DD213921A5

DD213921A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten nicotinamid 1-oxyd n- und seinen salzen

Info

Publication number: DD213921A5
Application number: DD83253927A
Authority: DD
Inventors: Dino Nisato; Sergio Boveri
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1982-08-13
Filing date: 1983-08-12
Publication date: 1984-09-26
Also published as: OA07521A; AU1780783A; PL141540B1; MA19871A1; DK367683A; PT77192B; CS241064B2; CS587683A2; CA1209995A; HU191869B; PH19511A; EP0101380A3; GR78927B; DK367683D0; PL243410A1; PT77192A; NO832894L; AU556247B2; IL69392A; IL69392A0

Abstract

Verfahren zur Herstellung von N-substituiertem Nikotinamid-1-oxid der Formel I, in der X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellt und Am eine mono- oder disbstituierte Aminogruppe, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Hexanethylenimino oder eine gegebenenfalls substituierte Piperidino- oder Piperazino- Gruppe bedeutet,gemaess dem man ein Amin der Formel II mit einem funktionellen Derivat der Carboxylsaeure der Formel III behandelt.

Description

Berlin, den 20. 02. 1984 AP C 07 D/ 253 927/6 62 770 11

Verfahren zur Herstellung von N-substituiertem Nikotinamid-1-oxid und seinen Salzen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituiertem Uikotinamid-i-oxid und seinen Salzen mit wertvollen pharinakologischen Eigenschaften, insbesondere mit inhibierender Wirkung auf die Magensäuresekretion,

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlungvon Magen-Hypersekretion und UIcus-Erkrankungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Nach der Unterteilung der Histamin-Rezeptoren in EL-Rezeptor (Ash und Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 1966, 27, 427) und H₂-SeZeptor (Black et al., Kature 1972, 236, 385) und der Entdeckung, daß die selektive Blockierung dsr ^-Rezeptoren eine Inhibierung der gastrischen Sekretion hervorruft, sind zahlreiche. Produkte als Antagonisten der EL·-Rezeptoren des Histsmins vorgeschlagen worden, im folgenden als ^;Ήρ-Blocker" bezeichnet. Daher wurden die Verbindungen, die die Internationalen Freibezeichnungen Buriwänid, Metiamid, Gimetidin, Ranitidin, Tiotidin, Etintidin und Oxsetidin erhalten haben, Gegenstand einer großen Anzahl wissenschaftlicher Publikationen.

Alle der oben angeführten Produkte sind durch die Anwesenheit der folgenden Struktur II in ihrem Molekül gekennzeichnet :

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- HH - C - HH Z

(ID

in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt oder auch, eine F-Gl", H-CO- oder CH-ITO ρ -Gruppe sein kann, wobei die genannte Struktur linear ist und an zwei aliphatische Gruppen gebunden oder in einem Ring eingeschlossen sein kann, wie das bei Osmetidin der Fall ist.

Das Cimetidin, 2-Cyano-1-methyl~3-^2"-^T5H3iethyl-imidazol-4—yl)-methyl7-thio7-ethyl7"-guanidin, das die Struktur II ent' hält, wo Z gleich H-CN ist und das Ranitidin, N-^-^-^ÜDimethylamine) -methyl 7-f urf uryl7-thio7-ethyl7-N^! -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, das die Struktur II enthält, wo Z gleich CH-NOp ist, sind schon in deriherapeutik bei der Behandlung von gastrischen und Duodenalulcera verwendet worden.

Die europäische Patentanmeldung 23578 beschreibt Aminoalkylbenzol-Derivate der ?ormel III

CCH ) ^{2 a}

die als

(CH₂)_b-A-(CH₂)_c-FH-C-R ,-Blocker verwendbar sind.

(III)

Insbesondere beschreibt die genannte Patentanmeldung, daß die Verbindungen der Formel III, in 1,3-Stellung disubstituiert mit einem Benzolkern, ^o HR.Ro Pyrrolidino bedeutet, 0 = 1, b = 0, A= Sauerstoff, 0 = 3,1= Sauerstoff und R = Wasserstoff der 3-Pyridyl sind (unten genannte Verbindungen IV und V), eine DE^₀ von jeweils 0,84 und

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1,25 mg/kg/i.v. im Test der gastrischen Hypersekretion nach Ghosh und Schild liefern.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserter H₂-Blocker-Aktivität und langer Wirkungsdauer.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·

Erfindungsgemäß wird ein N-substituiertes Nikotinamid-i-osid der Formel I .

0 t

^/^. OO-WFT-CH- -CFL· -CH^ -0-L\ J (I)

hergestellt, in der X ein Stickstoffatom oder eine GH-Gruppe darstellt und Am eine Aminogruppe bedeutet, substituiert durch-niederes Alkyl, durch niederes Alkyl, das eine Hydroxy-Gruppe, Phenylgruppe oder Cyclealkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen trägt, oder durch ein Radikal, ausgewählt unter niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, Phenyl und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder eine Aminogruppe bedeutet, substituiert durch zwei niedere Alkenyl- oder niedere Alkinylgruppen, die gleich oder verschieden sind; oder eine Aminogruppe bedeutet, substituiert

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durch zwei (Hydroxy)-nieder-Alkyl-Gruppen oder (nieder-Alkoxy)-nieder-Alkyl-Gruppen, die gleich oder verschieden sind; oder eine niedere Dialkylamino-Gruppe bedeutet; oder eine niedere Dialkyl amino-Gruppe bedeutet,- substituiert durch eine Mienylgruppe, Cycloalkylgruppe mif 3 bis 6-Kohlenstoff atomen, Methoxylgruppe oder Hydroxylgruppe; oder eine Pyrrolidino-Gruppe; eine Morpholine-Gruppe; eine Thiomorpholino-Gruppe; eine Hexamethylenimino-Gruppe; eine Piperidino -Gruppe ; eine Piperidino-Gruppe, substituiert durch eine Methyl-, Hydroxyl- oder Hydroxymethyl-Gruppe oder durch zwei Methyl-Gruppen; eine Piperazino-Gruppe, substituiert in 4-Steilung durch eine nieder-Alkyl-Gruppe oder (Hydroxy)-nieder-Alkyl-Gruppe; oder eine Piperazino-Gruppe bedeutet, substituiert in 4-Stellung durch eine Nieder-Alkyl-Gruppe oder (Hydroxy)-nieder-Alkyl-Gruppe, wobei sich gleichzeitig in Stellung 3 und/oder 5 eine Methyl-Gruppe befindet, so^/ie aeine pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Der Ausdruck "niederes Dialkyl amino", wie er hier ver-wendet wird, bezeichnet eine HH₂-GrUpPe, substituiert durch zwei gleiche oder verschiedene niedere Alkyl-Gruppen. .

Die Ausdrücke "niederes Alkyl","niederes Alkenyl" und "niederes Alkinyl", wie sie hier verwendet werden, bezeichnen aliphatische Kohlenwasserstoff-Eadikale, die gesättigt sind oder eine Zweifach- oder Dreifach-Bindung enthalten und bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzen.

Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezeichnet die Hydroxyl-Funktion, deren Wasserstoffatom durch eine niedere-Alkyl-Gruppe, wie oben definiert, ersetzt wurde·

Die Ausdrücke "Pyrrolidino", "Piperidino" und Piperazino"*

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wie sie liier in der Beschreibung sowie dem Srfindungsanspruch verwendet werden, ersetzen die durch die IUPAC für die Radikale "1-Pyrrolidinyl", "1-Piperidinyl'\und "1-Piperazinyl" empfohlene Nomenklatur. De3r Ausdruck ^examethyl enimino " wird hier verwendet, um das "IH-Hexahydroazepin-i-yl"-Radikal zu bezeichnen.

Üherraschender-we.ise wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, die durch das Tor-

liegen eines Amids des Hikotinsäure-i-osiös gekennzeichnet sind, eine außerordentlich erhöhte H₂-BIocker-Aktivität von relativ langer Wirkungsdauer besitzen.

Die Selektivität der Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte gegenüber den Hp-Rezeptoren wird durch die Abwesenheit einer Wirkung vom Typ H₁ im Test der durch Histamin hervorgerufenen Kon&traktion am isolierten Meerschweinshendarsn bestätigt.

Die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den gastrischen Hp-Rezeptoren des Histamins wurde im Test der antisekretorischen Aktivität, der auf dem Antagonismus der durch Histamin provozierten Hypersekretion beruht, an der atropinisierten Ratte bestätigt, gemäß der Methode von Ghosh und Schild (Br·J. Pharmacol· Chemöther, 1958, 13> 54), modifiziert nach Black (Mature 1972, 236, 385). Gemäß diesem Test provoziert man eine Magensäure-Hypersekretion durch intravenöse Infusion einer" . submaximalen Dosis eines Histamin-Äquivalents von 15 urnol/kg/Std und mißt die Magensekretion mittels Perfusion einer physiologischen Lösung mit konstanter Geschwindigkeit in den Mägen des Tieres.

Als Vergleichsverbindungen wurden Cimetidin und Ranitidin verwendet, die den Standard der Verbindungen bilden, so^ie

- die Verbindung der Pormel IV

(IV)

0-GH₂-CH₂-CH₂-IH-CO-H in lorm des Oxalats und - die Verbindung der"Formel V

0-CH₂-CH₂-CH₂-M-GO

in Form des Dioxalats, "beschrieben in der europäischen Patentanmeldung 23578. Als repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1, 2, 6 bis 10 und 20 verwendet, jeweils bezeichnet mit ihrem Code-Hummern. GM 57891, SR 58017 A₅ SR 58062, SR 58037, SR 58042,.SR 58067, SR 58052 und SR 58065.

Die Tabelle I zeigt für jedes Produkt die Dosis (in ^mol/kg auf intravenösem Weg als Einheitsdosis), die 50 % der durch Histamin provozierten gastrischen Hypersekretion inhibiert (DIc₀) sowie die relative Wirksamkeit in bezug auf Cimetidin.

	Tabelle I	relative Wirksamkeit
Verbindung	DI50	(Cimetidin ..= 1)
	Qimol/kg)	1,00
Ciaetidin	0,95	3,80
Ranitidin	0,25	0,47
Verbindung IV	2,01	0,43
Verbindung V	2,22	2,43
CM 57891	0,39	8,64
SR 58017A	0,11	1,19
SR 58062	0,80	7,31
SR 58037	0,13	6,78
SR 58042	0,14	1,34
SR 58067	0,71	3,80
SR 58052	0,25	1,48
SR 58065	0,64 .

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine extrem erhöhte Wirkung aufweisen, die bei zwei Produkten beinahe doppelt so groß ist, als die von Ranitidin. In bezug auf die in der europäischen Patentanmeldung 23578 beschriebenen Verbindungen IV und V, besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine bis zu zwanzigmal höhere antisekretorische Aktivität.

Die Verbindungen der oben genannten Formel I sowie ihre pharmazeutisch annahmbaren Salze, werden gemäß der vorliegenden Erfindung nach einem: Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amin der Formel VI

CH₂Am

H₂S-CH₂GH₂GH₂-O

in der Σ und Am wie vorstehend definiert sind, mit einem funktioneilen Derivat des Hikotinsäure-1-oxids. der Formel VII

(VII) COGH

in einem organischen lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen O⁰G und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels umsetzt und man das auf diese Weise erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine pharmazeutisch annehmbar^en Salze umwandelt·

Als geeignetes funktionelles Derivat kann man die aktivierte freie Säure, das Anhydrid, ein gemischtes. Anhydrid, das Chlorid oder einen aktiven Ester verwenden.

Ein geeignetes funktionelles Derivat der oben genannten Saure der Formel VII ist das Chlorid,vorzugsweise in Form des Hydrochloride, oder ein aktiver Ester der Formel VIII

(VIII) ο

COOR

in der R⁰ eine Uitrοphenyl-, Methoxyphenyl-, Trityl- oder Benzhydryl-Gruppe darstellt«

Die Reaktionsteinperatur kann zwischen O⁰G und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels schwanken, aber im allgemeinen arbeitet man bei Umgebungstemperatur oder bei 30° bis 50⁰G. Ss kann vorteilhaft sein, die Reaktion in der Kälte durchzuführen, wenn sie exotherm ist _f beispielsweise wenn man das Säurechlorid als funktioneiles Derivat der Garboxy!säure der üOrrnel VII verwendet. Als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet man vorzugsweise einen Alkohol, wenn Methanol oder ein halogeniert es Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Sichlorethan, Chloroform und dergleichen, aber es können ebenfalls andere, mit den Reaktionspartnern verträgliche Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Acetonitril, Diosan, Tetrahydrofuran oder ein Kohlenwasserstoff wie Hexan. Die Reaktbn kann in Gegenwart eines Protonenakzeptors durchgeführt werden, beispielsweise eines Alkalicarbonats oder eines tertiären Amins, wenn die Chlorwasserstoff Säure oder eine andere Säure, im Verlauf der Reaktion freigesetzt werden, aber dieser Protonenakzeptor ist nicht unbedingt erforderlich, um das Endprodukt zu erhalten·'

Die Reaktion ist hinreichend schnell, im allgemeinen ist sie nach 1 bis 4 Stunden bei Umgebungstemperatur oder bei 30° bis 50° C beendet und die enthaltene Verbindung der Formel I wird nach üblichen Techniken in Form der freien Base oder eines ihrer Salze isoliert»

Die freie Base kann in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze durch Behandlung mit einer Losing der geeigneten Säure in einem organischen Lösungsmittel umgewandelt werden.^ Wenn die

Verbindung der "EPormel I in Form des Salzes isoliert wird, kann die entsprechende freie Base mittels eines Alkali-Hydroxids oder -Carbonats freigesetzt werden.

Die Ausgangsverbindungen der oben genannten Brmel YI, in der X gleich CH ist, sind aus der Literatur bekannt oder können leicht ausgehend von 3-Hydroxybenzaldehyd (IX) durch reduktive Aminierung mit dem Amin Am-H (X) unter Verwendung von Natriumborhydrid in Methanol als Reaktionsmittel und durch Reaktion des auf diese Weise erhaltenen Aminophenols (XI) mit 3-Chlorpropylamin-Hydrochlorid an Anwesenheit von Hatriumhydrid in Dimethylformamid, gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden:

+ AmH

IX

,CH₃OH

JSaBH.¹

Ce (DH₂) 3

HaH

Verbindung VI

XI

in der Am wie vorstehend definiert ist.

