DD218886A1 - Verfahren zur herstellung von n-urethan-geschuetzten aminosaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung urethangeschuetzter Aminosaeuren bzw. Peptiden durch Umsetzung unsymmetrischer Carbonate I mit Aminosaeuren bzw. Peptiden. Die Carbonate I, in denen R1 fuer tert.-Butyl, Alamantyl-(1), 2-Biphenylpropyl, 9-Methylfluorenyl, Methylsulfonylethyl, Benzyl oder andere in der Peptidchemie uebliche Reste steht, werden aus N-(Chlorcarbonyloxy)-5-norbornen-2,3-dicarboximid - erhalten durch Reaktion von N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid mit Phosgen - und Alkoholen gewonnen. Formel I
Description
Verfahren zur Herstellung urethangeschützter Aminosäuren
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Einführung der Urethan-Gruppe in Aminosäuren bzw« Peptiden unter Verwendung unsymmetrischer Carbonate·
Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie j speziell die Synthese von Peptiden«
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Es ist eine Vielzahl symmetrischer Carbonate bekannt, die zur Einführung von Urethan-Sohutzgruppen in Aminosäuren verwendet werden· Die tert#~Butyloxycarbonyl-(Boc)~Gruppe stellt neben der Benzyloxycarbonyl-(Z)-Gruppe. die in der Peptidsynthese am häufigsten benutzte Schutzgruppe dar· Um die in der hohen Toxizität und Explosionsneigung bestehenden Nachteile des bislang meistverwendeten Boc—Ein~ fiihrungsreagenz tert.-Butyloxycarbonylazids (Schwyzer, R·; Sieber, P* ue H« Kappler, HeIv. Chim« Acta, 42« 2622 (1962)) zu vermeiden, wurden eine Vielzahl neuer Einführungsreagenzien entwickelt, wie tertv-Butyl-^o-dimethylpyrimidyl~2~thiol-carbonat (Nagasawa, T,; Kuriowa, K. J Ifarita, Ke u«, Y« Isowa, Bull· Chem. Soc«:(Jap·) 46. U9 A# Ce Mc Gregor, J, Amere Chem« Soc« 7^j. 6180 (1957), terte~Butyloxycarbonyloximino-2-phenylacetonitril (Iteh. M9; Hagiwara, D» u. T· Kamiya, Bull« Chenu Soo« (Jap#) 718 (1977); Tetrahedron Lett. 197^ 4393), IT-(tert.-. Butyloxycarbonyloxy)-phthalimid (Gross, H. u.J I.. Bilk, Liebigs Ann« Chem« 725, 212 (1969), K-(tert«-Butyloxycarbonyloxy)-succinimid (Pranket, M. ladkany, D.j Gilon,
C® u« Υ« Wolman, Tetrahedron Lett« 1966<, 4765« Gross, Η® u» L. Bilk, Liebigs Ann· Chem« 725» 212 (1969), W-(terte~ Butyloxycarbonyl)-1H-Butyl-phenylcarbonat (Ragnarsson, U«; K ar Is son, S* Μ« u« Β« E0 Sandberg, Acta Chem« Scand« 26Ai 2550 (1972); Org« Synth. 32x 25 (1973), tert«-Butyl-S-ehinolylcarbonat (Rzesztotarska, B« u« S« Wiejak, Xiebigs Ann« Chem« 716« 216 (1968); Rzesztotarska, B« j Wiejak, S« u« K» Pawelozak, Org« Prep. Proc» Int· 5± 71 (1973), terte-Butyl~2,4,5-trichlorphenylearbonat (Broadbent, We j Morley, I« S. u* Β« E« Stone; J. Chem. Soc. (C), 1967t 2632)% und Di~ terte-butyl-dicarbonat (Tarbell, D· S.; Yamamoto, T· u. B@ M, Pope; Proc· Nat« Acad« Sei. USA 6£± 730 (1972); Org. Synth. £2jl ^5 (1977); Moroder, L.; Hallet, Α.; Wünsch, E.; Keller, 0* u. G. Wünsch, E.; Kelleri 0. u. G. Wersin, Hoppe-Seyler» s Z. Physiol· Chem. 357« 1651 (1976). leben diesen häufig angewandten Schutzgruppen werden für spezielle Syntheseprobleme weitere wichtige Schutzgruppen benötigt* Hier haben sich in den letzten Jahren vor allem Schutzgruppen bewährt, die unter milderen Bedingungen abspaltbar sind» Das sind z.B. die 9-Pluorenylmethyloxycarb©«= nyl-Gruppe (Carpino I«. J. Am. Chem. Soc. 92» 5748 (1970) die Methylsulfonylethoxycarbonyl-Gruppe (G.