DD213207A5

DD213207A5 - Verfahren zur herstellung von phenoxy-1-alkylaminopropanolen-2

Info

Publication number: DD213207A5
Application number: DD82239643A
Authority: DD
Inventors: Enar I Carlsson; Bill B R Gustafsson; Britt I M Kaellsson; Annie H Mattsson
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1981-05-06
Filing date: 1982-05-06
Publication date: 1984-09-05
Also published as: DK199682A; PT74849A; GR76017B; PT74849B; FI821576L; EP0064487A1; ZA822729B; FI821576A7; AU8321882A; JPS57185240A; IL65541A0; NO821466L; FI821576A0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenoxy-I-alkylaminopropanolen-2, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Phenoxy-I-alkylaminopropanole-2 der allgemeinen Formel, worin R hoch 3 ein Wasserstoffatom oder eine Menthylgruppe bedeutet, m 0 oder 1 ist, wobei, wenn m 0 ist, R hoch 4 und R hoch 5 gleich sind und Methoxygruppen, Fluoratome, Bromatome oder Chloratome in 2- und 6-Stellung bedeuten, und wenn mI ist, R hoch 4 ein Wasserstoffatom bedeutet und R hoch 5 ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Aethoxygruppe, einen Acetylrest, eine Methylgruppe, eine Hydroxylmethylgruppe, eine Cyanogruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder pharmazeutisch vertraegliche Salzen dieser Verbindungen hergestellt.

Description

-λ-

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten

Phenoxy-l-alkylaminopropanole-2 können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Herzmitteln verarbeitet werden

30

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Viele Herzerkrankungen verursachen eine solch starke Schädigung des Muskels des Myocardium, daß eine Herzinsuffizienz auftritt. Eine grundlegende Komponente bei der Therapie von Herzinsuffizienz ist ein Mittel, das eine positive inotrope Wirkung auf das Herz hat, d.h. ein solches, das die kontrahierende Kraft des Herzens steigert, und/

' . ^: ' :'. _ 2 — ' '

1 oder eine positive chronotrope Wirkung auf das Herz hat, . d.h. ein solches, das die Schlagfrequenz steigert. Derzeit sind die am üblichsten verwendeten Mittel die Digitalisglycoside, welche inotrope Wirkung haben. Die Digitalispräparate haben jedoch deutliche Nachteile aus therapeutischer Sicht. Sie haben einen niedrigen therapeutischen Index und verursachen Herzarrhythmien bei Dosierungen, die nur unbedeutend höher sind als jene, die für eine positive inotrope Wirkung erforderlich sind. Somit besteht ein erkennbarer therapeutischer Bedarf an inotropen Mitteln, die die Digitalispräparate ersetzen oder ergänzen können.

Normalerweise wird die Pumpaktivität des Herzens über das Sympathikusnervensystem durch die Abgabe von Noradrenalin von den Herzsympathikusnerven und durch Adrenalin von der Nebenniederenmedulla stimuliert. Die Wirkung auf das Herz wird über ß, -Adrenozeptoren vermittelt. Jedoch Noradrenalin und Adrenalin sowie der synthetische ß-Adrenozeptoragonist Isoprenalin haben andere Wirkungen auf das Kreislaufsystem. Noradrenalin und Adrenalin sind starke die Blutgefäße zusammenziehende Mittel, während Isoprenalin ein starkes erweiterndes Mittel ist. Außerdem werden die drei Verbindungen schnell durch Stoffwechsel ausgeschieden und sind daher sehr kurzwirkend.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Verbindungen mit ß-Adrenozeptor-stimulierenden Eigenschaften.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von langwirkenden Verbindungen mit einer positiven inotropen Wirkung auf das Herz, die zur Behandlung von Herzfehlern oder -erkrankungen verwendet werden können. Diese Verbindungen sind Phenoxy-l-alkylaminopropanole-2

der allgemeinen Formel

DH

OCH₀CHCH₀NHCHCh₀(O) Z ZZm

worin R³· ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeu-

4 5

tet, m 0 oder 1 ist, wobei, wenn m 0 ist, R und R untereinander gleich sind und Methoxygruppen, Fluoratome, Bromatome oder Chloratome in 2- und 6-Stellung bedeuten und,

". . 4- ' ...-.. ' , ' · · · · 5: ; ' , wenn m 1 ist, R ein Wasserstoff atom ist und R ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Acetylgruppe, Methylgruppe, Hydroxymethylgruppe, Cyanogruppe, ein Chloratom, Fluoratom, Bromatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Diese Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und lösen die oben erwähnte Aufgabe. Sie haben stimulierende Wirkungen auf das Herz verwandt mit jenen der endogenen Katecholamine und von Isoprenalin, doch haben, sie keine Gefäßwirkungen. Außerdem sind die vorliegenden Verbindungen langwirkend.

Die Substanzen sind dazu bestimmt, oral oder parenteral für akute und chronische Behandlung von Herzfehlern oder -erkrankungen, besonders von ventrikulären Myocardiumfehlern (KrahkheitsSymptome mit einer Verminderung der Herzkammerkontrahierbarkeit unter jene eines normalen Herzens, so daß die Kapazität des Myocardium, bei einer bestimmten Faserlänge Spannung zu erzeugen oder sich gegen eine Belastung zu verkürzen, so beeinträchtigt wird, daß der Kreislauf gefährdet wird), verabreicht zu werden. Demnach sollen die Substanzen Symptome und Anzeichen von Herzfehlern, wie Dyspnoe, Zyanose, Lungenödem, erhöhter Venendruck, Lebervergrößerung und peripheres Ödem, verbessern.

Die Substanzen können allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen, wie mit einer Verabreichung von Digitalis und von diuretischen Mitteln, verwendet werden. Auch können die Substanzen in Kombination mit anderen Maßnahmen bei der Behandlung von cardiogenem Schock verwendet werden, der mit einem verminderten Arterienblutdruck verbunden ist, welcher oftmals Myocardinfarkte kompliziert. Eine andere Verwendung für die Substanzen ist die bei der Behandlung von Bradykardie, d.h. Bedingungen mit langsamem Herzrhythmus, wo man aufgrund der schwachen positiven chronotropen Wirkung in Verbindung mit der positiven inotropen Wirkung bei den Substanzen einen therapeutischen Wert erwarten kann.

Verbindungen nach der Erfindung von besonderem Interesse sind folgende:

1) 1- [2-(2, 6-Dimethoxyphenyl)-l-methyläthylamino"]-3--(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2

2) 3-(4-Hydroxyphenoxy)-l-[2-(4-hydroxyphenoxy)-l-methyläthylamino]-propanol-2

3) l-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-l-methyläthylaminon-3-{4-hydroxyphenoxy)-propanol-2

4) 3-(4-Hydroxyphenoxy)-l-[2-(3-hydroxyphenoxy)-l-methyläthylaminq]-propanol-2

5) 3- (4-Hydroxyphenoxy )-l-(j2-( 3-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]-propanol-2

6) l-[2-(3-Chlorphenoxy)-l-methyläthylaminop-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2

7) l-X-2-(3-Hydroxyphenoxy)-äthylamino2-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2

18) 1-(2-Phenoxy-l-methyläthylamino)-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2

9) l-(2-Phenoxyäthylamino)-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2

10) 1-(2-Phenoxyäthylamino)-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2

11) l-£2-(2-Chlorphenoxy)-ethylamino]-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2 .

