DD220304A5 - PROCESS FOR PREPARING 1- (ALKYL-HYDROXY-PHENYL) -1-HYDROXY-2- (ALKYLAMINO) -PROPANES - Google Patents
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Abstract
DIE ERFINDUNG BETRIFFT HERSTELLUNGSVERFAHREN DER NEUEN VERBINDUNGEN DER FORMEL (I), WORIN R TIEF 1 EINE C TIEF 1-C TIEF 4-ALKYLGRUPPE IST, R TIEF 2 EINEN GEGEBENENFALLS DURCH HALOGEN, HYDROXYGRUPPEN, C TIEF 1-C TIEF 6-ALKYLGRUPPEN ODER C TIEF 1-C TIEF 6-ALKOXYGRUPPEN SUBSTITUIERTEN PHENYLREST ODER EINEN GEGEBENENFALLS DURCH C TIEF 1-C TIEF 6 ALKYL ODER C TIEF 1-C TIEF 6-ALKOXY SUBSTITUIERTEN CYCLOALKYLREST MIT 5 ODER 6 RINGKOHLENSTOFFATOMEN DARSTELLT UND ALK EINE ALKYLENGRUPPE AUS 3 ODER 4 KOHLENSTOFFATOMEN BEDEUTET UND DEREN SAEUREADDITIONSSALZE. ZIEL DER ERFINDUNG IST ES, NEUE PHARMAKA ZU ENTWICKELN. ERFINDUNGSAUFGABE IST DIE BEREITSTELLUNG VON VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DER GENANNTEN VERBINDUNGEN. ES WERDEN DREI HERSTELLUNGSVERFAHREN BESCHRIEBEN. DIE NEUEN VERBINDUNGEN WIRKEN POSITIV INOTROP.THE INVENTION CONCERNS METHOD OF MANUFACTURING THE NEW FORMULA COMPOUNDS (I) WHERE R LOW 1 IS A C LOW 1-C LOW 4-ALKYL GROUP, R LOW 2 IF NECESSARY THROUGH HALOGES, HYDROXY GROUPS, C LOW 1-C LOW 6-ALKYL GROUPS, OR C LOW 1-C DEEP 6-ALKOXY GROUPS SUBSTITUTED PHENYLREST OR OCCURRED BY C LOW 1-C DEEP 6 ALKYL OR C LOW 1-C DEEP 6-ALKOXY SUBSTITUTED CYCLOALKYLREST WITH 5 OR 6 RINGED CARBON ATOMICS AND ALK AN ALKYLENE GROUP OF 3 OR 4 CARBON ATOMS AND THEIR SAUCE ADDITION SALTS. THE OBJECTIVE OF THE INVENTION IS TO DEVELOP NEW PHARMAKA. INVENTIVE TASK IS THE PROVISION OF METHODS OF MANUFACTURING THE SAID COMPOUNDS. THREE MANUFACTURING PROCEDURES ARE DESCRIBED. THE NEW CONNECTIONS WORK POSITIVE INOTROP.
Description
Berlin, 4. 7· 1984 63 993 12Berlin, 4. 7 · 1984 63 993 12
Verfahren zur Herstellung von 1-(Alkyl-hydroxy-phenyl)-1-hydroxy-2-(alkylamino)-propanenProcess for the preparation of 1- (alkylhydroxy-phenyl) -1-hydroxy-2- (alkylamino) -propanes
Die Erfindung betrifft die Herstellung der neuen Titelverbindungen, die als Arzneimittel eingesetzt werden können·The invention relates to the preparation of the novel title compounds which can be used as medicaments.
Bs ist bekannt, daß Hydroxyphenalaralkylaminoalkohole der allgemeinen FormelBs is known that Hydroxyphenalaralkylaminoalkohole the general formula
HO —\ ?— CH-OH-NH-R I I OHHO - \? - CH-OH-NH-R II OH
in der R ein Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, eine kräftige blutgefäßerweiternde Wirkung bei gleichzeitiger Erhöhung des Schlagvolumens und derFrequenz des Herzens haben· Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen eine uterospasmolytische Wirkung (siehe DE-PS 1 182 245).in which R is an alkylene radical having 2 to 5 carbon atoms, have a powerful blood vessel dilating effect while increasing the stroke volume and the frequency of the heart · Moreover, these compounds have a uterospasmolytic effect (see DE-PS 1,182,245).
Bs ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue Pharmaka zu bereichern·Bs is the object of the invention to enrich the state of the art with new drugs.
63 993 1263 993 12
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer 1-(Alkylhydro3^-phenyl)-1-'hydroxy-'2--(alkylamino)-propane bereitzustellen·The invention has for its object to provide processes for the preparation of novel 1- (alkylhydro3 ^ -phenyl) -1-hydroxy-'2 - (alkylamino) -propanes.
Erfindungsgemäß bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung von 1-( Alkylhydroxyphenyl )-1-hydroxy-2-( alkylamino )· propanen der allgemeinen FormelProvided in accordance with the invention is a process for preparing 1- (alkylhydroxyphenyl) -1-hydroxy-2- (alkylamino) propanes of the general formula
worin R- eine G^-C.-Alkylgruppe ist, R« einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C-j-Cg-Alkylgruppen oder C^-Cg-Alkoxygruppen substituierten Phenylreet oder einen gegebenenfalls durch Ol-Cg-Alkylgruppen oder C^-Og-Alkoxygruppen substituierten Cydoalkylrest mit 5 oder 6 Ringkohlenatoffatomen darstellt und Alk eine Alkylengruppe aus 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß manwherein R is a G ^ -C. alkyl group, R 'is a phenyl optionally substituted by halogen atoms, hydroxy groups, Cj-Cg-alkyl groups or C ^ -Cg-alkoxy groups or optionally by Ol-Cg-alkyl groups or C ^ -Og Alkoxy groups substituted Cydoalkylrest with 5 or 6 ring carbon atoms and Alk represents an alkylene group of 3 or 4 carbon atoms and their acid addition salts, characterized in that
a) eine Verbindung der allgemeinen Formela) a compound of the general formula
worin R1, R2 und Alk die angegebenen Bedeutungen haben,wherein R 1 , R 2 and Alk have the meanings indicated,
W Sauerstoff oder eine Hydroxygruppe plus ein Wasserstoffatom bedeutet, das sekundäre Stickstoffatom und/oder phenolische Hydroxygruppen auch geschützt sein können und wobei zwischen dem sekundären Stickstoffatom und der Gruppe Alk bzw· der Gruppierung -CH(CII-) auch eine Doppelbindung vorliegen kann, die CO-Gruppe und/oder eine Doppelbindung reduziert und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, oderW is oxygen or a hydroxy group plus a hydrogen atom, the secondary nitrogen atom and / or phenolic hydroxyl groups may also be protected and wherein between the secondary nitrogen atom and the group Alk or the grouping -CH (CII-) may also be present a double bond, the CO Reduced group and / or a double bond and optionally splits off existing protective groups, or
b) eine Verbindung der FormelH0 ^,, b) a compound of formula H0 ^ ,,
^" " CH(OH)-CH(CH3)-X III ^ " " CH (OH) -CH (CH 3 ) -X III
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
R2-AIk-Z IVR 2 -Alk-Z IV
umsetzt, wobei in den Formeln III und IV R und Alk die angegebenen Bedeutungen haben, phenolische Hydroxygruppen auch geschützt sein können, und Z und X jeweils verschieden sind und entweder eine Aminogruppe bzw· eine geschützte Aminogruppe oder eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe bedeuten, wobei eine solche Hydroxygruppe in der Formel III in unveresterter Form zusammen mit der benachbarten Hy- f droxygruppe auch einen Bthylenoxidring bilden kann und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Schutzgruppen abspaltet, oderwherein in the formulas III and IV R and Alk have the meanings given, phenolic hydroxy groups may also be protected, and Z and X are each different and either an amino group or a protected amino group or esterified by a strong inorganic or organic acid hydroxy group, such a hydroxyl group in the formula III droxygruppe in unesterified form together with the adjacent hybrid f can also form a Bthylenoxidring and optionally removing any protecting groups in the resulting compounds, or
c) in einer Verbindung der Formelc) in a compound of the formula
^ 7— 0H(OH)-GH(OH3)-HH-Alk-R2 ^ 7- 0H (OH) -GH (OH 3 ) -HH-Alk-R 2
worin R1, R2 und Alk die angegebenen Bedeutungen haben und das sekundäre Stickstoffatom und/oder phenolische Hydroxygruppen geschützt sind, die vorhandene Schutzgruppen durch katalytische Hydrierung oder durch alkalische oder saure Verseifung abspaltet,in which R 1 , R 2 and Alk have the meanings indicated and the secondary nitrogen atom and / or phenolic hydroxyl groups are protected, which cleaves the protective groups present by catalytic hydrogenation or by alkaline or acid hydrolysis,
und gegebenenfalls die nach den Verfahren a) bis c) erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze überführt«and, if appropriate, the compounds obtained by processes a) to c) are converted into the acid addition salts.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen Alk die Gruppe (OHg)3» Rg ein unsubstituierter Fhenylrest und R1 Methyl in 4-Stellung ist, falls die Hydroxygruppe des zugehörigen Fhenylrestes in 3-Stellung steht, oder R1 ist Methyl in 3-Stellung, falls die Hydroxygruppe des zugehörigen Phenyl ringes in 4-Stellung steht«Particular preference is given to compounds in which Alk is the group (OHg) 3 Rg is an unsubstituted phenyl radical and R 1 is methyl in the 4-position, if the hydroxyl group of the associated phenyl radical is in the 3-position, or R 1 is methyl in the 3-position if the hydroxy group of the associated phenyl ring is in the 4-position «
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungeii sind pharmakologisch wirksam· Insbesondere besitzen sie günstige Kreislaufeffekte, insbesondere eine hohe positiv inotrope Wirkung· Bei einigen Verbindungen liegt nur eine geringfügige Beeinflussung der Herzfrequenz und desThe compounds according to the invention are pharmacologically active. In particular, they have favorable circulatory effects, in particular a high, positive inotropic effect. In some compounds, there is only a slight influence on the heart rate and on the heart rate
... . _ — 5 — .. ..... _ - 5 - ...
