DD216463A5 - Verfahren zur herstellung von als histamin h tief 1-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten - Google Patents

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DD216463A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von als Histamin H tief 1-Rezeptor-Antagonisten wirkenden Pyrimidon-Derivaten der allgemeinen Formel (II) und ihrer Salze durch Umsetzung der im Erfindungsanspruch angegebenen Ausgangsverbindungen. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II). Die Reste haben die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung.

Description

Titel der Erfindung;
Verfahren zur Herstellung/ von als Histamin1 H.-Rezeptor-Antagonisten wirkenden Pyrimidon-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung;
*
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem
Gebiet der Arzneimittel zur Hemmung von biologischen Hista 2^ minwirkungen.
Gharakteristika der bekannten technischen Lösungen;
Die biologische Wirkung zahlreicher physiologisch aktiver Substanzen beruht auf einer Wechselwirkung mit speziellen Stellen, die als Rezeptoren bezeichnet werden. Histamin ist ein derartiger Wirkstoff, der eine vielfältige biologische Wirkungsweise aufweist. Bei den biologischen Histaminwirkungen,
ου die durch sogenannte "Antihistaminika" wie Mepyramin, gehemmt werden, wirken Histamin H1-Rezeptoren als Vermittler? vgl. Ash und Schild, Brit. J. Pharmac, Bd. 27 (1966), S. 427. Bei anderen biologischen Histaminwirkungen, die durch Antihistaminika nicht gehemmt werden, bei denen aber
Burimamid als Hemmstoff wirkt, dienen Rezeptoren, die als Histamin H2~Rezeptoren bezeichnet werden, als Vermittler;
(vgl. Black et al., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385). Verbindungen, die diese Rezeptoren blockieren, werden als Histamin ^-Rezeptor-Antagonisten bezeichnet.
Aus der EP-A-0068833 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
1Q ι ι ι ι (I)
und ihre» pharmazeutisch verträglichen Salze bekannt, in der R ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe,
2 '
R einen C -Alkylrest,
3 R einen C. ,-Alkylenrest und
, R eine 3-Pyridyl-, N-Oxo-3-pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, N-Oxo-6-methyl-3-pyridyl-, 6-Hydroxymethyl-3-pyridyl-, 4,6-Dimethyl-3-pyridyl-, N-Oxo-4,6-dimethyl-3-pyridyl-, S-Hydroxymethyl^-methyl-S-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, N-Oxo-5,ö-dimethyl-S-pyridyl-, 6-Hydroxy-methyl-5-methyl-3-pyridyl-, 4-Pyridyl- oder N-Oxo-4-pyridylgruppe bedeuten.
25
Diese Verbindungen wirken als Histamin H1-Rezeptor-Antagonisten.
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die als Histamin H^Rezeptor-Antagonisten wirken.
35
J
Γ ~Ί
^ Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneistoffe zur Blockade von Histamin H1-Rezeptoren bereitzustellen.
Es wurde festgestellt, daß die Histamin H1-Rezeptor-Antagonisten-Wirkung erhöht werden kann, wenn man in der 2-Pyridylgruppe den C. ,-Alkylrest in 3-Stellung durch eine Aminogrup--
pe ersetzt. 10
Die Verbindungen der Erfindung sind als/Histamin H..-Antagonisten brauchbar und eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Bronchialasthma, Rhinitis, Heuschnupfen und allergischen Ekzemen, deren Symptome durch die Wirkung von Histamin an H1-Rezeptoren übertragen werden.
Die Erfindung betrifft somit die Herstellung von Pyrimidon-Derivaten der allgemeinen Formel (II)
Hai
R5 HN ^ CH2R7
CH2R6CH2NH-
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Hai bedeutet ein Halogenatom,
R eine Aminogruppe oder ihr pharmazeutisch verträgliches Derivat, das in vivo in eine Aminogruppe umwandelbar ist, R einen C -Alkylenrest und
7 ' R eine 3-Pyridyl-, N-Oxo-3-pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, N-Oxo-6-methyl-3-pyridyl-^ 6-Hydroxymethyl-3"-pyridyl-, 4,6-Dimethyl-3-pyridyl-, N-Oxo-4,6-dimethyl-3-pyridyl-, 6-Hydroxymethyl-4-methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, N-Oxo-Sjö-dimethyl-S-pyridyl-, 6-Hydroxymethyl-5-methyl-3-pyridyl-, 4-Pyridyl- oder N-Oxo-4-pyridylgruppe. · ' . .
