DD219192A1 - Verfahren zur herstellung von 3-phenyl-5-chlor-anthranil - Google Patents

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Guenther Hulzer
Wolfgang Haase
Rainer Mueller
Helmut Krahnefeld
Wolfgang Killig
Manfred Doff-Sotta
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Dresden Arzneimittel
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Abstract

3-Phenyl-5-chlor-anthranil kann unmittelbar, d. h. ohne zusaetzliche Reinigungsoperationen mit einem Gehalt von ueber 98 % auf einfache Weise dadurch hergestellt werden, dass man p-Nitrochlorbenzen mit Benzylcyanid in einem 2-Phasensystem, bestehend aus einem mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbaren Alkohol mit 4 bis 9 C-Atomen und konzentrierter waessriger Alkalilauge bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80 C umsetzt.

Description

Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-5-chlor-anthranil
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-5-chlor-ani;hränil. Diese Verbindung hat in der pharmazeutischen Industrie eine große Bedeutung als Vorprodukt für Psychopharmaka, wie z.B. für Diazepam, Medazepam und Chlord-wazeposid. v
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die technische Herstellung des ^-Phenyl-S-chlor-anthranil ist bekannt. . .
Ein allgemein verwendetes Verfahren ist die Herstellung von ^-Phenyl-S-chlor-anthranil durch Heaktion einer alkoholischen Lösung von p-Hitrochlorbenzen und Benzylcy.anid mit einer alkoholischen Ätzalkalisuspension oder einer methanolischen Methylatlösung bei Temperaturen von 10 - 30 0C (BS-PS 670674; DD-PS 61265). Das Verfahren liefert 3-Phenyl-5-chlor-anthranil mit einer Ausbeute von 90 - 97 % und einem Gehalt von 88 - 94 %.
Bei der technischen Durchführung des Verfahrens ergeben sich eine Reihe erschwerender Paktoren:
-Die Exothermic der Reaktion zur Herstellung der Ätzalkalisuspension sowie der Kondensationsreaktion in Verbindung
. . . - 2 - ' ' '
mit dem notwendigen niedrigen Temperaturniveau erfordern' seibat bei Solekühlung sehr lange Zulaufzeiten mit stän-, diger Betreuung und manueller Arbeit durch gut geschultea Anlagenperaonal. -
-Die thixotropen Fließeigenschaften und sehr hohe Zähigr keit des Reaktionsgemisches erfordern Spezialrührer und verschlechtern weiter die Warme abführung.
- Daa Verfahren liefert ein mikrokristallinea Produkt, welches aus der stark alkalischen Suspension nur schwierig abgetrennt werden kann und den Einsatz moderner Apparate für die Abtrennung praktisch unmöglich macht.,
-Diese Nachteile führen dazu, daß das Verfahren nur im Chargenprozeß und mit geringen Raum/Zeitausbeuten beherrscht wird.
Diese Nachteile können gemäß der DD-PS 1.55 166 dadurch umgangen werden, daß man annähernd äquimolare Mengen p-^Hitroehlorbenzen undBenzylcyanid, gelöst in einem mit Wasser mischbaren Alkohol, mit konzentrierter natronlauge im Molverhältnis 1 : 8 bis 1 : 20, vorzugsweise 1 : 12 bis 1 :15, bezogen auf p-Nitrochlorbenzen, bei Temperaturen von 30 bis 70 0C umsetzt.
Diese Arbeitsweise ist insbesondere für eine großtechnische! Herstellung mittels einer durchgängig kontinuierlichen Prozeßgestaltung geeignet.
Mit diesem Verfahren kann 3-Phenyl-5-chlor-anthranil in 92 - '97%iger Ausbeute und einem Gehalt von 88 - 92 % hergestellt werden.
Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß durch das beim Einsatz von Natronlauge eingebrachte Wasser in verstärk-
tem Maße Nebenprodukte entstehen, die sich als schmieriger Feststoff auf dem 3-Phenyl-5-chlor-anthranil absetzen·
Bei der Weiterverarbeitung dieses als auch dea nach BE-PS 670674 hergestellten Produktes zu den obengenannten Endprodukten ffiHdiai-9ioh deshalb bei den nachfolgenden Reaktionsstufen stark ausbeutemindernde Reinigungsoperationen erforderlich·
Es wurde festgestellt, daß es für Qualität und Ausbeute der -Folgestufen vorteilhaft ist, 3-Phenyl-5-chlor-anthranil mit einem Gehalt A98 % einzusetzen· Ein Produkt solcher Reinheit kann jedoch nach einem der bekannten Verfahren ohne anschließende Reinigungsoperation nicht hergestellt v/erden. Die erforderliche Reinheit läßt sich bei. Produkten der bekannten Verfahren'z.B. durch eine Umkristallisation aus Aceton erzielen, doch ist dieser Reinigungsschritt mit einem Verlust von ca, 15 % Produkt verbunden und belastet stark Personal- und Anlagenkapazität.
Ziel der Erfindung
Durch die Erfindung ist es möglich, unmittelbar, d.h. ohne zusätzliche Reinigungsoperationen, ein hochreines 3-Phenyl-5-chlor-anthranil mit einem Gehalt von über 98 % auf einfache Weise herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, S-Phenyl-S-chloranthranil in hoher Reinheit (Gehalt über 98 %) in technischem Maßstab und ohne zusätzliche Reinigungsoperationen herzustellen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß-man p-IJitrochlorbenzen mit Benzylcjariid in einem
2-Phasensystem, bestehend aus einem mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbaren Alkohol mit 4 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise Butanol, und konzentrierter wäßriger Alkalilauge bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80 0C, vorzugsweise zwischen 40 und 60 0C, umsetzt. -
Die Bedingungen können entsprechend der vorliegenden Erfindung in weiten Grenzen variiert werden.