Blutdrucks vor. Nach Versuchen am Ganztier stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen fast reine ß -Mimetica dar, während die aus der deutschen Patentschrift 11 82 245 bekannten Verbindungen (beispielsweise der bekannte Wirkstoff Buphenin)Blood pressure. After experiments on the whole animal, the compounds according to the invention are almost pure β-mimetics, while the compounds known from German Patent 11 82 245 (for example the known active ingredient buphenin)
2 -' ' ' "' β -mimetisch wirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich in der Wirkung daher prinzipiell von den vorbekannten Verbindungen.Therefore, the compounds according to the invention differ in their action in principle from the previously known compounds.
ίο. · . ' · . ; :.'· .. .' · ' : ' ' Bei den folgenden Angaben handelt es sich um erfindungswesentliche Erläuterungen.ίο. ·. '·. ; : '.. ..' · The following information is essential to the invention.
Die in der Formel I vorkommenden Alkyl- und Alkoxygruppen können gerade oder verzweigt sein. R1 ist insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, die vorzugsweise in 4-Stellung steht, falls die Hydroxygruppe sich in der 3-Stellung befindet. Bei den Alkylgruppen und Alkoxygruppen des Restes R. handelt es sich ebenfalls insbesondere um Alkyl- und Alkoxygruppen mit jeweils einem oder zwei kohlenstoffatomen, insbesondere um Methyl- und Methoxygruppen. Vorzugsweise ist R2 ein ünsubstituierter Phenylrest. Als Halogenatome kommen beispielsweise in Frage: Chlor, Fluor und Brom, i'ns-The alkyl and alkoxy groups occurring in the formula I may be straight or branched. R 1 is in particular a methyl or ethyl group, which is preferably in the 4-position, if the hydroxy group is in the 3-position. The alkyl groups and alkoxy groups of the radical R are likewise, in particular, alkyl and alkoxy groups each having one or two carbon atoms, in particular methyl and methoxy groups. Preferably, R 2 is an unsubstituted phenyl radical. Suitable halogen atoms are, for example: chlorine, fluorine and bromine, i'ns
besondere Fluor und Chlor. >.special fluorine and chlorine. >.
Falls R2 ein Phenylrest ist, kann dieser einen, zwei oder drei der genannten Substituenten enthalten, wobei diese gleich oder verschieden sein können. Falls R2 ein Cycloalkylrest ist, handelt es sich-um den Cyclopentyl-If R 2 is a phenyl radical, it may contain one, two or three of said substituents, these being the same or different. If R 2 is a cycloalkyl radical, it is the cyclopentyl
go oder Cyclohexylrest, die jeweils einen oder zwei der / genannten Substituenten (gleiche oder verschiedene) enthalten könnengo or cyclohexyl radical, each of which may contain one or two of said substituents (same or different)
Die Gruppe Alk kann gerade oder verzweigt sein. The group Alk can be straight or branched.
Beispiele für letztere sind: -(CH2J3-, -(CH2)4-,Examples of the latter are: - (CH 2 J 3 -, - (CH 2 ) 4 -,
-CH-CH--CH,-, -CH5-CH-CH0-, -CH-CH0-. I £ £ £ ι 2 ι 2. .-CH-CH-CH, -, -CH 5 -CH-CH 0 -, -CH-CH 0 -. I £ £ £ 2 2.
CH3 CH3 CH3 CH 3 CH 3 CH 3
Die Hydroxygruppe des linken Phenylrestes der Formel I befindet sich insbesondere in meta- oder para-Steilung. Der Rest R1 befindet sich vorzugsweise in Nachbarstellung zu dieser Hydroxygruppen wobei insbesondere die para-Stellung in Frage kommt, falls die Hydrpxygruppe in meta-Stellung steht. Steht die Hydroxygruppe in para-Stellung, befindet sich R1 vorzugs·^ weise in meta-Stellung.The hydroxy group of the left-hand phenyl radical of the formula I is in particular in the meta or para pitch. The radical R 1 is preferably in the position adjacent to these hydroxyl groups, with the para position in particular being suitable if the hydrpxy group is in the meta position. If the hydroxy group is in the para position, R 1 is preferably in the meta position.
Besonders günstige Eigenschaften besitzt die Verbindung gemäß Beispiel 1.Particularly favorable properties of the compound according to Example 1.
Die erfindüngsgemäßen Verbindungen enthalten in der Regel zwei oder auch drei asymmetrische Kohlenstoffatome. Bei der Synthese können daher Gemische von Diastereoisomeren auftreten. Man kann diese Gemische auf üblichemThe erfindüngsgemäßen compounds usually contain two or three asymmetric carbon atoms. Therefore, mixtures of diastereoisomers may occur in the synthesis. One can these mixtures on usual
20 25 30 3520 25 30 35
Weg, beispielsweise durch Umkristallisieren, trennen. . ' . .Path, for example by recrystallization, separate. , '. ,
Die Enantiostereoisomeren lassen sich aus den reinen Racematen mit Hilfe optisch aktiver Hilfssubstanzen Λ (z.B. optisch aktive Säuren) in an sich bekannter Weise aufspalten. Es ist aber auch möglich, bei der Synthese optisch aktive bzw. diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei die entsprechenden enantiostereomeren bzw. die diastereomeren Endprodukte erhalten werden. Für die praktische pharmazeutische Verwendung kommen reine Isomere oder Isomerengemische in Frage.The enantiostereoisomers can be split from the pure racemates with the aid of optically active auxiliary substances Λ (eg optically active acids) in a manner known per se. However, it is also possible to use optically active or diastereomeric starting materials in the synthesis, the corresponding enantiostereomeric or diastereomeric end products being obtained. For practical pharmaceutical use pure isomers or mixtures of isomers come into question.
15' . '.',·. ' , . Die Formel I umfasst sämtliche möglichen Enantiomere15 '. '.' ·. ',. Formula I includes all possible enantiomers
und Diastereomere.and diastereomers.
Ja nach den Verfahrensbedingungen und AusgangsstoffenYes, according to the process conditions and starting materials
erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form -you get the end products of the formula I in free form -
oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondereor in the form of their salts. The salts of the end products can be converted back into the bases in a manner known per se, for example with alkali or ion exchangers. Of the latter can be by reaction with organic or inorganic acids, in particular
25 ,.'. 25,.
solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstofffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlor-3Q säure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren.those which are suitable for the formation of therapeutically acceptable salts, salts. As such acids are, for example: Halogenwasserstofffsäuren, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid 3 Q, organic mono-, di- or tricarboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series and sulphonic acids.
Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-,Examples are: ants, vinegar, propion,
'. .. · ' ' ' : Bernstein-, Glykol-, Milch-> Apfel-, Wein-, Zitronen-,'. .. · ''' : Amber, Glycol, Milk> Apple, Wine, Lemon,
· ... Ascörbin—, Malein-, Fumar-, \Hydroxymalein-, oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, ρ-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe, Salicyl- oder p^Aminosalicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon^, Äthylensulfpnsäure; Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder SuI-fänilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin. · ... ascorbic, maleic, fumaric, \ hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, ρ-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminoalicylic acid. Embonic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethylsulfone, ethylenesulfonic acid; Halogenobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or Su-fänilsäure or 8-chloro-theophylline.