Die Ausgangsverbindungen der oben genannten Formel VI, in der X gleich H ist, sind bekannt oder können ausgehend von 2-Chlorisonäkotinsäure (XII) hergestellt werden,: indem diese zunächst durch Umsetzung mit Thionylchlorid in das Säurechlorid und anschließend durch Reaktion mit dem Amin Am-H (X) in das substituierte Amid (XIII) umgewandelt wird» das seinerseits dann mit 3-H ydrozypropy1-2,5-dimethylpyrrol zu dem blockierten Amin (XIY) führt, das wiederum mit Lithiumaluminium-Hydrid reduziert wird und das auf diese Weise erhaltene Aminomethylpyridylozypropylpyrrol (XV) mit Hydrozylamin-Hydrochlorid zur Reaktion gebracht wird, um das Amin (VI) freizusetzen, gemäß dem folgenden Schema:

COOH

!0Am

SOCL?

AmH

HO-(CH₂)--ET

CH,

XIII

COAm

(CH₂)₃-

Die oben genannten Verbindungen der Formel VIII sind aus der Literatur bekannt oder können leicht durch Umsetzung der Säure (VII) mit dem geeigneten Alkohol oder Phenol in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie Dicyclohezylcarodiimid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, hergestellt werden· Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wenig toxisch und werden als Medikamente verwendet·

Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung gemäß einem weiteren ihrer Aspekte auf pharmazeutische Zusammensetaungen, die die oben genannten Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, als Wirkstoffe enthalten,

In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale oder rektale Applikation, können die Wirk-

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- 10 -

Stoffe der oben genannten Formel I als Einheitsformen verabreicht werden, in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägerstoffen, für Tiere und Menschen zur Behandlung von-Magen-Hypersekretion und Ulcus-Srkrankungen.

Die geeigneten Einheits-Verabreichungsformen umfassen Formen für die orale Verabreichung wie Tabletten, Gele, Pulver, Granulate und orale Lösungen oder Suspensionen und Formen für die sublinguale und buccale Verabreichung sowie Formen für die parenterale Verabreichung, die für eine subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion anwendbar sind, sowie Formen für rektale Verabreichung.

TM die erwünschte antisekretorische Wirkung zu erreichen, kann die Wirkstoff-Dosis zwischen 0,1 und 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag schwanken.

Jede Sinheitsdosis kann 10 bis 100 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, Diese Sinheitsdosis kann zur Behandlung von Hagen-HyperSekretion und Ulcus-Srkrankungen ein- bis viermal pro Tag verabreicht -werden.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch zu beschränken«

Herstellung 1

a) 3-Morpholinomethylphenol

Zu einer Lösung von 0,2 mol 3-Hydrosybenzaldehyd in 100 ml

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10a -

Methanol fügt man bei ungefähr 20 ⁰G eine Lösung von 0,4 mol Morpholin in 40 ml Methanol. In die erhaltene Mischung trägt man in Portionen unter Eühren bei einer Temperatur von 20 ⁰C bis 25 ⁰C innerhalb von ungefähr 90 Minuten 0,2 ml Natriumborhydrid ein, rührt die Reaktionsmischung anschließend 3 Stunden bei Umgebungstemperatur und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem ©ruck bis zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Siswasser auf, säuert mit Salzsäure an, wäscht die saure Lösung zweimal mit 40 ml Ethylacetat und fügt ihr konzentrierte Ammonium-

- 11 -

hydroxidlösung bis zur deutlich, basischen Reaktion zu. Man extraMert viermal mit 80 ml Ethylacetat und verdampft das Lösungsmittel, Das auf diese Weise erhaltene Produkt schmilzt bei 113° - 116⁰C

Ausbeute: 67 %

b) 3-(3-Morpholinomethy!phenoxy ) -propylamin

Zu einer Suspension von 0,28 mol Hatriumhydrid (80 %ig) in Dimethylformamid fügt man portionsweise unter Rühren und bei einer Temperatur von ungefähr 20⁰G 0,06 mol 3-Morpholinomethylphenol, rührt anschließend 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und fügt der Mischung dann bei 5° bis 10⁰C eine Lösung von 0,08 mol 3-Chlorpropylamin-Hydrochlorid in 20 ml Dimethylformamid zu· Man rührt die Reaktionsmischung 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, fügt ihr anschließend 400 ml Eiswasser zu und.extrahiert viermal mit 100 ml Ethylacetat. Man wäscht die organische Lösung zweimal mit 30 ml Natriumhydroxid (10%ig) und dann dreimal mit 20 ml Wasser. Man trocknet über wässerfreien Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Man erhält auf diese Weise das 3-(3-Morphalino-Methy!phenoxy)-propylamin in Form eines gelben Öls· Ausbeute: 64 %

Herstellung 2

3-(3-Thiomorpholinomethylphenoxy)-propylamin

Man arbeitet wie oben geschrieben und erhält durch Reaktion von 0,2 mol 3-Hydroxybenzaldehyd mit 0,4 mol Thiomorpholin in Anwesenheit von 0_r2 mol Natriumborhydrid (wie in Herstellung 1 a) das 3-Thiomorpholinomethylphenol, das nach Behandlung mit einem Überschuß an 3-Chlorpropylamin-Hydrochlorid in Anwesenheit von Natriumhydrid (wie in Herstellung 1 b) das 3-(3-Thiomorpholinow_Sfhv/-phenoxy)-propylamin in Porm eines Öles ergibt·

- 12 -

Herstellung 3,

a) 3-(4-Hydrosypiperidinoiaethyl)-phenol ·

Zu einer Lösung von 0,2 mol 3-Hydrozybenzaldehyd in 100 ml Methanol fügt man bei ungefähr 2O⁰C eine Lösung von 0,4 mol 4-Hydrosypiperidin in 80 ml Methanol. In die erhaltene Mischung werden unter Rühren bei einer Temperatur von 20 - 25 C innerhalb von 90 Minuten 0,2 mol Hatriumborhydrid eingetragen. Anschließend rührt man die Reaktionsmi-schung 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Eiswasser auf, säuert mit Salzsäure an, wäscht die saure Lösung zweimal mit 40 ml Ethylacetat und fügt ihr konzentrierte Ammoniumhydroxid-Lösung bis zur deutlich basischen Reaktbn zu. Man filtriert das ausgefallene Produkt and- kristallisiert es- aus 400 ml Wasser. Das auf diese Y/eise erhaltene Produkt schmilzt bei 156° bis 158⁰C

Ausbeute: 66,8 %

b) 3-f3-(Hydroxypiperidinomethyl)phenoxy] -propylamin

Zu einer Suspension von 0,36 mol Natriumhydrid (50%ig) in 180 ml Dimethylformamid fügt man unter Rühren bei einer Temperatur von ungefähr 20⁰C portionsweise 0,14 mol 3-(4-Hydrosypiperininomethyl)-phenol. Anschließend rührt man 15 Minuten bei 40° und gibt der Mischung dann bei 5° bis 10⁰C eine Lösung von 0,18 mol 3-Chlorpropylamin-Hydrochlorid in 80 ml Dimethylformamid zu. Man rührt die Reaktionsmischung 24 Stunden lang bei umgebungstemperatur, fügt ihr anschließend 400 ml Eiswasser zu, das Salzsäure enthält und stellt den ph-Wert der Lösung auf diese Weise auf 6 ein. Man wäscht die erhaltene Lösung zweimal mit 100 ml Ethylacetat und stellt sie Mt konzentriertem Natriumhydroxid basise&c-ein. Man extrahiert viermal mit 80 ml Ethylacetat, trocknet die organische Phase über wasserfreien Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Man chromatographyert das erhaltene Öl mit Methanol und isoliert nach Eindampfen der reinen Fraktion das Produkt in Form eines gelben Öles« Ausbeute: 16 %