L ; ' J
R kann eine Aminogruppe oder ihr pharmazeutisch verträgliches Derivat bedeuten, das in vivo in eine Aminogruppe umwandelbar ist, d.h. ein Derivat, das in vivo hydrolysiert oder in. eine freie Aminogruppe umgewandelt werden kann. Beispiele für ein umwandelbares Derivat sind C^.-Alkylaminoreste, wie die Methylaminogruppe, und C1-.-Alkanoylaminoreste, wie die Acetamidogruppe.
Vorzugsweise bedeutet R eine Aminogruppe.
Spezielle Beispiele für das Halogenatom ist ein Chlor-, Bromoder Jodatom; bevorzugt ist das Bromatom.
Der Rest R kann beispielsweise eine Methylen-, 1,2-Äthandiyl- oder 1,3-Propandiylgruppe sein. Vorzugsweise bedeutet R eine' 1 , 2-Ä'thandly !gruppe. Vorzugsweise stellt der Rest R eine gegebenenfalls substituierre 3-Pyridylgruppe dar. Bevorzugt.ist ein Substituent in 6-Stellung. Bevorzugt für den Rest R ist die 6-Methylpyrid-3-y!gruppe.
Spezielle Beispiele für die Verbindungen der Erfindung sinds 2-[4-(5-Brom-3-äminopyrid-2-yl)-butylamino]-5-(6-methylpyrid-
3-ylmethyl)-4-pyrimidon und
2-[4-(5-Brom-3-aminopyrid~2-yl)-butylamino]-5-(N-oxo-pyrid-
4-ylmethyl)-4-pyrimidon und
ihre Salze, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind formelmäßig als 4-Pyrimidone wiedergegeben, die im Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-Pyrimidon-Tautomeren vorliegen. Diese Verbindungen können auch in geringerem Ausmaß in Form der tautomeren Hydroxyverbindungen vorliegen:
-S-
Es ist ersichtlich, daß die Erfindung sämtliche tautomeren Formen umfaßt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) bilden mit Säuren, insbesondere pharmakologisch verträglichen Säuren, SaI-ze. Spezielle Beispiele für verwendbare Säuren, sind Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Milchsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Äthansulfonsäure und Camphersulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Hai
(III) H2R6CH2NH2
oder dessen Salz, in der Hai und R die vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (II) angegebene Bedeutung haben und R eine Aminogruppe, gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen.
Formel (IV)
HN
R7
in der R die vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen
9 Formel (II) angegebene Bedeutung hat und R eine durch ein Amin substituierbare Gruppe darstellt, und anschließend, wenn 7
R eine N-Oxo-6-methy 1-3-pyridyl-, Ν-Οχο-4,6-α1ΐηβ^γΊ-3-ργ-ridyl- oder N-Oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylgruppe ist, die er-
haltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) überführt, in
7 der R eine S^-Hydroxymethyl-S-pyridyl-, 6-Hydroxymethyl-4-methyl-3-pyridyl- oder G-Hydroxymethyl-S-methyl-ß-pyridylgruppe
8 5
darstellt.; erforderlichenfalls kann der Rest R in den Rest R und
gegebenenfalls die schließlich erhaltene Verbindung der « allgemeinen Formel (II) in ein Salz, insbesondere ein
pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden. Die Schutzgruppe an der Aminogruppe R kann jede Gruppe sein, die unter den Reaktionsbedingungen stabil und zum Schutz einer Aminogruppe geeignet ist. Beispiele für eine Schutzgruppe sind ein C-.-Alkyl- oder C-.-Alkanoylrest oder eine Benzyl- oder Benzoylgruppe.
Die Schutzgruppen können nach üblichen Methoden eingeführt und entfernt werden.
Schutzgruppen, die in vivo in eine Aminogruppe umwandelbar sind, müssen nicht notwendigerweise entfernt werden, es sei denn, es soll die freie Aminoverbindung hergestellt werden. Ist die Schutzgruppe weder pharmazeutisch verträglich noch in vivo in eine Aminogruppe umwandelbar, dann wird sie entfernt; gegebenenfalls kann die freie Aminogruppe in ein Derivat umgewandelt werden.
,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in der R eine N-9xo-6-methyl-3-pyridyl-, N-Oxo-4,6-dimethyl-3-pyridyl- oder N-Oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylgruppe bedeutet, können durch Umsetzen mit einem organischen Anhydrid, beispielsweise Trifluoress.igsäureanhydrid in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umgewandelt werden, in der R eine 6-Hydroxymethyl-3-pyridyl-, e-Hydroxymethyl-^methyl-S-pyridyl- oder 6-Hydroxymethyl-5-methyl-3-pyridylgruppe bedeutet.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch
L .- J
Umsetzung einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Lösung der Säure.