• · .'.' ' .. .'' . ' ι Bei den angegebenen Verfahren zur Herstellung der er-• · '.' '...' '. In the stated processes for the production of the
findungsgemässen Verbindungen können die in Reaktion tretenden Aminogruppen bekannte und übliche Schutzgruppen enthalten. Es handelt sich hierbei um Reste, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und häufig bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion . nicht abgespalten werden, dann erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.compounds according to the invention may contain the known and customary protective groups for the amino groups which are in reaction. These are radicals which can be easily cleaved off by hydrolysis or hydrogenolysis and are often already split off during the reaction. If such protective groups in the process reaction. are not cleaved, then there is a cleavage after the reaction. Frequently, the starting compounds already contain such protective groups because of their preparation.
Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbäre Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare (Gruppen. Die sovolytisch abspaltbaren o_ Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholischeThese protective groups are, for example, easily by solvolysis abspaltbäre acyl groups or reductively cleavable (groups. The cleavable sovolytisch o _ protecting groups are for example by saponification with dilute acids or by means of basic substances (potash, soda, aqueous alkali solutions, alcoholic
-Xl--XL-
Alkalilösungen, NH,) bei Temperaturen zwischen 10 und 150° C , insbesondere 20 - 100° C, abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie Arylalkylreste (Benzylrest) oder Hydroxycarbonylreste (Carbobenzoxyrest) werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren (Edelmetallkatalysatoren), insbesondere Palladium-Katalysatoren oder auch Platinkatalysatoren (Platinoxyd), Raney-Nickel, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, (zum Beispiel 1-50 bar) bei Temperaturen zwischen 20 - 150° C, insbesondere 30 - 100° -C-, vorzugs-Alkali solutions, NH,) at temperatures between 10 and 150 ° C, in particular 20 - 100 ° C, cleaved off. Hydridgeable cleavable groups such as arylalkyl (benzyl) or hydroxycarbonyl (Carbobenzoxyrest) are suitably by catalytic hydrogenation in the presence of conventional hydrogenation catalysts (noble metal catalysts), in particular palladium catalysts or platinum catalysts (platinum oxide), Raney nickel, in a solvent or suspending agent, optionally under elevated pressure, (for example 1-50 bar) at temperatures between 20-150 ° C, in particular 30-100 ° C, preferably
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weise 40 - 80° C abgespalten. Als Lösungs- beziehungweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieserwise 40 - 80 ° C split off. Examples of suitable solvents for suspending agents are: water, lower aliphatic alcohols, cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, aliphatic ethers, dimethylformamide and the like, as well as mixtures thereof
Mittel.Medium.
Als Schutzgruppen, die durch Hdrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Frage: Benzylrest, oi-phe-Examples of protective groups which can be eliminated by hydrogenolysis are: benzyl radical, oi-phe-
nyläthylrest, im Benzolkern substituierte Benzylreste 25nyläthylrest, substituted in the benzene nucleus benzyl 25th
(p-Brom- oder p-Nitrobenzylrest), Carbobenzoxyrest, Carbobenzthiorest, tert.-Butylhydroxycarbonylrest. Beispiele für hydrolytische abspaltbare Reste sind: Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert.-Butylcarboxyrest und ähnliche.(p-bromo or p-nitrobenzyl), carbobenzoxy, Carbobenzthiorest, tert-Butylhydroxycarbonylrest. Examples of hydrolytic cleavable radicals are: trifluoroacetyl radical, phthalyl radical, trityl radical, p-toluenesulfonyl radical and the like as well as lower alkanoyl radicals such as acetyl radical, formyl radical, tert-butylcarboxy radical and the like.
. : ..': .'- : " ' ' ' : - ti' - ' ..': . ' ' ' : . ·.. - --.'--^'V-;: Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch, von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", New York 1961, John Weley and Sons, Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 und folgende, verwiesen. Auch die Garbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage. , : .. ':. ' - : "' '' : - ti' - '..':. ''': Among others, reference is made to the book by Jesse P. Greenstein and Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", New York 1961, John Weley and Sons, Inc. Volume 2 See, for example, page 883 and following The garbalkoxy group (for example low molecular weight) is also suitable.
Falls in den Ausgangsstoffen außerdem phenolische und/ oder alkoholische Hydroxygruppen vorliegen, können diese ebenfalls durch die obengenannten Schutzgruppen geschützt sein, wobei die Abspaltung in der gleichen Weise erfolgt.If phenolic and / or alcoholic hydroxy groups are also present in the starting materials, they may also be protected by the abovementioned protecting groups, the cleavage taking place in the same way.
. :". ' . ' ' . . ' - , ' · ' .;-· · ..'· . ' ' ' '. . ; ,· - ' '. , : '.'. ''. '-,' · '.; - · · ..' ·. '' ''..;, - ''.
2020
30 3530 35
Zu dem Verfahren a) .To the method a).
5 ' '' ' ' . ' , ' ' - '"' ; ' Das Verfahren a) wird in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen durchgeführt, die beispielsweise zwischen 20 bis 150° C, vorzugsweise 40 bis 150° C liegen. Beispielsweise arbeitet man in neutralem bis alkalischem pH-Bereich. Gegebenenfalls kann auch unter erhöhtem Druck (bis zu 150 bar) gearbeitet werden. Als Lösungs- oder Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betfacht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole mit 1 - 6 C-Atomen, gesättigte alicyclische und cyclische Äther mit 2 - 6 C-Atomen, niedere Alkylamide beziehungsweise Dialkylamide von aliphatischen C-,-C^-Carbonsäuren, cyclische aliphatische Säureamide (5 oder 6 Ring) wie N-Methyl-pyrrolidon sowie Mischungen dieser Mittel. 5 '' '' '. The process a) is carried out in a solvent or suspending agent at temperatures which are, for example, between 20 and 150 ° C., preferably between 40 and 150 ° C. For example, the reaction is carried out in neutral to alkaline pH Optionally, it is also possible to work under elevated pressure (up to 150 bar) The solvents or suspending agents used are for example: water, lower aliphatic alcohols having 1 to 6 carbon atoms, saturated alicyclic and cyclic ethers having 2 to 6 C atoms, lower alkylamides or dialkylamides of aliphatic C -, - C ^ carboxylic acids, cyclic aliphatic acid amides (5 or 6 ring) such as N-methyl-pyrrolidone and mixtures of these agents.
Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch 20Suitable reducing agents are: Catalytically 20
aktivierter Wasserstoff unter Verwendung üblicher Metallkatalysatoren (mit und ohne Träger) wie Edelmetallkatalysatoren (Palladium, Palladiumkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Platin, Platinoxid oder auch Raney-Nickel).activated hydrogen using conventional metal catalysts (with and without carriers) such as noble metal catalysts (palladium, palladium, palladium on barium sulfate, platinum, platinum oxide or Raney nickel).
Als Lösungsmittel kommen hierbei vorzugsweise polare 25As a solvent here are preferably polar 25th
Mittel wie Alkohole oder Alkohol-Wasser-Mischungen in Betracht. Die Reduktion ist aber auch möglich mit Leichtmetallhydriden, insbesondere komplexen Leichtmetallhydriden (Natriumborhydrid, Cyanborhydrid, Lithiumalumi- niumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumtriäthoxy-alumihiumhy-/ drid/Natrium-bis-2-methoxy-ethoxy-alumίnium-dihydrid, Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid und ähnlichen), wobei als Lösungsmittel vorzugsweise alicyclische oder cyclische Ether verwendet werden bei Temperaturen vonAgents such as alcohols or alcohol-water mixtures into consideration. However, the reduction is also possible with light metal, especially complex light metal (sodium borohydride, cyanoborohydride, lithium aluminum aluminum hydride, lithium hydride, Natriumtriäthoxy-alumihiumhy- / anhydride / sodium bis-2-methoxy-ethoxy-alumίnium dihydride, lithium tri-tert. Butoxyaluminum hydride and the like), wherein as a solvent preferably alicyclic or cyclic ethers are used at temperatures of
g5 vorzugsweise 20 - 100° C. g5 preferably 20-100 ° C.
