DD223702A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,8-DIHYDROXY-10-ACYL-9-ANTHRONES - Google Patents

PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,8-DIHYDROXY-10-ACYL-9-ANTHRONES Download PDF

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DD223702A5 DD84263131A DD26313184A DD223702A5 DD 223702 A5 DD223702 A5 DD 223702A5 DD 84263131 A DD84263131 A DD 84263131A DD 26313184 A DD26313184 A DD 26313184A DD 223702 A5 DD223702 A5 DD 223702A5
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Abstract

1,8-Dihydroxy-10-acyl-9-anthrone werden hergestellt, indem man 1,8-Dihydroxy-9-anthron mit einem Saeurechlorid in Gegenwart von 2,6-Dimethylpyridin umsetzt.1,8-Dihydroxy-10-acyl-9-anthrones are prepared by reacting 1,8-dihydroxy-9-anthrone with an acid chloride in the presence of 2,6-dimethylpyridine.

Description

Titel der Erfindung: . - . Title of the invention :. -.

Verfahren zur Herstellung von l,8-Dihydroxy-10-acyl-9-anthronen .Process for the preparation of l, 8-dihydroxy-10-acyl-9-anthrones.

Anwendungsgebiet der Erfindung:Field of application of the invention:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Herstellung von L,8-Diyhdroxy-10-acyl-9-anthronen. ·The application of the present invention is in the field of production of L, 8-dihydroxy-10-acyl-9-anthrones. ·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Characteristic of the known technical solutions :

Die in der 10-Stellung substituierten 1,8-Dihydroxy-9-anthrone sind seit einigen Jahren als Ersatz von Dithranol verwendet worden, das seit 1916 . bekannt ist und zur Behandlung von Psoriasis verwendet wurde und das Haut und Kleidung stark fleckig macht 'und die Haut stark entzündet.The substituted in the 10-position, 1,8-dihydroxy-9-anthrones have been used for some years as a replacement of dithranol, since 1916. is known and used to treat psoriasis and makes the skin and clothing heavily stained 'and the skin is highly inflamed.

Die Strukturformel der l,8-Dihydroxy-10-acyl-9-anthrone ist wie folgt:The structural formula of the l, 8-dihydroxy-10-acyl-9-anthrone is as follows:

HO 0 OHHO 0 OH

O=C-R . . . ..O = C-R. , , ..

in welcher R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen'ist. Die Verbindungen sind gemäß der FI-PS 57743 hergestellt worden, indem man Anthralin in siedendem Benzol mit einem Säurechlorid in Anwesenheit von Pyridin reagieren läßt. Das Säurechlorid wird in einem Überschuß von 20 % verwendet. Die Reaktionsmischung wird -unter Rückfluß 10 Stunden zum Sieden erhitzt,' und das Produkt wird aus Essigsäure kristallisiert. Die Ausbeute dieses Verfahrens beträgt jedoch nur z.3. 25,5 % d.Th.in which R is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms. The compounds were prepared according to FI-PS 57743 by reacting anthralin in boiling benzene with an acid chloride in the presence of pyridine. The acid chloride is used in an excess of 20%. The reaction mixture is refluxed for 10 hours, and the product is crystallized from acetic acid. However, the yield of this method is only z.3. 25.5% of theory

Ziel der Erfindung: Object of the invention :

•Ziel der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren Z1Or Herstellung von 1,8-The object of the invention is an improved process Z 1 Or production of 1,8-

Dihydroxy-lQ-acyl-9-anthronen. ' .Dihydroxy-IQ-acyl-9-anthrones. '.

