DD217142A1 - Verfahren zur herstellung parenteral applizierbarer zubereitungen von imidazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung parenteral applizierbarer zubereitungen von imidazolderivaten Download PDFInfo
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung parenteral applizierbarer Zubereitungen von Imidazolderivaten beschrieben, die zur Bekaempfung von erregerbedingten Erkrankungen beim Nutztier, besonders aber bei der Bekaempfung und Verhuetung der Schweinedysenterie Anwendung finden. Ziel der Erfindung ist, die bei den zur Zeit angewendeten Bekaempfungs- und Sanierungsverfahren oral benoetigten Wirkstoffmengen zu reduzieren und darueber hinaus die Sicherheit der angestrebten Erregerfreiheit durch Parenteralapplikation zu erhoehen. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe folgendermassen geloest: Es werden Loesungen von Imidazolderivaten beliebiger Konzentration bis zu 25 Gew.-% in Dimethylformamid, Methylformamid, Dimethylacetamid, Methylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Lactonen oder Lactamen wie den Pyrrolidonen, deren Gemischen und deren Mischungen mit Elektrolyten, Puffersystemen, verduennten Mineralsaeuren, organischen Saeuren sowie Ascorbinsaeure bei einem p H-Wert groesser 2,5 verwendet.
Description
Titel der Erfindung
"Verfahren zur Herstellung parenteral applizierbarer Zubereitungen von Imidazolderivaten"
Anwendungsgebiet-der Erfindung
Die Erfindung "betrifft ein galenisches Verfahren zur Aufbereitung von Imidazolderivaten für Präparate zur parenteralen Applikation (intramuskulär und subcutan) bei Nutztieren, vorwiegend bßim Schwein zur Bekämpfung und Verhütung der Schweinedysenterie* , . , .
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
' · \ . . ' .'
Seit ca> 20 Jahren sind die Wirkstoffe Metronidazol (1~(2-Hydro^ätb^l-)-2-methyl-5-nitroimidazolt C6HqH3Oo) und , Dimetridazol (1,2-Dimethyl-5-nitro-iniidazol$ CcHnlSUC^) aus der Wirkstoffgruppe der Nitroimidazole als Antibiotika gegen vorwiegend Protozoen und anaerobe gramnegative Bakterien bekannt« In der Veterinärmedizin werden sie international seit Anfang der 70er Jahre,* in der DDR seit 1979 zur Bekämpfung der Schweinedysenterie eingesetzt. Dabei werden die Wirkstoffe ausschließlich oral in Form des Metronidazol-Prämixes MUrsoraetronid" und des Dimetridazol-Prämixes "Eigedazol11 mit 25 % Wirkstoff verabreicht. Die Fähigkeit des Metronidazols und des Rigedazols bei ausreichender Dosierung Erregerfreiheit bei erkrankten wie latent infizierten Schweinen zu erzielen, sowie die Tatsache, daß in der DDR bisher noch keine Resistenzerscheinungen des Erregers der Schweinedysehterie gegeiJ imidazolderivate beobachtet wurden, prädestinieren die Wifctoffe
• . — 2 "·
als die Mittel der Wahl zur Sanierung von Sch'weinebeständen von der Schweinedysenterie mit dem Ziel der Schaffung der Srregerfreiheit. Allerdings hat das Verfahren der"Öralverabreichung dieser Medikamente folgende gravierenden Nachteiles Um zu erreichen, daß alle Schweine eines zu behandelnden oder zu sanierenden Bestandes über das Futter oder das Tränkwasser eine ausreichende Menge der Wirkstoffe erhalten, ist ein wesentlich höherer Medikamenteneinsatz (300 rag/kg Lebendmasse auf 12 Behandlungstage verteilt) als zur Erreichung der Erregerfreiheit im Einzeltier beigesicher- -. ter Aufnahme benötigt würde.