Weiterhin kann die Reduktion mit Aluminiumamalgam oder Äluminiumalkoholaten (zum Beispiel Aluminiumisopropylat/ Γ Iso'propanol) und ähnlich wirkenden Mitteln oder durch elektrolytische Reduktion oder gegebenenfals auch mit näscierendem Wasserstoff wie zum Beispiel Zink/Säure _ (Zink-Eisessig, Zink-Salzsäure) erfolgen.Furthermore, the reduction with aluminum amalgam or aluminum alcoholates (for example, aluminum isopropylate / Γ iso'propanol) and similar agents or by electrolytic reduction or, optionally, with näscierendem hydrogen such as zinc / acid _ (zinc glacial acetic acid, zinc hydrochloric acid) take place.
Außer den bereits genannten Lösungsmitteln können auch noch aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol) verwendet werden.In addition to the solvents already mentioned, it is also possible to use aromatic hydrocarbons (benzene, toluene).
,c Vorhandene hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen (zum Beispiel Benzy!gruppen) werden im allgemeinen beiExisting hydrogenolytically removable protecting groups (for example benzyl groups) are generally added
1 der Reduktion abgespalten, falls diese Reduktion mittels Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladiumkatalysatoren, erfolgt. Falls vor- 1 of the reduction cleaved, if this reduction by means of hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, in particular palladium catalysts, takes place. If
2Q handene Schutzgruppen nicht während der Reaktion abgespalten werden, dann werden diese auf die bereits angegebene Weise nach Beendigung der Reaktion entfernt.2Q deprotected protective groups are not removed during the reaction, then these are removed in the manner already mentioned after completion of the reaction.
Die Herstellung der bei dem Verfahren a) verwendeten 2g Ausgangsverbindungen der Formel II kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass eine Verbindung der FormelThe preparation of the 2 g starting compounds of the formula II used in the process a) can be carried out, for example, by reacting a compound of the formula
R2 - Alk' - M VIIIR 2 - Alk '- M VIII
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
- 44 -- 44 -
-OH - S - C(=W) --OH - S - C (= W) -
R, IXR, IX
kondensiert wird. In der Formel VIII bedeutet Alk' eineis condensed. In formula VIII, Alk 'represents one
1.0 . , -. ' .· - , ' · . ' .-.; .: :.. 1.0. , -. · · , · ·. '.- .; .:: ..
gerade oder verzweigte Alkylengruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, und M bedeutet entweder die Gruppe G(R)=O öder -CHR-NH-/ wobei R Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist. In der Formel IX bedeutet S die Gruppe -C(CHo)=O oder die Gruppe -CH(CH,)NH,. R1 und W haben die bereits angegebenen Bedeutungen. M und S sind dabei jeweilsverschieden. Die primäre Aminogruppe in den Gruppen -CHR-NH- beziehungsweise -CH(CH^)-NH2 ist vorzugsweise durch eine der oben angegebenen Schutzgruppen, insbesondere eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe wie die Benzylgruppe geschützt. Die Kondensation der Verbindungen der Formeln VIII und IX wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C, ,insbesondere 40 bis 100° C, in einem Lösungs- oder Dispergiermittel wie niederen aliphatischen Alkoholen, Wasser-Alkohol-Gemischen, Dimethylformamid oder dimethylformamidhaltigen Lösurigsmittelgemischen durchgeführt.straight or branched alkylene groups having 2 or 3 carbon atoms, and M means either the group G (R) = O or -CHR-NH- / wherein R is hydrogen or a methyl group. In formula IX, S represents the group -C (CHo) = O or the group -CH (CH,) NH ,. R 1 and W have the meanings already given. M and S are different. The primary amino group in the groups -CHR-NH- or -CH (CH 2 ) -NH 2 is preferably protected by one of the abovementioned protective groups, in particular a hydrogenolytically removable protective group such as the benzyl group. The condensation of the compounds of formulas VIII and IX is generally at temperatures between 20 and 150 ° C, in particular 40 to 100 ° C, in a solvent or dispersant such as lower aliphatic alcohols, water-alcohol mixtures, dimethylformamide or dimethylformamide containing Lösurigsmittelgemischen carried out.
Es ist !möglich, das durch Umsetzung der Verbindungen „Q der Formel VIII mit Verbindungen der Formel IX erhaltene Reaktionsprodukt für die Umsetzung entsprechend dem Verfahren a) nicht erst zu isolieren, sondern sofort im gleichen Reaktionsmedium mit dem ReduktionsmittelIt is possible to isolate the reaction product obtained by reacting compounds "Q of formula VIII with compounds of formula IX for the reaction according to process a) not immediately, but immediately in the same reaction medium with the reducing agent
zu behandeln. Dies gilt insbesondere, wenn als Reduktionsmittel katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet wird. Dabei'ist.es ebenso gut möglich, daß das Reduktionsmittel, insbesondere katalytisch aktivierter Wasserstoff, bereits von Anfang an bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel IX vorhanden ist. Dementsprechend kann bei dem Verfahren a) als Ausgängsverbindung der Formel II auch ein Gemisch der Ausgangskomponenten der Formel VIII und IX verwendet -. ' -werden. . .. ' ;' ' '. ' , -χ / · -. .' -.·. - :. :- " ·.'to treat. This applies in particular if catalytically activated hydrogen is used as the reducing agent. It is equally possible that the reducing agent, in particular catalytically activated hydrogen, is already present from the beginning in the reaction of the compounds of the formula VIII with compounds of the formula IX. Accordingly, in the process a) as the starting compound of the formula II, a mixture of the starting components of the formula VIII and IX used -. ' -become. , .. ';'''.', -χ / · -. . ' -. ·. -:. : - "·."
Weiterhin können Ausgangsverbindungen der Formel II dadurch erhalten werden, daß eine .'.Verbindung der Formel R2-AIk-HaI oder R0-Alk-0-Tosyl (p-Toluolsulfonyl-Rest), . worin R2 die angegebene Bedeutung hat, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 3 oder 4 C-Atomen ist, und Hai ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Brom) bedeutet, mit einer VerbindungIn addition, starting compounds of the formula II can be obtained by reacting a compound of the formula R 2 -Alk-Hal or R 0 -alk-O-tosyl (p-toluenesulfonyl radical). wherein R 2 has the meaning given, Alk is a straight or branched alkylene group having 3 or 4 C atoms, and Hal is a halogen atom (preferably chlorine or bromine), with a compound
HOHO
C(=W)-CH (CH3)-NH2 C (= W) -CH (CH 3 ) -NH 2
R1 R 1
worin R1 und W die angegebenen Bedeutungen haben und die primäre Aminogruppe auch durch eine übliche Schutzgruppe geschützt sein können, umsetzt. In analoger Weise kann auch eine Verbindung der Formel R2-AIk-NH2, worin R9 und Alk die angegebenen genannten Bedeutungen haben und die Aminogruppe ebenfalls eine übliche Schutzgruppewherein R 1 and W have the meanings indicated and the primary amino group may also be protected by a conventional protecting group is reacted. In an analogous manner, a compound of the formula R 2 -Alk-NH 2 , wherein R 9 and Alk have the stated meanings given and the amino group also has a conventional protecting group
75- - TG 75- TG
enthalten kann, mit einer Verbindung der Formelmay contain, with a compound of the formula
5 ' .. ...';5 '.. ...';
- C(=W) - CH(CH3) - Hai- C (= W) - CH (CH 3 ) - shark
Ri R i
ίο.. ,·... . " . . '. ' " ' · ' ;. · ·. ;..ο .., · .... ". '' '' '' '';. · ·. ;
worin R, und W die angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom (vorzugsweise Brom) ist, umgesetzt werden. Vorhandene Hydroxygruppen sind hierbei vorzugsweise ebenfalls durch übliche Schutzgruppen geschützt. Diewherein R, and W have the meanings given and Hai is a halogen atom (preferably bromine) are reacted. Existing hydroxy groups are preferably likewise protected by customary protective groups. The
,_ letztgenannten Reaktionen werden beispielsweise mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 200° C, vorzugsweise 50 - 180° C, durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Ketone, Ether, Halogenkohlen-The latter reactions are carried out, for example, with or without solvent at temperatures between 20 and 200 ° C, preferably 50-180 ° C, optionally in the presence of acid-binding agents. Examples of suitable solvents are: aromatic hydrocarbons, aliphatic ketones, ethers, halogenated hydrocarbons.
20'.. . ' . . ι ' . ' .20 '... '. , ι '. '.
Wasserstoffe, Säureamide, Alkohole, SuIfoxyde.Hydrogens, acid amides, alcohols, sulfoxides.
