DD219482A5 - Verfahren zur herstellung von spiro-3-heteroazolonen - Google Patents

Abstract

Spiro-oxazolidone, -thiazolidone und -imidazolidone werden offenbart, die als Aldosereduktase-Inhibitoren und als therapeutische Mittel zur Behandlung von sich aus Diabetes ergebenden Komplikationen brauchbar sind. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Spiro-Verbindungen enthalten, und ein Verfahren zur Behandlung diabetischer Komplikationen werden auch offenbart.

Description

Verfahren zur Herstellung von Spiro-3-hetero-azolonen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Spiro-3-hetero-azolidin- dione, die bei der Behandlung bestimmter chronischer, sich aus Diabetes mellitus ergebender Komplikationen, wie diabetischer, Katarakte, Retinopathie und Neuropathie, brauchbar sind, auf solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und auf ein Verfahren zur Anwendung dieser Verbindungen. .

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der Vergangenheit sind verschiedene Versuche gemacht worden, wirksamerere orale anti-diabetische Mittel zu erhalten. Im allgemeinen umfaßten diese Bemühungen die Synthese neuer organi- ; scher Verbindungen, insbesondere von SuIfony!harnstoffen, und die Bestimmung ihrer Eignung, Blutzuckerwerte bei oraler Verabreichung erheblich zu senken. Wenig ist jedoch über den Einfluß organischer Verbindungen bei der Verhinderung oder Linderung chronischer Komplikationen von Diabetes, wie diabetischer Ka-

tarakte, Neuropathie und Retinopathie, bekannt. Die US-PS 3 821 383 offenbart.Aldosereduktase-Inhibitoren, wie 1,3-Dioxo-1H-benz/"d,ey-isochinolin-2(3H)-essigsäure und deren Derivate als brauchbar zur Behandlung dieser Zustände. Die US-PS 4 230 lehrt die Verwendung bestimmter Hydantoine zur Behandlung von Diabetes-Komplikationen als Aldosereduktase-Inhibitoren. Solche Aldosereduktase-Inhibitoren wirken durch Hemmung der Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, das primär verantwortlich ist für die Regelung der Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Galactit, in Menschen und anderen Tieren...So werden unerwünschte Ansammlungen von Galactit in den Linsen galactosämischer Patienten und von Sorbit in der Linse, von peripherem Nervenstrang -und Nieren verschiedener diabetischer Personen verhindert oder reduziert. Daher sind solche Verbindungen von therapeutischem Wert als Aldosereduktase-Inhibitoren- zur Steuerung bestimmter chronischer Diabetes-Komplikationen, einschließlich solcher, die mit den Augen zu tun haben, da auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß die Gegenwart von PoIy_xolen·in der Augenlinse zu Kataraktbildung mit gleichzeitigem Verlust der Klarheit der Linse führt.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung ' '

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen· sind Spiro-hetero-azolidindione der Formel _A

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und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin U Sauerstoff,

Schwefel oder Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ist; η O oder 1 ist; R = Wasserstoff oder. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; W Carbonyl oder Hydroxymethylen ist; X Wasserstoff, Brom, Chlor, Jod, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dimethyl oder (CH₂) Q ist, worin m 1 oder 2 und Q Phenyl oder Halogenphenyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X Dimethyl ist, η 1 ist; Y Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; Z Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß, wenn entweder Y oder Z Nitro ist, der andere Substituent Wasserstoff ist. ·

Von der Erfindung umfaßt werden Verbindungen, worin U Sauerstoff ist, insbesondere, wenn η 1 ist, spezieller, wenn W Carbonyl ist. Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R Wasserstoff ist, bevorzugt worin X Methyl, Y Fluor und Z Wasserstoff ist. . .-:'..

Von der Erfindung umfaßt werden auch Verbindungen, worin U Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff, η I₇W Carbonyl und R Alkyl ist, insbesondere, wenn R Methyl ist. Bevorzugt ' sind Verbindungen, worin X Methyl ist, bevorzugt, wenn Z Wasserstoff ist, bevorzugter, wenn Y Fluor ist.

Eine Gruppe von erfindungsgemäß umfaßten Verbindungen umfaßt solche., worin U durch ein Wasserstoffatom substituierter Sticks/toff und η Null ist. Innerhalb der Gruppe kann W Carbonyl sein und bevorzugt sind X und Z Wasserstoff und Y Wasserstoff oder Fluor.¹W kann auch Hydroxymethylen sein und bevorzugt sind X und Z jeweils Wasserstoff und-Y Wasserstoff oder Fluor.

Eine weitere von der Erfindung umfaßte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin U Stickstoff, substituiert durch ein Wasserstoff atom oder Alkyl, vorzugsweise Methyl, und η 1 ist. W kann

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Carbonyl sein und vorzugsweise ist.X Wasserstoff. Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Y und Z Wasserstoff sind, worin Y Fluor und Z Wasserstoff ist, und das positiv drehende . Enantiomer hiervon,, worin R Wasserstoff ist. Bevorzugt ist X auch Brom. Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind. Außerdem ist X vorzugsweise Methyl. Bevorzugte Verbindungen sind solche/ worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind,, und das positiv drehende Enantiomer hiervon. Ferner- kann X Dimethyl sein; vorzugsweise ist Y Chlor und Z Wasserstoff. Auch kann W Hydroxymethylen sein und vorzugsweise ist X Wasserstoff und weiter bevorzugt Y Wasserstoff oder Fluor und Z Wasserstoff. Außerdem ist X bevorzugt Methyl, Y 1st Fluor und Z Wasserstoff, und das 'positiv drehende Enantiomer hiervon.

Sowohl Gemische opti'sch aktiver Isomerer als auch teilweise oder vollständig optisch aufgespaltene Isomere der hier beanspruchten Verbindungen fallen unter die Erfindung.

Von der Erfindung umfaßt worden auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner und eine Verbindung der Formel I umfassen. Bevorzugte Zusammensetzungen sind solche, worin U durch ein Wässerstoffatom substituierter Stickstoff ist,, η 1.ist, R Wasserstoff ist, W Carbonyl ist, X und Z Wasserstoff sind, Y Fluor ist, und die Verbindung das positiv drehende Enantiomer ist. Bevorzugte Zusammensetzungen sind auch solche, worin U mit einem Wasserstoffatom substituierter Stickstoff, η 1, R Wasserstoff, W Carbonyl, X Methyl und Y Fluor ist, und bevorzugter, ist die Verbindung das positiv drehende Enantiomer.

Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zum Behandeln eines , Diabetikers .auf mit Diabetes verbundene Komplikationen, wobei dem Diabetiker eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.' Eine bevorzugte Methode ist eine solche, bei der η 1,^;W Carbonyl, R Wasserstoff ist, X und Z Was-

serstoff sind, Y Fluor ist und die. Verbindung das positiv drehende Enaritiomer ist. Bevorzugt ist auch die Methode, bei der η 1 ,. W Carbonyl, R Wasserstoff, X Methyl, Z Wasserstoff und Y Fluor ist, und bevorzugter ist die Verbindung das positiv drehende Enantiomer.

Von der Erfindung umfaßt wird auch eine Verbindung der Formel

0.

worin . η Null oder eins, ·

R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

und

Y Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4" Kohlenstoffatomen ist. ...

Bevorzugt sind Verbindungen, worin η 1 ist, insbesondere, worin R Wasserstoff ist, und spezieller, worin Y Fluor ist.

Das System der Numerierung der Spiro-Verbindungen der Formel I, worin η Null ist (IA),ist wie gezeigt.' .

IA

Diese Verbindungen (IA) si,nd 6 ' -Y-4 ' - oder 5 '-Z-2'--X-Spiro-/imidazolidin-,. oxazolidin- oder thiazolidin-4,1'-indan/-2,5-dion-Derivate. · . ' . " .

Das System der Numerierung von Verbindungen der formel I, worin η eins ist (IB) ist wie gezeigt. Diese Verbindungen sind,

-NH

B==0

IB

wenn W Hydroxymethylen ist, 4'-Hydroxy-7'-Y-6'- oder 5'-Z-3'-X-Spiro/imidazolidin-, oxazolidin- oder thiazolidin-4,1'-1',2', 3'-4'-tetrahydronaphthalin_7-2,5-dione. Wenn W Carbonyl ist, sind diese Verbindungen 7'-Y-6¹- oder 5'-Z-3 '-X-Spiro/iunAdazolidin-, oxazolidin- oder thiazolidin-4 ,1 ' -3 ¹H-1 ', 2 '--dihydronaphthalin-4 '-oii7-2/5-dione.

Verbindungen der Formel I können nach zwei verschiedenen §yntheseschemata (Aund B) (U ist NH) hergestellt werden. Ausgangsmaterialien für das Schema A sind 1-Indanone und 1-Tetralone (VI). 1-Indanone sind gut bekannte Verbindungen, und nicht in der Literatur beschriebene Ausgangs-1-Indanone können nach Wegen analog den zur Herstellung der bekannten Verbindungen angewandten hergestellt werden. . ·

Ein besonders brauchbarer Weg zur Herstellung von 1-Indanonen. ist der durch Cyclisieren eines Hydrozimtsäure-Derivats.. Diese Zwischenstufen wiederum werden durch Hydrieren der Zimtsäure hergestellt, die wiederum durch Kondensieren eines geeigneten Benzaldehydderivats mit Malonsäure und anschließendes Decarboxylieren hergestellt wird. ·.·.';.

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Eine repräsentative Arbeitsweise ist die von R. Fuchs und J. A. Caputo, J. Org. Chem. , _3_1_, 1524-6 (1966).

Ausgangs-Benzaldehyde mit dem geeigneten Substitutionsmuster sind bekannte Verbindungen. Unter Verwendung des, geeigneten Benzaldehyds können die gewünschten 1-Indanone (VI) hergestellt werden. .

1-Tetralone sind auch gut bekannte Verbindungen, und nicht in der Literatur beschriebene Ausgangs-1-Tetralone können nach Wegen analog den zur Herstellung der bekannten Verbindungen angewandten hergestellt werden.

Ein besonders brauchbarer Weg zur Herstellung von 1-Tetraionen ist die Methode von L. F.. Fieser und. A. M. Seliginan, J. Ämer. Chem. Soc. , _6O, 170-6 (1938), die die Cyclisierung einer geeigneten 4-Phenyl-butter,säure anwendet. Diese Säuren wiederum können durch Clemmenson-Reduktion von. 3-Benzoylpropionsäuren hergestellt werden. 3-Benzoylpropionsäuren mit geeignetem Substitutionsschema sind bekannt, können nach Literaturmethoden oder nach der nachfolgend zu erörternden Arbeitsweise hergestellt werden. Diese Säuren sind die Vorstufen für die im Schema A eingesetzten 1-Tetralone. Alternativ ermöglichen diese gleichen Säure-Zwischenstufen nach dem Schema B die Herstellung von Endprodukten der Formel I mit unterschiedlichen Substitutionsmustern. ' ,

Ein besonders brauchbarer Weg zu 3-Benzoylpropionsäuren, umfaßt das Kondensieren eines Benzaldehyd-Derivats mit Acrylnitril oder (^-substituiertem Acrylnitril in Gegenwart von Kaliumcyanid in Dimethylformamid zu einem 3-Benzoylpropionitril, das dann in konzentrierten Mineralsäuren, wie Salzsäure, zu der entsprechenden 3-Benzoy!propionsäure hydrolysiert wird.

Eine repräsentative Arbeitsweise für die Kondensationsstufe ist die von H. Stelter und M. Schrecke, Chem. Ber. 107, 210-14 (1974) .

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Es wird erkennbar sein, daß 3-Benzoylpropionsäuren, die in der 2-Stellung anders als durch Wasserstoff substituiert .sind, zu 3-Benzoylpropionsäuren führen, die bei der Synthese von Tetrahydronaphthalin-Endprodukten nach Schema A brauchbar sind.

3-Substituisrte 3-Benzoylpropionsäuren sind auch brauchbar bei der Herstellung von Tetrahydronaphthalin-Endprodukten der Formel Γ nach Schema A. 3-Substituierte 3-Benzoylpropionsäuren, die nicht in der Literatur beschrieben sind, können "nach Arbeitsweisen hergestellt werden, die eng analog denen sind, die zur Herstellung bekannter Verbindungen nach der Methode von F. J. McEvoy und G. R. Allen Jr., J. Org. Chem. _3_8, 4044-48 (1973), angewandt werden. '.,'

Es wird klar sein, daß 3-Benzoylpropionsäuren, die in 2-Stelluhg anders als durch Wasserstoff substituiert sind, zu 3-Benzoylpropionsäuren führen, die bei der Synthese von Tetrahydronaphthalin-Endprodukten nach Schema B brauchbar sind. Dieser Weg ist besonders brauchbar aufgrund der leichten Verfügbarkeit substituierter Benzaldehyde und weil cc -substituierte Acrylnitrile (X mit anderer Bedeutung als Wasserstoff), wie Methacrylnitril, im Handel erhältlich sind oder nach der allgemeinen Arbeitsweise von R. B. Miller und B. F. Smith, Syn. Comm. 413-17 (1973) hergestellt werden können. ^-Substituierte 3-Benzoylpropionsäuren können auch auf diesem Wege hergestellt

werden.- .

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3-Benzoylpropionsäuren können auch aus bekannten substituierten Brombenzolen hergestellt werden. Das Brombenzol-Derivat wird in ein Grignard-Reagens und dann in ein Cadmium-Reagens umgewandelt, das mit dem Halbsäurehalogenid, Halbester von ' Bernsteinsäure zu dem Ester der 3-Benzoylpropiohsäure umgesetzt wird. Der Ester kann dann durch basische Hydrolyse zur freien Säure gespalten werden. . .

Diese Arbeitsweise ist besonders brauchbar zur Herstellung von Tetrahydronaphthalin-Endprodukten, bei denen X Dimethyl ist." Z.B. kann «:,<*-Dimethylsuccinat in ,ß-Carbomethoxyisovalerylchlorid (X ist Dimethyl) nach der Arbeitsweise von C. ,· C. Price und _ςΤ. Padmanathan, J. Org.Chem. 30, 2064-67 (1965) umgewandelt werden. . · .

