DD222015A5

DD222015A5 - Verfahren zur herstellung von 1-substituierten azetidin-3-ol-derivaten

Info

Publication number: DD222015A5
Application number: DD84262630A
Authority: DD
Inventors: Alexander F Orr
Original assignee: Shell Int Research
Priority date: 1983-05-04
Filing date: 1984-05-02
Publication date: 1985-05-08
Also published as: IL71722A; EP0125714A1; AU563050B2; AU2758684A; ES532098A0; DE3467345D1; ES8505947A1; SU1318156A3; US4560507A; ATE30718T1; CS324584A2; KR840009086A; GB8312104D0; JPS59206350A; HUT34002A; ZA843258B; IL71722A0; EP0125714B1; BR8402056A; HU191682B

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Azetidin-3-ol-Derivaten der Formel: (Formel I) oder eines Säurehalogenids davon, worin R exp 1 eine Arylmethylgruppe darstellt und R exp 2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist , das umfaßt: (Formel II) worin Hal ein Halogenatom ist, mit einem primären Amin der Formel: R exp 1-NH ind 2 (b) Zyklisierung des resultierenden Additionsproduktes der Formel: (Formel) in einem wässrigen Medium zur Bildung des Säurehalogenids der Verbindung der Formel I und (c) wenn die freie Hydroxyverbindung der Formel I verlangt wird. Behandlung des Säurehalogenids mit einer Base. Bei den Verbindungen handelt es sich um Zwischenverbindungen, zum Beispiel für die Herstellung von Azetidin-3-carbonsäurederivaten, die das Pflanzenwachstum regulierende Eigenschaft besitzen.

Description

Herstellung von !-substituierten Az e t i d i η - 3-öl-De riya teQ ;

Anwendungsgebiet _ der^ Er f in du ng :

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung !-substituierter Azetidin-3-ol-Derivate, bei denen es sich um Zwischenyerbindungen für die Herstellung biologisch aktiver Verbindungen handelt·

Charakteristik der be ka η η t eτι t:ecj}jTigj;j^eji_T

Aus G. Org. Chem» 3J7, 3853 (1972) ist zum Beispiel bekannt, daß l-3enzhydrylazetidin~3~ol durch die Umsetzung- von Benzhydrylamin und Epichlorhydrin in Methanol hergestellt werden kann· Allerdings ist der Einbau einer Benzhydry!gruppe für einen wirtschaftlich tragbaren Syntheseweg sehr unzweckmäßig, weil durch die Größe dieser Gruppe die Masse des zu verarbeitenden Materials sehr vergrößert wird und sie erst entfernt wird, wenn ihre Schutzfunktion nicht mehr gebraucht wird. Es wäre wirtschaftlich sehr zu begrüßen, wenn eine weniger voluminöse Schutzgruppe als die Benzhydrylgruppe verwendet werden könnte, aber bisherige Versuche, Epichlorhydrin mit e'jnem primären Amin wie Benzylamin umzusetzen, haben zu keinerlei nennenswerter Ausbeute des verlangten zyklisierten Azetidinproduktes geführt.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Anwendung eines wäßrigen Reaktionsmediums die Möglichkeit bietet, brauchbare Mengen von !-substituierten Azetidinen von einem Epoxidhalogenid und weniger voluminösen Aminen wie Benzylamin zu gewinnen» Daher betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von !-substituierten Azetidin-3-ol-Derivaten der Formel:

• 30. hi nil Jt-. * 1 VvUOw

1 oder eines Säurehalogenids davon, worin R eine Arylmethylgruppe darstellt und R ein vVasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt, in der die Alkylkomponente bis zu 8 Kohlenstoffatome enthält; das folgende Schritte umfaßt:

(a) Umsetzung eines Epoxidhalogenids der Formel:

R² - CH - CH - CH₀HaI II

worin Hai ein Halogenatom darstellt und R die oben erläuterte Bedeutung hat, mit einem primären Amin der Formel:

R¹ - NH₂ III

worin R die oben erläuterte Bedeutung hat, zur Bildung eines Additionsproduktes der Formel:

R¹ - NH-CH- CH - CH₀ - Hal IV \ \ ² R* OH

(b) Zyklisierung des Additionsproduktes in einem wäßrigen Medium zur Bildung des Säurehalogenids der Verbindung der Formel I, und

(c) wenn die freie Hydroxyverbindung der Formel I verlangt wird. Behandlung des Säurehalogenids mit einer Base.