Zu dem Verfahren b)To the procedure b)
Das Verfahren b) kann ohne zusätzliches Lösungsmittel , oder in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt werden. Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen zum Beispiel in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, Mesitylen, Toluol, Xylol; niedere aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Ether wie zum Beispiel Tetrahy- _ drofuran und Dioxan; SuIfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon; niedere Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, Butanol, tert.-Butanol und so weiter. Die ReaktionThe process b) can be carried out without additional solvent, or in a suitable solvent or dispersant. Suitable solvents or dispersants are, for example: Aromatic hydrocarbons such as benzene, mesitylene, toluene, xylene; lower aliphatic ketones such as acetone, methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, methylene chloride; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide; tertiary acid amides such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, amyl alcohol, butanol, tert-butanol and so on. The reaction
. !wird beispielsweise bei Temperaturen von 20° bis 200° C, vorzugsweise 50 bis 180° C oder auch 80 - 120° C, durc:hgeführt. Wird ein Lösungs- beziehungsweise Dispersionsmittel verwendet, arbeitet man häufig bei-»der Rückflusstemperatur dieses Mittels. Die Reaktion läuft häufig bereits, ! is, for example, at temperatures of 20 ° to 200 ° C, preferably 50 to 180 ° C or even 80 - 120 ° C, hrought. When a solvent or dispersant is used, it is often used at the reflux temperature of this agent. The reaction is often already running
„ auch schon bei Normaltemperatur ab, beziehungsweise bei einer Temperatur zwischen 20 bis 50° C."Even at normal temperature, or at a temperature between 20 to 50 ° C.
Es kann zweckmässig sein, eine der Ausgangsverbindungen im Überschuss einzusetzen und/oder die Reaktionskompo-QQ nente der allgemeinen Formel III in gelöster beziehungsweise suspendierter Form zu der gelösten beziehungsweise suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen FormelIt may be expedient to use one of the starting compounds in excess and / or the Reaktionskompo-QQ nente the general formula III in dissolved or suspended form to the dissolved or suspended reaction component of the general formula
IV zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen ^ IV admit. The molar ratio between the compounds ^
der allgemeinen Formel III und IV kann 1 : 1 bis 1 :of general formula III and IV can be 1: 1 to 1:
und gegebenenfalls noch mehr betragen.and possibly even more.
r v Bei der Durchführung der Reaktion kann als Ethylenoxid-Ausgangsverbinduhg anstelle der Äthylenoxid-Verbindung (falls in Formel III X in Form der Hydroxygruppe mit : der benachbarten Hydroxygruppe den Ethylenoxidring bildet) auch das entsprechende Halogenhydrih oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen (Synthese-Rohprodukt) eingesetzt werden. .r v In carrying out the reaction as ethylene oxide Ausgangsverbinduhg instead of the ethylene oxide compound may (if in formula X III in the form of the hydroxy group with: forms the adjacent hydroxy group the Ethylenoxidring) and the corresponding Halogenhydrih or a mixture of these two compounds (synthetic crude ) are used. ,
Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pottasche, Soda, Alkalihydroxyden oder tertiären Basen durchgeführt werden. .Optionally, the reaction can also be carried out in the presence of acid-binding agents such as alkali metal carbonates, potash, soda, alkali metal hydroxides or tertiary bases. ,
Falls Z oder X eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dann handelt es sich hierbei um reaktionsfähige Ester. Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei zum Beispiel derje-If Z or X is an esterified hydroxy group, these are reactive esters. A reactive ester is, for example, the
oe- nige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Aryl- oder C,-C,-Alkylfönsäure, zum Beispiel von niederen Alkylbenzolsulfonsäuren (p-Tp- oe - nige a strong organic or inorganic acid, such as especially a hydrohalic acid, for example the chlorine, bromine or hydriodic acid, or a sulfonic acid such as an aryl or C, -C, -Alkylfönsäure, for example, of lower alkyl benzene sulfonic acids ( p-Tp-
3Q luolsulfonsäure). Die Reaktion wird bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder eines Überschusses3Q luol sulphonic acid). The reaction is advantageous when using a reactive ester in the presence of a basic condensing agent or an excess
an Amin durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen insbesondere Mittel wie Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser oder niedere gesättigte aliphatisch^ Alkohole in '; Frage/ ' · ' ' ' . " , ' .· . .. : carried out on amine. The solvents used are, in particular, agents such as dioxane / water, dimethylformamide / water or lower saturated aliphatic alcohols; Question / '·'''. . "'· ...:
Falls Z oder X eine Aminogruppe bedeutet, beziehungsweise falls Hydroxygruppen, insbesondere phenolische Hydroxygruppen, vorliegen, können diese eine der bereits angegebenen Schutzgruppen, beispielsweise eine Benzylgruppe, enthalten. Falls diese Schutzgruppen nicht bereits während der Reaktion abgespalten werden, können sie in der bereits angegebenen Weise nach Beendigung der Reaktion entfernt werden.If Z or X is an amino group, or if hydroxy groups, in particular phenolic hydroxyl groups, are present, these may contain one of the protective groups already mentioned, for example a benzyl group. If these protecting groups are not already cleaved during the reaction, they can be removed in the manner already indicated after completion of the reaction.
Die Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt oder werden aus den entsprechenden Keto-Verbindungen gemäss solchen Verfahren hergestellt, die beispielsweise in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind: W.H. Härtung, J.G. Munch, E. Miller und F. Crossly,The starting materials of the formula III are known or are prepared from the corresponding keto compounds according to those methods which are described, for example, in the following references: W.H. Hardening, J.G. Munch, E. Miller and F. Crossly,
j.Am.Chem.Soc. 53, 1931, Seiten 414^-4160 (Ausgangsstoffe III mit X » NH2); Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Band IV/1d .(1981) ,Seiten 308-310 (Ausgangsstoffe III mit X = Halogen oder eine andereJ. Am. 53, 1931, pages 414-4160 (starting materials III with X »NH 2 ); Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. IV / 1d (1981), pages 308-310 (starting materials III with X = halogen or another
veresterte Hydroxygruppe)esterified hydroxy group)
Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind bekannt.The starting materials of the formula IV are known.
Verbindungen der Formel III, die einen ÄthylenoxydringCompounds of the formula III which contain an ethylene oxide ring
enthalten, sind bekannt beziehungsweise können inare known or can be in
.: -·' ' ' ' ' . . ' ' ' : . ;> ·.: - · '''''. , ''' : . ;>
· üblicher Weise aus Halogenhydriden der Formel III, worin X gleich Halogen ist/ hergestellt werden (siehe hierzu Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,, Band 6/3 (1965), Seite 374 und folgende): Behandlung des Halogenhydrins mit alkalischen Mitteln, beispielsweise alkoholischer KOH bei tieferen Temperaturen. Die phenolische Hydroxygruppe wird bevorzugt geschützt und die Schutzgruppen gegebenenfalls anschließend wieder entfernt.Customary manner from halogen hydrides of the formula III in which X is halogen / are prepared (see Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 6/3 (1965), page 374 and following): Treatment of the halohydrin with alkaline agents For example, alcoholic KOH at lower temperatures. The phenolic hydroxy group is preferably protected and the protective groups are optionally subsequently removed again.
ίο ' ._ · ' ' ' ' ; ' ' : ;ίο '._ ·'''';'':;
Zu dem Verfahren c)To the method c)
Die Abspaltung von Schutzgruppen gemäß diesem Verfahren erfolgt unter den hierfür bereits angegebenen Bedingungen. /The deprotection according to this method is carried out under the conditions already given for this purpose. /
Die Ausgangsstoffe der Formel V können beispielsweise gemäß den Verfahren a) und b) erhalten werden. 20The starting materials of the formula V can be obtained, for example, according to the processes a) and b). 20
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beim narkotisierten Hund (Kreislaufversuch) eine gute positiv inotrope Wir« kiHig sowie eine Herzzeitvolumenerhöhung· Beispielsweise wird bei o. g· Versuchsmethode bei einer Dosis von 0,1 mg/ Körpergewicht kg (Hund) eine 100 SfeLge Erhöhung der Herzmuskelkraft erzielt»In the anesthetized dog (circulation test), the compounds according to the invention show a good positive inotropic effect and a cardiac output increase. For example, in the case of the o.g. test method at a dose of 0.1 mg / body weight kg (dog), a 100% increase in cardiac muscle strength is achieved »
Die niedrigste» bereits inotrop wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweiseThe lowest »already inotropic effective dose in the above-mentioned animal experiment is for example
ι 0,1 mg/kg oral0.1 mg / kg orally
! 0,01 mg/kg intravenös·! 0.01 mg / kg intravenously ·
Als ellgemeiner Dosisbereich für die inotrope Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Frage:As an elliptical dose range for the inotropic effect (animal experiment as above) is for example in question:
0,1 bis 1,0 mg/kg oral, insbesondere 0,30.1 to 1.0 mg / kg orally, especially 0.3
0,01 bis 0,1 mg/kg intravenös, insbesondere 0,03·0.01 to 0.1 mg / kg intravenously, in particular 0.03 ×
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zum Beispiel für die Behandlung von %okard-Insuffizienz geeignet·The compounds according to the invention are therefore suitable, for example, for the treatment of% okard insufficiency.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc· Soc. Bxper# Biol. a» Med. ^7 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 400 und 600 mg/kg.The acute toxicity of the compounds according to the invention in the mouse (expressed by the LD 50 mg / kg, method according to Miller and Tainter: Proc. Soc. Bxper # Biol. A "Med. ^ 7 (1944) 261) is, for example, when administered orally 400 and 600 mg / kg.