- 13 -

Herstellung 4 bis 13

Man verfährt wie oben beschrieben und erhält durch Umsetzung von 0,2 mol 3-Hydroxybenzaldehyd mit 0,4 mol von jeweils Piperidin, 4-Methylpiperidin, 3-Me thy !piperidin, Hexamethylenimin, Methylbenzylamin, 3-Hydroxymethy!piperidin, 4-Methylpiperazin, DimethjL-amin, Di-nTpropylamin, Di-n-butylamin, in Anwesenheit von 0,2 mol Natriumborhydrid (wie in Herstellung 3a), die entsprechenden Äminomethylphenole, die nach Behandlung mit einem Überschuß an 3-Chlorpropylamin-Hydrochlorid in Anwesenheit von ITatriumhydrid (wie in Herstellung j'o)' die entsprechenden Verbindungen der oben genannten Formel YI ergeben.

Die charakteristischen Daten der Äminomethylphenole XI und der erhaltenen Zwischenverbindungen YI sind in der Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II	Am		Physikalisch-chemische	Charakteristika
Herstellung			Verbindung ΣΙ	Verbindung VI
		-O
			Pp, 128-130⁰C	Pp. 202-205°C
4			(Dihydrochlorid)
		blaß-gelbes Öl	Pp, 148-151°C
VJl		(Diosalat)
	Pp. 155-157°C	gelbes Öl
6	Pp. 116-118⁰G	gelbes Öl
7

Herstellung

-H-

Physikalisch-chemische Charakteristi ka

Verbindung XI Verbindung; 71

Pp. 206-211⁰C Pp, H7-H9 C (Hydrochlorid) (Hydrochlorid)

'H₂OH

10

H-

Pp. 255-258°C Pp. 253-255°C (Hydrochlorid) (Trihydrochlorid)

Pp. 106-109°G Pp. 213-216⁰G

(Dihydrochlorid)

12

-Έ

Pp. 184-186⁰C Pp. 204-206⁰C 4Hydrochlorid) (Dihydrochlorid)

13

Pp. 50-55 C

Öl

Herst elliizi^

a) 2-Chlor-4-piperidinocarbonylpyridiii

Man erhitzt eine Mischung von 0,13 mol 2-Chlorisonikotinsäure und 70 ml Thionylchlorid 2 Stunden lang unter Rückfluß, anschließend konzentriert man unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand

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in wasserfreiem Toluol auf. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt das in Form eines gerben Öls erhaltene rohe 2-Chlorisoniko-ΐinsäure-Chlorid in 50 ml Methylenchlorid auf. Man kühlt die Mischung auf 0° bis 5°C und fügt ihr langsam eine Lösung von 0,3 mol Piperidin in 50 ml Methylenchlorid zu. Man rührt zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur, wäscht gründlich mit Wasser und dampft die organische Phase bis zur Trockne ein· Man erhält auf diese Weise 19 g 2-Ghlor-4~piperidinocarbonylpvridin, das durch Chromatographie über Silicagel gereinigt wird, indem man mit Ethylacetat elviert. Man erhält auf diese Weise 10g des reinen Produkts in Form eines gelben Öles.

b) 2-[3-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-propoxyJ-4-piperidino-carbonyl-

pyridin -

Zu einer Suspension von 0,047 mol 2,5-Dimethyl-1-(3-hydroxypropyl)-pyrrol und 0,059 mol Hatriumhydrid (80%ig) in 150 ml 1,2-Dimethosyethan, die vorher 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt wurde, fügt man 0,044 mol 2-Chlor-4-piperidinocarbΌnalpyridin, erhitzt die Reaktionsmischung anschließend 2 Stunden lang unter Rückfluß und dampft bis zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, extraMer.t mit Ethylacetat, trennt die organische Phase und dampft bis zur" Trockne ein. Man erhlält auf diese Weise 15*4 .S ^e s öligen Produks.

c) 2- 13- (2,5-I>iiaethylpyrrol-1 -yl)props:^] -4-piperidino-methylpyridin

Man erhitzt eine Mischung von 15*4 g des so erhaltenen Produkts, 2 g Lithiumaluminiumhydrid und 150 ml 1,2-Dimethosyethan 1 Stunde lang unter Rückfluß, kühlt anschließend ab und gibt langsam Wasser zu der Mischung· Man filtriert, dampft die erhaltene Lösung bis zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit If-Salzsäure an. Man wäscht die Lösung zweimal mit 30 ml Ethylacetat, gibt Natriumhydroxid bis zur deutlich basischen Reaktion zu und extrahiert viermal mit 30 ml Ethylacetat. Man trocknet die

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organische Phase über was serfreiem iiatriumsulfat und dampft "bis zur Trockne ein» Man erhält auf diese Weise 8,7 g des öligen Produkts.

d) 3-(4~Piperidinomethylpyrid-2--ylo2y)~prQpylamin

Zu einer Lesung von 8,6 g Hydrosylamin-Hydrochlorid in 26 ml Ethanol fügt man unter vorherigem 30-minütigem Rühren "bei Umgebungstemperatur eine Lösung von 2,8 g Kaliumhydroxid (85&ig) in 10 ml Ethanol (50 %lg), rührt noch 10 Minuten lang und gibt dann 8,7 g 2~^3-(2,5-Simethylpyrrol-1-yl)-propoxyJ-4-pipridinomethylpyridin zu· Man erhitzt 6 "Stunden lang unter Rückfluß, filtriert anschließend, wäscht mit Ethanol, säuert mit S-SaIzsäure an und wäscht zweimal mit 30 ml Ethylacetat. Man stellt den pH-Wert der wäßrigen Lösung auf 8 ein, wäscht noch zweimal mit 30 ml Ethylacetat und stellt die Lösung durch Zugabe einer konzentrierten Kaliumhydroxid-Lösung deutlich basisch ein. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über wasserfreiem natriumsulfat und dampft ein. Man erhält auf diese. Weise 5,3 g 3-(4-Piperidinomethylpyrid-2-ylosy)-propylamin in Form eines Öls·

Herstellung 15

Man behandelt 2-Chlorisonikotinsäure mit Thionylchlorid und anschließend das erhaltene Säurechlorid mit Dimethylamin (wie in Herstellung 14a beschrieben); um das Dimethylamid der 2-Chlorisonikotinsäure zu erhalten, das durch Kondensation mit 2,5-Dimethyl -1-(3-Hydrozypropyl)-pyrrol in Anwesenheit von Natriumhydrid (wie in Herstellung 14b beschrieben) das JM, N-Dimethyl-2-r3-(2,5-dimethylpyrrol--1-yl)-proposy3-isonikotinamid in Form eines Öls ergibt. Man reduziert das auf diese Weise erhaltene Produkt mit Lithiumaluminium-Hydrid (wie in Herstellung 14b beschrieben) entblockiert das 2-^3-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-propoxy}-4-dimethylaminomethylpyridin mit Hydroxylamin (wie in Herstellung

- 17 -

14d beschrieben) und isoliert das 3-(4-Dimethylaminomethyl-pyrid-2-yloxy)-propylamin in Porra eines Öls.