Die Gruppe R stellt vorzugsweise eine Monoarylmethylgruppe, am besten Benzyl, dar; R bedeutet ein Halogenatom und Hai

steht für ein Chloratom«,

Schritt (a)„ die Umsetzung des EpoxidSialogenids der Formel ; Il mit dem primären Amiri"der.Formel III, wird vorzugsweise durch Vermischen der Reaktionsmittel in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff lösungsmittel wie Gyclohexan, ausgeführt« Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen IO ° und 50 ⁰C und entsprechende Reaktionszeiten betragen 12 bis 36 Stunden. Das Additionsprodukt der Formel IV kann mit Hilfe herkömmlicher Verfahren aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden und auf Wunsch gereinigt werden,, zum Beispiel durch Rekristallisation vor Schritt (b).

Die, Zyklisierung des Additionsproduktes der Formel IV wird in einem wäßrigen Medium vorgenommen, bei dem es sich um Wasser selbst oder ein Gemisch aus wasser und einem organischen Lösungsmittel handeln kann. Das organische Lösungsmittel kann aus einer breiten Palette organischer Verbindungen ausgewählt werden, zum Beispiel unter Kohlenwasserstoffen wie Toluol, Halogenkohlenwasserstoffen wie Kohlenstoff tetrach^orid, Tetrachlorethan oder Brombenzolalkoholen wie Methanol* Isopropanol oder n-Butanol, Ketonen wie Methylisobutylketon, Cycloethern wie Dioxan, Estern wie Ethylacetat oder Nitroverbindungen wie Nitrobenzol. Dar Anteil des Wassers in dem Gemisch beträgt am.besten 25 bis Volumen^* Der Zyklisierungsschritt (b) wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel 50 bis 150 ⁰G ausgeführt» Am besten wird die Zyklisierung beim Siedepunkt des wäßrigen Mediums unter Rückfluß vorgenommen.

Das Zwischenprodukt des Zyklisierungsschrittes (b) ist das Säurehalogenid des !-substituierten Azetidin-3-ols von Formel I. Durch die Behandlung dieses Säurehalogenids in Schritt (c) mit einer Base, zum Beispiel einem Alkalimetallhydroxid, entsteht die entsprechende Hydroxyverbindung der Formel"I, die gewonnen und mit Hilfe herkömmlicher Verfahren gereinigt werden kann.

Wie oben erläutert wurde, handelt es sich bei den 3-substituierten Azetidin-3-ol-Derivaten der Formel I um nützliche Zwischenverbindungen· So können sie mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen, zum Beispiel über das entsprechende 3-Cyanoazetidinderivatf in Azetidin-3-carbonsäurederivate umgewandelt werden, die das Pflanzenwachstum regulierende Eigenschaften aufweisen, vor allem die Eigenschaften, die zur Sterilisierung der männlichen Teile von Pflanzen führen.

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert,

Beispiel 1; Herstellung von i-Benzylazetidin^-ol

^; Ca) Epichlorhydrin (46,25 g) und Benzylamin (53,5 g) in Cyclohexan (250 ml) wurden 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur miteinander verrührt. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert und aus Toluol auskristal-, lisiert, ujm N-Benzyl-3-amino-1-chlorpropan-2-ol in Form eines kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 71 ⁰C in einer Ausbeute von ^ % zu gewinnen,

(b) N-Benzyl-3-amino-1-chlorpropan-2-ol (10 g, hergestellt J wie unter (a)) wurde unter Rückfluß in Wasser (150 ml) 24· Stunden lang unter Rühren gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die wäßrige Lösung von unlöslichem Material abgegossen und durch die Zugabe von festem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das sich abtrennende öl wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromato-

-5.OlZ 19Si-¹M ü:M) 3

graphie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton als Elu-¹ ierungsmittel gereinigt, worauf die Rekristallisation aus Toluol folgte, um l~Benzylazatidin~3-ol in Form eines kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt.von 64,5 bis 65,5 ⁰C in einer Ausbeute von 27 % zu gewinnen.