Dieses Säurechlorid kann mit verschiedenen Brombenzol-Derivaten zu 3,3-Dimethyl-3-sübst.-benzoylpropionsäuren umgesetzt : werden. Diese Derivate können im Schema A zur Herstellung von ./- · Tetrahydronaphthalin-Endprodukten, worin X Dimethyl ist, eingesetzt werden.

Eine brauchbare Arbeitsweise zur Herstellung von 3-Benzoylpropionsäuren ist die Friedel-Crafts-Acylierung eines Bro'm- '·· .' benzolderivats, . um direkt eine 3-Benzoy!propionsäure nach der allgemeinen Arbeitsweise von L. F. Fieser und E. B. Heishberg, J.'Amer. Chem. Soc. _58, 2314 (1936) zu ergeben. Die ,Art des' Produkts bestimmt.sich sowohl durch den dirigierenden Effekt der Substituenten. Y. und Z im Benzolring .als auch durch die Natur von X, wenn es eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. Ist X Dimethyl, ist die gebildete Benzoylpropionsäure die, in der der gem.-Dimethyl-Rest zur Carboxylgruppe statt zum . Keton-Carbonyl benachbart ist. Daher können unter Verwendung von as-Dimethy!bernsteinsäureanhydrid 3-Benzoyl-2,2-diemthylpropionsäuren hergestellt werden, die nach Schema B in,Tetrahydronaphthalin-Endprodukte umgewandelt werden können, worin X Dimethyl ist.

. Eine brauchbare Methode zur Erhöhung der Vielseitigkeit der Synthese von 3-Benzoylpropionsäuren umfaßt die Umwandlung des Keton-carbonyls der zunächst*gebildeten 3-Benzoylpropionsäure in eine stark elektronenziehende Gruppe durch Komplexieren' mit Aid.,, so daß der aromatische Ring in m-Stellung zu der . AlClo-komplexierten 'Carbonylgruppe halogeniert werden kann.

Die Methode ist besonders bräuchbar zur Umwandlung von 3,3-Dimethyl-3-(4-subst.-benzoyl)propionsäuren in 3,4-disubst.-Benzoylderivate. Diese wiederum können nach Schema B in 6', 7'-disubst.-Tetrahydronaphthaline umgewandelt werden.

Eine weitere bräuchbare Methode für die Herstellung von 3-Benzoylpropionsäuren besteht in der,Umsetzung eines Aryl-Grignard-Reagens, hergestellt aus einem Aryljodid, wie im Handel erhältlichen Jodbehzol-Derivaten,. mit einem silylier- ; ten y-Butyrölacton, gefolgt von einer Oxidation.

2-Benzoylessigsäuren und deren Esterderivate können als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Dihydroinden-Endprodukten verwendet werden.

Die Verbindungen der'Formel VI können in die entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin U durch ein Wasserstoffatom (NH) oder eine Niederalkylgruppe (N-R), wie N-CH^/ substituierter Stickstoff, Sauerstoff (0) oder Schwefel (S) ist, umgewandelt werden. Tm Syntheseschema A ist die Herstellung von Verbindungen der Formel II bekannt (s. US-PS 4 117 230 (U=NH)). Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin U = NR, erfolgt aus Verbindungen der Formel VI über die Umsetzung mit Chlorsulfonylisocyanat der Carboximin-Addukte von Verbindungen der Formel VI mit Aminen (H₂NR) nach der von Reinhard Sarges, Harry R. Howard Jr., Paul R. Kelbaugh, J. Org. Chem. £7, 4081-5, 1982, beschriebenen Arbeitsweise.

Verbindungen der Formel I, worin U Sauerstoff ist, können nach Syntheseschema A oder B ähnlich der, wenn U NH ist, hergestellt werden. Natürlich sind die Reagentien, die mit der Carbonyl-Vorstufe (VI oder IV) zur Bildung des Oxazolidindion-Rings ,(U = Sauerstoff) eingesetzt werden, andere als die Reagentien, die zum Hydantoin-Ring (U ='NH) reagieren. Die Verbindungen der Formel II, worin U Sauerstoff ist, sind bekannt oder können aus dem entsprechenden 1-Tetraion oder 1-Indanon (VI) nach den

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in der US-PS 4 226 875 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Synthese bestimmter Spiro-oxazolidirione ist in R. C. Schnur et al., Journal of Medicinal Chemistry, _2J5, 1451-4 (1982) offenbart.

Diese Verbindungen der Formel II werden bei etwa 0 bis 60 C, vorzugsweise atwa 25 C, mit einem Perfluorcarboxylimin mit N-Dialkylsilyl- und 0-Diälkylsilyl-Gruppen'umgesetzt, ζ.B. mit N-Dimethyisilyl-0-dimethyIsilyl-perfluoressigsäureimin, das als Schutzgruppe für den Imid-Stickstoff wirkt, in einem nicht-reaktiven, halogenierten Lösungsmittel, wie Chloroform, das die anschließende Halogenierungsreaktion. nicht stört.

Die in situ-Halogenierung erfolgt vorzugsweise mit einem molekularen Halogen, wie Brom, Chlor oder Jod, am meisten bevorzugt Brom. Z.B. führt die in situ-Bromierung mit Brom bei einem Temperaturbereich von etwa 25 bis 100°C, vorzugsweise etwa 60 C, zum 4'-Brom-Derivat III. ~

Das 4'-Halogen-Derivat III wird in Wasser mit einem pH im Bereich von etwa 1 bis 7, vorzugsweise etwa 4, bei einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 60 C, vorzugsweise etwa 25 C, hydrolysiert. Der anfallende Alkohol I (W ist Hydroxymethylen) kann weiter zum entsprechenden Keton (Γ, W ist Carbonyl) mit jedem geeigneten Oxidationsmittel, wie Chromtrioxid in Essigsäure, I werden.

säure, bei etwa 0 bis 60 C, vorzugsweise etwa 25 C, oxidiert

Verbindungen der Formel I, worin W Carbonyl und X Wasserstoff ist, können zu einem <*-Halogenketon, worin X Halogen ist, halogeniert werden. Die Halogenierung kann mit einem molekularen Halogen (Br₂/ Cl₂/ J₂^ in.'einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer niederen. Carbonsäure mit T bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugter Essigsäure, unter Verwendung.eines Mineralsäure-Katalysators., wie Bromwasserstoff säure, bei zwischen etwa 0 und 100 C, vorzugsweise 25 bis 80°C, erfolgen.

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Alternativ kann die Verbindung der Formel I, worin-X·Wasserstoff und W Carbonyl ist, so halogeniert werden, daß X Halogen ist, indem-zuerst I mit einem Perfluorcarboxylimin mit N--Trialkylsilyl- und 0-Trialkylsilyl-Gruppen, z.B. N-Trimethylsilyl-O-trimethylsilylperfluoere^ssigsäureimin, in einem nichtreaktiven, halogenierten Lösungsmittel, wie Chloroform, behandelt und dann mit dem gewünschten molekularen Halogen/ wie zuvor für die umwandlung von II in;III in'Schema A beschrieben, umgesetzt wird. '... '"·.-. ..

Alternativ kann für.,Verbindungen der Formel. I, worin U NH ist, das Syntheseschema B angewandt werden. Die entsprechenden Benzol-y-oxo-säuren IV, die bekannt sind.oder nach Arbeitsweisen hergestellt werden können, die den für die bekannte Verbindung beschriebenen analog sind', werden mit einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumcarbonat, und einem Alkalimetallcyanid, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, vorzugsweise Natriumcyanid, in wässriger Lösung, wie Wasser oder einem Wasser/Alkohol-Gemisch, z.B. Wasser/Ethanol, bei einem pH von etwa 9 bis 10, vorzugsweise 10, und bei einem Temperaturbereich von etwa 50 bis 100 C, bevorzugt etwa 70 C zur Verbindung der Formel V (U = NH) umgesetzt. , _ / . ..,__ · ' ·

Das anfallende Kondensationsprodukt V wird, mit einer starken Lewis-Säure, wie Polyphosphorsäure, bei einer Temperatur im Be-'reich von 100 bis 200°C/ bevorzugt etwa 150°C, -zu I umgesetzt. Alternativ kann konzentrierte Schwefelsäure {ß bis 9 M, vorzugsweise 9 M) bei etwa 60 bis 180°C, bevorzugt etwa'.12O⁰C,'.. verwendet Werden. Andere starke Lewis-Säuren, wie Mineralsäuren, Aluminiumtrichlorid, Eisen(III)Chlorid und dergleichen, können auch verwendet werden. '

Die Verbindung der Formel I, worin W Carbonyl ist, kann durch irgend eines einer Vielfalt von gewöhnlich verwendeten Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid, ^Natriumbörhydrid, Aluminiumisopropylat und dergleichen, reduziert werden. Bevor-

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zugte Lösungsmittel für Lithiumaluminiumhydrid-verwandte Derivate sind nicht-hydroxylische Lösungsmittel, wie Ether/ Dioxan oder Tetrahydrofuran, und bevorzugte Temperaturen sind etwa- -30°C bis. 25 C, bevorzugt etwa 0 C. Bevorzugte Lösungsmittel für Natriumborhydrid und verwandte.Derivate sind hydroxylische niedere Alkohol-Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei etwa 0 bis 60 C, bevorzugt etwa 25°C. Bevorzugtes Lösungsmittel für die Reduktion mit Aluminiumisopropylat ist Isopropylalkohol bei Rückfluß unter langsamem Destillieren des Nebenprodukts Aceton.

Außerdem können Verbindungen der Formel I, hergestellt nach Schema B, worin W.Carbonyl und X Wasserstoff ist, natürlich in das-öC-Halogenketon nach der gleichen Arbeitsweise, wie zuvor beschrieben,,umgewandelt werden.

-6.0^.1933*184317

Syntheseschema A

^:OSi(CH-),

I ^ ²

CF C=NSi(CH )

II

III Br

CrO.

<^C«2>„

-6:QEZ: 19i?53 * 1 -M 4-M "1 V

Syntheseschema B

^(eVn

IV

H+

(CH.) 2 η

^(CH2»n

I (W = CO, X=Br-Cl oder_:l)

Alternativ können Verbindungen der Formel I, worin U Sauerstoff .ist,.'auch nach dem Syntheseschema B hergestellt werden. Die entsprechenden Benzöl-y-oxo-Säuren IV, die bekannt sind oder nach Arbeitsweisen hergestellt werden können, die eng analog den für bekannte Verbindungen beschriebenen sind,-werden mit einem Trialkylsilyl-cyanid (R¹KSiCN, worin R¹ Niederalkyl ist, zu einem Cyanotrialkylsilyloxy-Derivat nach der allgemeinen Arbeitsweise der US-PS 4 267 342 hergestellt. _/

Verbindungen der Formel I, worin US ist, können nach den Synthese schemata A oder B in einer Weise ähnlich der zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin U NH ist, angewandten hergestellt werden. Dabei wird der Vorteil der Herstellung von. Cyanotrialkylsilyloxy-Derivaten genutzt, die Zwischenstufen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin U O ist, sind. . Diese Cyanotrialkylsilyloxy-Derivate können nach ähnlichen Methoden in Thiazolidindion-Zischenstufen der Struktur II, worin₍ U S ist (Syntheseschema A) und Zwischenstufen der Struktur-V, worin U S ist (Syntheseschema B) umgewandelt werden.

Zwischenstufen der Struktur·II, worin U S ist . (Syntheseschema A), und Zwischenstufen der Struktur V, worin U S ist (Syntheseschema B), können, wie zuvor für U = NH beschrieben, in Endprodukte der Struktur I umgewandelt werden.

Aufgrund des sauren Wasserstoffatoms in dem spiro-heterocycli- schen Ring der Verbindungen der Formel I können Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen nach herkömmlichen Methoden gebildet, werden.' So können diese Salze leicht durch Behandeln der Verbindung I mit einer wässrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Kations und Einengen der anfallenden Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter.vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ kann eine Niederalkylalkohol-Lösung der Verbindung der Formel I mit. einem Alkoholat des gewünschten Metalls und anschließendes Einengen der Lösung zur Trockne gemischt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Kationen

für diesen Zweck umfassen, ohne aber.hierauf beschränkt zu sein, Alkalimetallkationen, wie Kalium;· und Natrium, Ammonium, oder wasserlösliche Amin-Additionssalze, wie die Niederalkänolammonium- und andere Basensalze mit organischen Aminen, die pharmazeutisch annehmbar sind, und Erdalkalimetallkationen, wie Calcium und Magnesium.

Es ist klar, daß durch Verwendung des Begriffs pharmazeutisch' annehmbare Salze in der vorliegenden Offenbarung und den Ansprüchen sowohl die Säureadditionssalze als auch die mit geeigneten Kationen, wie oben beschrieben, gebildeten Salze umfaßt sein sollen.

Unter die Erfindung fallen auch Derivate, die in vivo zu Verbindungen der Formel IA oder IB durch den Stoffwechsel abgebaut werden. Insbesondere werden Derivate offenbart, in denen die saure NH-Gruppe in 1-Stellung in der Formel IA und IB in eine N.-R-Gruppe umgewandelt ist, worin R ein Niederalkylrest mit im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, ist. Solche Verbindungen können durch Alkylieren einer Verbindung der Formel IA oder IB in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen, ohne aber hierauf beschränkt zu sein, Alkalimetallhydroxide, wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonat oder -alkoholat, wie Natriumcarbonat oder Natrium-' ethylat, oder Alkalimetallhydrid in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie Natriumhydrid in N,N-Dimethy1formamid, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 50 C, bevorzugt etwa 25°C. Geeignete Alkylierungsmittel umfassen, ohne aber hierauf beschränkt zu sein, Methyljodid, Dimethylsulfat, Ethylbromid. Alkylierungsmittel, die in Abwesenheit von Base verwendet werden können, umfassen Diazoalkane, wie Diazomethan.