12) 3- (4— Hydroxyphenoxy) -1- |J2-(2-methoxyphenoxy)-äthylaminoj -propanol-2

Nach einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfin-

dung Verbindungen der Formel I, worin m 0 ist und R und

VU+U

5 /U+o

R gleich sind und mart jOxygruppen, Fluoratome, Bromatome und Chloratome in der 2- und 6-Stellung bedeuten.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin m 1 ist, R H bedeutet und R ein Wasserstoff atom, eine Methoxygruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet. Von diesen Verbindungen sind besonders bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel

25

PCH₂CHOHCh₂NHCHCH₂O R³

30

worin R³ eine Hydroxylgruppe oder Methylgruppe bedeutet und R · ein Wasserstoff atom, ein Fluofatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Bevorzugte spezielle Verbindungen sind jene mit den Num-

- 6 mern 1), 3), 4), 6), 7), 8) und 9) bei den obigen Angaben.

Salzbildende Säuren können bei der Herstellung therapeutisch verträglicher Salze der Verbindungen verwendet werden. Solche Säuren sind: Halogenwasserstoffsäuren. Schwefelsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, HaIogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die neuen Verbindungen erhält man nach an sich bekannten Methoden. So kann man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OH

-OCH^CHCHoZ 25

worin Z OH oder eine veresterte, reaktive Hydroxylgruppe ist oder -OH und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

H₂NCHCH₂(O)

^3 ^l \/^- in

worin R³, R , R und m die obige Bedeutung haben, umsetzen. Eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist besonders eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken anorganischen

1 oder organischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoff säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, verestert ist. So ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird auf übliche Weise durchgeführt. Bei der Verwendung eines reaktiven Esters als Ausgangsmaterial findet ^die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß eines Amins statt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natriumoder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch Rückflußkochen der Reaktionspartner in diesem Lösungsmittel während genügend langer Zeit, um die Verbindung der Formel I zu ergeben, allgemein während 1 bis 12 Stunden. Die Umsetzung kann jedoch auch in Gegenwart eines Aminüberschusses allein durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in einem Autoklaven stattfinden.

Wenn Z eine Hydroxylgruppe ist, wird die Umsetzung in, Gegenwart eines Metallkatalysators, vorzugsweise von Raney-Nickel, durchgeführt

30

Weiterhin kann (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

7-OCH₇C

\—/ ^£ IV

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

5 ofier mit einer Verbindung der Formel VI

,3

H-C=CH-(0)-(/ 3 ν VI

oder mit einer Verbindung der Formel VII

VII 2 m\ ^tCr =

worin Z, R³, R , R und m die obige Bedeutung haben, umge- ^/\ ..'.setzt werden. '.. ], '' '' ''. .. '„ '. ^: ' . ;, r·.. .^:·. '.' . ' '.' i · '·. . .'.i

Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder eines Überschusses eines ^ \"._lAmins;' ;;t^^iter:\ VV(ζrwen^;dύ ng eines Metallkatalysators, wie Raney-Nickel, als köridensationsmittel (Z = HO-) oder durch Aminpmerkurierung(Umsetzung zwischen Amin und Olefin).

Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. alkalische Alkoholate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder auch alkalische Carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Weiterhin kann (c) eine Verbindung der Formel VIII-

HQ-(/ ^x>-0H

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

,4

_?H

Z-CH₂CHCH₂NHCHCH₂(D)_1n ^ ^^,, _Ιχ R

umgesetzt werden, worin Z, .R³, R ,R und m die obige Bedeutung haben.

Weiterhi-n kann (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

4 5

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

OH

HO—(' \}—OCH₇CHCH₇NHCHCH₇Z XI

3 R

umgesetzt werden, worin R³ und Z die obige Bedeutung haben. 25

Diese beiden letzteren Reaktionen werden in üblicher Weise durchgeführt. In jenen Fällen, wo reaktive Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel VIII zweckmäßig in der Form ihres Metallphenolates, wie in der Form des Alkaliphenolätes, vorzugsweise des Natriümphenolates verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Kondensatxonsmittels, das ein Salz der Verbindung der Formel VIII bilden kann, wie ein Alkalialkoholat. 35

Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in einem Autoklaven durchgeführt, der 1 bis 15 Stunden auf 80 bis 100° C erhitzt wird.

. · . '. -, ίο. - .. .

Außerdem kann man (d) eine Verbindung der Formel VIII

mit einer Verbindung der Formel XII 10

ι — ι

. CH^- CH.

8* / ν _R-

umsetzen, worin R³, R , R und m die obige Bedeutung ha^ben·

Diese Umsetzung wird auf übliche Weise durchgeführt. So wird die Reaktion unter alkalischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzylalkohol, durch Kochen des Reaktionsgemisches während einiger Stunden, durchgeführt. Dabei wird primär das Phenol in sein Metallphenolat, wie Alkaliphenolat, umgewandelt, bevor es zu dem Acetidinol der Formel XII zugegeben wird.

Weiterhin kann man (f) einen Rest von einer Verbindung der obigen Formel I abspalten, worin das Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder die Hydroxylgruppen abspaltbare Reste tragen.

Solche abspaltbaren Reste sind besonders jene, die durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbar sind.

Mit Hilfe von Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise ein Acylrest, der·, wenn vorhanden, auch eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie ein Oxycarbonylrest, wie z.B. ein Alkoxycarbonylrest, wie ein Tertiärbutoxycarbonylrest oder Athoxycarbonylrest, ein Aralkoxycar-

bonylrest, wie ein Phenylniederalkoxycärbonylrest, z.B. ein Carbobenzyloxyrest, ein Halogencarbonylrest, wie ein Chiorcarbonylrest, oder eine Carbamoylgruppe sein kann. Außerdem kommen Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl-

5 oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte niedermolekulare Alkanoylreste, wie Formyl-, Acetyl- oder Triflüoracetylreste, oder ein Benzylrest oder Cyanogruppen oder Silylreste, wie Trimethylsilylreste, in Betracht.

Von den oben erwähnten Resten, die sich an den Hydroxylgruppen befinden und die durch Hydrolyse abspaltbar sind, werden vorzugsweise die Oxycarbonylreste und die niedermolekularen Alkanoylreste oder die Benzoylreste verwendet.

