DD222601A1 - Verfahren zur herstellung einer cis-diammin-platin(ii)-komplexloesung - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer cis-diammin-platin(ii)-komplexloesung Download PDFInfo
- Publication number
- DD222601A1 DD222601A1 DD26072384A DD26072384A DD222601A1 DD 222601 A1 DD222601 A1 DD 222601A1 DD 26072384 A DD26072384 A DD 26072384A DD 26072384 A DD26072384 A DD 26072384A DD 222601 A1 DD222601 A1 DD 222601A1
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- cis
- days
- diammine
- platinum
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 11
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 4
- PGJBQBDNXAZHBP-UHFFFAOYSA-N Dimefox Chemical compound CN(C)P(F)(=O)N(C)C PGJBQBDNXAZHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2] UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 208000005925 vesicular stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung einer cis-diammin-Platin(II)-Komplexloesung, wobei das Ziel darin besteht, eine cis-diammin-Platin(II)-Komplexloesung zu erhalten, die gute antivirale Eigenschaften mit deutlich verbesserter Zellvertraeglichkeit verbindet. Diese Aufgabe wird in der Weise geloest, dass cis-diammin-dichloro-Platin(II), vorwiegend in der festen kristallinen Form, in nahezu beliebigen Konzentrationen in frisch gereinigtem, destilliertem Dimethylsulfoxid bei Temperaturen im Bereich der fluessigen Phase in Loesung gebracht wird und anschliessend die so erhaltene, gleichgewichtsbedingte Loesung nach 2 Tagen bis 360 Tagen mit waessrigen physiologischen Medien im Verhaeltnis 1:50 bis 1:50 000 verduennt wird.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer cis-diammin-P!atin(ll)-Komplexlösung, einer Verbindung, deren potentielles Einsatzgebiet in der Bekämpfung von Viruserkrankungen liegt.
Als Anwendungsgebiet der Erfindung ist somit die pharmazeutische Forschung und Industrie anzusehen.
Cis-diammin-Dichloro-Platin(ll) — cis-DDP — als Prototyp der bekannten cis-diammin-Platin(ll)-Komplexlösungen ist ein klinisch eingeführtes Cancerostatikum, vorzugsweise zur Behandlung von Urogenital- und Tumoren im KopfVHalsbereich. Die cis-DDP-Synthese selbst ist frei von Schutzrechten; es sind jedoch Patente zu besonderen Applikationsformen dieses Wirkstoffes bekannt (so z. B. DD 142293, DD 157762).
Die immunsuppressive Wirkung von cis-DDP bei der Behandlung bösartiger Geschwülste schränkt die Fähigkeit des Körpers zur Abwehr von Sekundärinfektionen ein und kann den Verlauf einer Krebstherapie ungünstig beeinflussen. Bekannt ist seit M.J.CIeare „Platinum Coordination Complexes in Cancer Chemotherapy", Springer New York (1974) weiterhin die antileukämische Unwirksamkeit und eine hohe Toxizität von Umsetzungsprodukten des mit zyklischen Aminen substituierten cis-DDP (genauer: des cis-diammin-PlatinflO-Neutralkomplexes), vorzugsweise von cis-diammin-dichloro-Platinfll), mit Dimethylsulfoxid (kurz: DMSO).
Bekannt ist seit dem systematischen Untersuchungen von E.Tonewu.a., ZbI. Bakt. Hyg. I.Abt. Orig. A 250 (1981)417 ff., die gute antivirale in vitro-Wirkung des cis-diammin-Platin(ll)-Neutralkomplexes. Zum antiviralen Verhalten und zur Zellverträglichkeit der bisher bekannten cis-diammin-Platin(ll)-Komplexlösungen waren bis dato nur vereinzelte, wenig systematische Untersuchungen bekanntgeworden (L.Kutinova u.a., Neoplasma [Brat] 19 [1972] 453 ff.; L.Kutinova u.a.. Arch, ges. Virusforsch. 39 [1972] 196 ff.; H.C.Harder, Recent Results in Cancer Research [1974] 98 ff.; J.J. Roberts u.a., Biochimie [1978] 869 ff.; W.Achterrath u.a., Firmenschrift der Bristol-Meyers GmbH [1979]; P.Carde u.a.. Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys.7[1981]929ff.; LC.Erickson u.a., Cancer Res. 41 [1981]2791 ff.; G.Laurent u.a., Cancer Res. 41 [1981] 3347 ff. und H.H.Kohl u.a., Chem. Biol. Interaction 24 [1979] 209 ff.). Von diesen Autoren wird die hohe, gegenüber verschiedenartigen Zellen unterschiedliche Toxizität von cis-DDP-Lösungen im wäßrigen System herausgestellt.