Darlegung des Wesens der Erfindung: : .', . Presentation of the essence of the invention :.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde., l,8-Dihydro-10-acYl-9-anthrone in höheren Ausbeuten als gemäß-der FI-PS 57743 herzustellen. So kann die Ausbeute auf das Zwei- bis Dreifache erhöht werden. Außerdem kann bei niedrigen, Reaktionstemperaturen, z.B. nur -100C, gearbeitet werden. Die Anwendung von nur Raumtemperatur ist ebenfalls geeignet. Weiterhin kann auf die Verwendung von Benzol, das karzinogen ist, verzichtet und das weniger schädliche Toluol eingesetzt werden.The invention is based on the object., L, 8-dihydro-10-acyl-9-anthrones in higher yields than according to the FI-PS 57743 produce. Thus, the yield can be increased to two to three times. In addition, you can work at low, reaction temperatures, for example, only -10 0 C. The application of only room temperature is also suitable. Furthermore, the use of benzene, which is carcinogenic, can be dispensed with and the less harmful toluene can be used.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,8-DihydroxylO-acyl-9-anthronen der folgenden Formel:The invention relates to a process for the preparation of 1,8-dihydroxyl-O-acyl-9-anthrones of the following formula:

HO Ö QH .HO Ö QH.

' . O=C-R '. O = C-R

in welcher R für eine Alkylgruppe mit.;2 bis.4 Kohlenstoffatomen steht, durch Umsetzung von :l,8-Dihydroxy-9-anthron der Formel: in which R is an alkyl group having .2 to 4 carbon atoms, by reacting: 1,8-dihydroxy-9-anthrone of the formula:

HQ- Q; pH' . ' : . ' . ,: Z^-HQ-Q ; pH '. ':. '. , : Z ^ -

einem Säurechlorid der Formel RCOCfI, in welcher R dieselbe Bedeutung wie oben hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in der Reaktionsmischung 2,6-Dimethylpyridin verwendet wird. . · .. ' ' '. ' ·an acid chloride of the formula RCOCfI, in which R has the same meaning as above, which is characterized in that 2,6-dimethylpyridine is used in the reaction mixture. , · .. '' '. '·

Bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, Xylol oder chlorierte7Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Tetraghlofethen. Vorzugsweise -verwendet man das Säurechlorid in einem Überschuß.bis zu 100 %. Bei.einem' 100' %-igen·: Überschuß an Säurechlorid kann die Reaktion in 2 Stunden beendet-werden. Es wird bevorzugt die Reaktion bei -10 bis 2O0C durchzuführen,'wobei' man das Säurechlorid im Verlauf von.2 Stunden zufügt und dann noch 2 Stunden weitergerührt wird. ' · .Preferred solvents are toluene, xylene or chlorinated 7 hydrocarbons, such as dichloromethane or Tetraghlofethen. Preferably, the acid chloride is used in excess. Up to 100%. Bei.einem '100'% strength ·: excess of acid chloride, the reaction-be finished in 2 hours. It is preferred to carry out the reaction at -10 to 2O 0 C, 'wherein' adding the acid chloride in the course of 2 hours and then stirring is continued for 2 hours. '·.

Aufgrund der oben genannten niedrigen -Reaktionstemperatur ist die Menge an Verunreinigungen, die in das fertige l,8-DihydroxvT-10-acyl-9-anthron eingehen, gering. Daher ist die Reinigung im Vergleich zum bekannten Verfahren einfach. Acetonitril oder 2-Propanol sind zur Verwendung als ümkristalli-Due to the above-mentioned low reaction temperature, the amount of impurities entering the final l, 8-dihydroxy T -10-acyl-9-anthrone is low. Therefore, the cleaning is easy compared to the known method. Acetonitrile or 2-propanol are for use as supracrystalline

_ 3 sationslösungsmittel zusammen mit oder anstelle von Essigsäure geeignet.3 tion solvents together with or instead of acetic acid.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können z.B. in Hautcremes auf Vaselin- oder Paraffinbasis in Konzentrationen von 0,5 bis 5 %, in zur Hautpflege bestimmten Stiften in Konzentrationen z.B. von 2 bis 8 % und in Gelen und fumbildenden Lösungen verwendet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind besonders zur Behandlung von Psoriasis geeignet. ' ' . .The compounds prepared according to the invention may e.g. in vaseline or paraffin based skin creams in concentrations of 0.5 to 5%, in sticks intended for skin care in concentrations e.g. from 2 to 8% and used in gels and fumishing solutions. The compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment of psoriasis. ''. ,