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinär«· medizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden· · : · - ' ' · ' ... ' - -; '.·. ' " · ' The medicinal products may be used in human medicine, in veterinary medicine and in agriculture alone or in admixture with other pharmacologically active substances · ·: · - "'''...' - - ; '. ·. '' · '
d, ^-1-(3-Hydroxy-4-methyl-phenyi)-1-hydroxy-2-(3-phenyl· propylamino)-propand, ^ -1- (3-hydroxy-4-methyl-phenyl) -1-hydroxy-2- (3-phenyl-propylamino) -propane
HO,HO,
OH CHOH CH
10 CH,- <' X>— CHrCH-NH- (CH0) Q 10 CH, - <'X> - chrch-NH- (CH 0) Q
J ' \ / ι ι ί JJ '\ / ι ι ί J
4,2 g 1-(3-Benzyloxy-4-methyl-phenyl)-1-OXO-2-(3-phenyl· propylamino)-propan-hydrochlorid werden in 80 ml 90 %igem Ethanol unter Zusatz von 0,7 g 10 %igem Palladium-Kohle-Katalysator bei 50° C hydriert. Man ( filtriert, dampft ein und löst den Rückstand in Essigester- Das auskristallisierte Salz wird abgesaugt und getrocknet4.2 g of 1- (3-benzyloxy-4-methyl-phenyl) -1-OXO-2- (3-phenyl-propylamino) -propane hydrochloride are dissolved in 80 ml of 90% ethanol with the addition of 0.7 g 10% palladium-carbon catalyst at 50 ° C hydrogenated. Man ( filtered, evaporated and the residue is dissolved in ethyl acetate- The crystallized salt is filtered off with suction and dried
Ausbeute: 3,2g F. des Hydrochlorids: 160 - 161° C. Yield: 3.2 g of the hydrochloride: 160-161 ° C.
. ' . ' . ' '·...-. '- .' Herstellung der Ausgangsverbindung':, '. '. '' · ...-. '-.' Preparation of the starting compound ':
8,2 g 1-(3-Hydroxy-4-methyl-phenyl)-propanon-(1) werden zusammen mit 7,6 g Benzylchlorid, 8,4 g Kaliumcarbonat, 0,28 g Natriumjodid in 35 ml 95 %igem Ethanol bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Nach sechsstündigem Sieden laßt man erkalten, versetzt mit Wasser, saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol um.8.2 g of 1- (3-hydroxy-4-methylphenyl) -propanone (1) are added together with 7.6 g of benzyl chloride, 8.4 g of potassium carbonate, 0.28 g of sodium iodide in 35 ml of 95% ethanol reacted at reflux temperature. After boiling for six hours, allowed to cool, mixed with water, filtered off with suction and crystallized from isopropanol.
. Man erhält 12,5 g des entsprechenden 3-Benzyloxyketons (F.: 55 - 56° C). -, 12.5 g of the corresponding 3-benzyloxy ketone are obtained (mp 55-56 ° C.). -
11,5 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff in 80 ml wasserfreiem Chloroform bei 50° C unter Rühren innerhalb von zwei Stunden mit einer Lösung aus 7,2 g Brom in 17 ml Chloroform versetzt. Man läßt im Stickstoffstrom abkühlen, dampft am'Rotationsverdampfer ein <; und kristallisiert aus Isopropanol um.11.5 g of this compound are added under nitrogen in 80 ml of anhydrous chloroform at 50 ° C with stirring within two hours with a solution of 7.2 g of bromine in 17 ml of chloroform. The mixture is allowed to cool in a stream of nitrogen and evaporated on a rotary evaporator <; and recrystallized from isopropanol.
Mäh erhält so 11,2 g 2-Brom-1-(3-benzyloxy-4-methylpheriyl)-propanon-(1), welches bei 62 - 63P C schmilzt.Mäh so receives 11.2 g of 2-bromo-1- (3-benzyloxy-4-methylpheriyl) -propanone (1), which melts at 62- 63 P C.
Ein Gemisch bestehend aus 10,0 g 2-Brom-1-(3-benzyloxy-4~methyl-phenyl)-propärioh(1)> 4,5 g 3-Phenylprqpylamin, 40 ml £thanöl und 3,65 g Triethylamin wird 7 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend am Rotationsverdampfer eingedampfte Man nimmt den Rückstand inA mixture consisting of 10.0 g of 2-bromo-1- (3-benzyloxy-4-methyl-phenyl) -propylthio (1)> 4.5 g of 3-phenyl-2-propylamine, 40 ml of ethanol and 3.65 g of triethylamine Boiled at reflux for 7 hours and then evaporated on a rotary evaporator takes the residue in
,15 Wasser und Chloroform auf, trennt die Chloroformphase ab und schüttelt diese noch zweimal mit verdünnter Ammoniaklösung und zweimal mit Wasser aus. Der über Kaliumcarbonat getrocknete Extrakt wird eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird am nächsten Tag abgesaugt und aus Isoprbpanöl umkristaliisiert., 15 water and chloroform, separates the chloroform phase and shake them twice more with dilute ammonia solution and twice with water. The dried over potassium carbonate extract is evaporated, the residue dissolved in ethyl acetate and acidified with alcoholic hydrochloric acid. The precipitated hydrochloride is aspirated the next day and umkristaliisiert Isoprbpanöl.
Das so erhaltene 1-(3-Benzyloxy-4-methyl-phenyl)-1-oxö-2-(3-phenyl-prqpylamino)-pröpan-hydröchlorid schmilztThe resulting 1- (3-benzyloxy-4-methyl-phenyl) -1-oxo-2- (3-phenyl-propylamino) -propane-hydrochloride melts
25 bei 175 - 176° C. 25 at 175-176 ° C.
Ausbeute: 5,4 g. ,Yield: 5.4 g. .
Analog Beispiel 1 werden die in Tabelle 1 aufgeführten d, -€-Verbindungen der FormelAnalogously to Example 1, the d, - € compounds listed in Table 1 are of the formula
CH3 CH 3
HO —< ' Λ >— CH-CH-NH-Alk-R OH CH0 HO - <' Λ > - CH-CH-NH-Alk-ROH CH 0
durch katalytische Hydrierung der entsprechenden geschützten d,^-Ketone der Formelby catalytic hydrogenation of the corresponding protected d, ^ - ketones of the formula
C^H^-CH^O —(' ">— CO-CH-NH-AIk-RC ^ H ^ -CH ^ O - ("'' - CO-CH-NH-Alk-R
CH.CH.
in Gegenwart eines 10 %igen Palladium-Kohle-Katalysators erhalten. Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird jeweils aus Isopropanol um- , kristallisiert.in the presence of a 10% palladium-carbon catalyst. The residue obtained after removal of the solvent is in each case from isopropanol, crystallized.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung für die Beispiele 2 und 3 erfolgt analog Beispiel 1, wobei folgende Änderung vorgenommen wird: Das Kondensationsprodukt des 2-Brom-1-(3-methyl-4-benzyloxy-phenyl) propanon-(1) mit 3-Phenyl-propylamin beziehungsweise i-Methyl-3-phenyl-propylamin wird nicht in Chloroform ' sondern in einem Methylenchlorid-Wasser-Gemisch aufgenommen und der nach Abdampfen des Methylchlorids erhaltene Rückstand wird in Aceton gelöst und mit Salzsäure angesäuert.The preparation of the starting compound for Examples 2 and 3 is carried out analogously to Example 1, with the following change being made: The condensation product of 2-bromo-1- (3-methyl-4-benzyloxy-phenyl) propanone (1) with 3-phenyl Propylamine or i-methyl-3-phenyl-propylamine is not taken up in chloroform 'but in a methylene chloride-water mixture and the residue obtained after evaporation of the methyl chloride is dissolved in acetone and acidified with hydrochloric acid.