Herstellung 16 bis 33

Man verfährt wie in Herstellung 1. beschrieben und erhält durch Umsetzung von 0,2 mol 3-Hydroxybenzaldehyd mit 0,2 mol des geeigneten Amins in Anwesenheit von 0,2 mol liatrium-Borhydrid und durch Behandlung des auf diese Weise erhaltenen Produkts mit 3-Chlorpropylamin-Hydrochlorid in.Anwesenheit von Uatriumhydrid:

- 3-(3-Butylaminomethy!phenoxy)-propylamin (1 β),

- 3-(Allylaminoniethy!phenoxy)-propylamin (17), ^:

- 3-(3-Propargylaminomethylphenoxy)-propylamin (18),

- 3- L( 2-Hydroxyethyl)aminomethy!phenoxy}-propylamin (19),

- 3-(3-Benzylaminomethylphenoxy)-propylamin (20),

- 3-(3-Cyclopropylmethylaminomethylphenoxy)-propylamin (21),

- 3-(3-Phenylaminomethy!phenoxy)-propylamin (22),

- 3-(3-Cyclopentylaminomethy!phenoxy)-propylamin (23),

- 3-(3-Diallylaminomethylphenoxy)-propylamin (24),

- 3-(3-Dipropargylaiulnomethy!phenoxy)-propylamin (25),

- 3-"3-Di-(2-Hydroxyethyl)-aminomethyIphenoxyj -propylamin (260,

- 3- 3-Di-(2-methoxyethyl)-aminomethy!phenoxy!-propylamin (27)_}

- 3-L(^^e^kyl-Cyclopropylmethyl)-am:inomethyl-phenoxyj -propylamin (28),

- 3- £4- (2-Hydroxyethy !piper azino) -me thy !phenoxy] -propylamin (29),

- 3-(3>4,5-TrimethyIpiperazinomethy!phenoxy)-propylamin (30),

- 3-(3,4-Dimethylpiperazinomethylphenoxy)-propylamin (31),

- 3t(3,5-Diinethylpiperidinomethylphenoxy)-propylamin (32) und

- 3-£4-(2-Hydroxyethyl)-3-Hethy!piperazinephenoxyj -propylamin (33)·

Beispiel 1

2u einer bis O⁰G gerührten Mischung von 0,03 mol 3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamin und 0,095 mol Pyridin in 100 ml Methylonchlorid gibt man portionsweise 0,047 mol Hikotinsäure-1-oxid-Chlorid-Hydrochlorid, rührt anschließend 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand in U-Salzsäure auf,

- 18 -

entfernt die erhaltenen Salze durch Filtration, extrahiert anschließend dreimal mit 100 ml Ethylacetat und gibt Natriumhydroxid "bis zu einem basischen pH-Wert zu. Man extrahiert viermal mit 100 ml Ethylacetat, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man chromatographyert das erhaltene Öl über Silicagel, indem man mit Methanol eluiert und vereinigt die Fraktionen des reinen Produkts. Man behancSLt die auf diese Weise erhaltene Lösung mit einer Lösung von Oxalsäure in Ethanol und kristallisiert das Ethanol den niederschlag, der sich gebildet hat* Man erhält auf diese Weise 3,5 g H-j_3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-propyj^ 3-pyridincarboxaBiid-1-oxid--Sesquioxalat, CM 57891 A, !Pp: 115° "bis 116°C,

Ausbeute: 30 % der Theorie Analyse für C₂₀H₂₅H₃O₃, 1,5 C₂H₂O,: Berechnet: C 56,32 %, H 5,75 %, Ή 8,57 % Gefunden: 55,98% .5,58% 8,38%

Man bringt 1 g des so erhaltenen Produkts in Suspension von konzentriertem Hatriumhydroxid, extrahiert anschließend mit Ethylacetat und dampft die organische Lösung unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Der Rückstand kristallisiert nach 24 "bis 48 Stunden aus, um H-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-prq^y-3-pyridinca2iD2:amid -1-oxid zu ergeben, CM 57891, Fp. 10i° bis 103°C. Ausbeute 90 % der Theorie· Analyse für C₂₀H₂ JS^°y

Berechnet: C 67,58%, H 7,09 %, Π 11,82 % Gefunden: 67,01 % 7,02% 11,68%

Beispiel 2 bis 6

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält durch Umsetzung von 0,03 mol 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin,, 3-(3-Morpholinomethy!phenoxy)-propylamin, 3~(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamin, 3-(3-Di-n-propylaminomethy!phenoxy)-propylamin und 3-(3-Di-n-butylaminomethylphenoxy)-propylamin mit 0.047 mol Uikotinsäure-i-oxid-chlorid-Hydrochlorid in Methylenchlorid, entsprechend:

- 19 -

i-oxid-Sesquioxalat, SR 58017 A, Pp. 115 bis 118°C (Beispiel 2), Ausbeute: 30 % d. Th.

Analyse für G₂₁H₂₇N₃Oo, 1,5 G₂H₂O₄:.

Berechnet: G 57,13 %, H 5,99%, H 8,33 % Gefunden: . 57,00% 5,93%, 8,27%

- Ii-^3-(3-Morpholinomethylphenoxy)-propyl] -3-pyridinc ar "boramid-1 -oxid-Sesquioxalat, SR 58016 A, Pp. 152° bis 155°C (Beispiel 3), Ausbeute 32 % d. Th.

Analyse für G₂₀H₂₅U₃O₄, 1,5 0₂ ^H2°4^: Berechnet: G 54,54 %, H 5,57 %, H 8,30 % S efunden: 54,26 % 5,66 % 8,18 %

- IT-j_3-(3-Dii3iethylaniinomethylphenoxy)-propyl| -3-pyridincarboxamid-1-oxid-Oxalat, SR 58059 A, Pp. 148° bis 151⁰G (Beispiel 4), Ausbeute: 35 % d· Th.

•Analyse für G₁₈H₂₃HoO₃, G₂H₂O₄: "

Berechnet: G 57,27 %, H 6,00 %, Έ 10,02 % Gefunden: 56,83 % 6,04 % 9,97 %

"* ^""Lp-(3~Di-n-propylaminomethy!phenoxy)-propylJ-3-pyridincarboxa2nid-1-oxidr0xalat, SR 58030 A, Pp. 168° bis 17O⁰G (Beispiel 5), Ausbeute: 30 % d. Th

Analyse für C₂₂H₃₁H₃O₃, C₂H₂O₄: Berechnet: C 60,62 %, H 6,92 %, H 8,94 % Gefunden: 60,83 %, 7,13 %, 8,91 % und

- l-|^3-(3-Di-n-butylaiainomethylphenoxy)propyl| -3-pyridincaroxamid-1-oxLd, SR 58062; Öl (Beispiel 6), Ausbeute: 33 % der Theorie Analyse für G₂₄H₃₅U₃O₃: . Berechnet: C 69,70 %, H 8,53 %, H 10,16 % Gefunden: 69,20 % 8,10 %, 9,90 %

- 20 -

Beispiel 7 _.

Zu einer bei O⁰C gerührten Mischung von 0,023 mol 3-j_3-(4-Hethylpiperiainome;fchyl)-phenoxy?-propylamin und 3$ ml Pyridin gibt man portions ise 0,047 mol IJikotinsäure-i-oxid-chlorid-Hydrochlorid, rührt noch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand in Η-Salzsäure auf, entfernt die erhaltenen Salze durch Piltration, extrahiert anschließend dreimal mit 100 ml Ethylacetat und fügt Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion zu« Man estrahiert mit Ethylacetat, das 10 % Ethanol enthält, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält ein Öl, das langsam kristallisiert. Man verreibt das Produkt in Diethylether und filtriert es· Han erhält 4,5 g des rohen Produkts, das über Silicagel in einer Mischung von Methanol/Chloroform (15/35) Chromatograph!ert und aus Sthylacetat kristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise 2,7 I-(p-£3~(4-Methylpiperid:iJlomethyl)-pheno:^-propylj^-pyridincarbossmid-i-oxid, SR 58037, Pp* 109° bis 111°C, Ausbeute 35 % der Theorie

Analyse für C₂₂H₂₉SUO^:

Berechnet; C 68,90 %_t H 7,62 %, Ii 10,96 % Gefunden: 68,69%, 7,85% 11,11 %.·

Beispiel 8 und 9

Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben und erhält durch Umsetzung von 0,03 mol 3-[j3-(3-Mothylpiperidinomethyl)-phenoxyJ^ propylamin und 3-f3-(4-Hydrosypiperidinomethyl)-phenosyJ-propylamin mit O₉047 mol likotinsäure-i-oxid-chlorid-Hydrochlorid, entsprechend: - Si-£3-r3-(3-Methylpiperidinomethyl)-phenoxyl-propyi7-3-pyridincarbosamid_1~oxid, SR 58042, Pp. 108° bis 110⁰C (Beispiel 3), Ausbeute 35 % d. lh.

Analyse für C₂₀H₂₉IiOO₃:

Berechnet: C 68,90 %, H 7,62 %_t Έ 10,96 % Gefunden: 68,72% 7,81 % 10,91 %

- 21 -

- N-J3-[j3-(4-Hydroxypiperidinomethyl)-plienoxyJ-propyly -3-pyridincärboxamid-1-oxid, SR 58067, Fp. 113° "bis 116⁰C (Beispiel 9), Ausbeute 30 % d.

Analyse für Do-jH^glUO,:

Berechnet: C 65,44 %, H 7,06 %, Έ ,10,90 % Gefunden: 65,14 % 7,11 % 10,77 %

Beispiel 10

Zu einer bis O⁰C gerührten Mischung von 0,03 mol 3-(3-Hexamethyleniminomethy!phenoxy)-propylamin und 0,095 mol Pyridin in 100 ml Methylenchlorid gibt man portionsweise 0,047 mol Hikotinsäure-i-oxid-chlorid-Hydrochlorid, rührt noch 90 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck» Man verfährt dann wie in Beispiel 7 beschrieben und erhält das H-r3-(3-Hexamethyleniminomethy!phenoxy)· propylj^-pyridincarboxamid-i-oxid, SR 58052, Pp. 91°bis 93⁰C, Ausbeute 33 % der Theorie Analyse für G₂₂H₂QNjJO-:

Berechnet: C 68,90 %, H 7,62 %, Έ 10,96 % Gefunden: 69,00 % 7,89 % 11,06 %

Beispiel 11 bis 13

Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben und erhält durch Umsetzung von 0,03 mol 3- (3~Benzylmethylaminome thy !phenoxy )-propylamin, 3-£J3-(3-Hydfoxymethyl)-piperidinomethylphenox£J-propylamin und 3-{^3-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenoxyj"-propylamin mit 0,047 mol Nikotinsäure—1-oxid-chlorid-Hydrochlorid in Methylenchlorid, entsprechend - N-[J3- (3-Benzylmethylaminomethylphenoxy) -propylj ~3-pyridin~

carboxamid-1-oxid, SR 58083, Fp. 94° bis 96°C (Beispiel 11), Ausbeute: 30 % d, Th.

Analyse für Q^^^^Pi '·

Berechnet: C 71,09 &, H 6,71 %, N 10,36 % Gefunden: 70,87 %, 6,75 %, 10,19 %

- 22 -

- H-;¹ 3-jJS-O-Hydjroixymethyiypiperidinomethylpheno^j

SR 58087, in Porm eines glasigen Peststoffes (Beispiel 12, Ausbeute: 20 % der Theorie Analyse für ^25^29^3^4:

Berechnet: 0 68,94 %, H 6,71 %, Ή 9,65 % Gefunden: 68,56 %, 6,81 %, 9,47 %

1HHHM (DMS0-d6) : 3,2 ppm (m, CH₉OH); 4,0 ppm £~t,ArQOH^); 8,55 ppm

( ^t, GH pyridin); .-. .

- U-[3-[_3-(4-Met3aylpiperazinometiiyl)-phenoxyJ-propyy -3-pyridincarboxamid-1-oxid, in Porm des Trihydrochlorids, SR 58084 A, Pp. 200° bis 205⁰G (Beispiel 13), Ausbeute: 45 % äer Theorie, Analyse für G₂₁H₂₈H₄O₃, 3 HCl

Berechnet: G 51,07 %₉ H 6,33 %, U 8,51 % Gefunden: 50,85%, 6,35%, 8,44%

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 0,04 mol 3-j 3-(3-Methyl-piperidinomethyl)-phenosyl-propylamin in 40 ml Acetonitril fügt man 0,04 mol Uikotin-r säure-1-oxid-Anhydrid (Synthesis, 1981, 618), rührt anschließend die Reaktionsmischung zwei Stunden bei 50° bis 6O⁰C und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Man nimmt den Niederschlag in 20 ml konzentriertem Uatriumhydroxid auf und extrahiert das Produkt viermal mit 30 ml Ethylacetat. Man trocknet.die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt das auf diese Weise erhaltene Produkt durch Chromatographie über Silicagel, wie in Beispiel 7 beschrieben. Man erhält so das n-£3~£"3-(3-Methylpiperidinomethyl)-phenosyj-propylj-3-pyridin-carbo2amid-1-oxid, das identisch mit dem Produkt von Beispiel 8 ist. Pp. 108° bis 110⁰C,

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 0,03 mol Iiikotinsäure-1-oxid in 40 ml Methylenchlorid, die 10 ml Triethylamin enthält, fügt man bei einer Tempera-

- 23 -

tür von 0° Ms 5°C innerhalb von ungefähr 10 Minuten 0,03 Chlorameisensäureisobutylester, gelöst in 15 ml Methylenchlorid und rührt anschließend die Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur, Dann gibt man zu derselben Mischung bei der gleichen Temperatur 0,03 mol 3-/^3-(3-Methyl-piperidinomethyl)-phenoxyj-propylamin, gelöst in Ί 5 ml Methylenchlorid, rührt 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und wäscht die Reaktionsmischung anschließend mit 10 ml Wasser. Man filtriert die organische Phase, trocknet sie über wasserfreiem natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Silicagel wie in Beispiel 7 beschrieben. Man erhält so das N-£3-£3-(3-Methylpiperidinomethyl)· phenoxyj- propylj-S-pyridincarbosamid-i-osid, das identisch mi dem Produkt von Beispiel 8 ist.