9 Beispiele für die Reste R sind C-.-Alkylthioreste, insbesondere die Methyltjhiogruppe, eine Benzylthiogruppe, ein Chloroder Bromatom oder eine Nitroaminogruppe. Der bevorzugte Rest
9 R ist die Nitroaminogruppe.
Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittel bei er™ W höhten Temperaturen, beispielsweise bei 80 bis 17O0C, vorzugsweise bei 120 bis 1400C, oder in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von den Löslich»
keitseigenschaften der Ausgangsverbindungen und der Art "des
9 Substituenten R ab. Bevorzugte Lösungsmittel sind Pyridin, Picolin oder ein Gemisch von Picolinen, C, .-Alkanole, vorzugsweise Äthanol oder n-Propanol, 1,2-Äthandiol, Ketone, wie Aceton oder 2-Butanon, hochsiedende Alkoxyaryläther, wie Anisol, oder polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, Sulpholan, Acetonitril oder Nitromethan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Hal ^R8
l (ν)
^1 A^cH2R6CN Δ
8 6 in der Hal, R und R die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (III) angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt bei mäßigen Temperaturen, beispielsweise bei 5 bis etwa 700C, vorzugsweise bei etwa 100C bis Raumtemperatur.
Γ . Π
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können ihrerseits hergestellt- werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
Hai
(VI)
CH2R6CN
mit Hydrazin in Gegenwart eines Katalysators eines Übergangsmetalls unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
8 (V), in der R eine Aminogruppe bedeutet; erforderlichenfalls
kann die Aminogruppe R in eine geschützte Aminogruppe überführt werden -
Ί5 / ; . .. '" :. ' . ,; . . .' . '
Die zweite Hydrazin-Reduktion zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) kann mit milderen Hydrierungs-Katalysatoren als Raney-Nickel durchgeführt werden.
Ein mildor Katalysator für diese Verfahrensstufe ist beispielsweise Palladium oder ein inerter Träger (insbesondere Palladium-auf-Aktivkohle). Die Reaktion wird bei Temperaturen durchgeführt, die vom verwendeten Katalysator abhängen. Wird ein milder Katalysator verwendet, so können höhere Temperaturen, wie 55 bis 700C, geeignet sein. Mit einem stärkeren Katalysator, wie Raney-Nickel, beträgt die Reaktionstemperatur im allgemeinen nicht mehr als 550C.
Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei Temperaturen von 50C bis Raumtemperatur ohne Rücksicht auf den verwendeten Katalysator.
Die erste und die zweite Reduktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, dessen Wahl nicht kritisch ist, vorausgesetzt, das Lösungsmittel ist im wesentlichen inert gegenüber den Reaktionsteilnehmern und dem Endprodukt.
L , . 1J
Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind C. _fi-Alkanole, insbesondere Methanol und Äthanol.
Die Dauer der Hydrazinreduktion hängt von den Reaktionsteilnehmern, der Reaktionstemperatur und im Falle der zweiten Reduktion von dem Katalysator ab. Der Reaktionsverlauf kann durch übliche Methoden überwacht werden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie; nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsprodukt nach üblichen Methoden, beispiels™ weise durch Entfernen des Katalysators durch Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert werden.
8 Verbindungen der allgemeinen Formel (V), in der R eine Aminogruppe bedeutet, können nach üblichen Methoden in die entsprechenden Verbindungen überführt werden, in denen R eine Aminoschutzgruppe bedeutet.
8 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R eine Aminogruppe bedeutet, können im Eintopfverfahren aus
20
den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden, d.h. durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer ausreichenden Menge Hydrazin und einem Katalysator unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) in situ, Entfernen des Katalysators, falls der Ka-
25
talysator für die nächste Stufe nicht Raney-Nickel ist (beispielsweise durch Filtration) und anschließende Zugabe von Raney-Nickel und einer ausreichenden Menge Hydrazin, um die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in die entsprechende-Verbindung der allgemeinen Formel (III) umzuwandeln.
30
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können durch Umsetzen eines disubstituierten Chlorpyridins der allgemeinen Formel (VII)
- Hal
(VII)
r · . π
-ιοί mit einem Malonsäureester der allgemeinen Formel (VIII)
RO2C
^CHR6CN (VIII)
ROC7
in der Hai und R die vorstehend genannte Bedeutung haben und R eine esterbildende Gruppe ist; die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer starken Base in einem inerten Reaktionsmedium; anschließend wird das Produkt verseift und decarboxyliert.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), in der R eine Äthylgruppe bedeutet
15
Vorzugsweise ist die starke Base Natriumhydrid.