Bei noch so hohem Medikamenteneinsatz ist bei der Oralverabreichung eines ,Wirkstoffes das ßisiko der Nichtaufnahme öder Unterdosierung einzelner Tiere im Bestand nicht gänzlich zu eliminieren, so daß immer die Gefahr besteht, daß Tiere im Bestand verbleiben, die unerkannt den Erreger noch im Darm aufweisen und den Sanierungserfolg zunichte machen. Darüberhinaus kann dies zur Entwicklung von Resistenzen des Erregers gegen die eingesetzten Wirkstoffe führen»
Ziel der Erfindung ^.
Ss ist die Herstellung von parenteral (intramuskulär oder subcut an) applizierbaren Imidazolpräparaten, die zur Bekämpfung der Schweinedysenterie geeignet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung, liegt die Aufgabe zugrunde, ein galenisches Aufarbeitungsverfahren zu beschreiben, das Imidazolderivate in Lösungen überführt, die die chemische Struktur nicht verändern, Wirksamkeit sowie Verträglichkeit garantieren und höher als 10 %ig konzentriert sind» \
Srfindungsgemäß wird diese Aufgabe folgendermaßen gelöst: Man löst Metroindazol oder Dimetridazol in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamids Methy!formamid, Dimethylacetamid, Me thyIacetamid, DimethyIsulfoxids Lactonen oder Lactamen wie den Pyrrolidonen auf* Es wird eine Konzentration des Wirkstoffes ' bis zu 25 Gew«% erreichte
In bestimmten Konzentrationsverhältnissen sind Verdünnungen möglich mit wäßrigen Lösungen von Mineralsäuren, organischen Säuren, Elektrolytlösung^, Puffersystemen oder Ascorbinsäure oder deren Lösungen im Gemisch von Wasser mit aprotischen Losungsmitteln.
Metronidazol und Dimetridazol als amphotere Stoffe (schwache Basen bzw. schwache Säuren) sind im pH-Bereich zwischen 2.5 und 10.0 in Wasser oder Elektrolytlösungen (physiologische Kochsalzlösung, Puffersysteme) wenig löslich. Unter pH 2.5; dagegen kann man sehr konzentrierte Lösungen der beiden Verbindpngen in Forin der Säureaddukte erhalten, die jedoch gewebsunvertraglich sind. Das Verfahren zeigt einen Weg, bei höheren pH-Werten als 2.5 Metronidazol und Dimetridazol in klare, stabile, nicht viscose Lösungen überführen zu können. ' ·. . i
Ausführungsbeispiele
1« Man löst 1 g Metronidazol in 7.5 ml über Molsiebe oder aktivem Aluminiumoxid gereinigtem Dimethylformamid. Die Lösung wird 11.8 %ig (Gew.%). 1 ml enthält somit 133Λ mg Wirkstoff
Diese Lösung ist mit Dimethylformamid beliebig verdünnbar.
2. Man löst 1g Metronidazol in·5.5 ml Dimethylacetamid. Die Lösung wird 15.3 %ig. Λ ml enthält 181 mg Wirkstoff. Die Lösung kann mit Dimethylacetamid, Methylacetamid oder anderen aprotischen Lösungsmitteln auf beliebige niedrigere Konzentrationen eingestellt werden.
3. Man löst 1g Metronidazol unter leichtem Srwärmen bis zu 300G in 6 ml Dimethylformamid, versetzt mit 1.5 ml einer 0.1 N Saure und kühlt. Es stellt sich ein pH-Wert zwischen 3·5 bis 5·5 QQ nach Säure ein. Damit wird der Dirnethylformaiaid-Anteil gesenkt, Metronidazol bleibt jedoch in Lösung. Bei Verdünnung mit Wasser besteht trotz Zusatz von Tensiden öder Emulgatoren Kristallisationsgefahr, wenn es sich um Metronidazolkonzentrationen zwischen 8 ... und 20 % handelt.
— Il —
Bei einem Metrönidazolgehalt unter 8 % kann zu verdünnfceren Säurelösungen übergegangen bzw. nur mit Wasser oder physi'o- \ logischer Kochsalzlösung eine andere Konzentration eingestellt werden. Bs lassen sich so alle Konzentrationen mit einem Gehalt unter 133 mg/ml einstellen«
4».Man löst 1 g Metronidazol in 7·5 nil Dimethylformamid oder DimethyIacetamid und versetzt mit 0.2 bis 0.5 ml einer 20 %igen wäßrigen Ascorbinsäurelösung.