Analyse:

Berechnet für ^cio^H13^{NO: C 73}'⁶ ^ ^{H 8/0} " ^{N 8}'⁶ ^ Gefunden ' : C 73,5 % H 8,3 % N 8,6 %

NMR (CDCl₃) . 2,95 (m, 2H);' 3,60 (m, 4H), 4,40

, (m, IH); 7,30 "(m, 5H); 3,30 (IH, breit, 011)

Beispiele 2 bis 12:

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 vjurde wiederholt, nur wurde in Schritt (b) das Wasser durch ein 1:1 Volumengemisch von Wasser und organischem Lösungsmittel ersetzt. Die Ergebnisse dieser Beispiele sind in Tabelle I zusammengestellt.

Vergleichsversuche

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, nur wurde in Schritt (b) das Wasser nacheinander durch Ethandiol, Acetonitril, Methanol und Butanol ersetzt. In keinem Fall wurde l-3enzylazetidin-3-ol„ gebildet.

Tabelle I

Beispiel	Organische Lösungsmittel	Ausbeute an 1-Ben-
	komponente	zylazetidin-3-ol, %
2	Toluol	28
3	Tetrachlorethan	27
4	n-Butanol	26
5	Brombenzöl.	25
6	Methanol	26
7	Nitrobenzol	25
8	Isopropanol	26
- 9	MethylisobutyIketon	26
10	Dioxan	27
11	Kohlenstoff te tra chloric]	27
12	Ethylacetat	25

Claims

Patentansprüche; . ,

1. Verfahren zur Herstellung von l-substituierten Azetidin-3-ol-Derivaten der Formel: ' ,

oder eines Säurehalogenids davon, worin R eine Arylme-

2 '

thylgruppe darstellt und R ein Vi/asserstof fatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt, in.der die Alky!komponente bis zu 8 Kohlenstoffatorae enthält, gekennzeichnet dadurch, daß es folgende Schritte umfaßt:

(a) Umsetzung eines Epoxidhalogenids der Formel:

R² - CH - CH - CH₂HaI II

worin Hai ein Halogenatom darstellt und R die oben angeführte Bedeutung hat, mit einem primären Amin der Formel:

: I

R¹ - NH₂ III

ι '·

worin R die oben erläuterte Bedeutung hat, zur Bildung eines Additionsproduktes der Formel:

R¹ - NH - CH - CH - CH₂ - Hai , IV R² OH

(b) Zyklisierung des Additionsproduktes in einem wäßrigen Medium zur Bildung des Säurehalogenids der Verbindung der Formel I, und

(c} wenn die freie Hydroxyverbindung der Formel I verlangt wird, Behandlung des Säurehalogenids mit einer Base.
2. Verfahren nach Anspruch.1, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ eine Benzylgruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom darstellt und Hai ein Chloratom darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem wäßrigen Medium in Schritt (b) entweder um Wasser oder ein. Gemisch von Wasser und einem unter Kohlenwasserstoff, Halogenkohlenwasserstoff, Alkohol, Keton,' Cycloether, Ester oder Nitroverbindung ausgewählten organischen Lösungsmittel handelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Anteil von Wasser in dem Gemisch 25 bis 75 Volumenprozent beträgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Zyklisierung in Schritt (b) bei einer zwischen ί

geführt wird.

ner zwischen 50 C und 150 ⁰C liegenden Temperatur aus-
6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Zyklisierung von Schritt (b) unter Rückfluß am Siedepunkt des wäßrigen Mediums vorgenommen wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Behandlung in Schritt (c) mit einem Alkalimetallhydroxid ausgeführt wird.
8. 1-substituierte Azetidin-3-ol-Derivate nach Formel I, gekennzeichnet dadurch, daß sie nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 hergestellt worden sind,

Anwendung von 1-substituierten Azetidin-3-ol-Derivaten der Formel I, die nach einem Verfahren nach einem der