Das Reaktionsmedium soll im wesentlichen inert gegenüber den Reaktionsteilnehmern und dem Endprodukt sein. Ein spezielles Beispiel für das Reaktionsmedium ist wasserfreies Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können nach üblichen Methoden hergestellt werden. 25
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
(IV) 30
sind bekannt und können auf analoge Weise nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in US-PS 4 154 834 und in EP-Ä-17 679 beschrieben sind.
L . . ' · J
Γ . -in.-
.Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können auch durch Umsetzung eines Guanidins der a'llgemeinen Formel (IX)
Hai
NH
(IX)
6 8
in der Hal, R und R die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (III) genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
H '
CH2R7
C
R10O
in der R die vorstehende im Zusammenhang mit der allgemein' nen Formel (IV) genannte Bedeutung hat und R einen C1-.-Aikylrest (insbesondere eine Äthylgruppe), eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, hergestellt werden.
Die Umsetzung kann durch Erhitzen eines Guanidins der allgemeinen Formel (IX) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol entsprechend der Esterfunktion in der Verbindung der allgemeinen Formel (X), d.h. also R OH, bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, insbesondere dem Natriumalkoxid NaOR entsprechend der Esterfunktion der Verbindung der allgemeinen Formel (X) erfolgen.
Die Guanidine der allgemeinen Formel (IX) können durch Um-· setzung eines Amins der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
Γ -12-
KH2
(XI)
11
in der R eine Abgangs gruppe, beispielsweise eine Methylthiogruppe, bedeutet, hergestellt werden.
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Histamin H.-Antagonisten läßt sich in vitro beim Meerschweinchenileumtest nachweisen. Bei diesem Test wird ein isolierter Teil des Meerschweinchenileums unter Spannung (500 mg) zwischen einer Verankerung und einem Umwandler in ein 10 ml Gewebebad in magnesiumfreier Tyrodelösung unter konstantem Belüften bei einer Temperatur von 300G eingeengt. Der Auslaß des Umwandlers wird verstärkt. Der verstärkte Auslaß wird sodann auf einen Flachbettschreiber übertragen. Bestimmte Mengen Histamin werden dem Gewebebad zugegeben, so daß die Histaminkonzentration stufenweise zunimmt, bis die Kontraktionskraft ein Maximum erreicht. Das Gewebebad wird ausgewaschen und mit frischer, magnesiumfreier Tyrodelösung aufgefüllt, welche die zu untersuchende Verbindung enthält. Die Lösung, wird 8 Minuten in Berührung mit dem Gewebe stehengelassen. Sodann werden bestimmte Mengen an Histamin erneut zugegeben, bis eine maximale Kontraktion aufgezeichnet werden kann. Der Test wird mit zunehmender Konzentration an der zu untersuchenden Verbindung wiederholt. Es wird diejenige Dosis an Histamin registriert, welche 50 % der maximalen Kontraktion ergibt. Das Dosisverhältnis (DR) wird berechnet durch Vergleich der Histaminkonzentrationen, die zum Erzeugen von 50 % der maximalen Konzentration erforderlich sind in Abwesenheit und Gegenwart des Antagonisten. Sodann wird log DR-1 gegen log D (die Konzentration der zu untersuchenden Verbindung) aufgetragen und die Schnittstelle mit der log (DR-1)-Ordinate als Maß für die Aktivität (pA2~Wert) : benutzt. Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 haben pA„-Werte von oberhalb 8.