· Tesser et. al®« Intern« J. Peptide Prot.Res» 2i (1975) 295) oder I-Adamantylocycarbonyl-Schutzgruppe (E. Wünsch, L. Wackerle u. Le Moroder, Hoppe-Seylers Z9 Physiol. Chem. 357« 1647 (1976))« Alle diese letzten Sohutzgruppen werden gewöhnlich über sub-» stituierte Phenole oder li~Hydroxy succinimide st er eingeführt (M9 Bodanszky, Y. S« Klausner u. M.A. Ondetti in: Peptide synthesis, 2nd« ed«1, 3*· Wiley Ν« Υ« 1976 ρ« 32; Η« Groß U* L* Bilk, Ann. Chem« 72^4 212 (1969); A. Paquet, Can« J« Chem« 52a 2775, (1979) und Can. J. Chem. 6O4 (8) 976 (1982)β
Die genannten Einführungsreagenzien zeichnen sich z«T« da~ durch aus, daß bemerkenswert hohe Ausbeuten an Urethan-geschützten Aminosäuren erreicht werden« Ihr Nachteil besteht jedoch vor allem darin, daß bei der Mehrzahl sowohl die Syn-
these der Ausgangsstoffe wie auch die Herstellung des Ein*» führungsreagens mit hohem präparativen bzw. technischem Aufwand verbunden und ihre Lagerstabilität eingeschränkt ist« Oft ist auch die Aminolyse-Geschwindigkeit begrenzt«·
Ziel der Erfindung
Es ist das Ziel der Erfindung, ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von urethangeschützten Aminosäuren in die Peptidsynthese einzuführen· Es soll ein Reagenz gefunden werden, dessen Herstellung sich durch einen geringen technischen Aufwand und gute Zugänglichkeit der Ausgangsprodukte auszeichnet und das eine hohe Reaktionsfähigkeit und Hydrolysestabilität besitzt«
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für urethangeschützte Aminosäuren zu entwiokeln, das von haltbaren und leicht zugänglichen Verbindungen ausgeht· Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man unsymmetrische Carbonate I, die durch Reaktion von N-CChlorcarbonyl-' öxy)-5-norbornen-2,3-dicarboximid (Cl-CO-OUB) II mit entsprechenden Alkoholen gewonnen werden, mit Aminosäuren bzw*' Peptlden, die eine ungeschützte Arainogruppe enthalten, um-» setsrt.' Das Cl-CO-OlTB II seinerseits wird aus N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid HONB III bzw.' seinem ITatriumsalz IV und Phosgen gewonnen. R1 steht für tert.-Butyl, Adämantyl-O), 2-Biphenylpropyl, 9-Methylfluorenyl, Methylsulf onyl ethyl, Benzyl oder andere in der Peptidchemie übliche Reste (Formelschema), R2 für Aminosäure- bzw·' Peptidreste«
Die Titelverbindungen werden nach einem in der Literatur nicht beschriebenen Verfahren, das die Nachteile der bis~ herigen Methoden ausschließt (pH-Stat, Haltbarkeit der Ausgangsverbindungen j Stabilität, Zugänglichkeit) hergestellt«, Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden©
Einfuhrung der Schutzgruppen
Die jeweilige Aminosäure wird in einem Gemisch aus Wasser/ Aceton, Wasser/Dioxan oder Wasser/t-Butanol gelöst (evt«; suspendiert) und mit der zwei bis vierfachen molaren Menge an Triethylamin versetzt. Im Anschluß daran wird das Reagens in einem Überschuß von 10 % zugegeben· Man rührt bei Raumtemperatur mehrere Stunden (abhängig von der Aminosäure, bei Einführung der Bpoc-Schutζgruppe beträgt die Reaktionstemperatur 45 0C). Der organische 18sungsmittelanteil wird im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand mit 1Obiger KHSO. angesäuert.