Eine besonders bequeme Methode zur Herstellung von· Derivaten, in denen die saure NH-Gruppe in 1-Stellung in der Formel IA und IB in eine N-R-Gruppe umgewandelt wird, besteht im Lösen

der Verbindung der Formel IA oder IB in trockenem N,N-Dimethylformamid und Zusetzen von einem Äquivalent Natriumhydrid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 5O°C, bevorzugt -etwa .25⁰G. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, bis das Schäumen aufhört. Ein Mol-Äquivalent des Alkylierungsmittels, wie Niederalkylhalogenid oder Alkylsulfat, wird zugetropft und das Reak-tionsgemisch gerührt, bis die Alkylierung beendet ist. Ein > bevorzugtes Alkylierungsmittel ist Methyljodid, und die Reaktionszeit mit diesem Halogenid ist etwa 25°C in etwa 1 h. Das Reaktionsgemisch kann durch Gießen auf Eiswasser aufgearbeitet werden. Die alkylierten Produkte können von Ausgangsmaterialien unter Nutzung der Azidität der Ausgangsverbindungen der Formel IA oder IB im Gegensatz zum neutralen Charakter der alkylierten Produkte getrennt werden. Z.B. hat die Verbindung des Beispiels 28 einen pK, von etwa 8,3 in Wasser, und jede nichtumgesetzte Verbindung kann durch. Verteilen des Rohprodukts zwischen einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetät oder Methylenchlorid, und einer wässrig-basischen Lösung entfernt werden. Das alkylierte Produkt ist in dem organischen. Lösungsmittel löslich, während jedes nicht-umgesetzte Ausgangsmaterial in der wässrigen Base löslich ist.

Die neuen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch.annehmbare Salze sind als Inhibitoren des Enzyms Aldosereduktase bei der Behandlung chronischer Komplikationen von Diabetes, wie diabetischer Katarakte, Retinopathie und Neuropathie, brauchbar. Wie in den Ansprüchen und der Beschreibung verwendet, soll Behandlung sowohl Verhinderung als auch Linderung solcher Zustände bedeuten. Die Verbindung kann einem Patienten, der eine Behandlung nötig hat, nach einer Vielfalt herkömmlicher Verabreichungswege' verabreicht werden, darunter oral,, parenteral und topisch. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral- bei Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 25 mg/kg Körpergewicht der' zu behandelnden Person pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg, verabreicht. Doch wird notwendigerweise eine gewisse Schwankung bei der Dosierung in Abhängigkeit vom .

Zustand des zu Behandelnden auftreten. Die für die Verabreichung verantwortliche Person, wird in jedem Falle die für den einzelnen geeignete Dosis bestimmen.

Die erfindungsgemäß hergestellte neue Verbindung kann alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, entweder in einer Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Zusammenbringen der neuen Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch annehmbaren Träger gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulvern, Rauten, Sirupen, Injektionsiösungen und dergleichen, verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestand" teile, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Exzipientien und dergleichen, _venthalten. So können für Zwecke oraler Verabreichung Tabletten mit verschiedenen Exzipientien, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Caiciumphosphat, zusammen mit verschiedenen, den Zerfall fördernden Mitteln, wie,Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und . Akazienharz, verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für . Tablettierungszwecke nützlich. Feste Zusammensetzungen ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen hiervon, zusammengebracht werden.

Für parenterale Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindung der Formel I in Sesam- oder Erdnußöl, wässrigem Pro- pylenglykol oder in steriler wässriger Lösung verwendet werden. Solche wässrigen Lösungen sollten, wenn nötig, geeignet gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit genügend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wässrigen Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Veräbrei-' chung. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle nach dem Fachmann bekannten Staridardtechniken leicht zugänglich. . , :

Verbindungen der Formel I können nicht nur vorteilhaft für die Herstellung wässriger pharmazeutischer Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung, wie oben beschrieben, sondern spezieller für die Herstellung von pharmazeutischen, zur Verwendung als ophthalmische Lösungen geeigneten Zusammensetzungen verwendet werden . Solche ophthalmischen Lösungen sind von grundsätzlichem Interesse für die Behandlung diabetischer Katarakte durch topische Verabreichung,und die Behandlung solcher Zustände in dieser Weise ist eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung. So werden zur Behandlung diabetischer Katarakte die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen dem¹ Auge des Patienten, der eine Behandlung benötigt, in Form eines ophthalmischen. Präparats verabreicht, hergestellt nach herkömmlicher"pharmazeutischer Praxis, siehe z.B. " Remington's Pharmaceutical Sciences", 15. Auflage, S. 1488-1501 (Mack Publishing Co., Eaton, Pa.). Das ophthalmische Präparat enthält eine Verbindung der Formel I oder.ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 0,5 %, in einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung, Suspension oder Salbe. Eine gewisse Schwankung in der. Konzentration wird notwendigerweise auftreten,- in Ab-' hängigkeit von der speziell verwendeten Verbindung, dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dergleichen, und die für die Behandlung verantwortliche Person wird die für den ein-

-6.ΟΕΖ.1983*1:|4317

zelnen geeignetste Konzentration bestimmen. Das ophthalmische Präparat ist vorzugsweise.in Form einer sterilen wässrigen Lösung, die, wenn gewünscht, weitere Bestandteile enthält, z.B. Konservierungsmittel/.. Puffer, Tonizitätsmittel, Antioxidantien und Stabilisatoren, nicht-ionische Netz- oder Klärmittel,"die . Viskosität erhöhende Mittel und dergleichen. Geeignete Konservierungsstoffe umfassen Benzalkoniumchlorid, Benzethonium- · Chlorid, Ghlorbutänol, Thimerosal und dergleichen. Geeignete Puffer umfassen Borsäure, Natrium- und Kaliumbicarbonat,. Natrium- und Kaliumborat, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Natriumbiphosphat und dergleichen, in Mengen, die,ausreichen, den pH zwischen etwa 6 und 8, vorzugsweise zwischen etwa 7 und 7,5 zu halten. Geeignete Tonizitätsmittel sind Dextran 40, Dextran 70, Dextrose, Glycerin, Kaliumchlorid, Propylenglykol, Natriumchlorid und dergleichen, so daß das Natriumchlorid-Äquivalent der ophthalmischen Lösung im Bereich von 0,9 ± 0/2 % liegt. Geeignete Oxidantien und Stabilisatoren umfassen Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfit, Thioharnstoff und dergleichen. Geeignete Netz- und Klärmittel umfassen'Polysorbat 80, Polysorbat 20, Poloxamer und Tyloxapol. Geeignete Viskositätserhöhende Mittel umfassen Dextran 40, Dextran 70, Gelatine,, Glycerin, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Lanolin, Methylcellulose, Petrolatum, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose und dergleichen. Das ophthalmische Präparat wird dem Auge des Behandlungsbedürftigen nach herkömmlichen Methoden topisch verabreicht, z.B. in Form von Tropfen oder durch Baden des Auges in der ophthalmischen Lösung . ·

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel für die Steuerung chronischer Diabetes-Komplikationen kann nach · einer Reihe von biologischen oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen (1) die Messung ihres Vermögens zur Hemmung der Enzymaktivität isolierter Aldosereduktase;. (2) die Messung ihres Vermögens zum Reduzieren oder Hemmen der Sorbit-Ansammlung im Ischiasnerv und der Linse

r nr.i λ η η λ .. Λ < ι / < > i ~·

von akut streptozotocinisierten, d.h. diabetischen, Ratten; (3) Messung ihres Vermögens zur Umkehr bereits erhöhter Sorbit-Werte im Ischiasnerv und in der Linse chronisch streptozotocin-induzierter diabetischer Ratten;,(4) Messung ihres Vermögens zur Verhinderung oder Hemmung der Galaktikol-Bildung in der Linse von akut galaktosämischen Ratten; (5) Messung ihres Vermögens zur Verzögerung der Katarakt-Bildung und Verringerung der Schwere von Linsentrübungen in chronisch galaktosämischen Ratten; (6) Messung ihres Vermögens zum Verhindern der Sorbit-Ansammlung und Katarakt-Bildung in¹der isolierten Rattenlinse, inkubiert mit Glucose; und (7) Messung ihres Vermögens zur Senkung bereits erhöhter Sorbit-Werte in der isolierten Rattenlin^' se, inkubie'rt mit Glucose.

Ausführungsbeispiele

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es wird.jedoch klar sein, daß die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Protonen-kernmagnetische ResonanzSpektren (NMR) wurden bei 60 MHz (sofern nicht anders angegeben) für Lösungen in Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) gemessen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin * von Tetramethylsilan angegeben. Die Peakformen werden wie folgt bezeichnet: s = Singulett; d,= Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett; m = Jfaltiplett; b = breit. ^! .

Beispiel 1 .

3 '-Hydroxy-spiro/~imidazolidin-4 ,1'-i'ndan/2 ,5-dion

Spiro/imidazQlidin-4,1 '-indan/.?., 5-dion, (CA. Reg.-Nr.- 6252-98-8) (6,06 g, 30 mMol) wurde mit 7,95 ml (30 mMol) Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid und 4,8 g (30 mMol) Brom in 50 ml Chloroform zusammengebracht und auf Rückfluß erwärmt. Während der 18stündigen Reaktion trat Entfärbung auf. Das Reaktionsge-

misch wurde auf 25°C gekühlt, und nach 4 5 min Rühren wurde ein Feststoff, der auskristallisiert war, durch Filtrieren gesammelt, um 2,45 g (29 %) rohes 3 ' -Brom-spiro/"imidazolidin-4 , 1·' indan/2,5-dion zu ergeben. Die Chloroform-Mutterlaugen schieden weitere 2,18'g (26% Ausbeute), Schmp. 58-65°C, aus. 2 g (7,VmMoI) Material, Schmp. 58-65 C, wurden mit 25 ml Wasser " zu einer Aufschlämmung zusammengegeben. Nach 22 h Rühren wurde •der erhaltene Feststoff, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 0,52 g (33 %) der Titelverbindung zu ergeben: Schmp.

260-263°	C.	2
Analyse	für
ber. :	C
gef. :	C
Beispiel

60,55 H 4,62 N 12,84 60,84 H 4,74 N 12,80

Spiro/imidazolidin-4 ,1 ' -indan-3 ' -orxJ2 , 5-dion

3 '-Hydroxy-spiro/imidazolidin-4,1'-indan72,, 5-dion (1,2 g, 5,5 mMol) wurde mit 0,550 g (5,5 mMol) Chromtrioxid in 20 ml Eisessig bei 25°C zusammengebracht. Als Lösung eintrat, wurde das Reaktionsgemisch dunkel und die Temperatur stieg auf 3 9 C Nach 10 min wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem harzartigen Feststoff eingeengt. Nach dem Verreiben mit Wasser wurde ein weißer Feststoff durch Filtrieren isoliert. Der Feststoff wurde in Tetrahydrofuran gelöst, filtriert und das FiI-trat im Vakuum zu 0,470 g (3 9 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 253-256°C, eingeengt.

NMR (DMSO-d₆) 11,13 (bs, 1H), 850 (bs,. 1H), 7,97-7,43 (m, 4H) und 3,0 (d, 2H) ppm., "

3,73 N 12,96 4,02 N 13,09

Analyse	für	cr	,HgN	2°3	:	H
ber. :		C	61,	11	H
gef. :		C	60,	54

"D. Jt^-!±3 3* L.Vi 0 Γι

Beispiel 3 . ' ,

Spiro/lmidazolidin-4 , 1 ' -indan-3 ' -on/2 , 5-dion . '-

2,5-Dioxo-4-phenyl-4-imidazolidinessigsäure (CA. Reg.-Nr. 62985-01-7) wurde in 15 ml"Polyphosphorsäu^ bei 150 C suspendiert. Nach und nach trat Lösung ein, und nach 2 h bei 150°C wurde das Reaktionsgemisch auf 25 C gekühlt und mit 15 ml Wasser verdünnt. Langsam bildete sich ein Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert wurde, um 0,210 g-(40 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben,'Schmp. 268-270 C

Analyse	für
ber.:
gef.:
Beispiel	4

C 61,11 H 3,73 N 12,96 C 60,89 H 3,87 N 12,98

3 '-Hydroxy-6'-fluor-spiro/lmidazolidin-4,1'-indan/2,5-dion

6'-Fluor-spiro/xmidazolidin-4,1'—indan/-2,5-dion, (CA.' Reg·" Nr. 66892-38-4) (1,1 q, 5 mMol) wurde mit 2,65 ml (10 mMol) BIs-(trimethylsilyl)trifluoracetamid, 0,8 g (5 mMol) Brom und 30 ml Ethylendichlorid zusammengebracht und 2,5 h auf Rück- fluß erwärmt. Während dieser -Zeit verlor das Reaktionsgemisch seine Farbe. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Ö.l,eingeengt, das mit 10 ml Wasser verdünnt wurde, über 16 h bei 25°C bildete sich allmählich.;ein Fest-' stoff. Dieses, Material wurde durch Filtrieren isoliert und im Vakuum bei 100°C getrocknet, um 1,0 g (85 % Ausbeute) der Tite!verbindung, Schmp. 2O9-211°C, zu ergeben.

- h i I r /

Beispiel 5 . , '

6 ' -Fluor-spiro/"imidazolidin-4 ,1.' -indan-3 ' -on/2 , 5 ' dion

3'-Hydroxy-6'-fluor-spiro/lmidazolidin-4,1'-indan/-2,5-dion (1,0 g, 4,2 mMol) wurde mit 0,424 g (4,2 mMol) Chromtrioxid in 25 ml Eisessig zusammengebracht und 1 h auf 100⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem dunklen Schaum eingeengt und 25 ml Wasser wurden zugesetzt. Es. bildete sich ein Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, in 1:1 Volumina Methanol/Wasser mit Aktivkohle entfärbt und aus 1:1 Methanol/Wasser umkristallisiert wurde, um "0,305 g (31 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 3TO⁰C. unter Zersetzung, zu ergeben.

