'Waschen vjird eine geeignete Verdünnung eines Konjugats, bestehend aus dem Hamsel-anti-Kaninchen-IgG-Antikörper und Methämoglobin, zugegeben und nach mehrstündiger Inkubation bei 37°C und nachfolgendem Auswaschen des Konjugats die enzyrsanaloge, pseudoperoxidatische Aktivität des Hämoglobins bestimmte Dazu wird eine Sauerstoffelektrode verwendet, die mit einem Dialyseschlauch bespannt wird. Nach einer entsprechenden Inkubationszeit mit 15 mM O-Phenylendiamin in Natriumcitratpuffer (pH 5,0) und 5 mM H20p wird die Reaktion durch Zugabe von HCl gestoppt« 0,5 ml der Reaktionslösung werden in die elektrochemische Meßzelle verbracht. Aus dem Anstieg des kathodischen Stromes kann über eine Eichkurve der Verbrauch von H0O2 und damit die pseudoperoxidatische Aktivität von Methämoglobin bestimmt werden. Aus der Aktivität des Methämoglobins wird die Konzentration an.-IgG ermittelt.

Claims (3)

  1. Erfindunqsansρrucn
    1. Verfahren zur Bestimmung· der Aktivität von Marker-Enzymen in inkubierten Proben von Enzymimmunoassays mittels einer Indikatorelektrode, dadurch gekennzeichnet, daß die mit
    einer Substratlösung versetzte Probe in eine elektrochemische Meßzelle überführt und anschließend die Enzymaktivitat des Marker-Enzyms über die mit.einer Sauerstoffelektrode oder Enzymelektrode angezeigte Stromstärke gemessen wird. · ·
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit
    der Sauerstoffelektrode die Aktivität des Marker-Enzyraes
    in der Meßzelle über die Messung des Verbrauchs von 0? und HJD2 oder die Bildung von HpO2 bestimmt wird, wozu als
    Marker-Enzyme Katalase, Peroxidase;, Glukoseoxidase, Hämoglobinderivate und Hämine vervjendet werden.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit
    der Enzymelektrode auf deä7 Basis einer modifizierten Sauerstoffelektrode der Verbrauch von Op oder HpOp oder die
    Bildung von HpOp bestimmt wird, wozu als Marker-Enzyme S-
    . Galactosidase, alkalische Phosphatase und Glucoatnylase benutzt werden.
DD24663782A 1982-12-28 1982-12-28 Verfahren zur bestimmung der aktivitaet von marker-enzymen beim enzymimmunoassay DD213066A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001029560A1 (de) * 1999-10-21 2001-04-26 Kist Europe Korea Institute Of Science And Technology Europe Forschungsgesellschaft Mbh Elektrochemischer enzymimmunoassay

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