So können die Alkohole mit 4 bis 9 C-Atomen sowohl einzeln als auch· im .Gemisch untereinander angewendet werden,
Ξ3 ist aber auch möglich, den Alkoholen ein anderes inertes lösungsmittel, ζ«3«, Toluen, in einer Menge von 1 bis 30%, vorzugsweise 5 bis 15, bezogen auf die gesamte organische Lösungsmi.t te !menge, zuzusetzen, . . y ' \
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß zwischen 10 und 50%, vorzugsweise zwischen 20 und 35 %, der organischen Lösungsmittelmenge durch Methanol substituiert werden· -
Diese Ausführungsform der Erfindung .ist besonders dann von Vorteilt wenn eine Alkalilauge mit einer Konzentration unter 45 % ,in die Reaktion eingesetzt werden soll, kann aber auch bei höheren Alkalikonzentrationen ,angewandt werden.
Die Vorteile dieser Ausflihrungsform der Erfindung liegen neben der Vermeidung von Ausbeuteminderungen im Falle des Arbeitens mit Alkalilauge mit einer Konzentration unter 45 %, in der/besseren Löslichkeit von p-Hitrochlorbenzen in derartigen Lösungsmittelgemischen und in den besseren Pließ- eigenschaften des Reaktionsgemisches, '
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist as zweckmäßig,
pro Mol p-Nitrochlorbenzen 400 bis 1500 ml, vorzugsweise 650 bis 1000 ml, Lösungsmittel bzw. Lcsungsmittolgemisch für die Reaktion zu verwenden·
Die konzentrierte Alkalilauge kann vorteilhaft in einer Konzentration von 30 bis 60 %i vorzugsweise jedoch von 40 bis 50 %, eingesetzt werden, wobei zweckmäßig ein Molverhältnis von 1 : 6 bis 1 : 15, vorzugsweise 1 : 10 bis 1 : 12, bezogen auf eingesetztes p-lTitroehlorbenzen, angewandt wird.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist- es auch.vorteilhaft, die Reaktionspartner p-Hitrochlorbenzen und Benzylcyanid im Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 1,3 einzusetzen, wenngleich es prinzipiell auch möglich ist, dieses zu über- oder zu unterschreiten·
Das gebildete 3-Phenyl-5-chlor-anthranil wird in der üblichen Y/eise, gegebenenfalls nach Entgiftung des entstandenen Cyanids, abgetrennt. Für die Fest-Flüssig-Trennung sind insbesondere Zentrifugen geeignet.
Man erhält ein Produkt in Ausbeuten über 80 % und einem über 98 % liegenden Gehalt.
Die hohe Geschwindigkeit, die erforderliche gute Durchmischung der beiden Phasen und die Fließeigenschaften des Reaktionsgemisches empfehlen das vorliegende Verfahren für eine kontinuierliche Technologie.
Aufgrund der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem 2-Phasensystem wird einerseits die Bildung von Uebenprodukten vermindert, andererseits verbleiben diese nebenprodukte, soweit noch gebildet, in der organischen Phase gelöst und werden somit bei der Abtrennung des kristallinen 3-Phenyl- 5-chlor-anthranils mit dem Filtrat entfernt.
Die durch die 'erfindungsgemäße 2-Phasenreaktion erzielten Effekte erscheinen dem Fachmann in mehrfacher Hinsicht überraschend, da/einmal nach eigenen Untersuchungen die gewünschte Reaktion ζ·Β· im 2-Phasensystem Toluen/Uatronlauge. praktisch nicht abläuft, bzw· bei Verwendung von Phasentransferkatalysatorenandere Produkte zu erwarten sind (vgl♦ M» Makosza, Pure appl· Chem· £5,, 445 (1975))» zum anderen, wie die Erfahrung zeigt, höhere Alkohole, insbesondere Butanol als Lösungsmittel für die Umkristallisa.tion von (z#Be nach der DD-PS 155 166 hergestelltem) trockenem 3-Phenyl-5-chlor- , anthranil, völlig ungeeignet sind, woraus zu entnehmen ist, daß die beim ,erfindungsgemäßen Verfahren entstehenden Nebenprodukte anderer Ha tiir. sind bzw· beim Trocknungsprozeß in schwerlösliche Verbindungen umgewandelt werden.
Ausführungsbeispiele ' .'·
Beispiel -1 · ' '",.
Über.eine Mischeinrichtung, zum Beispiel wie in der DD-PS 155 141 beschrieben, werden pro Stunde 160 1 einer Reaktionslösung, bestehend aus 0,130 kg p-Uitrochlorbenzen/l, 0,103 kg Benzylcyanid/1, 0,470 kg Butanol/1, 0,170 kg Methanol/l, und 100 1 konzentrierte Natronlauge in eine Rührmaschine dosiert· Die Reaktion verläuft exotherm· Die^ Reaktionstemperatur wird bei 50 0C gehalten· Bach Abschluß der Reaktion wird die thixotrope Suspension mit HaOCl entgiftet. Die Suspension kann auf einer Filterzentrifuge gut in Mutterlauge und 3-Phe:nyl-5-chlor-^nthranil getrennt werden. TJm restliche Mutterlauge zu entfernen, empfielt es sich, den Filterkuchen geringfügig mit Methanol'zu waschen (0,5 1 Methanol/kg Produkt)«
Man erhält 24 kg/h 3-Phenyl-5-chlor-anthranil mit 99»4·% Gehalt entsprechend spektrofotometrischer Analyse· Das ; entspricht einer Ausbeute von 80 % bezogen auf eingesetztes p-Hitrochlorbenzen.
Beispiel 2
Eine Lösung von 31,5 g p-Uitro chlor benzen und 25 g Benzylcyanid in 200 ml Butanol wird unter gutem Rühren innerhalb 10 Minuten zu 180 ml 48%iger Natronlauge bei einer Reaktionstemperatur von 40 — 45 0C zugetropft· Man läßt 20 Minuten bei 40 0C nachrühren und kühlt auf Raumtemperatur. Das Produkt wird abgesaugt, mit wenig Methanol und anschließend mit Wasser bis zur neutralisation des Piltrats. gewaschen und getrocknet. ' . .
Ausbeute: 36,2 g (79 % der Theorie) 3-Phenyl-5-ehlor-anthranil Gehalt: 99,2 %
Beispiel 3 '
Durchführung wie Beispiel 2; anstelle des Butanols wurden : 240 ml "PC-Alkohol" (Gemisch C^-Cg-Alkohole) eingesetzt. Ausbeute: 35,0 -g (75 % der Theorie) 3-Phenyl-5-chlor-
anthranil Gehalt: 98,3 % '