Ziel der Erfindung ist es, eine cis-diammin-PlatindO-Komplexlösung zu erhalten, die gute antivirale Eigenschaften mit deutlich verbesserter Zellverträglichkeit verbindet.
Darlegung des Wesens der Erfindung . · .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer cis-diammin-Platin(ll)-Komplexlösung zu entwickeln, das zu einer Wirkstofflösung führt, die gute antivirale Eigenschaften mit deutlich verbesserter Zellverträglichkeit kombiniert und so die Nachteile der bisher bekannten cis-diammin-P!atin(ll)-Komplexlösungen vermeidet. Auf an sich bekannte Weise wurde zunächst gefunden, daß nach Lösen von festem cis-diammin-dichloro-Platin(ll) (kurz: cis-DDP) in gereinigtem Dimethylsulfoxid (DMSO) der Wirkstoff cis-DDP eine chemische Reaktion mit dem Solvens eingeht. Die diesem Phänomen zugrunde liegende chemische Reaktion läßt sich durch das Schema
Z=±
beschreiben. "
Lösungen von cis-DDP in DMSO verändern in Abhängigkeit vom Alter der Lösungen ihre elektrische Leitfähigkeit. Das Gleichgewicht ist nach 12 Stunden weitgehend eingestellt. Eine geringfügige Verschiebung auch nach dieser Zeit zeigt aber weitere zeitabhängige chemische Veränderungen an.
Auch hochdruckflüssigkeitschromatografische — HPLC — Untersuchungen belegen, daß cis-DDP beim Auflösen in DMSO rasch eine chemische Reaktion mit dem Solvens eingeht. Nach 16 Stunden bis 20 Stunden ist die mit dieser Methode nachweisbare Veränderung noch nicht vollständig beendet.
Es wurde weiter gefunden, daß nach Ausführung folgender Verfahrensschritte
— Lösung von cis-DDP aus der festen, kristallinen Form in nahezu beliebigen Konzentrationen in frisch gereinigtem, destilliertem DMSO bei Temperaturen im Bereich der flüssigen Phase,, vorzugsweise bei einer Temperatur von 25°C, und
— anschließendem Verdünnen der so erhaltenen gleichgewichtsbedingten Lösung nach 2 Tagen bis 360 Tagen, vorzugsweise nach 2 Tagen bis 120 Tagen, mit wäßrigen, physiologischen Medien im Verhältnis 1:50 bis 1:50000, vorzugsweise im Verhältnis 1:200, '
eine cis-diammin-PlatinOO-Komplexlösung erhalten wird, die unter Beibehaltung der antiviralen Wirkung überraschend eine im Vergleich zum System cis-DDP/H20 erhöhte Zellverträglichkeit aufweist (siehe auch Tabelle 1). Durch Leitfähigkeitsmessung oder HPLC wird hierbei geprüft, daß die verfahrensgemäß bereitete cis-diammin-Platin(ll)-Kompiexlösung vorliegt.
-2- 260 723 1
Dievirostatische Aktivität der verfahrensgemäß bereiteten cis-diammin-PlatindO-Komplexlösung ist, wie vergleichende Untersuchungen zeigen, ebenso hoch wie die von cis-DDP bei gleicher Konzentration in anderen Medien, vorzugsweise in Wasser oder in Dimethylformamid. Auf Grund der besseren Zellverträglichkeit von cis-diammin-PlatinÖO-Komplexlösungen sind im Vergleich zu den Systemen in Wasser oder Dimethylformamid hier jedoch höhere Wirkstoffkonzentrationen einsetzbar, wie Tabelle 1 ausweist.
Vergleichende Untersuchungen haben weiterhin gezeigt, daß von DMSO in einer Konzentration von 0,5% in proteinfreier Hankslösung keine antivirale Wirkung ausgeht.