L ' .- '. J
Γ " ' -13 -
Die Histamin H^-Rezeptor-Antagonisten-Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) läßt sich in vitro am rechten Vorhof des Meerschweinchens nachweisen. Bei diesem Test wird ein spontan kontrahierender isolierter Teil des rechten Vorhofs unter Spannung (300 mg) zwischen einer Verankerung und einem Umwandler in einem 15 ml Gewebebad in McEvens Lösung, unter konstantem Belüften bei einer Temperatur von 370C eingetaucht. Der Auslaß des Umwandlers wird verstärkt und sodann auf einen Flachbettschreiber übertragen. Bestimmte Mengen Histamin werden dem Gewebebad zugegeben, so daß die Histamin-Konzentration stufenweise zunimmt, bis die Kontrak-· tionsgeschwindigkeit ein Maximum erreicht. Das Gewebebad wird sodann ausgewaschen und durch frische McEvens-Lösung ersetzt, welche die zu untersuchende Verbindung enthält. DieLösung wird 6Ö Minuten in Berührung mit dem·Gewebe stehengelassen. Sodann werden bestimmte Mengen Histamin zugegeben, bis eine maximale Kontraktionsgeschwindigkeit erreicht ist. Der Test, wird mit zunehmenden Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung wiederholt. Es wird die Histamindosis registriert!, welche 50 % der maximalen Kontraktionsgeschwindigkeit ergibt, Das Dosisverhältnis (DR) wird berechnet durch Vergleich der Histaminkonzentrationen, die zum Erzeugen von 50 % der maxi malen Kontraktion in Abwesenheit und in Gegenwart des Antagonisten erforderlich sind. Log DR-1 wird gegen log D (die Konzentration der zu untersuchenden Verbindung) aufgetragen und die Schnittstelle mit der log (DR-1)-Ordinate wird als Maß für die Aktivität (pA^-Wert) verwendet. Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 haben pÄ2~Werte von weniger als 6.
Die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Histamin H..-Antagonisten läßt sich in vivo durch die Hemmung der durgh Histamin induzierten Bronchokonstriktion zeigen. Meerschweinchen beiderlei Geschlechts werden durch intraperitoneale Injektion von Natriumpentobarbiton in einer Dosis von 90 mg/kg betäubt. In die Trachea wird eine Kannüle eingesetzt. Das Tier wird künstlich mit einem bestimmten
r . . π
Luftvolumen beatmet, das gerade ausreicht, die Lungen aufzublähen. Der zum Aufblähen der Lungen erforderliche Druck wird mittels eines 'Niederdrucküberträgers vom Atmungssystem aufgezeichnet. Intravenöse Injektion und Histamin bewirkt eine dosisabhängige Zunahme des Druckes zum Aufblähen der Lunge.
Dies zeigt die bronchokonstriktorische Wirkung des Histamins. Die Histamin-Reaktion kann durch Histamin H -Rezeptor-Antagonisten gehemmt werden.
Dosis-Reaktionskurven gegenüber Histamin werden bei einer Dosis von 20, 40, 80, 160 und 320 nMol/kg.aufgezeichnet. Die Antagonisten werden dann intravenös gegeben. 5 Minuten später wird eine neue Dosis-Reaktionskurve aufgezeichnet, wobei die Histamindosen erhöht werden. Der Effekt des Antagonisten läßt sich berechnen durch Rechtsverschiebung der Histamindosis-Reaktionskurve, ausgedrückt als Dosisverhältnis. Eine Reihe von Dosen des Antagonisten kann jedem Tier gegeben werden, um die Dosisverhältnisse für jede Dosis des Antagonisten zu berechnen. Die Verbindungen der Beispiele bewirken eine Verschiebung der Histamindosis-Reaktionskurven bei einem Dosisverhältnis von 1 0 bei Dosen von weniger als 0,8 Mikromol kg bei intravenöser Verabfolgung.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) nach üblichen Methoden zu Arzneimitteln konfektioniert werden. Diese Arzneimittel können entweder lokal oder systemisch angewendet werden. Präparate zur lokalen Anwendung auf die Haut sind beispielsweise Lotionen und Cremes. Lokal anwendbare Präparate für den Respirationstrakt sind beispielsweise Lösungen, die als Aerosol gegeben werden, oder mikrofeine Pulver. Der Wirkstoff in diesen Pulvern hat eine Teilchengröße von weniger als 50 Mikron, vorzugsweise weniger als 10 Mikron. Der Wirkstoff wird zusammen mit einem festen Trägerstoff, wie Lactose, in einer Korngröße von weniger als 50 Mikron verarbeitet.
L . ' J
r ι
Zur systemischen Gabe können die Arzneimittel rektal, oral oder parenteral verabfolgt werden. Eine typische Rezeptur für Suppositorien enthält den Wirkstoff mit einem.Bindemittel und bzw. oder einem gleitmittel, beispielsweise Gelatine oder Kakaobutter oder einem anderen niedrigschmelzenden pflanzlichen Wachs oder Fett. Typische Arzneimittel zur parenteralen Verabfolgung bestehen aus einer Lösung oder Suspension des Arzneistoffes in einem sterilen wäßrigen Träger aus einem parenteralem verträglichen öl.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , die oral verabfolgt, werden können, lassen sich in Form von Sirupen, Tabletten, Kapseln und Lutschpräparaten, konfektionieren. Ein Sirup besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder einer Lösung des Arzneistoffes in einem flüssigen Träger, wie Äthanol, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmacksstoff oder Farbstoff. Zur Herstellung von Kapselpräparaten wird der Farbstoff in granulierter Form gegebenenfalls zusammen mit einem Bindemittel in eine Gelatinekapsel abgefüllt. Zur Herstellung von Tabletten können übliche pharmazeutische Trägerstoffe zur Herstellung fester Präparate verwendet werden. Beispiele für derartige Trägerstoffe sind Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Glukose, Rohrzucker und Cellulose. Vorzugsweise liegt, das Arzneipräparat in einer Einzeldosis vor, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder dosiertes Aerosol, so daß der Patient die Einzeldosis selbst einnehmen kann.
Gegebenenfalls kann das Arzneipräparat geringe Menge eines Bronchodilators und eines Antiasthmatikums, beispielsweise ein sympathomimetisches Amin, insbesondere Isoprenalin, Isoetharin, Salbutamol, Phenylephrin oder Ephedrin, ein Xanthin™ derivat, insbesondere Theophyllin oder Aminophyllin, ein Corticösteroid, insbesondere Prednisolon, oder ein Nebennierenstimulanz, insbesondere ACTH, enthalten. Als Histamin H1-
Antagohisten können die Arzneimittel beispielsweise zur Behandlung von Asthma, Heuschnupfen oder allergischen Ekzemen verwendet werden.
Jede Einheitsdosis zur oralen Gabe enthält vorzugsweise 1 bis 200 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz, berechnet als freie Ba-
" ' ' .. . . '<> se.
5 . . . . ·
Arzneimittel, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) enthalten/werden zur Behandlung von Rhinitis, Heuschnupfen, Bronchialasthma oder allergischen Ekzemen verwendet. Erwachsene können eine orale Dosis von 15 bis 400 mg, vorzugsweise 15 bis 200 mg, oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 1 bis 50 mg, vorzugsweise 1 bis 10 mg, des Arzneistoffes oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzes, berechnet als freie Base, 1 bis 4 mal pro Tag erhalten.
Ausführungsbeispiele;
Beispiel 1 20
(a) Eine auf 5°C abgekühlte Lösung von 50,3 g 2-Amino-5-brompyridin in 240 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren tropfenweise mit einem Gemisch von 35 ml konzentrierter Schwefelsäure und 35 ml Salpetersäure versetzt, wobei während der Zugabe die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 5 bis 60C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktxonsgemxsch eine weitere Stunde bei 5 bis 80C gerührt, anschließend auf 300C erwärmt und etwa 18 Stunden stehengelassen-.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren portionsweise mit 35 ml konzentrierte Salpetersäure versetzt, wobei die Temperatur auf 30 bis 400C gehalten wird. 50 ml der Lösung werden in 100 ml heißes Wasser (ca. 700C) unter heftigem Rühren gegossen und das Gemisch auf 1200C erhitzt. Hierbei entweicht Gas. Nach beendeter Gasentwicklung werden weitere 75 ml des Reaktionsge-
misches zugegeben, wobei die Temperatur auf 1200C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die erhaltene Lösung auf 1 kg Eis gegossen und in einem Salz/Eis-Bad abgekühlt. Es bilden sich feine orangene Kristalle, die durch Abfiltrieren entfernt und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert werden. Es werden 23,5 g 2-Hydroxy-3-Nitro-5-brompyridin vom F. 240 bis 243°C erhalten.
(b) Eine Lösung von 23,4 g 2-Hydroxy-3-nitro-5-brompyridin
in 16 ml Phosphorylchlorid wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Wasser gegossen, wosich ein brauner Feststoff bildet, der durch Filtration entfernt wird. Der Feststoff wird in Chloroform gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch 30minütiges Erhitzen mit Aktivkohle entfärbt. Das Lösungsmittel wird aus der entfernten Lösung abgedampft. Es werden 24,0 g eines gelben Feststoffes erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther (40° bis 600C) 19,4 g 2-Chlor-3-nitro-5~brompyridin vom F. 66 bis 680C ergibt.
(c) Eine Suspension von 2,45 g Natriumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei 200C unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 24,2 g 2-(2-Cyanoäthyl)-malonsäurediäthylester in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch
lv_' 25 wird mit 22 g 2-Chlor-3-nitro-5-brompyridin versetzt und das so erhaltene Gemisch auf 93 bis 950C erhitzt, wobei eine kleine Menge des Tetrahydrofurans abdestilliert. Das Gemisch wird dann 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend in Wasser gegossen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und durch eine mit Silikagel gefüllte Säule filtriert. Das Chloroformeluat wird eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das langsam kristallisiert. Die Kristal-Ie werden in Petroläther (40 bis 6O0C) gewaschen und getrocknet. Es werden 28 g 4-(5-Brom-3-nitropyrid-2-yl)-4,4-bis-(carbäthoxy)-butyronitril vom F. 58 bis 620C erhalten.
L J
Γ ' - . . Ί
(d) ein Gemisch von 263,6 ml 1M Natronlauge und 635 ml Methanol wird mit 21,8 g 4-(5-Brom-3-nitropyrid-2-yl)-4, 4-bis-(carbäthoxy)-butyronitril versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 18 Stunden gerührt, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und 4,75 Stunden auf 500C erhitzt. Die Lösung wird mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und das Methanol durch Destillation entfernt. Die hinterbleibende wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, wobei 11,2 g eines Öls erhalten werden, das an einer mit Silikagel gefüllten Säule mit Chloroform chromatographiert wird. Es werden 9,6 g 5-Brom-3-nitro-2-(3-cyanopropyl)-pyridin als gelber Feststoff vom F. 73 bis 760C erhalten.
(e) Eine Suspension von 8,4 g feinverteiltem 5-Brom-3-nitro-2-(3-cyanopropyl)-pyridin in 350 ml Äthanol.wird unter Stick-, stoff als Schutzgas mit 34 g Äthanol-feuchtem Raney-Nickel . versetzt- Das Gemisch wird auf 1O0C abgekühlt und mit einer Lösung von 2,34 ml Hydrazinhydrat in 10 ml Äthanol versetzt, während die Reaktionstemperatur zwischen 12 und 150C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird unter ständigem Rühren stehengelassen, bis es auf Raumtemperatur erwärmt ist, und dann mit 15,5ml Hydrazinhydrat in 3 ml Äthanol portionsweise (2,3 ml) in regelmäßigen Intervallen innerhalb 46 Stunden versetzt. Vor jeder Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 150C abgekühlt. Nach 23 Stunden werden weitere 6g Raney-Nickel zugegeben. Nach 47 Stunden wird die Umsetzung beendet. Der Katalysator wird durch Filtrieren des Reaktiönsgemisches durch Diatomeenerde entfernt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben 7,9 g eines Öls, das an einer mit Silikagel gefüllten Säule chromatographiert und mit einem Gemisch aus Äthylacetat/Äthanol/0,880 Ammoniak im Verhältnis 15:10:2 eluiert wird. Es werden 4,0 g 3-Amino-5-brom-2-(4-aminobutyl)-pyridin als öl erhalten.
Γ _ 19 _ . ^ Π
(f) 0,5 g 5-BrOm-^-(4-aminobutyl)-3-aminopyridin und 0,59 g 2-Nitroamino-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon werden in 2 ml Pyridin 9 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas am Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt und restliches Pyridin durch azeotrope Destillation mit n-Propanol entfernt. Nach dem Chromatographieren an SiIikagel mit Äthylacetat/Äthanol/O,880 Ammoniak (15:10:2) wird der Rückstand aus Äthanol-Äther und 2 Tropfen Wasser umkristallisiert. Es werden 0,52 g 2- [4-(5-Brom-3-äminopyrid--2-yl)-butylamino]-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 196 bis 197°C erhalten.
Beispiel 2
0,5 g 5-Brom-2-(4-aminobutyl)-3-aminopyridin und 0,59 g 2-Nitroamino-5-(N-oxopyrid-4-ylmethyl)-4-pyrimidon werden 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas in 4 ml Pyridin unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Pyridins unter vermindertem Druck wird erneut mit n-Propanol destilliert und der Rückstand in Chloroform/Methanol im Verhältnis 4:1 an Silikagel chromatographiert. Durch Kristallisation aus Äthanol werden 0,29 g 2-[4-(5-Brom-3-aminopyrid-2-yl)-butylamino]-5-(N-oxopyrid-4-ylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 143 bis 145°C erhalten.