ι ι

Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen die Erfindung im Detail. ·The following embodiments illustrate the invention in detail. ·

Ausführungsbeispiele:EXAMPLES '' \ '' \

Beispiel 1example 1

Butyrylchlorid in einer Menge von 207 ml (213 g 2,0 Mol) wurde im Verlauf von 2 h bei einer Temperatur unter 00C zu einer Mischung zugefügt, die 2500 ml Toluol, 226 g (1,0 Mol) l,8-Dihydroxy-9-anthron und 232^ ml (214 g, 2,0 Mol) 2,6-Dimethylpyridin enthielt. Butyryl chloride in an amount of 207 ml (213 g 2.0 mol) was added over 2 hours at a temperature below 0 0 C to a mixture containing 2500 ml of toluene, 226 g (1.0 mol) l, 8- Dihydroxy-9-anthrone and 232 ^ ml (214 g, 2.0 mol) of 2,6-dimethylpyridine.

Die Mischung wurde nach'der Zugabe weitere 2 h bei einer Temperatur unter 00C gerührt. -The mixture was stirred after 'additional 2 h at a temperature below 0 0 C for. -

• Danach wurde die Mischung auf +400C erwärmt, das Hydrochloric des 2,6-Diinethylpyridins wurde abfiltriert, und der größte Teil des ToIuoIs wurde bei vermindertem Druck abgedampft. 2300 ml Isopropanol wurden zum Rückstand zugefügt, die Mischung wurde auf -1O0C abgekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Die Umkrista,!!isation erfolgte aus Acetonitril, wodurch man eine Ausbeute von 222 g l>8-Dihydroxy-10-butvryl-9^anthr.on erhielt. Dies entsprach 75 % d.Th. '• Then the mixture to +40 0 C was heated, the Hydrochloric of 2,6-Diinethylpyridins was filtered, and most of the ToIuoIs was evaporated under reduced pressure. 2300 ml of isopropanol was added to the residue, the mixture was cooled to -1O 0 C, and the precipitate was recovered by filtration. The reaction was carried out from acetonitrile to give a yield of 222 g of 8-dihydroxy-10-butyryl-9H-anthron. This corresponded to 75% of the theoretical value. '

Beispiel 2 ' Example 2 '

Das Verfahren_entsprach Beispiel 1, wobei jedoch anstelle von Toluol Xylol verwendet wurde. Die Ausbeute war dieselbe wie in Beispiel 1, d.h. 75 %.' 'The procedure was analogous to Example 1 except that xylene was used instead of toluene. The yield was the same as in Example 1, i. 75%. ' '

Beispiel 3 Example 3

Pröpionylchlorid in einer Menge von 86,9 ml (92,5 g, 1 Mol) wurde im Verlauf von etwa 2 h bei einer Temperatur unter O0C zu einer Mischung zugefügt, die 1200 ml Toluol, 113 g (0,5 Mol) 1,8-DLhydroxy-9-anthron und . 116 ml (107 g, 1 Mol) 2,6-Dimethylpyridin enthielt. Das Rühren wurde nach der Zugabe weitere 2 h fortgesetzt.Propionyl chloride in an amount of 86.9 ml (92.5 g, 1 mol) was added over about 2 hours at a temperature below 0 ° C. to a mixture containing 1200 ml of toluene, 113 g (0.5 mol). 1,8-DL-hydroxy-9-anthrone and. 116 ml (107 g, 1 mol) of 2,6-dimethylpyridine contained. Stirring was continued for an additional 2 hours after the addition.