Man verteilt zwischen Methylenchlorid und KHSO.-Lösung und trennt die organische Phase ab. Die organische Phase wird zur Entfernung des restlichen HONB gründlich mit Wasser
( ' ,
gewaschen und über MgSO. getrocknet. Es wird eingeengt und mit η-Hexan verrieben*
| I9 Βοο-ΟϊίΒ | Fp. (0C) | Ausbeute (#) |
| Derivat | 82 | 87 |
| Boc-Ala-OH | 85-87 | 85 |
| Boc-Gly-OH | 79-83 | 91 |
| Boc-Leu-OH | 132-33 | 88 |
| Boc-Pro-OH | 136-38 | 86 |
| Boc«-Trp-OH | 79-81 | 84 |
| Boc-ß-Ala-OH | 82-84 | 91 |
| Boc-Phe-QH | ||
2« MO C-OKB
Derivat
* (0C)
Ausbeute
MQC-AIa-OH MOC-GIy-QH MOC-Leu-OH Ä>C-Plie-QH MOC-YaI-OH MOC-Ser-OH
144
172-74 153-55 180-82 142-4^· 86-88
95 87 91 95 85 87
( '
| 3β Adoc-OÜB . | I1P* (0C) | Ausbeute (#) |
| AS | 60-63 | 82 |
| Phe | 140-41 | 84 |
| Ala | 141-42 | 87 |
| GIy | ||
| 4. BpOC-OIiB | I1P. (0C) | Ausbeute (#) |
| AS | 122-124 | 81 |
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| Phe | ||
fl'0-.C-OR
0 R2-NH-C-O-R1
2e Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß unsymmetrische Carbonate I. Verwendung finden, die durch Umsetzung von Alkoholen mit lf-(Chlorcarbonyloxy)-5»>norbornen-2,3-dicarboximid, das seinerseits durch Reaktion von U»-Hydroxy-5-norbornen-2i3-dicarboximid bzw» seinem üa» triumsalz mit Phosgen erhalten wird, gewonnen werden«
O I
oAo ?
=/ jfcO Ο==( >=
CNJ
Z ι
O=O ι
O ι
ίΤ »ΙΙΠ in ( η
Formeleohema
QQ
CJ V)
χ" ο
CM
O ro
X O
CD O
O=
GQ
| 2 | ο |
| ο · | O |
| I | CO |
| ο | CO |
| ο | X |
| ω | O |
13
Claims (1)
- te.grfindungsanspruch
1.Verfahren zur Herstellung urethangeschtttzter Aminosäurenj dadurch gekennzeichnet, daß unsymmetrische Carbonate I9 in denen R für tert·-Butyl, Adamantyl-(i), 2-Biphenylpropylj 9-Methylfluorenyl, Methylsulfonylethyl, Benz$rl oder andere in der Peptidchemie übliche Reste und R für Aminosäure- bzw«, Peptidreste steht, mit Aminosäuren bzw» Peptiden umgesetzt werden·
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| EP84110072A EP0134041B1 (de) | 1983-08-25 | 1984-08-23 | N-Chlorcarbonyloxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
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| US06/644,777 US4714768A (en) | 1983-08-25 | 1984-08-27 | N-(chlorocarbonyloxy)-5-norbornene-2,3-dicarboximide, process for its production and its use |
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