,. /. . -.' ' ·. . ' ..'. ' ; . ' ' ; . ..' . ; . . ' '.." -Neben den oben erwähnten auch doppelt gebundenen Resten, die von der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbar sind, werden beispielsweise der Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine Phosphorylidengruppe, wie eine Triphenylphosphorylidengruppe, benutzt,wobei das Stickstoffatom dann eine positive Ladung[erhält. ;

Von der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind außerdem zweibindige Reste, · wie ^ substituiertes Methylen. Als Substituenten an dem Methylenrest kommt jeder organische Rest in Betracht, wobei es bei der Hydrolyse keine Rolle spielt, welche Verbindung der Substituent an dem Methylenrest ist. Als Methylensubstituenten kommen beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie Alkylgruppen, wie oben erwähnt, oder Arylreste, wie Phenyl, oder Pyridyl, in Betracht.

Die Hydrolyse kann in irgendeiner üblichen Weise durchgeführt werden, zweckmäßig in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.

Verbindungen mit Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel

- 12 XIII

CH₂CH CH₂

worin R³ , R , R und m die obige Bedeutung haben und Y ein Carbonylrest, Thiocarbonylrest oder ein Rest

' AB

ist, worin A und B ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, einen Alkylarylrest oder einen Arylrest bedeuten.

Die Hydrolyse wird in einer analogen Weise durchgeführt wie in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, wie in Gegenwart eines sauren Mittels, z.B. in Gegenwart verdünnter Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff säure, oder in Gegenwart basischer Mittel, wie von Alkalihydroxiden, z.B. Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste oder Cyanogruppen können auf geeignete Weise mit Hilfe saurer Mittel, wie beispielsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, zweckmäßig Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Vorzugsweise findet die Abspaltung unter Verwendung verdünnter Bromwasserstoffsäure, möglicherweise in einem Gemisch mit Essigsäure, statt. Cyanogruppen werden vorzugsweise mit Hilfe von Bromwasserstoff säure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender-Bromwasserstoff säure, gemäß der "Bromcyanmethode" (v. Braun) abgespalten. Weiterhin kann beispielsweise ein Tertiärbutoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen mit. Hilfe einer Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie-Trifluoressigsäure, abgespalten werden.

^. ;_:i . ^;. - 13 - ,. .

Saure Mittel werden vorzugsweise bei einer Hydrolyse von Verbindungen der Formel XIII verwendet.

Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind besonders die Halogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, wie mit Hilfe eines Amins, das wenigstens ein an das Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, wie mit Hilfe eines Mono-' oder Diniederalkylamins, wie z.B. Me-IQ thylamin oder Diethylamin, oder besonders Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Anstelle von 'Ammoniak kann man ein Mittel verwenden, das Ammoniak abgibt, wie Hexamethylentetramin.

Mit Hilfe einer Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise ein oi-Arylalkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein o(-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Benzyloxycarbonylrest, der in üblicher Weise durch Hydrogenolyse, besonders durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff iⁿ Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, wie Raney-Nickel, abgespalten werden kann. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylreste oder 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste, die in üblicher Weise, "' 25 zweckmäßig durch Reduktion mit einem Metall (sogenanntem naszierendem Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann durch den Einfluß von Metall oder Metallegierungen, wie Amalgam, auf Verbindungen, die Wasserstoff abgeben, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei besonders Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet werden können. Hydrogenolyse von 2-Halogenalkoxycarbonylresten kann außerdem unter Verwendung von Chrom oder Chrom(II)-Verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat, stattfinden.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Töluolsulfonylgruppe, sein, die

in üblicher Weise durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff, wie mit Hilfe eines Alkalimetalles, wie Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann und zweckmäßig von einem Stickstoffatom abgespalten wird. Bei der Durchführung der Reduktion hat man darauf zu achten, daß andere reduzierbare Gruppen nicht beeinflußt werden.

Durch Pyrolyse abspaltbare Reste, besonders von dem StickjQ stoffatom abspaltbare Reste, sind gegebenenfalls substituierte, zweckmäßig aber unsubstituierte Carbamoylgruppen. Zweckmäßige Substituenten sind beispielsweise niedermolekulare Alkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Pyrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, wobei man andere thermisch empfindliche Gruppen beachten muß.

Durch Fermentierung abspaltbare Reste, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind gegebenenfalls substituierte, jedoch zweckmäßig unsubstituierte Carbamoylgruppen. Zweckmäßige Substituenten sind beispielsweise niedermolekulare Alkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Fermentierung oder Gärung wird in üblicher Weise durchgeführt, wie beispielsweise mit Hilfe des Enzyms Urease oder mit Hilfe von Sojabohnenextrakt bei etwa 20° C oder leicht erhöhter Temperatur.

Weiterhin kann (g) eine Schiff'sehe Base der Formel XIV oder XV -

\=/ R^J " \—/-R-

Oh

5 oder ein zyklisches Tautomeres der Formel XVI entsprechend der Verbindung der Formel XV -

^Λ ' ^Dv ™ XVi

oder eine Verbindung entsprechend der Formel I mit einer ungesättigten Bindung in oC-Stellung zu dem Aminostickstoffatom reduziert werden, worin R³, R ,R und m die gleiche Bedeutung wie oben haben und wobei die Verbindungen der Formeln XV und XVI auch gemeinsamen vorliegen können.

Diese Reduktion wird in üblicher Weise durchgeführt, wie unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie von Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, unter Verwendung eines Hydrids, wie Boran, mit Ameisensäure, oder mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel. Bei der Reduktion hat man darauf zu achten, daß andere Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Reduktion der Verbindung der obigen Formel XV kann auch mit CH₃M stattfinden, worin M ein Metall, wie Mg oder Li ist, wenn R³ in der Formel XV ein Wasserstoffatom ist, um eine Verbindung der Formel I zu erzeugen.

Eine Verbindung entsprechend der Formel I und mit einer ungesättigten Bindung in Ot-Stellung zu dem Aminostickstoffatom kann eine Verbindung der Formeln XVII und XVIII sein, die in üblicher Weise reduziert werden kann, wie

beispielsweise durqh katalytische Hydrierung oder mit Diboran.

to

OH I

OCH₂CHCH₇NHC=C(O)

XVIII

Weiterhin kann (h) die Oxogruppe in der Verbindung der Formel XIX

20 25

OCH-XCH₀NHChCH., (O) 2 2 ι „ Z m

30

XIX

worin R³ , R , R und m die gleiche Bedeutung wie oben haben, zu einer Hydroxylgruppe reduziert werden. Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, besonders unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie oben erwähnt, oder nach der "Mehrwein-Pondorf-Verley-Methode" oder, nach einer Modifizierung derselben, zweckmäßig unter Verwendung eines Alkanols als eine Reaktionskomponente und als Lösungsmittel, wie Isopropanol, und unter Verwendung eines Metallalkanolates, wie Metallisopropanolats, z.B. Aluminiumisopropanolat.