'·' ' '·' '
ω Oω O
toto
cncn
d, *€ <-1 - (3-Hydroxy-4-methy 1-pheny 1) -1 -hydroxy-2- (3-pfluor-phenyl-propylamino)-propand, * € <- 1 - (3-hydroxy-4-methyl-1-phenyl) -1-hydroxy-2- (3-fluorophenyl-propylamino) -propane
CH-CH-NH-(CH0) If 2 OH CH3 CH-CH-NH- (CH 0) If 2 OH CH 3
23,4 g 1-(3-Benzyloxy-4-methyl-phenyl)-1-oxo-2-(3-pfluörphenyl-propyl-benzylamino)-propan-p-Toluolsulfonat (Rohprodukt, F. 140-142° C werden in Wasser und überschüssiger Natronlauge aufgenommen und zur Gewinnung der Base viermal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 130 ml Ethanol, säuert mit 1 η Salzsäure und hydriert bei 60° C unter Zusatz von 2 g 10 %igem Palladium-Kohle-Katalysator mit Wasserstoff unter Schütteln. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme destilliert man ab und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um. Man erhält 5,8 g des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 14 7-149° C.23.4 g of 1- (3-benzyloxy-4-methyl-phenyl) -1-oxo-2- (3-pfluorophenyl-propylbenzylamino) -propane-p-toluenesulfonate (crude product, mp 140-142 ° C be The solvent is distilled off, the residue is dissolved in 130 ml of ethanol, acidified with 1N hydrochloric acid and hydrogenated at 60 ° C. with the addition of 2 g of 10% palladium After completion of the hydrogen uptake, the mixture is distilled off and the residue is recrystallized from acetone, giving 5.8 g of the hydrochloride of melting point 14 7-149 ° C.
Die Ausgangssubstanz wird wie folgt erhalten: ! 30 g p-Fluorphenyl-propyl-benzylamin-hydrochlorid werden mit 2 00 ml Wasser und überschüssiger konzentrierter Ammoniaklösung verrührt. Man schüttelt viermal mit Methylenchlorid aus und destilliert das Methylenchlorid ab. Der Rückstand wird in 240 ml Toluol ge-> löst, 17,9 g 2-Brom-1-(3-benzyloxy-4-methyl-phenyl)-propanon-(1) zugesetzt und die erhaltene LösungThe starting substance is obtained as follows :! 30 g of p-fluorophenyl-propyl-benzylamine hydrochloride are stirred with 2 00 ml of water and excess concentrated ammonia solution. It is extracted four times with methylene chloride and the methylene chloride is distilled off. The residue is dissolved in 240 ml of toluene overall> dissolved, 17.9 g 2-bromo-1- (3-benzyloxy-4-methyl-phenyl) -propanon- (1) was added and the resulting solution
18 Stunden am Rückfluß gekocht. Man stellt über Nacht In den Kühlschrank und saugt das HBr-SaIz des überschüssigen Ausgangsprodukts ab (14,9 g; F. 176-178° C). Das Toluolfiltrat wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 10 %iger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und viermal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird eingedampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Man säuert mi p-Toluolsulfonsäure an und fällt das entstandene p-Toluolsülfonat mit Petrolether aus (F. 140-142° C).Cooked for 18 hours at reflux. Place overnight in the refrigerator and aspirate the HBr salt of the excess starting product (14.9 g, mp 176-178 ° C). The toluene filtrate is distilled off in vacuo, the residue is made alkaline with 10% ammonia solution and extracted by shaking four times with methylene chloride. The dried methylene chloride solution is evaporated and the residue dissolved in acetone. The mixture is acidified with p-toluenesulfonic acid and precipitated p-toluene sulphonate formed with petroleum ether (mp 140-142 ° C).
25 30 3525 30 35
d,-£-1-(3-Methyl-4-hydroxy-phenyl)-1-hydroxy-2-/1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propylamines/-propand, - £ -1- (3-methyl-4-hydroxy-phenyl) -1-hydroxy-2- / 1- (3,4-dimethoxy-phenyl) -propylamines / propane
CH-CH-NH-(CH9) -. OH CH3 CH-CH-NH- (CH 9 ) -. OH CH 3
OCH.OCH.
10,5 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanol-tosylat werden nun zusammen mit 7,7 g d, •^'-3-Methyl-4-benzyloxy-norephedrin und 3,65 g Triethylamin in 60 ml n-Butanol umgesetzt. Man kocht 15 Stunden am Rückfluß, dampft im Rotationsverdampfer ein und nimmt den Rückstand in einem Chloroform-Wassergemisch auf. Man trennt die Phasen' und schüttelt die Chloroform-Phase zweimal mit verdünnter Natronlauge und zweimal mit Wasser aus. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat wird filtriert, eingedampft, in Essigester gelöst und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Am nächsten Tag Wird abgesaugt10.5 g of 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propanol-tosylate are now together with 7.7 gd, • ^ '- 3-methyl-4-benzyloxy-norephedrine and 3.65 g of triethylamine in 60 ml n- Butanol reacted. The mixture is refluxed for 15 hours, evaporated on a rotary evaporator and the residue is taken up in a chloroform-water mixture. The phases are separated and the chloroform phase is shaken twice with dilute sodium hydroxide solution and twice with water. After drying with potassium carbonate is filtered, evaporated, dissolved in ethyl acetate and acidified with alcoholic hydrochloric acid. The next day is sucked off
25\ und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 6,6 g 1-(3-Methyl-4-benzyloxy-phenyl)-1-hydroxy-2-/3-(3, 4-dimethöxyphenyl) -propylamino7~propän--hydrochlorid, welches bei 198-200° C schmilzt. Zur Abspaltung der Benzyl-Schutzgruppe werden 5,2 g der erhaltenen Benzylverbindung unter Zusatz von 0,5 g 10 %igem Palladium-Kohle-Katalysator in 55 ml 90 %igem Ethanol bei 50° C hydriert. Man filtriert, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. F. des Hydrochlorids: 188-189° C25 \ and recrystallized from ethanol. This gives 6.6 g of 1- (3-methyl-4-benzyloxy-phenyl) -1-hydroxy-2- / 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propylamino) propane hydrochloride, which is at 198-200 ° C melts. To split off the benzyl protective group, 5.2 g of the benzyl compound obtained are hydrogenated at 50 ° C. with addition of 0.5 g of 10% palladium-carbon catalyst in 55 ml of 90% ethanol. It is filtered, evaporated and the residue is recrystallized from isopropanol. F. of the hydrochloride: 188-189 ° C
35 Ausbeute: 3,3 g.35 Yield: 3.3 g.
Das d, -^-S-Methyl^-benzyloxy-norephedrin kann wie folgt erhalten werden:The d, - ^ - S-methyl ^ -benzyloxy-norephedrine can be obtained as follows:
36,2 g d, ^-S-Methyl-^-hydroxy-norephedrin (vergleiche Beispiel Π) werden in einer aus 13,1 g 85 %igen KOH und 100 ml Ethanol hergestellten alkoholischen Kalilauge aufgenommen. Man dampft im Vakuum ein, versetzt mit 22,8 g Benzylchlorid in 220 ml Dimethylformamid und rührt 100 Stunden bei 20° G. Nun dampft man im Rotationsverdampfer im Vakuum ein, nimmt in 130 ml Wasser auf und säuert mit Salzsäure an (pH 3). Die filtrierte Lösung wird mit Natronlauge alkalisch ge- ' stellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Man trocknet die Chloroformphäse mit Kaliumcarbonat, filtriert und dampft ein. Nach gründlichem Trocknen des Rückstandes im Vakuumtrockenschrank erhält man 35,2 g ά,-£ -3-Methyl-4-benzyloxy-norephedrin (F.: 95-96° C, Ausbeute: 65 %36.2 gd, ^ -S-methyl - ^ - hydroxy-norephedrine (see Example Π) are taken up in an alcoholic potassium hydroxide solution prepared from 13.1 g of 85% KOH and 100 ml of ethanol. The mixture is evaporated in vacuo, mixed with 22.8 g of benzyl chloride in 220 ml of dimethylformamide and stirred for 100 hours at 20 ° G. Now it is evaporated in a rotary evaporator in vacuo, taken up in 130 ml of water and acidified with hydrochloric acid (pH 3) , The filtered solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and shaken out with chloroform. The chloroform phase is dried with potassium carbonate, filtered and evaporated. After thorough drying of the residue in a vacuum oven, 35.2 g of ά, £ -3-methyl-4-benzyloxy-norephedrine are obtained (mp .: 95-96 ° C., yield: 65%).
15 der Theorie).15 of theory).