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 11,6 g Hikotinsäure-1-oxid, 11,2 g 4-Iiitrophenol und 8,2 g,Triethylamin in 160 ml Methylenchlorid gibt man 17,6 g Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamine)-phosphenium-Hexailuorphosphat. Die Temperatur der Lösung steigt an und man erhält eine Lösung, aus der sich der aktive Ester abscheidet. Man rührt die Mischung noch 30 Minuten lang, filtriert anschließend den niederschlag und wäscht ihn zuerst mit Methylenchlorid und danach mit Diethylether. Man erhält so 4 g 4-Sfitroph.enyl-1-o2ri.d-3-pyridincaroxylat, Pp. 234° bis 236°C (Zers.).

Man gibt den auf diese Weise erhaltenen aktiven Ester zu einer Lösung von 3₉8 g 3-L3-(3-Methylpiperidinomethyl)-phenoxyJ-propylamin in 70 ml Methanol und rührt die Mischung 3 Stunden lang bei 50⁰G, Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 30 ml I.Salzsäure auf und wäscht die saure Lösung dreimal mit 20 ml Ethylacetat. Man stellt., den pH-Wert auf 7,8 ein, versetzt mit Natriumchlorid und extrahiert sechsmal mit 30 ml Ethylacetat. Man trocknet die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel

- 24 -

bis zur Trockne. Dann reinigt man das Produkt durch Chromatographie über Silicagel wie im Beispiel 7 beschrieben« Man erhält so das ϊί-^3-[3-(3-Methylpiperiainomethyl)-phenoxy/ -propyL? -3-pyridincarboxamid-1-oxid, das identisch mit dein Produkt von Beispiel 8 ist,

Beispiel 17 . .

Zu einer Lösung von 5 g 4-Dimethylaminopyridin in 80 ml Acetonitril fügt man 5,6 g Hikotinsäure-1-oxid. Man rührt die Mischung 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und fügt ihr anschließend 9,2 g Dicylohexylcarbodiiniid zu. Uach Ablauf von 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gibt man 10 g 3-j_3-(Methylpiperidinomethyl)-phenoxyj-propylamin, gelöst in 20 ml Acetonitril, zu. Man stellt eine schwach exotherme,Reaktion fest (20° bis 25°C) und eine Auflösung, die nach Ablauf - von 5 Minuten beinahe vollständig ist. Man rührt die Mischung anschließend 4 Stunden lang bei 40⁰G, filtriert den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht ihn mit Acetonitril· Man dampft unter vermindertem Druck- bis zur Trockne ein und reinigt den Rückstand du rch Chromatographie über Silicagel, wie in Beispiel 7 beschrieben. Man erhält so das S"-f3-j^3-(3-Methylpiperidinomethyl)-phenoxy?-propylj-3-pyridincarboxamid-i-oxid, das "identisch mit dem Produkt von Beispiel 8 ist, Fp. 108° bis 110⁰C.

Beispiel 18

Zu einer Suspension von 2,8 g f-Tikotinsäure-1 -oxid, 2,5 g Dimethylamine pyri din und 8,8 g Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamine)phosphonium-Hexafluorphosphat in 40 ml Acetonitril fügt man bei 20⁰C und unter Rühren 5 g 3-£3-(3-Methylpiperidinomethyl)-phenoxy?- propylamin, gelöst in 10 ml Acetonitril· Man stellt einen Temperaturanstieg bis auf 30⁰C fest und erhalt eine Lösung, die anschließend 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt wird· Man konzentriert die Mischung unter vermindertem Druck, behandelt den Rückstand mit 20 ml konzentriertem Satriumhydroxid und extrahiert viermal mit 40 ml Ethylacetat. ^ach Eindampfen der organischen Extrakte reinigt man den Rückstand durch Chromatographie über Silica-

- 25 -

gel, wie in Beispiel 7 beschrieben. Man erhält so das M-J3-j3-(3-MethylpiperidinomethylJ-phenosyj -propylj -O-pyridincarboxsmid-i -oxid,' das identisch mit dem Produkt von Beispiel S ist.

Beispiel 19

Zu einer "bei O⁰C gerührten Mischung von 0,03 mol 3-(4-Dimethylaininoraethylpyrid-2-ylozy)-propylamin und 0,095 mol Pyridin in 100 ml Methylenchlorid, gibt man portionsweise 0,047 mol Hikotinsäure-1-oxid-chlorid-Hydrochlorid, rührt 90 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, Man verfährt dann wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält das H"-(_3- (4-Dimethylaminomethylpyrid-2-ylo:£y) -propylj -3-pyridincarbos:- amid-1 -oxid-Sesquioxalat.

Durch Neutralisation des auf diese Weise erhaltenen Produkts mit Matriumhydroxid erhält man das M-£3~(4-Dimethylaminomethylpyrid-2-yloxy)-propyl]-3-pyridincarbo3:amid-1-osid, SR 58098, Pp, 103° bis 1Uo⁰C, Analyse für C₁₇H₂₂Ii₄O₃: Berechnet: C 61,80 %, H 6,71 %_f Έ 17,04 % Gefunden; 61,21%, 6,78% 16,97%

Beispiel 20 und 21

Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben und erhält durch Umsetzung von 0,03 mol 3-(4-Piperidinomethylpyrid-2-ylosy)-propylamin und 3-(4-Dimethylaminomethylpyrid-2-ylosy)-propylamin mit 0,047 mol Hikotinsäare-1 -oxid-chlorid-Hydrochlorid entsprechend

- Π—[_3— (4-Piperidinomethylpyrid-2-ylosy) -propylj -3-pyridincarboXamid-1-osid, SR 58065, Pp. 87° bis 89°C (Beispiel 20), Ausbeute: 35 % der Theorie

Analyse für C^H^N^O-:

Berechnet: C 64,84 %, H 7,07 %, 3J 15,12 % Gefunden: 64,98%, 7,16%, 15,T4 %

- iT-|_3- (4-Dimethylaminomethylpyrid-2-ylO2y) -propylj -3-pyridincaroxamid-T-O3d.d_T SR 58098, Pp 1u3° bis 106°C

(Beispiel 21;, Ausbeute: 35 % der Theorie, identisch mit dem Produkt von Beispiel 19·

- 26 -

3eispiel 22 bis 39

Man verfährt wie in Beispiel 16 beschrieben und erhält durch. Umsetzung von 0,03 mol 3-(3-Butylaminomethylphenoxy)-propylamine 3-(3-Ällylaminometh.y!phenoxy)-propylamin, 3-(3-Propargylaminomethylphenoxy)-propylamin, 3-[](2-Hydrozyethyl)aminomethylphenosyJ-propylamin, 3-(3-Benzylejiiinomethylphenoxy)-propylamin, 3~(3~Cyclopropylmethylaniinomethy!phenoxy)-propylamin, 3-(3-Phenylaminomethylphenosy) -propylamin, 3-(3-Cyclopentylaminomethylpheno3:y)-propylamin, 3~(3-Diallylaminomethylphenosy)-propylatnin, 3-(3-Dipropargylaminomethyl-^ phenosy)-propylamin, 3-f3-Di-(2-Hydroxyethyl)-aminoraethylphenoxyJ-propylamin, 3-£3-Di-(2-methoxyethyl)-aminomethylphenosvJ-propylamin, 3-Γ(Methylcyclopropy!methyl)-aminomethylphenozyj-propylamin, 3-£4-(2-Hydrosyethylpiperazino)-methylphenosyj-propylamin, 3-(3»4,5~Tri-. iriethylpiperazinomethy!phenoxy)-propylamin, 3-(3>4-Dimethylpiperazinomethylphenosy)-propylamin, 3-(3»5-Dimethylpiperidinomethylphenoxy)-propylamin und 3rr47(2-Hydroxyethyl)-3-methylpiperazinomethylphenoxyl -propylamin mit 0,03'mol 4-Hitrophenyl-1-ozid-3-pyridincarbo3ylar entsprechend