'♦ ,'
5=.Man löst 1 g Metronidazol in 9-&1 eines Gemisches aus N-Me thy lace tain id und NsN~Dimethylacetamid (lsi). Die Lösung wird 10 %ig. In 1 ml sind 90 mg Metronidazol enthalten»
Alle Lösungen der Beispiele 1 bis 5 sind bei 40G lagerbar und auf trockene Spritzen aufziehbar j ohne daß dabei Kristallisation eintritt. ·.. ..'·
Tierversuch
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden am Modell Satte und Nutztier Schwein gemäß der Beispiele unter Verwendung von Dosierungen um 10 mg/kg Lebendmasse nachgewiesen«
Tab. 1s Versuchstier Ratte (ns 180) Wirkstoff Zahl der Borrelien™ Verträglichkeit
Tiere nachweise lokal Leber Niere pos. neg.
Metronidazol oral 20 3 17 - o.b.B. o.b.B.
Metronidazol in
DivlP, i.m. 40 0 : 40 o.b.B. o.b.B. o.b.B.
Metronidazol in
DMA, i.iir. 40 0 40 O.b.B» o.b.B«, o.b.B.
Dimetridazol oral 10 2 8 ' . - o.b.B» o.b.B» Dimetridazol in
DMP, i.m. 35 0 35 o.b.B. o.b.B. o.b.Be Simetridazol in
i*m* 35 0 35 o.b.B. p.b.B. o.b.B.
Tab. Z% Nutztier Schwein (n = 32)
'Wirkstoff Zahl der Borrelien- , Verträglichkeit
Tiere nachweise lokal Leber Niere pos. neg.
3 - o.b.B· o.b.B, 6 o.b.B· o.b.B· o.b.B.
6 o.b.B, o.b.B. o.b.B· 3 -. o.b.B. o.b.B.
6 o.b.B. o.b.B. o.b.B. 6 o.b.B. o.b.B. o.b.B«
DMB1 s Dimethylformamid .
DF1A = Dime thylacet amid ' .
o.b.B..= ohne besonderen Befund .. . . i.ai. s intramuskulär "
| Metronidazol | oral | 6 | Λ |
| Metronidazol DMF, i.m. | in | .6 | 0 |
| Metronidazol DMA, i.m. | in | O | |
| Dirnetridazol | oral | 6 | 1 |
| Dimetridazol DIvIFj i.m. | in | 6 | 0 |
| Dimetridazol DMA, i.m. | in | 0 | |
Die Erfindung beinhaltet folgenden Vorteil« Zur Erzielung von dysenterieerregerfreien Schweinebeständen (gleich ob erkrankt oder latent infiziert) sind nur noch ein Drittel der bisher benötigten Menge (das sind 9O-1OO mg/kg Lebendmasse auf 6 Behandlungstage verteilt) erforderlich. Trotz der geringeren Menge aufgewendeten Wirkstoffes pro Sanierung steigt durch die exakte und zuverlässige Applika~ tion der nötigen Wirkstoffmenge in den Nutztierorganismus die Sicherheit der Sanierung um ein Mehrfaches gegenüber der Oral~ applikation und vermeidet Resistenzbildungen.
Claims (2)
- τ 6 ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung parenteral applizierbarer Zubereitungen von Imidazolderivaten, gekennzeichnet dadurch, daß Lösungen dieser Derivate in.Konzentrationen bis zu 25 % in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Methylforniamid, Dimethylacetamid, Me thy lac et amid, Dime thy 1-sulfoxid, Lactonen oder Laotamen wie den Pyrrolidonen, deren Gemischen und deren Mischungen--mit Elektrolyten, Puffersystemen, verdünnten Mineralsäuren, organischen Sauren sowie Ascorbinsäure bei einem pH-Wert größer 2.5 hergestellt werden«.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Metronidazol, Dimetridazol, Eonidazol oder Ipronidazol in Lösungen überführt werden«
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1983
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