Weiterhin kann (i) die Oxogruppe in einer Verbindung entsprechend denen der Formel I, worin ein an ein Stickstoffatom gebundenes Kohlenstoffatom eine Oxogruppe trägt, durch zwei Wasserstoffatome reduziert werden.

Diese Verbindungen sind beispielsweise solche der Formel XX

4 5 worin R , R , R und m die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder solche der Formel XXI

Η0-/Λ-

OCH₂CHCh₂NHCCH₂ (D )^—— ('

4 5 worin R , R und m die obige Bedeutung haben.

Weiterhin kann eine Oxogruppe oder ein Derivat einer Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom in einer Benzylstellung zu Methylen reduziert werden, wie beispielsweise mit Hilfe katalytischer Hydrierung (Pd/C) oder durch Wolff-Kischner-Reduktion oder dergleichen. So können die Verbindungen der Formeln XXlI und XXIII 20

OH 0 Λ I Il W-OCH₀CHCH, NHCHC-

R³

4Ύ

XXIII

4 5 reduziert werden, worin R , R und R die obige Bedeutung haben und X -OH oder Halogen ist.

Die Reduktion kann in der oben beschriebenen Weise unter Verwendung komplexer Metallhydride, wie von Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Zweckmäßig findet die Reaktion in einem inerten

Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran statt. Komplexe Borhydride können auch verwendet werden, besonders wenn eine selektive Reaktion erwünscht ist

5

Weiterhin kann (k) eine Verbindung nach der Erfindung erhalten werden, indem man einen oder mehrere Substituenten an einem oder beiden der aromatischen Ringe eliminiert. Solche Substituenten sind F, Br, Cl und I, welche mit Hilfe der Hydrogenolyse eliminiert werden können, oder Aminogruppen, die durch Diazotierung und Hydrolyse entfernbar sind. Das Abspalten eines Substituenten kann auch in Verbindung mit den oben erwähnten Methoden stattfinden.

In einer Verbindung der Formel I kann eine phenolische Hydroxylgruppe an einem oder an beiden der aromatischen Ringe durch Spaltung eines entsprechenden Äthers, wie eines Benzyl-, Allyl-, Silyl-, Alkyl-, z.B. Methyläthers, eines Tetrahydropyranyl- oder anderen Äthers, der durch Ätherbildung mit einem Vinylether erhältlich ist, gebildet werden. Die Ätherspaltung stellt eine Zusatzstufe zu den oben erwähnten Synthesemethoden in solchen Fällen dar, wenn die Ausgangsmaterialien eine solche Äthergruppe anstelle einer phenpiischen Hydroxylgruppe enthalten oder eine solche Gruppe während der Synthese eingeführt wird.

Je nach den Verfahrensbedingürigen und dem Ausgängsmaterial wird das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form seines Säüreadditionssalzes erhalten, das innerhalb des Erfindungsgedankens liegt. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze sowie auch Hämiamino-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in freie Verbindungen umgewandelt werden, indem man beispielsweise basische Mittel, wie Alkali, oder Ionenaustauscher benutzt. Andererseits können die erhaltenen Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureaddi-

tionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Per-Chlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Pamoinsäure, Methansülfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulfonsäuren, Toluolsulfonsäure, Naphtholsulfonsäuren oder SuIfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel dienen, oder die als solche erhaltenen freien Basen werden in Salze überführt, diese werden abgetrennt, und die Basen werden dann aus den Salzen wieder freigesetzt. Im Hinblick auf die enge Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in der Form ihrer Salze ist es aus dem oben Gesagten und den nachfolgenden Ausführungen verständlich, daß, wenn möglich, die entsprechenden Salze in den Begriff der freien Verbindung einbezogen sein sollen.

Die Erfindung betrifft auch jede Ausführungsform des Verfahrens, bei der 'man von irgendeiner als Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und lediglich die restlichen Verfahrensstufen ausführt oder bei der man das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht oder bei der man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei der man eine Reaktionskomponente möglicherweise in der Form ihres Salzes verwendet.

- 20 So kann man einen Aldehyd der Formel XXIV

/7~~\ ^DH

HO-/' ^-DGH₂CHCHO _XXIV

mit einem Amin der Formel XXV

- H₇NCHCH^(O)-// ~A> XXV

4 4 m\ / c

worin R³ , R , R und m die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines solchen, das oben erwähnt ist, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der Formel XIV als Zwischenprodukt, welches dann nach der Erfindung reduziert wird.

Weiterhin kann man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel IV mit einem Keton der Formel XXVI

worin R³, R , R und' m die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines geeingeten Peduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten, unter Bildung von Verbindungen der Formel XV oder XVI als Zwischenprodukt umsetzen, welches dann nach der Erfindung reduziert wird.

Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der¹ Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat vorliegen, oder wenn sie zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.

Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können

je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, wie mit Hilfe der Chromatographie und/oder fraktionierten Kristallisation.

Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden getrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch eine Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, JO die Salze der Verbindung bilden, und Trennung der so. erhaltenen Salze, wie aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereomeren, aus welchen die Antipoden durch den Einfluß eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können.

Geeignete brauchbare optisch aktive Säuren sind z.B. die L- und D-Formen von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert. Außerdem können die beiden Enantiomeren durch asymmetrische Reduktion der entsprechenden Ketoverbindung erhalten werden.

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien zur Durchfüh*- rung der Umsetzungen nach der Erfindung verwendet, die zu Gruppen von Endprodukten führen, welche primär besonders erwünscht sind und die besonders zu den speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.

Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige

Säureadditionssalze, wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat oder dergleichen, in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthält.

Dabei meint die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung entweder die freie Aminbase oder die Säureadditionssalze der freien Base, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt, daß der Kontext, in welchem solche Ausdrücke verwendet werden, wie in den Beispielen, mit dieser breiten Bedeutung verträglich ist. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich liegt die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthy lenglycolwachsen oder dergleichen vermischt und zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Tablettenkern mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die auch beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Zu diesem Überzug kann ein Farbstoff zugegeben werden, um leicht zwischen Tabletten mit unter-

schiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der enthaltenen aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen Öl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von .Gelatine-, rektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie als Lösungen, die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% der beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdikkungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in. einer Konzentration von etwa 0,5 Gewichts-% bis etwa 10 Gewichts-% hergestellt werden. Diese Lösun-

gen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und zweckmäßig in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheit verfügbar sein.

Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Verwendung erfolgt gemäß der folgenden Methode.