Das so erhaltene. l78-Dihydrc«y--10-prGpipnyl-9-anthron wurde nach dem in Beispiel 1 dargestellten Verfahren abgetrennt. Die Ausbeute betrug : (120 g) 82 % d.Th.The thus obtained. l 7 8-Dihydrc "y - 10 prGpipnyl-9-anthrone was separated according to the example shown in Example 1. The yield was: (120 g) 82% of theory

Be i spie 1 4Be i spie 1 4

Ausgehend von 1,8-Dihydroxy-9-anthron und Valerylchlorid und unter Verwendung, von Valerylchlorid in,einem Überschuß von 100 % erhielt, man nach dem Verfahren von Beispiel 1 l,8-Dihydroxy-10-valeryl-9-anthron, wobei die Ausbeute 53 % betrug. . ' ..-   Starting from 1,8-dihydroxy-9-anthrone and valeryl chloride and using, in excess of 100%, valeryl chloride, one obtained, by the method of Example 1, l, 8-dihydroxy-10-valeryl-9-anthrone, wherein the yield was 53%. , '..-

Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen: Unter Verwendung der folgenden Bestandteile und Mengen wurden pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt: Use of the Compounds Prepared According to the Invention: Using the following ingredients and amounts, pharmaceutical compositions were prepared:

flüssiges Paraffin . > 40 bis 60 % ; .liquid paraffin. > 40 to 60%; ,

festes Paraffin . . : . '40 bis 60 %solid paraffin. , :. '40 to 60%

mikrokristallines Wachs . 0,5 bis 5 % .- . ,microcrystalline wax. 0.5 to 5% .-. .

Weiterhin wurden etwa 2 bis 8 % l,8-Dihydroxy-lÖ^butyryl-9-anthron mit der oben dargestellten Trägerzusanrnensetzung gemischt. Aus der Mischung wurden für die Hautpflege bestirrmte Stifte geformt; es wurde festgestellt, daß die Verwendungseigenschaf ten der Stifte gut'war und daß das Arzneimittel in den Stiften unverändert, insbesondere unoxidiert, blieb. Further, about 2 to 8% of l, 8-dihydroxy-lÖ-butyryl-9-anthrone was mixed with the carrier composition set forth above. From the mixture were molded for the skin care messy pins; it was noted that the use properties of the sticks were good and that the drug remained unchanged in the sticks, especially unoxidized.

Claims (2)

Erfindunqsanspruch: Invention claim : 1.- Verfahren zur Herstellung von l,8-Dihydroxy-10-a<pyl-9-ant±u:onen der folgenden Formel: 1.- Process for the preparation of l, 8-dihydroxy-10-a-pyl-9-ant ± u: ons of the following formula: HOHO OrC-RORC-R in welcher R für eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, durch Umsetzung von 1,8-Dihydroxy-9-anthron der Formelin which R is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, by reacting 1,8-dihydroxy-9-anthrone of the formula und einem Säurechlorid der Formel RCOCl,in welcher R dieselbe Bedeutung wie oben, hat, dadurch .gekennzeichnet, daß in der Reakticnsmischung 2,6-Dimethy Ij pyridin verwendet wird.and an acid chloride of the formula RCOCl, in which R has the same meaning as above, characterized in that 2,6-dimethy 1-pyridine is used in the reaction mixture. 2v- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das im Verfahren verwendete Lösungsmittel Toluol, Xylol oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Tetrachlörethen, ist. ... j 3.- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet,daß das Säurechlorid in einem Überschuß von 100 % verwendet wird.2v process according to claim 1, characterized in that the solvent used in the process is toluene, xylene or a chlorinated hydrocarbon, such as dichloromethane or tetrachlorethylene. ... 3. The method of claim 1 or 2, characterized in that the acid chloride is used in an excess of 100%. 4.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur -10 bis +2O0C beträgt, das Säurechlorid im Verlauf von 2 h zugefügt wird und dann weitere 2 h weitergeführt wird.4.- Method according to claim 1 to 3, characterized in that the reaction temperature is -10 to + 2O 0 C, the acid chloride is added over 2 h and then continued for a further 2 h.
DD84263131A 1983-05-18 1984-05-17 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,8-DIHYDROXY-10-ACYL-9-ANTHRONES DD223702A5 (en)

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