Analog Beispiel 5 werden die in Tabelle 2 aufgeführten d, ·€-Verbindungen der FormelAnalogously to Example 5, the d, · € compounds listed in Table 2 are of the formula
CH-CH-NH-(CH0)-^I Ii ί 3 CH-CH-NH- (CH 0) - ^ I Ii ί 3
OH CH3 OH CH 3
durch Umsetzung von d, ^-S-Methyl^-benzyloxy-norephedrin und dem entsprechenden Tosylat des Propanols R-(CH2)3-OH und anschließender Abspaltung der Benzyl- < schutzgruppen durch Hydrierung in jeweils 55 ml 90 %igem Ethanol bei 50° C in Gegenwart von 0,5 g 10 %igem Palladium-Kohle-Katalysator erhalten. Bei den Beispielen 7 und 8 ist in dem Ausgangs-Tosylat die phenolische Hydroxygruppe ebenfalls durch eine Benzylgruppe geschützt. Bei Beispiel 9 werden für die Hydrierung von 15 Aus-by reaction of d, ^ -S-methyl ^ -benzyloxy-norephedrine and the corresponding tosylate of the propanol R- (CH 2 ) 3-OH and subsequent cleavage of the benzyl <protecting groups by hydrogenation in each case 55 ml of 90% ethanol at 50 ° C in the presence of 0.5 g of 10% palladium-carbon catalyst. In Examples 7 and 8, in the parent tosylate, the phenolic hydroxy group is also protected by a benzyl group. In example 9, for the hydrogenation of 15
_ gangsverbindung 3 g Palladium-Katalysator verwendet (Lösungsmittel 15 ml Wasser und 300 ml Ethanol, Temperatur 58° C). Zur Herstellung der Ausgangssubstanz wird hier die Norephedrin-Verbindung mit dem 3-Cyclohexyl-propanol-tosylat 45 Stunden in 320 ml ButanolStarting compound 3 g of palladium catalyst used (solvent 15 ml of water and 300 ml of ethanol, temperature 58 ° C). For the preparation of the starting material, the norephedrine compound with the 3-cyclohexyl-propanol-tosylate is here for 45 hours in 320 ml of butanol
_p- und 27 ml Triethylamin unter Rückfluß erhitzt. / Bei Beispiel 10 werden für die Hydrierung von 17,8 g Ausgangsverbindung 1,5 g Katalysator verwendet (120 ml 90 %iges Ethanol, Temperatur, 55° C). Zur Herstellung der Ausgangssubstanz wird die Norephedrinn Verbindung mit dem entsprechenden Tosylat und 12,5 ml Triethylamin in 150 ml Ethanol 32 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt._p- and 27 ml of triethylamine heated to reflux. / Example 10 uses 1.5 g of catalyst (120 ml of 90% ethanol, temperature, 55 ° C) for the hydrogenation of 17.8 g starting compound. To prepare the starting substance, the norephedrine n compound with the corresponding tosylate and 12.5 ml of triethylamine in 150 ml of ethanol is heated for 32 hours with stirring and reflux.
toto
to Oto O
Beispiel-Nr.Example no.
(Hydrochlorid)(Hydrochloride)
Ausbeuteyield
Norephedrin AusgangsverbindungNorephedrine starting compound
Ausgangs-Verbindung R- (CH2) 3-0-TosylatStarting compound R- (CH 2 ) 3 -O-tosylate
Ausbeute vor Abspaltung der BenzylgruppenYield before cleavage of the benzyl groups
88-9088-90
7,7 g7.7 g
9,1 g9.1 g
4,6 g4.6 g
183-184183-184
OHOH
8,1 g8.1 g
12,3 g12.3 g
6,2 g6.2 g
.,
OHOH
207-209207-209
8,1 g8.1 g
12,3 g12.3 g
4,9 g4.9 g
175-76175-76
43,9 g43.9 g
gG
15,3 g15.3 g
180-82180-82
22 · g22 · g
gG
17,8 g17.8 g
* ' ·.* '·.
€-1-(3-Methyl-4-hydroxy-phenyl)-1-hydroxy--(3-phenylpropylamino)-propan€ -1- (3-methyl-4-hydroxy-phenyl) -1-hydroxy - (3-phenylpropylamino) propane
CH3 CH 3
ifif
OH CH3 OH CH 3
. ,, .
9,1 g -^-3-Methyl-4-hydroxy-norephedrin/ 10,0 g 3-Phenylpropylbromid, 6,1 g Triethylamin und 50 ml Butanol werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und nimmt den Rückstand in einem Methylenchlorid-Wasser-Gemisch\ auf. Die abgetrennte Methylenchloridphase wird zweimal mit verdünnter Ammoniaklösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibende Base löst man in Aceton und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Am nächsten Tag wird abgesaugt und getrocknet.9.1 g of 3-methyl-4-hydroxy-norephedrine / 10.0 g of 3-phenylpropyl bromide, 6.1 g of triethylamine and 50 ml of butanol are boiled under reflux for 8 hours. The solvent is distilled off on a rotary evaporator and the residue is taken up in a methylene chloride / water mixture. The separated methylene chloride phase is washed twice with dilute ammonia solution and once with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residual base is dissolved in acetone and acidified with alcoholic hydrochloric acid. The next day is sucked off and dried.
F. des Hydrochlorids: 181 - 182° CF. of the hydrochloride: 181-182 ° C
Ausbeute: 5,2g .Yield: 5.2g.
Die linksdrehende Ausgangs-norephedrinverbindung wird wie folgt erhalten: '., '.The levorotatory starting norephedrine compound is obtained as follows: '.,'.
33,3 g 2-Brom-1-(3-mefchyl-4-benzyloxy-phenyl)-propanon-(1)33.3 g of 2-bromo-1- (3-mofchyl-4-benzyloxyphenyl) -propanone (1)
j ·j ·
werden zusammen mit 21,8 g Dibenzylamin, 10,4 g Triethylamin und 200 ml Toluol 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man versetzt mit 100 ml Wasser, trennt abare boiled together with 21.8 g of dibenzylamine, 10.4 g of triethylamine and 200 ml of toluene for 12 hours with stirring at reflux. It is mixed with 100 ml of water, separates
und schüttelt die Toluolphase noch dreimal mit Wasser , aus. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat wird eingedampft und der Rückstand aus 50 ml Ethanol umkristallisiert. Die so erhaltene Dibenzylverbindung(F.: 77-80° C; Ausbeute: 32,7 g'j wird in einer alkoholischen Lösung (200 ml Ethanol und 8 ml Wasser) bei 55° C unter Zusatz von 2,0 g 10 %igem Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Man filtriert, dampft ein und trocknet im Vakuum. Die Ausbeute an d, ^-S-Methyl-^hydroxy-norephedrin ist 13,5 g.and the toluene phase is shaken out with water three more times. After drying with potassium carbonate, the mixture is evaporated and the residue is recrystallized from 50 ml of ethanol. The thus-obtained dibenzyl compound (F .: 77-80 ° C; yield: 32.7 g'j is dissolved in an alcoholic solution (200 ml of ethanol and 8 ml of water) at 55 ° C with the addition of 2.0 g of 10% Palladium-carbon catalyst is hydrogenated, filtered, evaporated and dried in vacuo The yield of d, ^ -S-methyl-hydroxy-norephedrine is 13.5 g.
200 g dieser d, ·£.-Norephedrin-Base werden in 2 Liter Ethanol gelöst und unter Rühren mit 276,4 g (-)-N-M-Methyl-2-phenyl-2-hydroxyethyl)-maleinsäuremonoamid versetzt. Man läßt über Nacht im Kühlschrank stehen und saugt das auskristallisierte Salz ab. Anschließend wird noch zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Die200 g of this d, · £. -Norephedrine base are dissolved in 2 liters of ethanol and treated with stirring with 276.4 g of (-) - NM-methyl-2-phenyl-2-hydroxyethyl) -maleinsäuremonoamid. It is allowed to stand overnight in the refrigerator and sucks off the crystallized salt. Subsequently, it is recrystallized twice from ethanol. The
— -7-20 - -7-20
so'erhaltenen 123,6 g des reinen Salzes LoCJ^ + 10,5° werden mit 185 ml Wasser und 141,5 2n NaOH verrührt. Nach ca. 5 Stunden saugt man ab und kristallisiert .123.6 g of the pure salt LoCJ + 10.5 ° are stirred with 185 ml of water and 141.5 ml of NaOH. After about 5 hours, filtered off and crystallized.
aus Ethanol um. Man erhält 39 g •^>-3-Methyl-4-hydroxy-from ethanol. 39 g • ^ obtained> -3-methyl-4-hydroxy
norephedrin, welches bei 171-173° C schmilzt.norephedrine, which melts at 171-173 ° C.
Mg/100 ml Methanol): -15,9°Mg / 100 ml methanol): -15.9 °
.. ρ.25 .· ·.. ρ.25 · ·
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