- n-L3-(3-Butylaminomethylphenoxy)-propylj-3-pyridinca2k>samid-1-oxid (Beispiel 22);

-Ή-^3-(3-Ally laminomethy !phenoxy )-propylJ-3-pyridincar'boxamid-1-oxid (Beispiel 23); . -

*" ^~C^" (3-Propargylaminome thy !phenoxy) -propylj -3-pyridincarboxamid-1-oxid (Beispiel 24);

- lT-£3-£(2-Hydroxyethyl)-aminomethylphenoxyJ-propyl7-3--pyridincarboxamid-1-oxid (Beispiel 25);

- U-£3-(3-Benzylaminomethylphenoxy)-propylj-3-pyridincarboxamid-ioxid (Beispiel 26);

- F-[3- (3-Cyclopropylmethylaminoiiiethy!phenoxy)-propylJ-3-pyridincarboxamid-1-oxid (Beispiel 27);

- N-L3- (3-Phenylaininomethylphenoxy) -propylj^-pyridincarboxamid-i oxid (Beispiel 28);

- Ή-\_3-(3-Cyclopentyl aminomethylphenoxy) -propylJ-3-pyridincar.boxamid-1-oxid (Beispiel 29);'

- 27 -

- N-|_3-(3-Diallylaminomethylphenoxy) -propyl/ -3-pyridincarboxarüid (Beispiel 30);

- lT-f3-(3-Mpropargylaininomethylpheno2y)-propy]J-3-pyi^>idincar'bosamid-1~oxid (Beispiel 3D;

- l-f3-£3-Di(2-Hydroxy'ethyl)-ajninome thy !phenoxy/-propylj-3-pyridincarboxamid-1-oxid (Beispiel 32);

- H"-[_3-£3-Di( 2-Methoxyethyl) -aminomethylphenoxyj -propyly ~3-pyridincarboxamid-1-oxid (Beispiel 33);

- Ι-Γ3- KMeth^lcyclop'ropylmethyl) -aminomethylphenozyj-propyly -3-pyridinearbozamid-1-oxid (Beispiel 34);

- 1Τ-Γ3-Τ4-(2-Hydrosyethylpiperazino)-methylphenoxyj -propylj -3-pyridincarbosamid-1--ozid (Beispiel 35);

- F-f 3-(3» 4,5-52*imetliyl piperazinomethylphenoxy)-propyIy -3-pyridincarboxamid-1-oxid (Beispiel 36);

- n-[|3-(3,4-Diiaethylpiperaisinomethylphenoxy)-Propyl/-3-pyi'idincarboxainid-1 -oxid (Beispiel 37);

- ST-Γ3-(3»5-Dimethylpiperidinomethylphenoxy)-propyl/ -3-pyridincarbosamid-T-oxid (Beispiel 38);

- ΙΤ-Γ3-Γ4- (2-Hydr oxy ethyl) ^-methylpiperaziinomethylphenoxyj -propylj ^-pyridincarboxamid-i-oxid (Beispiel 39)· -

Beispiel 40

Tabletten auf der Basis einer der in den Beispielen 1 bis 12 und bis 39 beschriebenen Verbindung, die die folgende Zusammensetzung aufweisen:

Wirkstoff 150 mg

mikrokristalline Zellulose 75 mg

Talkum 15 mg

Polyvinylpyrrolidon 30 mg

gefällte Kieselerde · 25 mg

Magnesiumstearat 5 mg.

Man vermischt alle Bestandteile, außer dem Schmiermittel, innig in einem Knetmischer 15 Minuten lang und knetet anschließend durch schrittweise Zugabe von Wasser. Dann gibt man die Masse durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite. Mari trocknet das Granulat in einem

- 28 -

Umluft'-Trockenschrank, bis eine relativ verminderte Eestfeuchtigkeit erreicht ist (ungefährt 2 %), Man vereint die Granulate, gibt das Schmiermittel hinzu und formt die Tabletten mittels Druck. Gemisch einer tablette: 300 mg

In der gleichen Art und Weise stellt man Tabletten her, die 250 mg Wirkstoff enthalten«

Claims

62 770/11

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen -Pormel I
0

(D

in der X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellt und Arn eine Aminogruppe bedeutet,, substituiert durch niederes Alkyl, durch niederes Alkyl, das eine Hydroxygruppe, Phenylgruppe oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen trägt, oder durch ein Radikal, ausgewählt unter niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, Phenyl und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.; oder eine Amiagruppe bedeutet, substituiert durch zTsei niedere Alkenyl- oder niedere Alkinylgruppen, die gleich oder verschieden sind; oder eine Aminogruppe bedeutet, substituiert durch zwei (Hydroxy)~nieder-Alkyl-Gruppen oder (nieder-Alkoxy)-nieder-Alkyl-Gruppen, die gleich oder verschieden sind; oder eine- niedere Dialkylamino-Gruppe bedeutet; oder eine niedere Dialkylamino-Gruppe bedeutet; substituiert durch"eine Phenylgruppe, Gycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methoxy!gruppe oder Hydroxylgruppe; oder eine Pyrrolidino-Gruppe; eine Morpholino-Gruppe; eine Thiomorpholino-Gruppe· 'eine Hex$methylenimino-Gruppe; eine Piperidino-Gruppe; eine Piperidino-Gruppe, substituiert durch eine Methyl-, Hydroxyl- oder Hydroxymethy!-Gruppe oder durch zwei Methyl-Gruppen} eine Piperazino-Gruppe, substituiert in 4-Stellung durch eine nieder-Alkyl-Gruppe oder (Hydroxy) -nieder-Alkyl-Gruppe; oder eine Piperazino-Gruppe bedeutet, substituiert in 4-Stellung durch eine nieder-Alkyl-Gruppe oder (Hydroxy)-nieder-Alkyl-Gruppe, ^obei sich gleichzeitig in Stellung 3 und/oder 5 eine Methylgruppe befindet; sowie deren pharmazeutisch . .

annehmbaren Salzen, gekennseichnet dadurch, daß man ein Aain der Formel VI

CH₂Am

(yd

in der X und Am wie vorstehend definiert sind, mit einem funktioneilen Derivat der Garboxylsäure der Formel VII

(YII) COOH

in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen O⁰C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels "behandelt und man das auf diese Weise er-,haltene Produkt gegebenenfalls in seine pharmazeutisch annehmbaren Salze umwandelt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als funktionelles Derivat das Chlorid, in Form des Hydrochlorids, verwendet.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das

funktioneile Derivat die allgemeine Formel

ο COOR

aufweist, in der R⁰ eine Hitrophenvl-, Methoxvphenyl-, Trityl- oder Benzhydrvl-Gruppe darstellt.

- 31-
4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man das Endprodukt in Form eines seiner Salze isoliert und man die freie Base dieses Salzes durch Neutralisation mittels eines Allcalücydroxids oder -carbonats freisetzt.