Die verfährensgemäßbereitete cis-diammin-Platin(ll)-Komplexlösung hat den Vorteil, daß
— sie bei deutlich verbesserter Zellverträglichkeit sich in bezug auf ihre antiviralen Eigenschaften auf dem gleichen Niveau befindet, wie die bekannten cis-DDP-Wirkstofflösungen (Wasser, Dimethylformamid) und
— dieser positive Effekt über einen langen Zeitraum (Prüfung erfolgte bis zu 360 tagen) ohne Verlust ununterbrochen erhalten bleibt . ; " , v ' · · .
1.1. Bereitung der cis-diammin-PlatinflO-Komplexlösung
Festes, kristallines cis-DDP wird in gereinigtem DMSO — sowie für Vergleichszwecke in Dimethylformamid — bei 250C gelöst; c = 50mmol/l. Diese Stammlösungen werden nach dem Ansetzen unter Lichtausschluß bei 4°C aufbewahrt. Aus diesen Stammlösungen wird nach 2 Tagen bis 360 Tagen, bevorzugt nach 2 Tagen bis 120 Tagen, eine Verdünnung in physiologischen Medien 1:200 oder mehr vorgenommen, so daß z.B. die DMSO-Konzentration 0,5% oder weniger beträgt. In der für Vergleichszwecke wäßrigen Stammlösung (c = 50 mmol/l) ist die Substanz suspendiert, da die Löslichkeit des Wirkstoffes in Wasser 1 mg/ml = 3,3 mmol/l beträgt.
1.2. Darlegung der Eigenschaften der verfahrensgemäß hergestellten Komplexlösung -
— Prüfung auf antivirale Wirkung
Zellkülturen, Züchtung, verwendete Medien, Virusstämme und Titerbestimmungen wie auch die Versuchsdurchführungen entsprechen den Angaben in M.Tonewu.a., ZbI. Bakt. Hyg. I.Abt. Orig. A 249 (1981) 269 ff. sowie in M.Tonewu.a., ZbI. Bakt. Hyg. I. Abt. Orig. A 249 (1981)421 ff. ' , ,
— Prüfung auf zytotoxische Wirkung
Die angegebenen cis-diammin-PlatinllO-Komplexlösungen wurden aus den entsprechenden Stammlösungen in Erhaltungsmedien mit einem beliebigen Serum, vorzugsweise mit 2% Kälberserum, verdünnt und unmittelbar danach auf 2 Tage alte Monolayerkulturen aufgetragen:
Die Zellen wurden mikroskopisch auf morphologische Veränderungen kontrolliert. Es wurden die Konzentrationen als maximal tolerierte Dosen (MTD) angegeben, die am 2. bzw. 5. Beobachtungstag gegenüber den unbehandeiten Zellkontrollen keine zytotoxische Veränderung hervorriefen.
— Untersuchungen zur antiviralen Aktivität von cis-DDP; Wirkung auf extrazelluläres Virus in proteinfreien Medien
In Tabelle 2 sind die Ergebnisse der Inaktivierung verschiedener Viren in Abhängigkeit vom Alter der Stammlösung in verschiedenen Lösungsmitteln dargestellt.
Eine frisch bereitete Lösung von cis-DDP (c = 250μ.ΓηοΓ/Ι) in proteinfreier Hankslösung erwies sich unabhängig vom Lösungsmittel für L-wie auch für FL-Zellen immer als stark zytotoxisch, obwohl die Einwirkungszeit auf Zellkulturen bei dieser Versuchsanordnung nur ca. 1 Stunde (Virusadsorption nach derVirusinaktivierung) bei Zimmertemperatur betrug, da dann eine weitere Verdünnung im. Verhältnis .1:5 durch Zugabe von Erhaltungsmedien erfolgte.
Eine gealterte, verfahrensgemäß hergestellte Komplexlösung war jedoch noch in einer Konzentration von 250μΐηοΙ/Ι verträglich und inaktivierte VSV, Vaccinia wie auch Adenovirus Typ 5 in dieser wie auch in wesentlich geringeren Dosen.
— Untersuchungen zur Stabilität der biologischen Wirkung einer verfahrensgemäß bereiteten cis-diammin-Platin(ll)-Komplexlösung
Eine verfahrensgemäß bereitete cis-diammin-Platin(ll)-Komplexlösung wurde in den aus Tabelle 3 ersichtlichen Zeitabstanden unter weiterer Verdünnung auf antivirale Wirkung'untersucht. In einem Zeitraum von 9 Monaten hat sich die Effektivität bezüglich der inaktivierung von Vaccinia-, Vesikularstomatitis- wie auch Andenovirus Typ 5 nahezu unverändert erhalten.