Analyse	für	6	C1	TT Tp M ΠηΓ	H
ber. :	C	56	,42	H
gef. :	C	55	,87
Beispiel

3,01 N 11,96 3,22 N 12,06

4^I-Hydroxy-spiro/lmidazolidin-4_/1'-1' , 2 ' ,3',4'-tetrahydro-

naphthalin72 ,5-dion _; . .

Spiro/imidazolidin-4,1'-1',2',3',4'-hydronaphthalin/2,5-dion (C. A. Reg.-Nr. 57998-36-6) 4,33 g, 2OmMoI) wurde mit 10,40 ml (40,4 mMol) Bis(trimethylsilyl)trifluoracetimid und 3,69 g (23,1 mMol) Brom in 40 ml Chloroform als Lösungsmittel bei 25 C zusammengebracht. Die Aufschlämmung wurde 60 h gerührt, wobei Entfärbung beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum .zu einem Öl eingeengt. Dieses öl wurde mit 15 ml Wasser versetzt und der anfallende harzartige Feststoff 22 h verrieben. Ein Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und .getrocknet, um 3,3 g (82 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 18O-185°C, zu ergeben. -

-6.0LZ1983HK3K

Analyse	für	7
ber.:	C
i gef.:	C
Beispiel

62,06 H 5,21, N 12,06 62,08 H 4,78 N 12,46

Spiro/_midazolidi'n~4,1 '-3¹H-1 ' , 2 ^I-dihydronaphthalin-4','-on7- · 2,5-dion ^ '

4 '-Hydroxy-spiro/imidazolidin-^i' -1..' ,2 ' ,3 · ,4 '-tetrahydronaphthaliny 2,5-dion (10,0 g, 43,1 mMol) wurde mit 4,34 g (43,4 mMol) Chromtrioxid in 80 ml Eisessig zusammengebracht und 1 h bei 25 G gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der anfallende Feststoff mit Wasser verrieben, durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde in Isopropanol gelöst und mit Aktivkohle entfernt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Feststoff aus Isopropanol kristallisiert, um 4,0 g (40 % Ausbeute) 'der Titelverbindung, Schmp. 256-258 C, zu ergeben. ·

Analyse für C₁₂H₁₀N₂O-^: '. . .

ber.: C 62,60 H 4,38 N 12,17 gef.: C 62,84 H 4,75 N 12,15

Beispiel 8 .'.. , '

/

Spiro/imdiazolidin-4,1 '-3Ή-1 ' , 2 '-dihydronaphthalin-4 ' -onj-

2, 5-dion

2,5-Dioxo-4-phenyl-4-imidazolidinpropionsäure (CA. Reg.-Nr. 30741-72-1) (2,48 g, 10 mMol) wurde in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure zuerst bei 90°C lh und dann bei 120 C 4 5 min erwärmt und auf 200 g Eis gegossen. Der.anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum bei 100°C 60 h

— h i i Γ / H λ S -* 1 \ -', r\ \ i

getrocknet, lira 1,85 g Rohprodukt, Sohmp. 144-149°C, zu ergeben. Das Material wurde in Isopropanol-Lösung mit Aktivkohle entfärbt und aus Isopropanol umkristallisiert, um 1,i1 g (48 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 261-263· C, zu ergeben.

Analyse für ^ci2^H10^N2⁰3^: '

ber.: C 6 2,60 H -4,38 N 12,17 gef.: C 62,34. H 4,51 N 12,16

Beispiel 9 .

SpiroAmidazolidin-4,1 ' -3 ¹H-1 ' , 2 ' -dihydronaphthalin-4.· -on/-2,5-dion * .

2,5-Dioxo-4-phenyl-4-imidazolidinpropionsäure (CA. Reg. Nr. 30741-72-1) (2,48 .g, 10 raMol) wurde in 25 ml Polyphosphorsäure bei 150C suspendiert. Allmählich trat Lösen- ein~, und nach 135 min wurde das Reaktionsgemisch auf 25 C gekühlt.^:Wasser (75 ml) wurde zugesetzt, und der anfallende braune Feststoff wurde abfiltriert. Dieses feste Material wurde mit Aktivkohle in Isopröpanol-Lösung entfärbt und aus Isopropanol umkristallisiert, um 450 mg (17 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 262-263°C, zu ergeben. NMR (DMSO-dg) : 10,98 (bs, 1H),' 8,65 _;(bs, 1H), 8,03-7,30 (m, 4H) und 3,07-2,23 (m, 4H) ppm.

Beispiel 10 .

7 '-Fluor-spirp/imidazolidin-4 ,1 '-3Ή-1 ' , 2 '-dihydronaphthalin-

4 '-on72,5-dion ' - ' .

2 ,5-Dioxo-4-m-fluorphenyl-4-imidazolidinpropionsäure (1,33 g,

5 mMol) wurde mit. 15 ml Polyphosphorsäure·zusainmengebracht und 1,5 h auf 150°C erwärmt. Das .,Reaktionsgemisch wurde auf 0 gekühlt und mit Wasser verdünnt. Ein dunkler Feststoff wurde

durch Filtrieren gesammelt und zwischen Ethylacetat und verdünntem wässrigem Natriumhydroxid (pH 8) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit wässrigem 10%igem Natriumhydroxid'extrahiert _ und die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Aktivkohle entfärbt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 gebracht. Das Wasser wurde im Vakuum abgezogen und der anfallende weiße Feststoff mit siedendem Isopropanol. verrieben, um Natriumchlorid zu entfernen. Die Isopropänollösung wurde filtriert und im Vakuum zu 115 mg der Titelverbindung als weißem Schaum eingeengt. NMR (DMSO-dg): 8,55 (bs, 1H), 8,02 (q, TH), 7,37 (m, 1H), 7,17 (q,,iH), 3,15-2,96 (m, 1H), 2,75-2,6 (m, , 1H) und 2,45-2,3 (m, 2H) ppm.

Beispiel 11 ' ~ ' ' .

7^I-Fluor-spiro/imidazolidin-4,1'-3¹H-I',2'-dihydronaphthalin-4'-on/?·,5-dion .. - ' -

2,5-Dioxo-4-m-fluorphenyl-4-imidazolidinpropionsäure (68 ,55 g, 0,26 Mol) wurde mit 500 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht und 2,5' h auf 75-77 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und auf Eis gegossen,;um einen Feststoff auszufällen, der durch Filtrieren isoliert wurde. Der Feststoff wurde,in 800 ml Methanol gelöst und mit Aktivkohle (DARCO G-60) entfärbt. Das Methanol.wurde im Vakuum abgezogen, um einen Feststoff zu hinterlassen, der mit 75 ml Methanol verrieben, dann durch Filtrieren gesammelt wurde. Nach dem Waschen mit 30ml Wasser wurde der Feststoff im Vakuum bei 80°C 20 h getrocknet, um 52,07 g (81 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. ,229-231°C, zu ergeben. ' .' ·.,:

Analyse für C.-HgFN-O,:

ber.: C .58,07 H 3,65 N 11,29 gef. : C 57,86 H 3,59 N 11,39.

:-rmv

Beispiel 12

3 '-Brom-spiro/imidäzolidin-4 , 1 '-3Ή-1 ' , 2 ' -dihydronaphthalin-

4 '-ony-2,5-dion ' '. '.

Spiro/imidazolidin-4,1'-3¹H-I',2'-dihydronaphthalin-4'-on/-2,5-dion (2,08 g, 9 mMol) wurde mit 2,4ml (9 mMol) Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid in 20 ml Chloroform zusammengebracht und 1 h auf,Rückfluß erwärmt. Brom (T₇5 g,. 9,4 mMol) in 10 ml Chloroform wurde zugesetzt und weitere 40 min rückflußgekocht, worauf ein weißer Niederschlag sich zu bilden begann. Nach weiteren 10 min Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C gekühlt und der anfallende Feststoff durch Filtrieren isoliert und getrocknet, um 1,27 g (46 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 221-224°C, zu ergeben.

Analyse	für C	12H	9Br	2	°3:	N	9	,06
ber.:. C	46,	63	H	3	,93	N-	9	,12
gef.: C	46,	42	H		,10
Beispiel	13

7'-Methoxy-spiro/lmidazolidin-4,1 '-3Ή-1 ' ,2'-dihydronaphthalin-4'-on72.,5-dion ' .

2, S-Dioxo^-m-methoxyphenyl^-imidazolidinpropionsäure (8,35. g, 30 mMol) wurde mit 60 ml Polyphosphorsäure bei 150 C für 1 h zusammengebracht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und mit Wasser verdünnt. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Aktivkohle in wässriger Lösung entfärbt und aus Wasser kristallisiert,, um 2,9 g (37 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 250-251 C, zu ergeben.

Analyse für C₁-^H₁₀N-O.:

"· Ί * 1 ."> - ! Λ

ber.: C 60,00 H 4,65 N 10,76 ,gef.: C 59,83 H 4,71 N 10,79

Beispiel 14

7'-Nitro-spiro/imidazolidin-4,1'-3 Ή-1',2'-dihydronaphthalin-4 '-οη.72, 5-dion .'

Die Arbeitsweise von Beispiel 11 wird zur Herstellung der Titelverbindung dieses Beispiels mit 2,5-Dioxo-4-m-nitrophenyl— i4-·imidazolidinpropionsäure als Ausgangsmaterial anstelle der m-Fluorphenyl-Verbindung angewandt.

Beispiel 15

7'-Chlor-6'-methyl-spiro/imidazolidin-4,1'-3'H-1',2'-dihydronaphthalin-4'-on/2,5-dion . .

4-(m-Chlor-p-methy!phenyl)-2,S-dioxo-^-imidazolidinpropionsäure (1.0,0. g> 34 mMol) wurde mit 150 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht und 2h auf 80 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde .auf 25°C gekühlt und auf Eis gegossen. Der anfallende weiße Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 8,78 g (94% Ausbeute) Rohprodukt zu ergeben: Schmp. 26O-265°C. Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol/ Wasser umkristallisiert, um 5,-80 g der. Titelverbindung, Schmp. 277-278°C, zu ergeben. . . ,

Analyse für c' H. N-O^CT: . . .

ber.: C/56,03 H 3,98 N 10,05

gef.: C 55,63 H 4,01, N 9,96 .'

-Q.-iiL id3-j-·« !. ) ho 1 r

Beispiel 16 ' . ^

6.'-Methyl-spiro/⁷imidazolidin-4 ,1 '-3¹H-I ' ,2'-dihydronaphthälin-4'-on72_/5-dion ; . .

2,5-Dioxö-4-p-tolyl-4-imidazolidinpropionsäure (Chem. Abstr. Reg.-Nr. 30741-74-3) (2,85 g, 10,9 mMol) wurde mit 25 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht, und 1,5 h auf 95°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,88. g (71 % Ausbeute) Rohprodukt, Schmp. 206-214 C, zu ergeben. Das Rohmaterial (1,76 g) wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um 1,12 g der Titelverbindung, Schmp. 245-248°C, zu ergeben.

Analyse für C₁₃H₁₂N-O₃:

ber.: C 63,93 H /4,95 N 11,47

gef.: C 63,56 H 5,15 N 11,24

Beispiel 17 . . ,

7 ^I-Chlor-spiro/imidazolidin-4,1'-3 Ή-1',2'-dihydronaphthalin-4'-on72,5-dion - _; '

2 , 5-D10X0-4-(m-chlorphenyl)-4-imidazolidin-propionsäure (5,42 g, 20,0 mMol) wurde mit 40 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht, 3h auf 90⁰C erwärmt und dann auf 2 5 C gekühlt und auf Eis',gegossen,. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert, um 2,61 g Material, Schmp. 2O2-23O°C, zu ergebe⁷n. Die NMR-Analyse zeigte, daß dieses Material ein Gemisch der Ausgangs-Propionsäure und des gewünschten Produkts war.. Daher wurden 2,4 g dieses Materials mit 25 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht und 3h auf 120.C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 2 5°C gekühlt, auf Eis gegossen und der^: anfallende Feststoff durch Filtrieren' gesammelt und aus Wasser umkristallisiert, um 700 rag "(14 % Aus-

4 Γ Λ "\

ίb:d J

beute" der Titelverbindung, ,Schmp. 279-28O°C, zu ergeben

Analyse	für	C12H	H	°3	Cl:	N	1	o,	60
ber.: C	54	,58	H .	.3	,41	N	1	0,	42
gef.: C	54	,42		3	,60
Beispiel	18

3'-Methyl-7 '-fluor-spiro/Imidazolidine, 1 '-3¹H-I ' ,2'-dihydronaphthalin-4 '-οη/2,5-dion ;

2,5-Dioxo-4-m-fluorphenyl-4-imidazolinisobuttersäure (2,Tg, 7,5 mMol) wurde mit 30 ml konzentrierter,Schwefelsäure zusammengebracht und 2h auf 115-12O⁰C erwärmt. Das Reaktionsge- , . misch wurde auf Eis gegossen und das abgeschreckte Reaktionsgemisch mit Aktivkohle 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde-Filter filtriert und das Filterpolster in 250 ml Methanol bei Rückfluß aufgenommen und erneut filtriert. Der Rückstand wurde wieder, mit 250 ml,Methanol bei Rückfluß extrahiert und filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum zu einem Harz eingeengt. Das Harz wurde in Wasser 3 h gerührt und der anfallende weiße Feststoff durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 0,85 g (43 ,% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 216-22O°C, zu ergeben. Eine Analysenprobe wurde . durch Kristallisieren aus Wasser hergestellt: Schmp. 224-225 C.

Analyse für C₁₃H₁₁FN₂O₃: , .

ber. : C 59,54 H .4,23 N 10,68 .

gef. : C 59,41' H 4,32 N . 10,71

NMR (DMSO-dg,250 MHz) zeigte ein Diastereomerenpaar- im Verhältnis von 94:.6; .Hauptkomponente: 11,07 (bs, 1H)., 8,60 ('s,- 1H), 8,05 (m, 1H), 7,39 -(m, 1H), 7,24 (m, 1H), 3,34 (m, 1 H) , 2,5 (t, 1H), 2,18 (t, 1H) und 1,15 (d, 3H) ppm; Minderkomponente: 8,9 4 (s, 1H), 3,0 (m, 1H) und 1,18 (d, 3Ή) ppm.

-6.0EZ 1993-1H431

Trennung von Diastereomeren · ₍

Eine .rohe Probe von 94,Og '3 ' -Methyl-7 ' - f luor-spiro/"imid- . · azolidin-4,1'-3¹H-I',2'-dihydronaphthalin-4'-on/2,5-dion wurde nach der allgemeinen, oben beschriebenen Arbeitsweise isoliert. Kernmagnetische Resonanz-Analyse zeigte, daß die rohe Probe aus drei Komponenten bestand: 5,85 Mol-% racemisches 4,1'(S) -, 3¹ (S)-Spiro/imidazolidin-4,1 ⁽ (2'H)-3 'H-naphthalin-4 '-on/-2,5~dion-3Imethyl-7'-fluor-; 71,70 Mol-% des zugehörigen 4,1'-(S)-3'(R)-Epimeren und 22,44 Mol-% nicht-cyclisierter Vorstufen-Carbonsäure .

Dieses Gemisch wurde in 1,5.1 Acetonitril bei Rückfluß aufgeschlämmt/ und 300 ml Methanol wurden zugesetzt, um eine Lösung zu erhalten. Nach dem Entfärben mit Aktivkohle wurde die Lösung durch Abdampfen von Lösungsmittel auf 800 ml eingeengt.. Es bildete sich ein Feststoff (13,04 g), der abfiltriert wurde. Die-Mutterlaugen wurden im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der wieder in Acetonitril gelöst und.durch Abdampfen von Lösungsmittel auf 300 ml eingeengt wurde . In dem Konzentrat bildete sich ein Feststoff (39,44 g), der abfiltriert wurde. Beim Stehen schieden die Mutterlaugen weitere 1,17 g Feststoff ab, die abfiltriert wurden. Die Mutterlaugen wurden im Vakuum zu einem glasartigen Schaum eingeengt. Chloroform wurde zugesetzt, und beim Rühren über Nacht,bildeten sich 9,0 g Feststoff, die abfiltriert wurden. Die Mutterlaugen wurden im Vakuum zu einem nassen Schaum (25-30 g) eingeengt. . : '

Dieser Schäum wurde auf eine Kieselgelsäule (62-37 pm bzw. 230-400 mesh) gebracht und mit 5 % Methanol in Chloroform eluiert, um 6,77 g Material zu ergeben, das aus nur zwei Komponenten beistand: NMR-Analyse zeigte, daß dieses Material nun bis auf 58,3 Mol-% an racemischem 4,1'(S)-3'(S)-Spiro/lmidazolidin-4,1'(2H)-3'H-naphthalin-4'-ony2,5-dion-3'-methyl-7-fluor angereichert war. Die andere Komponente, 41,7 Mol-%, bestand aus dem entsprechenden racemischen 4,1 '- (S)-3' (R)-Epimer.

-6.QtZ 193.3* 1.^431 V

Mit Hilfe einer präparativen Hochdruck-Flüssigkeitschromatographiesäule (Zorbax-Sil) und einem von '5 bis 20 % programmierten Isopropylalkohol/Hexan-Gradienten wurden 6 Proben von 250 mg des 58,3/41,7-Diastereomerengemischs. chromatographiert und der Peak mit kürzerer Retentionszeit wurde isoliert. Vereinigen" gleicher Fraktionen des Peaks mit kürzerer Re'tentionszeit ergab 369 mg Material vom Schmelzpunkt 19.6-199°C. Erneu- te Analyse dieses Materials durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie zeigte einen Häuptpeak mit einem prozentualen Flächenanteil von 97,449 und einer Retentionszeit von 5,78 min sowie zwei kleinere Peaks mit einem prozentualen Flächenanteil von 2,23 und einer Retentionszeit von 6,33 min und einem prozentualen Flächenanteil von 0,32 und einer Retentionszeit, von 6,76 min. Durch NMR-Analyse wird das Material mit der Retentionszeit von 5,78 min als racemisches rel. 4,1' (S)-3' (S) Spiro/lmidazolidin-4, 1 ' (2 'H)-3'H-naphthalin-4·-on/2,5-dion-3'-methyl-7'-fluor identifiziert, das geringere Epimer, das im oben beschriebenen Produkt gefunden wurde.

Das Haupt-Epimer in dem oben beschriebenen Produkt ist das racemische rel.-4,1'(S)-3' (R)-Spiro/imidazolidin-^,1' (2¹H)-3¹H-naphthalin-4'-dnJ2,5~ά±οη-3'-methyl-7'-fluor, das in mehr als 99 Mol-%iger Reinheit durch wiederholtes Kristallisieren aus Acetonitril isoliert werden kann. Bei dieser Arbeitsweise hat das 4,1'(S)-3^!(R)-Epimer einen Schmelzpunkt von 23O-232°C und eine Retentionszeit von 6,34 min.

.Beispiel 19 ' ^:

(+) 7 '-Fluor-spiro/imidäzolidin-4,1 '-3Ή-1 ' , 2 '-dihydronaphthalin-4'-on/2,5-dion ; ^: '

(±)7'-Fluor-spiroAmidazolidin-4,1 '-3Ή-1 ' ,2 ' -dihydro-naphthalin-4'-on72,5-dion (24,62 g, 0,099 Mol) wurde in 700 ml rückflußkochenden Acetonitrils gelöst.. Zu dieser Lösung wurden 42,96 g (0,0993 Mol) Brucin^-Dihydrat gegeben. Das Acetonitril-Gemisch wurde noch heiß filtriert, um Spuren unlöslichen Materi-

als zu entfernen, und das, Filtrat konnte sich auf 2 5 C abkühlen. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren,gebammelt und getrocknet, um 2 6,83 g eines Salzes, Schmp. 229-23O°C unter Zers., zu ergeben; /<*/ °+30,7° (Methanol). Dieses Salz wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um 18,8 g eines gereinigten Salzes zu ergeben: Schmp. 230 C, Zers.; fotJ^^O+32_rO°C (Methanol).

Das gereinigte Salz (17,8 g) wurde durch Rühren mit 500 ml Chloroform zersetzt. Anfangs löste sich der größte Teil des Salzes, und dann bildete sich ein neuer Feststoff. Dieser neue Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 6,32 g der Titelverbindung zu ergeben: Schmp. 263-264 C; / et J^⁰+203,5° (Methanol).

Die absolute Konfiguration am 4,1'-Zentrum erhält aufgrund Einkristall-Röntgenstrahlenanalyse die Konfiguration "S" zugeordnet.

Beispiel 20 . . . . .

3'-Brom-7 ^I-fluor-spiroAmidazolidin-4, l'-3 Ή-1 ' , 2 '-dihydronaphthalin-4'-on/2,5-dion '

7 ^I-Fluor-spiro/'imidazolidin-4,1 '-3 Ή-1 ' , 2 '-dihydro-naphthalin-4'-on/2,5-dion (1,6 g, 6,4 mMol) wurde mit 1,13 g (7,1 iriMol) Brom und 1 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure in 15 ml Eisessig zusammengebracht und 10 min auf 80°C erwärmt, worauf. die Bromfarbe verschwand. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem weißen. Feststoff eingeengt, der filtriert und getrocknet wurde, um 1,9 g (91 %) der Titelverbindung^ zu ergeben, Schmp. 223-224°C. N..

Analyse für C^₂ ^HQ^N2°3^BrF:

her.: C 44,p6 H 2,47 N 8,56 . gef. : C 4 3,61 H 2,61 N 8,31 . .

G.ÜÜ<L ! H.^ 1 * \ ,') 4 A

Beispiel 21 . ' .,

7'-Methyl-spiro/imidazolidin-(4,1 ') -3Ή-1 ' , 2 ' -dihydronaphthalin-4-or\72, 5-dion . _

2,5-Dioxo-4-m-toiyl-4-imidazolidinpropions|iure (1/4 g, 5 ,J3 mMol) wurde mit 2 5 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht und 30 min auf 95°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit Aktivkohle (DARCO G-60 der ICI Americas Inc.) in heißem Wasser entfärbt und aus Wasser kristallisiert, um 420 mg (32 ergeben.

420 mg (32 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 206 C, zu

Analyse für ^c-i 3^H-i 2^N2°3 ^:

ber.: C 63,93 H. 4,95, N 11,47 .-

gef.: C 63,57 H 4,91 N 11,45

Die gebrauchte Aktivkohle wurde getrocknet,: mit Methanol bei Rückfluß extrahiert, um weitere 110 mg (8,5 % Ausbeute) des Titelprodukts, Schmp. 2O2°C, zu ergeben.

Beispiel 22

5 ', 7 ' -Dimethyl-spiro/imidazolidin^ ,1 ' -3 ' H-I ' , 2 ' -dihydronaphthalin-4 ' -on/2 , 5-diön -

2,,5-Dioxo-4-m-xylyl-4-imidazolidinpropionsäure (1 ,0 g, 3,7 mMol) wurden mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht und 45 min auf 85°C erwärmt, auf 25°C gekühlt und auf· Eis gegossen. Der anfallende gelbbraune Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, getrocknet, in 200 ml Methanol.bei Rückfluß gelöst und mit Aktivkohle (DARCO G-60) entfärbt. Die Methanollösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 10 ml Wasser verrieben. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 630 mg (70 % Ausbeute)

der Titelverbindung, Schmp. 260-261 C, zu ergeben. Analyse für C₁₄H₁₄N₂O₃:

ber.: C 6-5,11 H 5,4 6 N 10,85 gef.: C 64,80 H 5,48 N 10,73.

Beispiel 23 _v

6'-Chlor-spiro/iinidazoridin-4,1'-3 Ή-1',2'-dihydronaphthalin-4'-on72,5-dion ,

2,5-Dioxo-4-p-chlorphenyl-4-imidazolidinpropionsäure (Chem. Abstr. Reg.-Nr. 30741-76-5) (5,0 g, 18 mMol) wurde mit 90 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht und 16 h auf 115°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 C gekühlt und auf 800 g Eis gegossen und 2 h gerührt. Aktivkohle (DARCO G-60) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat mit 400 ml Wasser gewaschen und dann der filtrierte Feststoff, Aktivkohle (DARCO G-60) und Diatomeenerde mit 500ml Methanol bei Rückfluß gerührt. Nach 30 min Rühren wurde die Aufschlämmung wieder durch Diatomeenerde filtriert und das klare Material im Vakuum eingeengt, um 1,1 g Material zu ergeben, das It. NMR ein 1:1-Gemisch von Ausgangsmäterial und Titelverbindung zu sein schien. Die 1,1 g wurden in Methanol aufgeschlämmt und filtriert, um 0,31 g (6 %) der Titelverbindung, Schmp. 258-261°C, zu ergeben.. Eine Analysenprobe wurde aus Wasser umkristallisiert, um die Titelverbindung, Schmp. 265-266 C, zu ergeben.

Analyse	für	C1	2H9N	2°3	Cl	·	N	1	O	,58
ber. :	C	54	,46	H	3	,43	N	1	O	,40.
gef. :	C	54	,21	H	3	,41

40 1 <

o 40

Beispiel 24 ' . ,

7'-Fluor-4 '-hydroxy-3 '-methyl-spiro/lmidazolidin-4 , .1 '-1 ' ,2'-

3 ' , 4 ' -tetrahydronaphthalin_/2 , 5-dion '

7'-Fluor-3'-methyl-spiro/imidazolidin-4,1'-3 Ή-1 ' , 2'-dihydronaphthalin-4'-on/2,5-dion (1,31 g, 5,0 mMol) wurde in 25 ml Methanol bei O⁰C aufgeschlämmt, und 378 mg (10,0 mMol) Natriumborhydrid wurden zugesetzt. Mit fortschreitender Umsetzung trat Lösung ein. Nach dem Ende der Gasentwicklung wurde'das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Dieser wurde in 15 ml Wasser gelöst, und 6 ή Salzsäure wurde zugesetzt, bis ein End-pH von 1 erreicht war. Es bildete sich ein weißer Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 1,0g (76 % Ausbeute) der Titelverbindüng, Schmp. 279-281°C, zu ergeben.

Analyse für C₁₃H₁₃N₂O₃F: '

ber.: C 59,09. H 4,96 N 10,60 ₍ gef. : G 58,00 H ' 4,93 N 10,4 6..

Beispiel 25 .

7^I-Fluor-4^I-hydroxy-spiro/imidazolidin-4,1'-1',2',3',4'- ₍

j >' i

tetrahydronaphthalin72 , 5-dion

7^f-Fluor-spiro/iniidazolidin-4 ,1 '-3Ή-1 ' , 2'-dihydronaphthalin-

4 '-on/2,5-dion (2,0 g, 8,1 mMol) wurde in 50 ml Methanol ge- · löst und auf 0⁰C gekühlt. Natriuitiborhydrid (0,6 g, 16,Ö mMol) wurde in kleinen Portionen über 15 min zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei O⁰C wurde das Reaktionsgemisch in 10%ige wässrige Salzsäure gegossen und Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und dann aus Wasser umkristallisiert, um 0,7- g (35 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp.

258-259⁰C, zu ergeben.

Analyse für C.-H.J-O^F: · .. .

bei..: C 57,59 H 4,43 _: N 11 ,2.0 gef.: C 57,70 H 4,41 N 11,31.