Beispiel 3
Herstellung eines Arzneipräparats zur oralen Gabe: 30
Rezeptur
2-[4-(5-Brom-3-aminopyrid-2-yl)-butylamino]-5-(N-oxopyrid-4-ylmethyl)-4-
pyrimidon
zweibasisches Calciumphosphat-Dihydrat
Farbstoff
Polyvinylpyrrolidon
Mikrokristalline Cellulose
Maisstärke
Natriumglycollat ,
Magnesiumstearat
Gew.-%
55 20 0,5
4,0
8,0 8,0 4,0 0,5
Die Bestandteile A werden miteinander vermischt, wobei anstelle des zweibasischen Calciumphosphat-Dihydrat Lactose oder mikrokristalline Cellulose zugesetzt werden kann. Sodann, wird das Gemisch mit einer konzentrierten Lösung von Polyvinylpyrrolidon versetzt und granuliert. Das Granulat wirdjgetrocknet und gesiebt. Sodann werden die Bestandteile zum getrockneten Granulat gegeben, und das Gemisch wird zu Tabletten verpreßt, die 5, 25 oder 50 mg der freien Base enthalten.

Claims (6)

  1. Erfindungsanspruch
    1.. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidon-Derivaten der allgemeinen Formel (II)
    Hai
    (II)
    -CH2R6CH2NH
    10
    und ihren Salzen, in der
    5
    R eine Aminogruppe oder ihr pharmazeutisch verträgliches De-
    Hai ein Halogenatom bedeutet,
    eine Aminogruppe oder ihr ]
    rivat darstellt, daß in vivo in eine Aminogruppe umwandel-
    bar ist,
    R einen C._-,-Alkylenrest und
    R eine 3-Pyridyl-, N-Oxo-3-pyridyl-, o-Methyl-S-pyridyl-, N-Öxo-6-methyl-3-pyridyl-, ö-Hydroxymethyl-3-pyridyl-; 4,6-Dimethyl-3-pyridyl^, N-Oxo-4,6-dimethyl-3-pyridyl~„ 6-Hydroxymethyl-4-methyl-3-pyridyl-, 5 ,6-Dimethyl-3-pyr:i.-· dyl-, N-Oxo-5,6-dimethyl-3-pyridyl-> 6-Hydroxymethyl-5~ methyl-3-pyridyl-, 4-Pyridyl oder N-Oxo-4-pyridylgruppe' bedeuten,
    gekennzeichnet dadurch, daß man ein Amin der allgemeinen Formel (III)
    Hai . /R8
    TT
    ^N^\CH2R6CH2NH2
    2
    30
    oder dessen Salz, in der Hai und R die vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (II) ange-
    gebene Bedeutung haben und R eine Aminogruppe (gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe) darstellt, mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel (IV)
    r - . π
    (IV)
    in der R die vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen
    9 Formel (II) angegebene Bedeutung hat und R eine durch ein
    Amin substituierbäre Gruppe darstellt, umsetzt und an-
    7
    schließend, wenn R eine N-Oxo-6-methyl-3-pyridyl->-N-Oxo-4,6-dimethyl-3-pyridyl- oder N-Oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylgruppe ist, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) überführt, in der R eine 6-Hydroxymethyl-3-pyridyl-, 6-Hydroxymethyl-4-methyl-3-pyridyl- oder 6-Hydroxymethyl-5-
    methyl-3-pyridylgruppe ist, erforderlichenfalls den Rest R in einen Rest R überführt und gegebenenfalls die schließlich erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) in ein Salz überführt, oder
    ein Guanidin der allgemeinen Formel (IX)
    Hai
    in der Hal, R und R die vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (III) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) H
    CH_R7 2
    (X)
    L . . ' J
    7
    ' in der R die vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (IV) angegebene Bedeutung hat und R einen C. .-Alkylrest oder eine Benzyl- oder Phenylgruppe darstellt, umsetzt und anschließend, wenn R eine N-Oxo-ö-methyl-S-pyridyl-, N-Oxo-4,6-dimethy1-3-pyridyl- oder N-Oxo-5,6-dimethyl-3-py~ ridylgruppe ist, die erhaltene Verbindung der allgemeinen ' Formel (II) in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) überführt, in der R eine 6-Hydroxymethyl-3-pyridyl-, 6-Hydroxymethyl-4-methyl-3-pyridyl- oder 6-Hydroxy~ methyl-5-methyl-3-pyridylgruppe bedeutet, und gegebenenfalls die schließlich erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Hai in der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (IX) ein Bromatom darstellt.
  3. 3.' Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß R in der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (IX) eine Aminogruppe darstellt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß R in der Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    oder (IX) eine Äthan-1,2-diylgruppe darstellt. ' '
  5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß R in der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (X) eine 6-Methylpyrid-3-yl oder N-Oxopyrid-4-ylgruppe darstellt. ,
  6. 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet
    9
    äadurch, daß R in der Verbindung der (IV) eine Nxtroamxnogruppe darstellt.
    9
    dadurch, daß R in der Verbindung der allgemeinen Formel
    L f ; j
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