Verträglichkeit von Cis-diammin-PlatindO-Komplexlösung für Hühnerembryonal- und L-Zellen in Abhängigkeit vom Lösungsmittel und vom Alter der Stammlösung nach weiterer Verdünnung in Erhaltungsmedium mit 2% Kälberserum
| Lösungsmittel | Aufbewahrungsdauer der | . Maximai verträgliche Dosis | 7,8 |
| Stammlösung b.4°C | am 5. Beo | 62,5 | |
| 125,0 | |||
| bachtungstag nach Wirkstoffzugabe in | 250,0 | ||
| Tage | in/umol/l | ||
| verfahrensgemäß | o .' | 7,8 | |
| bereitete | 1 "." ,' | Hühnerembryonalzellen L-Zellen | 7,8 |
| cis-diammin- | 3 | 31,25 | 15,6 |
| Platin(ll)- ' - | 62,5 | 15,6 | |
| Komplexlösung | 125,0 ' | 7,8 | |
| System | o' | 250,0 | 7,8 |
| cis-DDP/Wasser | 1 .·.' | ||
| 3 | 15,6 | ||
| 5 ' . | 15,6 | ||
| System | 0 | ; 31,25 | |
| cis-DDP/ | . 8 : | 31,25 | |
| Dimethylformamid | 31,25 | ||
| 31,25 | |||
-3- 260 723 1
Antivirale Wirkung von cis-diammin-PlatinOO-Komplexlösung in Abhängigkeit vom Lösungsmittel und vom Alter der Stammlösung (c = 50mmol/l)
Virus
Lösungsmittel Aufbewahrungsdauer d. Stammlösung bei 4°C
Tage
Titerreduktion nach einstündiger Behandlung des extrazellulären.Virus in Prozentzur Kontrolle1' Substanzkonzentratibn in/xmol/l 250
Vaccinia
VSV
Adeno Typ 5
DMSO21 Aqua dest.
DIFO DMSO21
Aqua dest. DIFO
DMSO21
Aqua dest. DIFO
| 100/toxisch | 68 |
| 95 | 36 |
| 100 | 91 |
| 100 | 98 |
| 98 | 78 |
| 80 | 65 |
| 99 | 47 |
| 99 | 97 |
| toxisch | . 100 |
| toxisch | 98 |
| toxisch | 99,89 |
| 99,99 | 99,98 |
| 99,98 | 99,0 |
| toxisch | 93,20 |
| 99,53 | |
| toxisch | 93,20 |
| toxisch | |
| toxisch | 99,53 |
| 99,82 | |
| toxisch | . 93,20 |
| 99,78 | 99,32 |
| toxisch | 99,84 |
| toxisch | 90,26 |
1) Berechnung: Bei Vacciniavirus aus der Differenz der plaquebildenden Einheiten, bei den anderen Viren aus der Differenz der TCID50.