Beispiel 2 6 _:

(-)7'-Fluor-spiro/imidazolidin-4,1'-3¹H-I·,2'-dihydro-'

naphthalin-4' -onJ2 ,5-dion /

24,62 (0,099 Mol) (±) 7 '-Fluor-spiroAmidazolidin-4,1 '-3¹H-1',2'-dihydronaphthalin-4^!-on/2,5-dion wurde in 700 ml Acetonitril bei Rückfluß gelöst, und die Lösung wurde mit 42,96 g (0,104 Mol) Brucin-Hydrat versetzt. Das Acetonitril wurde noch heiß filtriert, um eine kleine Menge unlöslichen Materials zu entfernen, und konnte sich langsam abkühlen. Die anfallende Kristallmenge wurde von den Acetonitril-Mutterlaugen entfernt, die zu -einem öligen Schaum eingeengt wurden. Dieses Material wurde mit Ether verrieben; um 34,46 g eines gelb-

25 ο ^N

braunen Feststoffs, focj^ = - 105,4 (Methanol, C =1) zu ergeben. Der gelbbraune Feststoff wurde in Chloroform gelöst. Anfangs löste sich der Feststoff, aber innerhalb kurzer Zeit begann ein neuer Feststoff sich zu bilden. Dieser wurde durch Filtrieren gesammelt, um 8,2 g zu ergeben: Schmp. 258—260 C* Verreiben mit 500 ml heißem Chloroform und anschließendes Filtrieren und Trocknen ergab 7,54 9 eines Feststoffs,. Schmp. 26O-262°C. Ein Teil dieses festen Materials wurde mit 0,1 η Salzsäure gewaschen und getrocknet und aus heißem Methanol umkristallisiert, um (-)7'-Fluor-spiro/imidazolidin-4,1'-3¹H-1 '_/2'-dihydronaphthalin-4^I-on72,5-dion, Schmp. :264-265°C, /V7.Q⁵= - 197,9° (Methanol, C = 1 ), zu ergeben.

1«» 4 Ol 1

Beispiel 27 .

(.+') 7-Fluor-4 ' -hydroxy—3 ' -methyl-spiro/iitiidazoliäin-4 ,Γ- ·.

1 ' ,2 ' ,3' ,4 '-tetrahydronaphthalin72',5-dion _ '

99,51 g (0,379 Mol) (.+ ) 7-Fluor<-4 ' -hydroxy-3 '-methyl-spiro-/imidazolidin-4,1'-1',2',3',4^l-tetrahydronaphthalin72,5-dion wurden mit 171,0 g (0,398 Mol) Brucin-Dihydrat zusammengebracht und in 1,4 1 Ethanol bei Rückfluß gelöst. Das Ethanol wurde noch heiß filtriert, um eine kleine Menge unlösliches Material zu entfernen,· und wurde dann im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Dieser Schaum wurde mit 3,0 1 Acetonitril bei Rückfluß zusammengebracht. Dabei bildete sich etwas Feststoff. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 23°C abkühlen. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, um 128,96 g Feststoff, Schmp. 222-224°C, /*/p⁵ = -6,4° (Methanol, C = 1) zu ergeben. Ähnlich wurden aus 20,34 g des racemischen Alkohols 24,82 g des Brucin-Salzes, Schmp. 224-226°G, fu /^⁵= -5,8° (Methanol, C=I) isoliert. Die vereinigten Salze (153,78 g) wurden zu 1,5- 1 Acetonitril bei Rückfluß gegeben; 200 ml Acetonitril wurden abgedampft und das Reaktionsgemisch konnte si-ch über 20 h auf 23°C abkühlen. Der anfallende' Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 137,63 g, Schmp. 226-227^QC, fxj^⁵= 3,6° (Methanol, C= 1) zu ergeben. Dieses Material wurde in 1 1 siedenden Acetonitrils aufgeschlämmt, konnte sich auf 23 C abkühlen, und der, anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet,,um 128,63 g, Schmp. 227-228°C, /*:/£ = 4-5,0° (Methanol, C=D zu ergeben. Die Salz-Komponenten wurden getrennt,- indem in 1* .1 Chloroform eine Stunde bei 23 C aufgeschlämmt wurde und dann das Reaktionsgemisch 20 h.bei 23°C gehalten wurde. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 45,45 g der Titelverbindung, Schmp. 257,5 - 258,5°C, /Vy^⁵=. +.120,1° (Methanol, C=D zu ergeben.

Die absolute Konfiguration an den' 4,1'-,3'- und 4'-Zentren

* \ -λ ο ι

erhalten 4,1'S, 3'R und 4¹S zugeordnet, basierend auf einer Kombination von Einkristall-Röntgen-, NMR- und chemischen Umwandlungsstudien,

Beispiel 28 '

( + ) 7 '-Fluor-3 '-methyl-spiro/imdiazolidin-4 ,1 '-3 Ή-1 ' ,2 '-dihydronaphthalin-4 ' -on/2 , 5-dioft . ; ______

40,45 g (0,153 Mol) (+) 7 '-Fluor-4 ' -hydroxy-3'^ethyl-spiro-/imidazolidin-4,1'-1',2",3',4'-tetrahydronaphthalin_72,5-dion wurden mit 15,31 g (0,153 Mol) Chromtrioxid in 250 ml Eisessig zusammengebracht, und die Reaktionstemperatur wurde bei 25 C gehalten. Nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem rohen Feststoff eingeengt. Dieser Feststoff wurde mit 150 ml Wasser verrieben und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit zwei 125 ml-Portionen Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde dieses Material aus Acetonitril nach Entfärben mit Aktivkohle (DARGO G-60) umkristallisiert, um 25,05 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 2-50-251 C, ^⁵= + 231,1° (Methanol, C = 1).

Analyse	für C	13H	11N	2°	3F:	N	1	O,	68
ber.: C	59,	54	H	4	,23	N	1	0,	70.
gef.: C	59,	36	H	4	,38

Den 4,1'- und 3'-Zentren wurden die absoluten Konfigurationen "S" bzw. "R" aufgrund der Einkristall-Röntgenanalyse zugeordnet. ' . :·

Beispiel 29 * ,

.'(-).7 '-Fluor-4 '-hydroxy-3 '-methyl-spiro/imidazolidin-4 ,1 ' ,-1 ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' -tetrahydronaphthalin/2 , 5-dion

040 1 i

Die Acetonitril-Mutterlaugen, die nach dem Entfernen von 137,63 g Feststoff vom Schmp.. 226-227°C (Beispiel 27), Αί/β⁵= +3,6⁰C (CH₃OH, C= 1) übrig blieben, wurden im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Dieser Schaum wurde mit 1 1 Chloroform gerührt, und es bildete sich ein Feststoff, .der durch Filtrieren gesammelt und gründlich mit fünf 1 1-Portionen Chloroform gewaschen und getrocknet wurde, um 48,22 g der Ti-' telverbindung, Schmp. 253-254°C, Zers., f*)^⁵= -114,2° (CH₃OH, C = 1) zu ergeben.

Beispiel 30

(-)7'-Fluor-3'-methyl-spiro/imidazolidin-4,1·-3Ή-1',2'-dihydrönaphthalin-4-on/2,5-dion . "

39,6 σ (0,15 Mol) (-)7'-Fluor-4'-hydroxy-3'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,1'-1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin72,5-dion wurden mit 15,0 g (0,15 Mol) Chromtrioxid in 200 ml Eisessig zusammengebracht und bei 25°C gerührt, wobei etwas Kühlen erforderlich war, bis die anfänglich exotherme Reaktion aufhörte, Nach 2 h zeigte die dünnschichtchromatographische Analyse, daß die Umsetzung im wesentlichen beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem dunklen Feststoff eingeengt, der mit Wasser verrieben wurde, und der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt. Er wurde mit Wasser gewaschen, bis,die Waschflüssigkeit farblos war, und dann zu ,36,82 g Rohprodukt getrocknet. Dieses Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert, nachdem es mit Aktivkohle, gemischt mit Diatomeenerde/ entfärbt worden war, um die Titelverbindung als weißen, kristallinen Feststoff zu ergeben, 21,50 g, Schmp. 149-150,5°C, Zers., /k/^⁵=-223,4° (CH₃OH, C = 1).

Beispiel 31 · ', .

(±)7'-Fluor-3^I-methyl-spiro/imidazolidin-4_/1'-3 Ή-1', 2'-dihydronaphthalin-4-or\72,5-dion ' ' _:,

97,4 g rohes 3'-Methyi-7'-fluor-spiroAmidazolidin-4,1'-3¹H-

_ h !». .· ι M -·< ι tv ! . > -t 11 L 1

1', 2 '-dihydrqnaphthalin-4 '-on/2 , 5-dion wurde nach der im Beispiel 18 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise hergestellt. NMR-Studien-zeigten, daß dieses Rohprodukt 2,5-Dioxo-4-(m-. fluorphenyl)-4-imidazolidinpropionsäure und zwei Dihydronaphthalin-4-on-Produkte enthielt. Hochdruck-Flüssigchromatographie-Analyse (5 - 20 % Isopropanol-Hexan-Gradient, 10 min Seg.-Länge, Strömungsgeschwindigkeit 2 ml/min, Zorbax-Sil-Säule, Dupont-Instrument, Serie 8800) zeigte, daß die früher eluierte Dihydronaphthalin-4-on-Minderkomponente 9,44 % nach ^^er Peakflache (254 nm-Detektor) der Dihydronaphthalin-4-on-Produkten zuzuschreibenden Peaks ausmachte. 94,0 g der rohen Probe wurden in 1,5 1 Acetonitril bei Rückfluß aufgeschlämmt. Methanol wurde zugesetzt, bis Lösung eintrat. Die Lösung wurde mit Aktivkohle im Gemisch mit Diatomeenerde entfärbt, filtriert und durch Abdampfen von Lösungsmittel auf 800 ml eingeengt, worauf sich ein Feststoff zu bilden begann, der abfiltriert und zu 13,04 g 4-(m-Chlorphenyl)-4-imidazolidinpropionsäure vom Schmp. 247-251°C getrocknet wurde. Die Acetonitril-Methanol-Mutterlaugen wurden im Vakuum eingeengt und erneut in Acetonitril gelöst und unter Erhitzen bis zum Sieden auf 300 ml eingeengt. Es bildeten sich 39₇44 g Feststoff vom Schmp. 222-227°C, die abfiltriert wurden. Nach zweitägigem Stehen bei 25°C wurden weitere 1,17 g Feststoff vom Schmp. 208-212⁰G abfiltriert. Die Mutterlaugen wurden im Vakuum zu einem glasartigen Schaum eingeengt. Dieses Schaummaterial wurde mit Chloroform gerührt, und es bildete sich ein Feststoff nach dem Rühren über Nacht, und 9,0 σ Material wurden entfernt; Schmp. : schrumpft bei 1'81⁰C, Schmp. 199-2O1°C, Zers. Die Mutterlaugen wurden im Vakuum z.u einem Schaum eingeengt, der etwa 25 bis 3Og wog und Lösungsmittel eingeschlossen enthielt. . .

Dieses Schaummaterial wurde auf eine Kieselgelsäule (6 2-3 7 μΐη bzw. 230-400 mesh) gebracht und mit 5 % Methanol in Chloroform.als Lösungsmittel eluiert. Fraktionen, die Dihydronaphthalin-4-on-Produkte enthielten, ,wurden gesammelt und im Va- · kuum zu 6,77 g eines Materials eingeengt/ dessen Zusammen-

-b.0rZ.1yb3 ^-Io ^ ο 11

setzung durch NMR-Analyse zu 58,3/41,7 Mol-% der beiden Diastereomeren bestimmt wurde. Dieses Material wurde durch Hoch- druck-Flüssigchromatographie analysiert, und der früher eluierte Peak zeigte eine Peakfläche von 57,18, verglichen mit , ' einem später eluierten Peak mit einer Fläche von .42,82, in Übereinstimmung mit der NMR-Analyse.

Die analysierten, -eingeengten Fraktionen' (1,5 g) wurden der präparativen Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie-Trennühg in sechs Einspritzungen auf eine präparat!ve Zorbax-Sil-Säule (5-20 % Isopropanol-Hexan-Gradient, Strömungsgeschwindigkeit 40 ml/min, Detektor bei 300 nm) unterworfen. Die früher eluierten Hauptpeak-Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingeengt, um 369 mg Feststoff zu ergeben, Schmp. 196.-199^PC. Analyse für C₁₃EL .,02^F:

ber.: C 59,54 H 4,23 N 10,68 gef. : C 59,22- H 4,29 N 10,53.

Hochdruck^Flüssigchromatographie-Analyse zeigte, daß dieses Ma terial im früher eluierten Drastereomer angereichert worden war. Nach den Peakflachen war die Probenzusammensetzung 97,49% des früher eluierten Diastereomeren, 2,23 % eines später eluierten nicht-identifizierten Minderprodukts. Aufgrund einer kombinierten Spektral- und Einkristall-Röntgenanalyse.ist die Struktur der 97,4 9' %-Racematkomponente rel.-4,1'S, 3¹S.

Beispiel /3 2 ·

·.. /

(±)7^f-ChlQr-3',3^I-dimethyl-spiro/imidazolidin-4,1'-1 ',2'-'

dihydronaphthalin-4-on72, 5-dion '

2,5-Dioxo-3,S-dimethyl^-(m-chlorphenyl)-4-imidazolidinpropionsäure (0,62 g, 2 mMol) wurde mit 4 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht und 4 h auf 70⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 412 mg Feststoff zu ergeben. Die-

'-6>:Z1933*.U4317

ser Feststoff wurde in heißem Acetonitril aufgenommen, mit Aktivkohle im Gemisch mit Diatomeenerde entfärbt, und der weiße Feststoff, der sich beim Abkühlen bildete, wurde durch • Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 140 mg der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 264-266⁰C. .

Analyse für C₁₃H 'O₃N₂F: ., ·

her.: C 57,44 H 4,48 N- 9,57 _: gef.: C 57,26 H 4,51 N 9,63.

Beispiel 33 > .

(±.)3· ,3^I-Dimethyl-spiro/imidazolidin-4_/T^I-1 ',2'-dihydronaphthalin-4'-on/2,5-dion

2,5-Dioxo-3.,3-dimethyl-4-phenyl--4-i:rnidazolidin-propionsäure , (26,94 g, 0,1 Mol) wurde mit 135 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht und 5. h auf 70°C erwärmt und dann auf Eis gegossen. Es bildete sich ein Feststoff, der abfiltriert und zu 21,04 g Rohprodukt getrocknet wurde. Das Rohprodukt (19,35 g) wurde in 150 ml 1 η Natronlauge gelöst und mit Aktivkohle im Gemisch mit Diatomeenerde entfärbt. Die basische Lösung wurde mit Salzsäure auf pH 7 gebracht, und der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und zweimal mit Wasser gewaschen. Diese Arbeitsweise wurde wiederholt, und der anfallende Feststoff wurde zwischen 75 ml verdünnter Salzsäure und 400 ml Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 12,54 g der Titelverbindung eingeengt, Schmp. 229-231⁰C. ' · ' '

Analyse	für	C	14H1	4°3:	N2:	46	N	1	O,	85
ber.: .	C	65	,10	H	5,	53	N	1	0,	74.
cref. :	C	64	,74	H	5,

1QQ-U1 '-»4,3

Beispiel 34

( + ) 7^I-Chlor-3^I-methyl-spiro_amidazolidin-4,1 '-3 Ή-1:',2-'-

dihydronaphthalin-4 '-on/2, 5-dion ' -

2,5-Dioxo-3-methyl-4-(m-chlorphenyl)-4-imidazolidin-propionsäure (10,72 g, 36,1 mMol) wurde mit 55 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht und 5h auf 70⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und der anfallende Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 7,96 g Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt (7,76 g) wurde in 400 ml siedenden Acetonitrils gelöst und mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und,konnte sich auf 25. ⁰C abkühlen.

ν

Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und zu 4,48 g Titelverbindung, Schmp. 232-234°C, teilweise geschmolzen, 255-257^?C Zers., getrocknet.

Analyse für C₁₃Ii₁IO₃N₂Cl:

ber.: C 56,02 H 3,98 N 10,05 gef.: C 56,17 H 4,08 N 10,13.

Beispiel 35 . ' .

(+)7'-Fluor-3'-benzyl-spiro/imidazolidin-^,1'-3¹H-I',2'-dihydronaphthalin-4'-on72,5-dion

( + )7'-Fluor-3'-benzyliden-spiro/imidazolidin-4,1 ' —1.'2'-dihydronaphthalin-4'on/2,5-dion (1,02 g, 3,16 mMol), gelöst in 100 ml Ethanol, wurde über 100 mg 5% Pd/C bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 1,5 h hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und das Ethanol im Vakuum abgezogen, um ein Rohprodukt-zu liefern, das aus Isopropanol umkr.istallisiert wurde, um 794 mg der Titelverbindung als Diastereomeren gemisch zu ergeben. . .

Das geringere Diasterepmer konnte nach folgender Arbeitsweise

isoliert werden. Das Gemisch (79.4 mg) wurde mit 0,656 ml Triethylamin in 60 ml Ethanol 3 Tage zusammengebracht und dann im Vakuum eingeengt, um einen -Feststoff zu ergeben, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde, was 33O mg Feststoff ergab. Die Mutterlaugen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wieder umkristallisiert, um;130-mg Feststoff zu ergeben, und die anfallenden Mutterlaugen wurden im Vakuum eingeengt und aus Ethanol umkristallisiert, um einen Feststoff zu liefern, der nach dem Waschen mit Diethylether und Trocknen 33 mg des geringeren Diastereomeren ergab, Schmp. 225-226^eC. /<*/^⁵=120* (CH₃OH, C = 1). Hoch-auf lösendes Massenspektrum für C₁QH₁J-N₂OoF: -

ber.: 338,106 7 gef.: 338,1067.

Das hauptsächliche Diastereomer konnte wie folgt isoliert werden. Mit 672 mg (2 mMol) (+)7-Fluor-3'-benzyliden-spiroCimidazolidin-4'-1',2 *-dihydronaphthalin-4'-on/-2,5-dion und unter Anwendung der oben beschriebenen Hydrierbedingungen ·,wurde ein Rohprodukt isoliert, das überwiegend aus einem Diastereomer bestand. Umkristallisieren aus Isopropanol ergab 460 mg des hauptsächlichen Diastereomeren, Schmp. 238-24O⁰C. /W/^⁵= -31° (CH₃OH, C=D.

' ' ' '' .. Beispiel 36 ^Λ\ . ' ,

(±)7-Fluor-3-methylspiro/3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-5-oxazolidin/2 ',4,4' -trion .

Die Titelverbindung ist nach der Chemical Abstracts-Nomenklatur bezeichnet und' entspricht der Verbindung der Formel Ib, worin ü Sauerstoff, X Methyl, W Carbonyl, Y Fluor und Z

Wasserstoff ist. . >

t ^-Fluor-S-methylspiro/S^-dihydronaphthalin-i (2H) , 5 ' -oxazolidin/2',4'-dion (100 mg, Ό,A mMol) wurde mit 106 μΐ (0,4 mMol) Bis(trimethylsilyl)-trifluroacetamid in 5 ml Chloro-

form zusammengebracht. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 0,06 g (0,375 mMol) Brom in 5 ml Chloroform versetzt, und die Lösung wurde 20. h bei 25 ⁰C gerührt, worauf ein Feststoff an den Kolbenwandungen beobachtet wurde, und die "Farbe des Reaktionslösungsmittels hatte sich von gelbbraun in blaßgelb geändert. Das Reaktionsgemisch·wurde im Vakuum eingeengt, und 10 ml Wasser wurden zugesetzt/ wobei wenig oder keine Löslichkeit des öligen Bromierungsprodukts zu bemerken war. Tetrahydrofuran wurde zugesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde, und das Reaktionsgemisch wurde 6h bei 25⁰C gerührt. Während dieser Zeit näherte sich der Reaktions-pH allmählich 2,5. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere ,18 h auf 5O^CC erwärmt und"dann durch Abziehen des Tetrahydrofurans im Vakuum, Zugabe von 20 ml Wasser und Verteilen zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgearbeitet. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 40 mg rohes Solvolyseprodukt zu ergeben. Dieses Produkt wurde in 5 ml Ethylacetat: und 1 ml Eisessig gelöst. Zu dieser Lösung wurden 180 mg (0,4 mMol) Chromtrioxid gegeben und die anfallende gründe Lösung 2,5 h bei 25⁰C gerührt. Dünnschichtchromatographische Analyse (Kieselgel - Ethylacetat als E^utionsmittel) zeigte einen neuen Fleck, Rf = 0,66, mit starker kurzwelliger (254 ran) UV-Absorption. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 20 ml Ethylacetat und Waschen der grünen organischen Lösung mit drei 20 ml-Portionen einer Oxalsäurelösung (0,76 g-Oxalsäure in 60 ml Wasser) aufgearbeitet. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 48,25 mg eines braunen, harzartigen Fest-Stoffs zu ergeben, der unter Hochvakuum ein Schaum der Titelverbindung wurde. Hochauflösendes Massenspek.trum für

ber.: 263,0594 " . . .

gef.: 263,0572.

Das IR-Spektrum einer Chloroformlösung des Schaums hatte Absorptionen bei 1820, 1750 und 1690 cm"¹.. , , .

Bei einer ähnlichen Arbeitsweise wurden 3,01 g (12,09 mMol) (±) 7-Fluor-3-rnethylspiro/"3,4-dihydronaphthalin-1.(2H) ,5'-oxazolidin/2',4'-dion als 2:1-Diastereomerenverhältnis in 1,24 g rohes Titelprodukt umgewandelt. .,Dieses Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit 10 \ Isopropanol-Hexan als Elutionsmittel teilweise gereinigt, gefolgt von präparativer Hochdruck-Flüssigchromatographie-Reinigung an einer Zorbax C-8-Säule unter Verwendung von 5 % Methanol in Methylenchlorid als Lösungsmittel, um 26 2 mg eines blaßgelben Schaums zu ergeben. 250 MHz-NMR-Analyse (Lösungsmittel Deuterochloroform) zeigte zwei Diastereomere im Verhältnis 69:31. Das überwiegende Diastereomer zeigte ein aromatisches Multiplett bei 7,04 bis 7,18 ppm und Methin-Wasserstoff-Multiplett bei 3,34 - 3,53 ppm. Das geringere Diastereomer zeigte ein aromatisches Multiplett bei 6,90-6,96 ppm und Methin-Wasserstoff-Multiplett bei 3,O5-3,>22 ppm. Die Struktur des überwiegenden Diastereomeren wird als rel.-1,5'S, 3R-7-Fluor-3-methylspiro/3_/4-dihydro-naphthalin-1(2H), 5'-oxazolidin./2 ' ,4/4'-trion gedeutet. ^!

Beispiel 37 ....'

Verbindungen der Formel I der Beispiele 1-36 wurden auf ihr Vermögen zur Senkung oder Hemmung der Aldosreduktase-Enzymaktivität nach der in der US-PS 3 821 383 beschriebenen und auf der von Hayman et al., Journal of Biological Chemistry 240, 877 (1965) basierenden Arbeitsweise getestet. Wo die gleiche Verbindung nach mehr als einer Methode hergestellt worden ist, sind die Ergebnisse der getesteten Verbindungen identisch, unabhängig von der Art der Herstellung. Das verwendete Substrat war teilweise gereinigtes Enzym Aldosereduktase, erhalten aus menschlicher Placenta.. .Die Verbindun-

— 4 —9

gen wurden bei Gehalten von 10 bis .10 m getestet und erwiesen sich als die Enzymaktivität hemmend, relativ zu unbehandelten Kontrollproben.

h !ir / IM a ·, * \ A j λ I *

Herstellung A '

2,5-Dioxo-4-m-f luorphenyl-4-imidazoli.npropionsäure

m-Fluorbenzol-y-oxo-buttersäure (1,57 g, 8 mMol) (Eur. J.-Med. Chem. J_3, 533 (1978)) wurde mit 7,7 g (80 mMol) Ammoniumcarbonat, 1 ,04 g (16 mMol) Kaliumcyanid in 60 ml Wasser zusammengebracht .und 20 h auf 70°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und die Azidität mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Der anfallende hellgelbe Feststoff wurde durch Filtrieren isoliert und im Vakuum bei 1OO°C getrocknet, um 1,8 g (85 % Ausbeute) der Titeiverbindung, Schmp. 206-208⁰C, zu ergeben. NMR (DMSO-dg) 11,0 (bs₇ 1H), 8/86 (bs, 1H), 7,67-6,83 (m, 4H) und 2,25 (bs, 4H) ppm.

Herstellung B

2, S-Dioxo-^-m-methoxyphenyl^-imidazolidinpropionsäure

m-Methoxybenzol-y-oxo-buttersäure (CA. Reg.-Nr. 38102-67-9) (10,0 g, 4 8 mMol) wurde mit 22,75 g (23 5 mMol) Ammoniumcarbonat, 6,5g (100 mMol) Kaliumcyanid in 100 ml Ethanol und 100 ml Wasser bei 65⁰C zusammengebracht. Nach 5 h bei 65⁰C wurden weitere 22,75 g (235 mMol) Ammoniumcarbonat zugesetzt, und es wurde weitere ,18 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verrieben und die Azidität mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt. E₍s bildete sich ein weißer Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum bei 80°C 20 h getrocknet* wurde, um 10,6 g(79 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 138 ⁰C, zu ergeben..

Analyse für C₁₃H₁₄N₂O₅:

,ber.Y C 56,1,1 H 5,07 N 10,07

gef.: C 55,46 H 5,02 N 10,02.

-6.hi iljo3^1r)4oi

Herstellung C

2 , 5 -Diox-o- 4 -πι-η i tr opheny 1-4 -imida zo lidinpropion säure

Zur Herstellung der Titelverbindung wird die Arbeitsweise der Herstellung A angewandt. Das Ausgangsmaterial ist 3-Nitrobenzol-y-oxo-buttersäure anstelle der 3-Fluorbenzol-Verbindung. ..' : '

Herstellung D

2,5-Dioxo-4-(m-chlor-p-methylphenyl)-4-imidazolidinpropion säure ' '

m-Chlor-p-methy!benzol-y-oxo-buttersäure (22,7 g, 100 mMol) (Bull. Chenu Soc. Jap. 52, 2441-42 (1979) wurde mit 90 g (0,94 Mol) Ammoniumcarbonat und 13,7 g (210 mMol) Kaliumcyanid in 300 ml Wasser zusammengebracht und 22 h auf 65°C erwärmt. Das Reäktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt und in 200 ml Wasser suspendiert. Die wässrige Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gebracht und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt, 'mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 27/8 g (94 %) der Titelverbindung, Schmp, 196-199°C, zu ergeben.

Herstellung E .

2,5-Dioxo-4-(m-chlorphenyl)-4₎-imidazolidinpropionsäure

3-0hlor-benzol-y-oxo-buttersäure (Chem. Abstr. Reg.-Nr. 62903-14-4) (10,6 g, 50 mMol) wurde mit ,47,2 g (490 mi-lol) Ammoniumcarbonat und 6,5g (10OmMoI) Kaliumcyanid in 100 ml Wasser zusammengebracht und 65 h auf 65⁰C erwärmt. Das Reaktion sgemi sch wurde auf O⁰C gekühlt. Der anfallende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und in 100 ml Wasser gerührt. Konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt, um den-

wässrigen pH auf 0,5 einzustellen, und der anfallende Fest-' stoff wurde, durch Filtrieren gesammelt, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 11,47 g (84 % der Ausbeute) rohe Titelverbindung zu ergeben,- Schmp. 196-217°C, unter Zersetzung und Purpurverfärbung.

Herstellung F .

2,5-Dioxo-4-m-toly1-4-imidazolidinpropionsäure

3-Methylbenzol-y-oxo-buttersäure (Chem. Abstr. Reg.-Nr. 59618-44-9) (3,0 g, 1OmMoI) wurde mit .14,0 g (144 mMol) Ammoniumcarbonat und 2,2 g (34 mMol) Kaliumcyan'id in 50 ml Wasser zusammengebracht und 22 h auf 65-7O°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit'konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gebracht, um einen Feststoff auszufällen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammel-t, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um ein Rohprodukt, Schmp., 173-178⁰C, zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde in siedendem Wasser gelöst, und ein unlösliches orangefarbenes Harz wurde abfiltriert. Einengen der anfallenden wässrigen Lösung im Vakuum ergab 1,34 g (32% Ausbeute) der Titelverbindurig, Schmp. 195-198⁰C. . ι

Analyse

ber.: ' C 59,54 H 5,38 N 10,68

gef. : C 59,25^: H 5,30 N 10,32.

Herstellung G. · . .

2,5-Dioxo-4-m-xylyl-4-imidazolidinpropionsäure

3,5-Dimethylbenzol-y-oxo-buttersäure (Chem. Abstr. Reg.-Nr. 36440-58-1) (3,5 g) wurde mit 14 g (146 mMol) Ammoniumcarbonat und 2,2 g (33,8 mMol) Kaliumcyanid in 50 ml Wasser

Γ η '—! 4 η O

zusammengebracht und 26 h auf 6O⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25⁰C gekühlt und filtriert, um öliges Material zu entfernen. Der pH des Filtrats. wurde mit konzen^- trierter/ Salzsäure auf 3,5 eingestellt, und der anfallende weiße Niederschlag wurde·abfiltriert und getrocknet, um 1,0 g (22 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 232-234⁰C, zu ergeben.

Herstellung H . ^;

3-(m-Fluorbenzoyl)-2-methy!propionsäure

Zu 180 ml trockenem Dimethylformamid wurden 6,5 g (0,10 Mol) gepulvertes Kaliumcyanid gegeben. Die gut gerührte Aufschlämmung wurde über 30 min auf 8O⁰C erwärmt und auf 35°C gekühlt. Eine Lösung von 124,1 g (1,0 Mol) m-Fluorbenzaldehyd _t_. in 50 ml Dimethylformamid wurde über 50 min zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei ,30⁰C blieb. Nach weiteren 30 min bei Raumtemperatur wurden 67,1 g (1,0 Mol) Methacrylnitril, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, über 20 min zugesetzt. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurde das.Reaktionsgemisch filtriert und auf 15OO ml Wasser gegossen, und die ölige organische Schicht abgetrennt. Gesättigte Salzlösung wurde zu der wässrigen Schicht gegeben, die dann mit 3 χ 150 ml Chloroform extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Portionen wurden nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, verdünnter wässriger Nätriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das CHloroform im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 35°C abgezogen, um 199,8 g rohes Öl zu ergeben. Zu diesem öl wurden 200 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 125°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 6O⁰C gekühlt, und die überstehende Salzsäure wurde von einem schwereren roten öl dekantiert, das beim Abkühlen erstarrte. Das rote öl/der Feststoff wurde in 500.ml 3 η Natriumhydroxid gelöst, und die wässrige Schicht wurde

- η, Wr : mm* I Λ.Ί λ I <

mit 4 χ 250 ml Diethylether extrahiert. -Nach dem Kühlen in einem .Eisbad wurde die wässrige Schicht mit konzentrierter. Salzsäure auf. pH 2 gebracht, um einen blaßrosafarbenen Feststoff auszufällen. Dieser wurde durch Filtrieren, gesammelt und getrocknet, um 84,4 g (40 % Ausbeute) 3-(m-Fluorbenzoylj-2-methyl-propionsäure, Schmp. 90-91⁰C, zu ergeben.

Herstellung I } . , · .

2,5-Dioxo-3,3-dimethyl-4-{m-chlorphenyl)-4-imidazolidinpropionsäure - . .

3-(m-Chlorbenzoyl).-2,2-dimethyl-propionsäure ("14,4 g_r 0,06 Mol) wurde mit 28,8 g (0,3 Mol) Ammoniumcarbonat und 7,81 g (0,12 Mol) Kaliumcyanid in 150 ml Wasser zusammengebracht und 24 h auf 70°C erwärmt. Weitere 5,7 g Ammoniumcarbonat wurden zugesetzt, und es wurde weitere 60 h auf 70°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und konzentrierte Salzsäure wurde zugetropft. Ein gelbbrauner Feststoff bildete sich, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zu 17,34 g Rohprodukt getrocknet. Dieses Material wurde auf eine Kieselgelsäule gebrächt und zunächst mit 5 % Methanol in Chloroform und dann mit 10 % Methanol in Chloroform eluiert, um 3,21 g der Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmp. 198-2OO°C unter Zersetzung, zu ergeben.

Herstellung J . . . ^J

.3- (m-Chlorbenzoyl) -2 , 2-dimethy!propionsäure .. .'

Nach der Arbeitsweise von T. Joyima et al.., Bull. Chem. Soc. Jap. 52 (8), 2441 - 2442 (1979) wurde 3-Benzoyl-2,2-dimethy!propionsäure durch Chlorieren in Gegenwart überschüssigen Aluminiumchlorids in die Titelverb'indung umgewandelt. , '·

rvr -ι a η Λ η . 1 <) /' -O !

Herstellung K

2 , 5-Dioxo-3'-methy'l-4- (m-chlorphenyl) -4-imidazolidinpropionsäure . . ' ' .'

3-(m~Chlorben-z'oyl)-2-methy!propionsäure (10/36 g, 0,046 Mol) wurde mit 24,02 g (0,25 Mol) Ammoniumcarbonat und.6,5 g (0,10 Mol) Kaliumcyanid in 150-ml Wasser zusammengebracht und 23 h auf 70⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20⁰C gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es bildete sich ein harzartiger Feststoff, der gesammelt und in Diethylether gelöst wurde, und die Diethyletherlösung mit 25 ml Wasser gewaschen. Die Diethylether-Schicht wurde im Vakuum zu einem weiß-gelben Feststoff eingeengt, der über Nacht bei 70⁰C in einem Vakuumschrank zu 11,28 g 2,5-Dioxo-3-methyl-4-(m-chlorphenyl-4-imidazolidinpropionsäure, Schmp. 18 3—185⁰C, teilweises Schmelzen, 198-20O⁰C Zersetzung, getrocknet würde.

Herstellung L ^: .

3-(m-Chlorbenzoyl)-2-methylpropionsäüre , * ·

Natriumcyanid (1,47 g, 30 mMol) wurde mit 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zusammengebracht und dann 1h bei 35°C unter Stickstoff gerührt, um eine klare Lösung zu ergeben. Zu dieser Lösung wurden über 1 h 34,0 ml (0>3 Mol) 3-Ghlorbenzaldehyd, gelöst in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, getropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 35⁰C wurde eine Lösung von 25,0ml (0,3 Mol) Methacrylnitril in 50 ml N,N-DimethyIformamid über-, 2h zugetropft und das Reaktionsgemisch 16 h.bei 25⁰C gerührt. Methylenchlorid (200 ml) und 4,0 g Diatomeenerde-Filtrationshilfsmittel wurden zugesetzt und das Gemisch aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 500 ml Ό,.22 η Salzsäure, zwei 200 ml-Portionen Wasser, 200 ml 2,5-%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 200 ml 1 η Salzsäure, 200 ml Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen. Die Methylen-.chloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrock-

-BD'7

net und im Vakuum zu 49,65 g rohem 3-(m-Chlorbenzoyl)-2-methylpropionitril, einem gelben Feststoff, Schmp. bei 50°C unter teilweisein Schmelzen, Schmelzen bei 79-/8T°C, einge-.engt. 1.5,57_g (0,075 Mol) dieses Produkts wurden mit 25 ml konzentrierter Salzsäure und. 25 ml Ameisensäure zusammengebracht und 2,5'h. auf Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden. 150 ml Wasser zugesetzt und die wässrige Lösung mit zwei 150 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Der Ethyl- , acetatextrakt wiederum wurde mit zwei 150 ml-Portionen 20%igen' Natriumhydroxids in Wasser extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, um einen Feststoff auszufällen, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 10,86 g 3-(m-Chlorbenzoyl)-2-methy!propionsäure, Schmp. 100-102⁰C, zu ergeben.

Herstellung M '

(±) 7'-Fluor-3¹-benzyliden-spiro/lmidazolidin-4,1'-1', 2'-dihydronaphthalin-4'-on/"2/5-dion

'(+ ) 7'-Fluor-spiro/imidazolidin-4,1.'-3 Ή-1 ' , 2'-dihydronaphthalin-4 '-on/2,5-dion (1,24 g, 5 mMol) (Beispiel 19) wurde mit 531 mg (5 Mol) Benzaldehyd, 14 ml Eisessig und 2,3 ml konzentrierter Schwefelsäure zusammengebracht. Die Suspension wur-, de 64 h gerührt, und es entstand eine kläre Lösung. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Wiederholung mit 2,4,8 g Produkt des Beispiels 19 ergab nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Wasser. (95 : 5) 1,62 g ( + ) 7 ' -Fluo.r-3 '-benzyliden-spir'o/imidazölidin-4 ,1'-1 ' , 2¹-dihydronaphthalin-4'-on72,5-dion, Schmp. 29O-292°C, M^ = 121 ⁰C (CH₃OH,, C = 1) .

Analyse	für	C1	9HV	2°	3N2C]	N	8	"
ber.: C	67,	85	H	3	,90	N	8	,33
gef.: C	68,	07	H	4	/01.		,28.-

Herstellung N , .

.. ι , . ''· '.

(±) 7-Fluor-3-methylspi.ro/-3 ,4-dihydronaphthalin-1 (2H)', 5 '- '

- oxazolidin/2 ' , 4 ' -dion ' " . ^_

Die Titelverbindung ist nach der Chemical Abstracts-Nomenklatur bekannt und entspricht der Verbindung der Formel Ib, worin U Sauerstoff, X. Methyl, W Methylen, Y Fluor und Z Wasserstoff ist.

In einen mit einer Stickstoffzufuhr, Thermometer, Gaseinleitung und einem zu einer wirksamen Falle für Phosgengas führenden Gasausleitungsrohr ausgestatteten 250 ml-Kolben wurden 2,51 g (10,0 mMol) 7-Fluor-1-hydroxy-3-methyl-tetralincarb-. oximidsäureethylester und 2,92 ml (21 ,.O mMol) Triethylamin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde auf O⁰C unter Stickstoff gekühlt, dann wurde Phosgengas durch das Tetrahydrofuran eine halbe Stunde geperlt.' Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen und wurde auf 500 ml gebrochenes Eis in einem gut gelüfteten Abzug gegossen, und das Gemisch wurde mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase.wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ,getrocknet und im Vakuum zu 2,463 g eines braun-schwarzen harzartigen Feststoffs eingeengt. NMR-Analyse des Feststoffs in Deuterochloroform wies das Produkt als ein 2:1-Gemisch von Diastereomeren aus.. Das hauptsächliche Diastereomer zeigte.ein aromatisches, , Multiplett (ein Dublett von Dubletts) bei 6/90-6,96 ppm; das geringere Diastereomer zeigte ein aromatisches Multiplett (Dublett von Dubletts)' bei 6,80-6,87 ppm. DiesesDiastereomerengemisch wurde in Beispiel 36 eingesetzt.

Ein kristallines Diastereomerengemisch im Verhältnis von 2:1 wurde durch Verreiben in Ether/Petrolether erhalten: Schmp. 155-163°C. Ein kristallines Gemisch, das das Diastereomer mit dem aromatischen Multiplett bei 6,80-6,87 ppm im Verhält-

η - -ι <i η

nis 9:1 zum Diastereomer mit dem Multiplett bei 6 > 90-6, 96 ppm enthielt, wurde durch Ausfällen aus Diethylether nach Zusatz von Petrolether.erhalten: Schmp., 16 7-171 ⁰C. ' . _: '

Herstellung 0 ^

(±) V-Fluor-T-hydroxy-S-methyltetralincarboximidsäureethylester _; . .,

Diese Zwischenstufe wurde aus 7-Fluor-3-methyl-«<-tetralon durch Umwandeln des Ketons in das Trimethylsilylcyanhydrin und dann den oC-Hydroxy-imidatester nach der von Rodney C. Schnur et al., J. Med. Chem. 1982, 25, 14 51—54, beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. ' , .

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Claims (7)

1. P.C.- (.Ph) 657 7/A/AIB

   Erfindungsansprüch

   T. Verfahren zur Herstelluna einer Verhindüna der For

   -A

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin

   U Sauerstoff·; Schwefel öder Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff' oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

   η Null oder eins, . .

   X Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit.. 1-4 Kohlenstoffatomen, Dimethyl oder (CH-) Q, worin m 1 oder 2 und Q Phenyl oder Halogenphenyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X Dimethyl ist, η eins, ist, " .

   nP7^:iQQq_,. ι '-I4 3

   , Y Wasserstoff, Halogen,. Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und ' - . -' ·

   Z Wasserstoff, Halogen., Nitro, Tr if luormethyl, Alkoxy' mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit; 1-4 Kohlenstoffato-ΠΕΓ. ist, mit der Maßgabe, daß, wenn entweder Y oder Z Nitro ist, die andere Gruppe Wasserstoff ist, gekennzeichnet da-. durch, daß '

   (a) eine Verbindung der Formel

   (CH₂)_n

   -B

   oxidiert oder

   (b) eine Verbindung der Formel

   -C .

   mit einer starken Lewis-Säure umgesetzt wird,

   -tiML tiJL1 -j * I 0 4 0 1 ι-
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für U in der Bedeutung Sauerstoff, η eins, X Methyl, Y Fluor und Z Wasserstoff durchgeführt wird. ...'
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für U in der Bedeutung Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff, η Null, X, Y und Z jeweils Wasserstoff oder X und Z beide Wasserstoff und Y Fluor durchgeführt wird. . '.- -
4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für U in der Bedeutung Stickstoff,substituiert durch Wasserstoff, η eins, X, Y und Z jeweils Wasserstoff oder X und Z jeweils Wasserstoff und Y Fluor durchgeführt wird.
5. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,· daß es für U in der Bedeutung Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff, η eins, X Brom, Y und Z jeweils Wasserstoff durchgeführt wird.
6. 6. Verfahren nach Punkt Ί, gekennzeichnet dadurch, daß es für U in der Bedeutung Stickstoff, substituiert durch Was- serstoff oder Methyl, η eins, X Methyl, Y Fluor und Z Wasserstoff durchgeführt wird. . '
7. 7.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch·,. daß es für U in der Bedeutung Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff, η eins, X Dimethyl, Y Chlor und Z Wasserstoff¹ durchgeführt wird.