Die betreffenden festen Substanzen werden bis zu einer bestimmten Teilchengröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Lösungsmittelmenge suspendiert. Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsstoffe werden unter kontinuierlichem und konstantem Mischen mit der Bindemittellösuhg vermengt und so befeuchtet, daß die Lösung in der Masse gleichmäßig verteilt ist, ohne irgendwelche Teile zu überfeuchten. Die Lösungsmittelmenge wird gewöhnlich so eingestellt, daß die Masse eine Konsistenz erhält, die an feuchten Schnee erinnert. Die Befeuchtung des pulverförmigen Gemisches mit der Bindemittellösung bewirkt, daß die Teilchen etwas zu Aggregaten aneinander haften, und das tatsächliche Granulierverfahren wird derart ausgeführt, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines Netzes aus. rostfreiem Stahl mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf ein Blech ausgebreitet, um in einer Trockenkammer getrocknet zu werden. Dieses Trocknen erfolgt während 10 Stunden und ist sorgfältig zu standardisieren, da der Dämpfungsgrad des Granulates von größter Wichtigkeit für das folgende Verfahren und für die Merkmale der Tabletten ist. Trocknen in einer Wirbelschicht kann möglicherweise angewendet werden. In diesem Fall wird die Masse nicht auf ein Blech gegeben, sondern in einen Behälter mit einem Netzboden geschüttet.

Nach der Trockenstufe werden die Granalien so gesiebt, daß die erwünschte Teilchengröße erhalten wird. Unter betimmten Umständen ist Pulver zu entfernen.

Zu dem sogenannten Endgemisch werden das Zergehen fördernde Mittel, Antireibungsmittel und Antihaftmittel zugesetzt. Nach diesem Vermischen soll die Masse ihre richtige Zusamsetzung für die Tablettierungsstufe haben.

' . ... . '- ' - ' : ' ' Die gereinigte Tablettenpreßmaschine wird mit einem bestimmten Satz von Preßstempeln und Formen ausgestattet, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tabletten und den Kompressionsgrad ausgetestet wird. Das Gewicht der Tablette ist entscheidend für die Größe der Dosis in jeder Tablette und wird ausgehend von der Menge an therapeutischem Mittel in' den Granalien berechnet. Der Kompressionsgrad beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zergehen.

Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschaften bedeutet die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5t) etwas wie eine Gleichgewichtsstufe. Wenn die richtige Einstellung erreicht ist, wird mit der Tablettenherstellung begonnen, die mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 Tabletten -je Stunde durchgeführt wird. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.

Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und dann in geschlossenen Pakkungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden.

Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug versehen. Dies bedeutet, daß diese Tabletten mit einer Zuckerschicht oder einem anderen geeigneten Überzug versehen werden.

Die Tabletten werden gewöhnlich mit Maschinen mit einem elektronischen Zählwerk verpackt. Die unterschiedlichen Typen von Verpackungen bestehen aus Glas- oder Kunststoffdosen, aber auch aus Schachteln, Röhren und speziellen Packungen, die für eine Dosierung eingerichtet sind.

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsweise ab, doch läßt sich als allgemeine Regel sagen, daß sie bei 100 bis 400 mg je Tag aktiver Substanz bei peroraler Verabreichung und bei 5 bis 20 mg je Tag bei intravenöser Verabreichung liegt.

Ausführungsbeispiele

In den folgenden Ausführungsbeispielen sind die Temperatu-IQ ren in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

19,4 g 2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-l-methyläthylamin wurden in 100 ml Isopropanol gelöst, und 12,8 g 3-(4-Benzyloxyphenoxy)-1,2-epoxypropan in 300 ml Isopropanol wurden unter Rückfluß während 2 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden gekocht und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml 2 M HCl behandelt und zweimal mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde aus Acetonitril umkristallisiert. 6,4 g dieser Verbindung wurden in 120 ml Äthanol gelöst und über 10 %igem Pd/C bei Normältemperatur und Normaldruck hydriert. Nachdem 340 ml Wasserstoff aufgenommen waren, wurde die Lösung filtriert und eingedampft. Ausbeute 4,0 g. Das Hydrochlorid von l-[j2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-l-methylathylaminp]-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2 schmolz bei 150 bis 152° C. Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR und anhand des Äquivalentgewichtes bestimmt.

Beispiel 2

3-(4-Hydroxyphenoxy)-1- [2-(4-hydroxyphenoxy)-1-methyläthylaminoj-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5,5 g 2-(4-Hydroxyphenoxy)-1-methyläthylamin und 7,7 g 1-(4-Benzyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 2,4 g. Schmelzpunkt

190° C (HCl). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR und anhand des Äquivalentgewichtes bestimmt.

Beispiel 3

1- (j2-(2,6-Dichlorphenyl)-l-methyläthylaminqJ-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 6,1 g 2-(2,6-Dichlorphenyl)-l-methyläthylamin und 6,1 g 1-(4-Benzyloxy)-2,3-epoxypropan als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 0,8 g. Schmelzpunkt 240° C (HCl). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR bestimmt.

Beispiel 4 (Methode g)

2,7 g 3-Amino-l-(4-benzyloxyphenoxy)-2-propanol und 2,6 g 3-Benzyloxyphenoxy-2-propanon wurden unter Rückfluß eine Stunde in 50 ml Methanol erhitzt. 0,38 g NaBH, wurden zugesetzt, und die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit HCl (aq) bis pH 2 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit CHCl₃ extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in 100 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe des Katalysators (5 %iges Pd/C) wurde das Gemisch hydriert (440 ml H₃). Das Gemisch wurde filtriert, eingedampft und der Rückstand durch Behandlung mit Äther kristallisiert. Ausbeute 1,2 g 3-(4-Hydroxyphenoxy)-1-[2-(3-hydroxyphenoxy)-1-methyläthylamino]-propanol-2. Schmelzpunkt 115° C (HCl). Die

Struktur wurde unter Vervend ng von NMR-Analyse bestimmt.

Beispiel 5

3-(4-Hydroxyphenoxy)-1- [2-(3-methoxyphenoxy)-1-methyl-.35 äthylaminq] -propanol-2 wurde gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 9,0 g 3-Methoxyphenöxy-2-propanon und 13,9 g 3-Amino-l-(4-benzyloxyphenoxy)-2-propanol als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 3,5 g. Schmelzpunkt

148° C (HCl). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR und anhand des Äquivalentgewichtes bestimmt.

Beispiel 6

5 · ' ' ' ' · .'; ; ' 1- {Ζ-(3-Chlorphenoxy)-1-methyläthylaminq]-3-(4-hydroxyphenoxy) -propanol-2 wurde gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 9,2 g 3-Chlorphenoxy-2-propanon und 13,2 g 3-Amino-l-(4-benzyloxyphenoxy)-2-propanol als Ausgangsmaterialien hergestellt. Die Benzylgruppe wurde jedoch durch Rückflußkochen in 100 ml 99 %igen Äthanols und 60 ml konzentrierter Salzsäure (aq) während 2 Stunden entfernt. Ausbeute 3,9 g. Schmelzpunkt 158° C (HCl). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR und anhand des Äquivalentgewichtes bestimmt.

Beispiel 7

.1-[2-(3-Hydroxyphenoxy)-äthylaminq]-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 19,3 g 2-(3-Benzyloxyphenoxy)-äthylamin und 8 g l-(4-Benzyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 1,8 g. Schmelzpunkt 160 bis 163° C (HCl). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Analyse bestimmt.

Beispiel 8 .

1-(2-Phenoxy-l-methyläthylamino)-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 6,0 g 1-(4-Benzyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan und 7,0 g 2-Phenoxy-l-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 4,5 g. Schmelzpunkt 155° C (HCl). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Analyse bestimmt. 35

Beispiel 9 (Methode f)

1-(2-Phenoxyäthylamino)-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2

wurde aus 11,1 g N-Benzyl-2-phenoxyäthylamin und 12,3 g l-(4-Benzyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan hergestellt. Diese Verbindungen wurden 10 Stunden in 400 ml Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wurden 150 ml 2 M HCl zugesetzt, und das Gemisch wurde mit CH^Cl₂

extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute 14,4 g. Schmelzpunkt 125° C. Dieses Produkt wurde in 200 ml Äthanol gelöst und 4 Stunden über Pd/C bei Normaltemperatur und Normaldruck hydriert. 1,3 1 H_ wurden verbraucht. Das Produkt wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril/Methanol (4/1) kristallisiert. (Ausbeute 4,5 g. Schmelzpunkt 163 bis 164° C (HCl). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Analyse bestimmt.

Beispiel 10

3-(4-Hydroxyphenoxy)-1- (2-(2-hydroxyphenoxy)-äthylaminö] propanol-2 wurde unter Verwendung von 11/1 g N-Benzyl-2-(2-hydroxyphenoxy)-äthylamin und 14,0 g l-(4-Benzyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan als Ausgangsmaterialien hergestellt. Nach Rückflußkochen dieser Verbindungen in Isopropanol während 10 Stünden wurde das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml 2 M HCl behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet' und eingedampft. 8 g dieser Verbindung wurden in 150 ml Äthanol gelöst und über 5 %igem Pd/C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther (2/1) umkristallisiert. Ausbewute 4,0 g. Schmelzpunkt 213 bis 214° C (HCl). Die Struktur wurde durch NMR und anhand des Äquivalentgewichtes bestimmt.

Beispiel 11 .

1- \_2- (2-Chlorphenoxy) -äthylamino] -3- (4-hydroxyphenoxy) propanol-2 wurde gemäß Beispiel 10 unter Verwendung von

6,0 g N-Benzyl-2-(2-chlorphenoxy)-äthylamin und 6,4 g 1-(4-Benzyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 2,7 g. Schmelzpunkt 154° C -(HCl);* Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR und anhand des Äquivalentgewichtes bestimmt.

Beispiel 12

^li^H^äEoiYBh^noxy-l-l^-^g-m^ 10

21,9 g 3-(4-Benzyloxyphenoxy)-l,.2-epoxypropan und 20,0 g N-Benzyl-2-f2-methoxyphen©xy3-äthylamin wurden in 400 ml Isopropanol 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, aus Äther kristallisiert und aus Methanol umkristallisiertL Ausbeute 13,7 g. Dieses Produkt wurde in 0,75 1 Äthanol über 10 %igem Pd/C hydriert. 1,4 1 H_ wurden verbraucht. Das Gemisch wurde filtriert und eingedämpft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. 0,5 g eines Nebenproduktes kristallisierte und wurde abfiltriert. Die Verbindung wurde mit Essigsäure kristallisiert. Ausbeute 4,5 g. Schmelzpunkt 130 bis 132° C (CH₃COOH . H₂O). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Analyse bestimmt.

Beispiel 13 (Methode b)

2,7 g 3-Amino-l-(4-benzylo>;yphenoxy)-2-propanol, 2,4 g 2-Brom-l-(3-methoxyphenoxy)-propan und 1,4 g K-CO, wurden in 100 ml Isopropanol 15 St mden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abfiltrieren wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, mit Chlorwasserstoffsaure behandelt und über Pd/C hydriert, bis die Reaktion anhielt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen kristallisierte das Hydrochlorid von 3-(4-Hydroxyphenoxy)-l-[2-(3-methoxyphenoxy )-l-methyläthyl amino] -propanol-2. Schmelzpunkt 148° C.

- 31 Beispiel 14 (Methode c)

2,4 g Na wurden in 100 ml Äthanol gelöst, worauf 20,0 g 4-Benzyloxyphenol und 27,5 g 3-Chlor-l-[2-(3-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]-propanol-2 zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 10 Stunden erhitzt. Danach wurde es filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Äthanol und 10 ml HCl (aq) gelöst. Das Gemisch wurde über 5 %igem Pd/C hydriert, bis 2,4 1 Wasserstoff aufgenommen waren. Die Lösung wurde danach filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aacetonitril umkristallisiert. Das Hydrochlorid von 3-(4-Hydroxyphenoxy)-1- \2-(3-methoxyphenoxy)-1-methyl-

äthylaminoJ-propanol-2 schmolz bei 148° C.

In ähnlicher Weise wurde die Endverbindung aus 3-Methoxyphenol und 3-(4-Benzyloxyphenoxy)-l-(2-chlor-l-methyläthylamino)-propanol (Methode e) hergestellt.

Beispiel 15 (Methode d)

0,12 Mol 4-Benzyloxyphenol wurden mit 0,080 Mol l-[2-(3-Methoxyphenox)-l-methyläthyl]-3-acetidinol, 0,500 Mol Benzylalkohol und 0,002 Mol KOH vermischt. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden bei 140° C unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt und mit 2 M HCl extrahiert. Der Extrakt wurde mit 300 ml Äthanol verdünnt und über 5 %igem Pd/C hydriert. Nach dem Filtrieren und Verdampfen von Äthanol wurde der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Das Hydr-ochlorid von 3- (4-Hydroxyphenoxy) -1- [2-(3-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]-propanol-2 schmolz bei 148° C.

Beispiel 16 (Methode h)

1,0 g 3-(4-Hydroxyphenoxy)-1- {2-(3-methoxyphenoxy)-1-methyläthylaminoj-propanon-2 wurden un 25 ml Methanol gelöst_r

und die Lösung wurde auf einem Eisbad auf 0° C gekühlt. 0,25 g NaBH. wurden in kleinen Anteilen unter Rühren zugesetzt, und zwar zunächst bei 0° C während einer Stunde und dann bei Umgebungstemperatur während 0,5 Stunden. Die so erhaltene Lösung wurde eingedampft, worauf 50 ml H₃O zugesetzt wurden. Die wäßrige Phase wurde 3 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die gesammelte Äthylacetatphase wurde über MgSO. getrocknet und filtriert. Das Hydrochlorid wurde durch Einführung einer äquivalenten Menge Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Das Hydrochlorid von 3-(4-Hydroxyphenoxy) -1- [2- (3-niethoxyphenoxy) -1-methyläthylaminq]-propanol-2 schmolz bei 148° C.

Beispiel 17 (Methode f)

5,3 g 3-(4-Benzyloxyphenoxy)-l-[N-benzyl-2-(3-methoxyphenoxy)-1-methyläthylaminoJ-propanöl-2 wurden in 400 ml Äthanol gelöst. 10 ml Chlorwasserstoffsäure wurden zugesetzt. 0,2 g Pd/C (10 %ig) als Katalysator wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde hydriert, bis 460 ml Wasserstoff absorbiert waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Das Hydrochlorid von 3-(4-Hydroxyphenoxy)-1-[2-(3-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]- propanol-2 schmolz bei 148° C.

Beispiel 18 (Methode k)

1-[2-(2-Bromphenoxy)-ethylamino}-3-(4-benzyoxyphenoxy)-propanol-2 (4,7 g) wurde in 150 ml Äthanol gelöst, und 5 ml konzentrierte HCl wurden zugesetzt. Danach wurde 5 %iges Pd/C als Katalysator zugegeben, und das Gemisch wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck hydriert, bis die Wasserstoffgasaufnähme anhielt (490 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril/Methanol (4/1) kristallisiert. Ausbeute an l-(2-Phenoxyäthylaminoj-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2 = 2,1 g. Schmelzpunkt 163

- -;. · ; . . - 33 ;- ' · .

bis 164° C (HCl). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Analyse bestimmt.

Beispiel 19 (Methode i) ·' ' ' . . "'

6,3 g N-[3-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-phenoxyacetamid, gelöst in 100 ml THF, wurden langsam zu einem gerührten Schlamm von 1,5 g LiAlH- in THF (N_-Atmosphäre) zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war (1/2 Stunde), wurde das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Gemisch mit Wasser behandelt und mit Chlorwasserstoff säure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die wäßrige Phase wurde auf pH 9,5 neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat- phase wurde über Na-SO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril/Methanbl (4/1) gelöst und mit HCl (gasförmig) behandelt. Das Hydrochlorid von l-(2-Phenoxyäthylamino)-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2 kristallisierte. Schmelzpunkt 163 bis 164° C. Die Struktür wurde unter Verwendung von NMR-Analyse bestimmt.

Beispiel 20

3-(4-Hydroxyphenoxy)-1-[2-(3-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino3-propanol-2-hydrochlorid (1 g), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure' (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Mengen destillierten Wassers gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je Milliliter enthielt, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die sterilisiert wurden.

Beispiel 21

Ein Sirup mit einem Gehalt von 2 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

2,0	g
0, 6	g
30,0	g
5,0	g
0,1	g
10,0	ml
auf 100,0	ml

j " - 34 -

1- |_2-(3-Chlorphenoxy)-l~methyläthylaminoJ -

3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2 . HCl

Saccharin _;

Zucker Glycerin

Gesqhmacksstoff

Äthanol, 96 %ig ι destilliertes Wasser

Zucker, Saccharin und das Äthersalz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Äthanol, zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml zugesetzt.

Die oben angegebene aktive Substanz kann auch durch andere

pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ersetzt ' . ' . werden. . / ·^: . . ·". ' . · ;.. '..... . ^; .

Beispiel 22

-I

1- [2- (3-Chlorphenoxy) ^l-rnethyläthylaminq] -3- (4-hydroxy-i phenoxy)-propanol-2-hydrochlorid (2 50 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieseisäure (32 g) vermischt. DasGemisch wurde mit Ip %iger Gelatinelösung befeuchtet und durch ein 12-Maschen-Sieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160

ι g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000 Stück) gepreßt, die 25 mg Substanz enthielten. Die Tabletten wurden auf dem ikarkt mit einer Bruchlinie verkauft, um eine andere Dosis als 25 mg oder ein Vielfaches hiervonbeim Zerbrechen zu ermöglichen.

Beispiel 23

Granalien wurden aus 3-(4-Hydroxyphenoxy)-l- Q2~(3-methoxyphenoxy)-l-methyläthylamino]-propanol-2-hydrochlorid (250

- 35 - .

g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %igen alholischen Lösung von Schellack und darauf mit einer wäßrigen Lösung,die Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5 %), Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt, überzogen. Talkum und Puderzucker wurden verwendet, um nach den ersten fünf Überzügen zu bepudern. Der Überzug wurde dann mit einem 66 %igen Zuckersirup überzogen und mit einer 10 %igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Biologische Wirkungen

Positive inotrope Wirkungen der Verbindungen nach der Erfindung

Die positive inotrope Wirkung und die Cardioselektivität der Verbindungen wurden bei Katzen mit einem Durchschnitts gewicht von 3 kg studiert. Die Tiere wurden mit Reserpin (5 mg/kg i.p.) etwa 16 Stunden vor dem Experiment vorbehandelt. Diese Behandlung beseitigte die Reflex-Sympathikussteuerung des Herzens und den Gefäßtonus. Nach Anästhesie mit Pentobarbital (Mebumal^, 30 mg/kg i.p.) wurde mit künstlicher Beatmung mit Luft begonnen. Die beiden Vagusnerven wurden durchschnitten, und die Nebennierendrü-

! sen wurden aus der Zirkulation durch Abbinden der Nebennierenvenen ausgeschlossen.

Während der gesamten Experimente wurden der Blut-pH-Wert, pCO„ und pO _ in den normalen Bereichen gehalten. Alle Aufzeichnungen wurden auf einem Grass-Polygraphen erhalten. Herzgeschwindigkeit, Druck in der linken Herzkammer (LVP), die erste Ableitung von LVP (dP/dt), der intraarterielle Blutdruck und der periphere Widerstand wurden aufgezeichnet. LVP wurde über einen Katheter-Spitzendruck-

wandler (Millar) aufgezeichnet, der über die linke Carotis-Arterie eingeführt worden war. Diese Druckkurve wurde differenziert, und das maximale dP/dt wurde mit Hilfe eines Peak-Detektors aufgezeichnet. Die Aufzeichnung des maximalen dP/dt war linear bis zu 20 000 mg Hg/s. Der Anstieg des maximalen dP/dt wurde als ein Maß der gesteigerten Kontraktilität des Herzens verwendet.

Um die Wirkung auf den peripheren Gefäßwiderstand zu untersuchen, wurde das durch eine Oberschenkelarterie gehende Blut über einen Katheter und eine Pumpe zurück zu dem körperfernen Teil des Gefäßes geführt. Mit einem Druckwandler wurde der Perfusionsdruck aufgezeichnet. Bei einer Perfusion mit einem konstanten Fluß ist der Perfusionsdruck direkt proportional zu dem peripheren Widerstand der Gefäßschicht der Hinterpfote.

Die Substanzen wurden intravenös in steigenden Dosen verabreicht. Dosis-Ansprechkurven wurden aus dem maximalen dP/dt und der Gefäßerweiterung durch Aufzeichnung der Prozente des maximalen Ansprechens gegen den Logartihmus der Dosis des Mittels konstruiert.

Die Verbindungen nach der Erfindung bewirkten eine dosisabhängige Steigerung der Kontraktilität mit der Hälfte der maximalen Wirkungen bei Dosen von 0,01 bis 0,36 μΜοΙ/ kg. Isoprenalin hatte eine sehr kurze Wirkungsdauer, was fortgesetzte Infusion erfordert. Die halbe maximale Wirkung von Isoprenalin wurde bei 0,004 μΜοΙ/kg · Minute erhalten. Die maximalen Wirkungen auf die Herzkontraktilität lagen bei 70 bis 96 % des maximalen Ansprechens auf Isoprenalin. Die Verbindungen hatten keine Wirkung auf die peripheren Blutgefäße, was zeigt, daß die Verbindungen ß, -selektive Agonisten sind

35

Die Wirkungsdauer der Verbindungen wurde bei Beagle-Hunden bei Bewußtsein untersucht. Eine elektromagnetische Flußsonde wurde an der aufsteigenden Aorta implantiert, um

_ 37 - . . \

die inotrope Wirkung, gemessen als maximale Flußbeschleunigung (max. dF/dt) in der Aorta, zu bestimmen. Zur Bestimmung des Blutdruckes wurden katheter in der Thorax-Aorta und im linken Herzvorhof implantiert. Steigende Dosen der Substanzen wurden intravenös verabreicht, und die Abnahme der inötropen Wirkung (max. dF/dt) wurde zur Bestimmung der Wirkungsdauer verwendet.

Die Zeit für 50 %ige Abnahme der positiven inötropen Wirkung (max. dF/dt) variierten von 60 bis 180 Minuten für die Verbindungen nach der Erfindung. Der Vergleichswert für Isoprenälin war geringer als eine Minute. So ze.igLen alle Verbindungen eine lange Wirkungsdauer im Vergleich mit Isoprenälin.

Claims

- 38 Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Phenoxy-1-alky] arninopro-'

panolen-2 der allgemeinen Formel I
5

OCH

R^J

OH

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeu-

4 5 J5 tet, m 0 oder 1 ist, wobei, wenn m 0 ist, R und R gleich sind und Methoxygruppen, Fluoratome, Bromatome oder Chloratome in 2- und 6-Stellung bedeuten, und wenn in 1 ist,

4 5

R ein Wasserstoffatom bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, einen Acetylrest, eine Methylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine Cyanogruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder - eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OH I

OCH₂CHCH₂Z II

worin Z eine Hydroxylgruppe oder eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder OH und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

H₇NCHCH₇(Dj

worin R , R , R und m die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder

10

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

-DCH₂CHCH₂NH₂

15 20 25

worin R und R² die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

ZCHCH₉(D)

worin R³, R^, R-*, m und Z die obige Bedeutung haben, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

30

35

worin R³ , R^, R^ und m die obige Bedeutung haben, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI .. ' ..'. "

CH.

HCCH₂(O)

worin R^, R^ und m die obige Bedeutung haben, um-

setzt oder

c) eine Verbindung der Formel VIII

HO

7 W

-OH

VIII

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

)H

Z-CH₀CHCH₀NHChCH₀(O) Z 2 ι _ 2 m

45
15 worin R³ , R , R , m und Z die obige Bedeutung haben,

umsetzt oder

d) eine Verbindung der Formel VIII

hd//

OH

VIII

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

,3 ·

CH₂-N-CHCH₂(O) Ch-CHo

worin R³ , R /R und m die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

4 5
worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

hd^V

OH

worin R³ und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

f) von einer Verbindung der Formel I, worin R³, R , R und m die obige Bedeutung haben, und die am Stickstoffatom der Amxnogruppe und/oder an den Hydroxylgruppen einen abspaltbaren Rest trägt, diesen Rest abspaltet oder

g) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel XIV oder XV

/ -ν ^DH

H0-(/ ^-OCH₇CHCh=NCHCH₇(O) £ I 3 ^m R

R"

DCH₀CHCH₀N=CCH₇(O) -J/
2 2 ι „ 2 m \

oder ein der Verbindung der Formel XV entsprechendes zyklisches Tautomeres der Formel XVI

OCH₂CH 0

CH₂
NH

CH₂(O)_m

oder eine Verbindung entsprechend der Formel I mit einer ungesättigten.Bindung in oC-Stellung zum Aminostickstoff, worin R³ , R , R und m die obige Bedeutung haben, wobei die Verbindungen XV und XVI auch gleichzeitig vorliegen können, reduziert oder

h) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX .

worin R³, R , R und m die obige Bedeutung haben, die Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert oder

i) eine Verbindung der allgemeinen Formel XX

" ^0CH₂CHC¹NHCHCH₂ {0)=// OH R³

worin R^3>, R , R und m die obige Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI

HO

OH
I

OCH₂CHCh₂NHCCH₂(O)

worin R ^, R^ und m die obige Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII

OH

R"

XXII

worin R³, R^, R^ und m die obige Bedeutung haben,

- · 43 _Γ '

oder eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII

DH X

^-OCH-CHCH₀NHCHC(O)--(/ ^{2 2} I3

worin R³ , R , R und m die obige Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, reduziert oder

10 -

k) eine Verbindung der allgemeinen Formel

°^H

OCH₉CHDHCH₀NHCHCh₀(D) I ^{2 2} JL 3 ²

45
worin R , ,R , R und m die obige Bedeutung haben, X² R oder einen abspaltbaren Rest bedeutet und

4
X einen abspaltbaren Rest bedeutet und k eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, hydriert und so den abspaltbaren Rest abspaltet.

und gegebenenfalls eingeführte Substituenten abspaltet oder in den Verbindungen der Definition für das Endprodukt umsetzt oder erhaltene Verbindungen in andere Endprodukte umwandelt und/oder erhaltene Isomerengemische in reine Isomere auftrennt und/oder erhaltene Racemate in optische Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Basen in ihre therapeutisch verträglichen Salze überführt oder erhaltene Salze in ihre frei-

35 en Basen überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbihdungen verwendet, daß man

- 44 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

OCH₂CHOHCH₇NHCHCh₇O ¹ I ^

OH
10

gelangt, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsmaterialien verwendet, daß man zu einer der folgenden Verbindungen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz derselben gelangt:

1-f2-(2, 6-Dimethoxyphenyl)-l-methyläthylaminq]-3-(4~ hydroxyphenoxy)-propanol-2

l-'[2- (2,6-Dichlorphenyl) -1-methyläthylaminq] -3- (4-hydroxyphenoxy)-propanol-2 ·

3-(4-Hydroxyphenoxy)-1- [2-(3-hydroxyphenoxy)-1-methyläthylaminq}-propanol-2
30

l-[2-(3-Chlorphenoxy)-l-methyläthylamino]-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2 :

1- [2-(3-Hydroxyphenoxy)-äthylamino3 -3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2

1-(2-Phenoxy-2-methyläthylamino)-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2 oder

l-(2-Phenoxyäthylamino)-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2.