Claims (10)

1, ,Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-5-chlor-anthranil durch Umsetzung von p-Nitrochlorbenzen mit Benzylcyanid in einem Alkohol und in Gegenwart von konzentrierter Natronlauge bei erhöhter Temperatur, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrochlorbenzen mit Benzylcyanid in einem 2-Phasensystem, bestehend aus einem mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbaren Alkohol mit 4 bis 9 C-Atomen und konzentrierter wäßriger Alkalilauge bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80 0C umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die N Reaktionspartner p-Nitrochlorbenzen und Benzylcyanid im Molverhältnis von etwa f : 1; bis etwa 1 : 1,3 eingesetzt werden. .
3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reakt:
durchgeführt wird.
net, daß die Reaktion bei Temperaturen von 40 bis 60 0G
4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als konzentrierte Alkalilauge eine 30 bis 60%ige, vorzugsweise 40 bis 5Q%ige Alkalilauge, eingesetzt wird.
5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalilauge Natron- oder"Kalilauge eingesetzt wird,
6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß das 'Molverhältnis von p-Nitrochlorbenzen zu Alkalilauge 1 : 6 bis 1 : 15, vorzugsweise 1 : 10 bis 1 : 12,'. beträgt.
7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch'gekennzeich- net, daß die Alkohole mit 4'bis 9 C-Atomen im Gemisch untereinander eingesetzt werden*
8,.Verfahren.nach.den Punkten 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß den Alkoholen mit 4 bis 9 C-Atomen ein anderes ixiertes Lösungsmittel, zum Beispiel Toluen, in einer Menge von 1 bis 30 %, vorzugsweise 5 bis 15 %, bezogen auf die gesamte organische lösungsmittelmenge, zugesetzt wird·
/ . . . . .- 8 - . ' ' · . : Srfindungsanspräche
9· Verfahren nach den Punkten 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß zwischen 10 und 50 %, vorzugsweise zwischen 20 und 35 %, der organischen Lösungsmittelmenge durch Methanol substituiert werden·
10. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbarer Alkohol mit 4 bis 9 C-Atomen n-Butanol eingesetzt
wird* ' ' :.
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