2) DMSO, wie verfahrensgemäß beschrieben
Antivirale Wirkung einer verfahrensgemäß bereiteten cis-diammin-Platin(l!)-Kompfexlösung (c = 50mmol/l) in Abhängigkeit vom Älter -
Virus
Konzentration
μ.ΓΤΐρΙ/1 Einstündige Einwirkung auf zeilfreies Virus in proteinfreier Lösung; Titerdifferenz zur unbehandelten Kontrolle in Prozent Wochen 3 Monate 6 Monate 9 Monate
| Vaccinia | 250 |
| 25 | |
| VSV | 250 |
| 25 | |
| Adeno | 250 |
| Typ 5 | 25 |
| 100 | Ί00 | 100 | 100 |
| 87 | 74 | 77 | 69 |
| 99,99 | 99,99 | 99,99 | 99,99 |
| 99,98 | 99,72 | 98,26 | 99,68 |
| 99,9 | 99,97 | 99,9 | 99,82 |
| 0 | nicht | 0 | 98,2 |
| signifikant |
Claims (2)
- -1- 260 723Erfindungsansprüche:1. Verfahren zur Herstellung einer cis-diammin-PlatinOll-Komplexlösung aus festem, kristallinem cis-diammin-dichloro-Platin(ll) (kurz: cis-DDP), gekennzeichnet dadurch, daß man cis-DDP in nahezu beliebigen Konzentrationen in frisch gereinigtem, destilliertem Dimethylsulfoxid bei Temperaturen im Bereich der flüssigen Phase löst, die so erhaltene gleichgewichtsbedingte Lösung nach 2 Tagen bis 360 Tagen mit wäßrigen physiologischen Medien im Verhältnis 1:50 his 1:50000 verdünnt und diese Lösung unmittelbar zum Einsatz bringt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man cis-DDP in einer Konzentration von c = 50mmol/l in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 250C löst, die so erhaltene gleichgewichtsbedingte Komplexlösung nach 2 Tagen bis 120 Tagen mit wäßrigen physiologischen Medien im Verhältnis 1:200 verdünnt und die Lösung unmittelbar zum Einsatz bringt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26072384A DD222601A1 (de) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Verfahren zur herstellung einer cis-diammin-platin(ii)-komplexloesung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26072384A DD222601A1 (de) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Verfahren zur herstellung einer cis-diammin-platin(ii)-komplexloesung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD222601A1 true DD222601A1 (de) | 1985-05-22 |
Family
ID=5555196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD26072384A DD222601A1 (de) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Verfahren zur herstellung einer cis-diammin-platin(ii)-komplexloesung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD222601A1 (de) |
-
1984
- 1984-03-09 DD DD26072384A patent/DD222601A1/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH655852A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer gefriergetrockneten pharmakologischen cis-platin-zusammensetzung. | |
| DE60006810T2 (de) | Dicarboxylato-diamin-platin-derivate und zusammensetzungen die diese als antitumormittel enthalten | |
| DE2710327C3 (de) | Verwendung von Benzaldehyd | |
| DE2611725A1 (de) | Zinksulfadiazin und dieses enthaltende dermatotherapeutische mittel zur behandlung von verbrennungen | |
| DE60116359T2 (de) | Kahalalid f formulierung | |
| DE2323187C2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten, pulverförmigen Secretinzubereitung | |
| DE3000743C2 (de) | Arzneipräparat auf der Basis eines Salzes der Acetylsalicylsäure und einer basischen Aminosäure | |
| DE3740588C2 (de) | Temperaturstabiles Breitband-Antibiotikum | |
| DE2753312A1 (de) | Heteropolyanionverbindungen, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE69016087T2 (de) | Stabile Lösungen von Rebeccamycinderivaten sowie deren Herstellung. | |
| EP0817623B1 (de) | Arzneistoffe zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
| DE3619426A1 (de) | Mittel zur erhoehung der widerstandskraft gegen erkaeltungskrankheiten bei patienten mit eingeschraenkter lungenfunktion | |
| DE3112272C2 (de) | ||
| DD222601A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer cis-diammin-platin(ii)-komplexloesung | |
| DE69427595T2 (de) | Antitumormittel auf basis von carboplatin und herstellung desselben | |
| DE69115102T2 (de) | Stabilisator für eine 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide enthaltende Zusammensetzung und Stabilisierungsverfahren. | |
| AT395943B (de) | Pharmazeutische waessrige formulierungen, die ein piperidinylcyclopentylheptensaeure-derivat enthalten | |
| DE60219770T2 (de) | Krebsmittel | |
| DE1620177C3 (de) | N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP2026789A2 (de) | Neue, an der tumorphysiologie orientierte formulierung eines zytostatikums, insbesondere von cis-platin | |
| DE2461570C3 (de) | Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3236191C2 (de) | Chlorhexidin-Dinaproxenat, Verfahren zu dessen Herstellung, sowie dieses enthaltende anti-entzündliche, desinfizierende und anti-bakterielle Zusammensetzung | |
| DE2724608C2 (de) | 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE3877499T2 (de) | 2,6-diamino-3-phenyl-azo-pyridin enthaltendes tier- und humanarzneimittel mit antiviraler und antitumoraler aktivitaet. | |
| AT408837B (de) | Verwendung von caroverin und/oder caroverin. hydrochlorid zur herstellung von als antioxidantien wirkenden zusammensetzungen und/oder von neuroregenerativen zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |