DD226877A1 - Verfahren zur herstellung von monosubstituierten malonsaeureestern - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung von monosubstituierten Malonsaeureestern, die als wertvolle Zwischenprodukte in der chemisch-pharmazeutischen Industrie, beispielsweise zur Herstellung von Barbituraten oder Pyrazolidinen, Anwendung finden. Die Aufgabe, die Zielverbindungen in einem technisch einfachen Verfahren unter Verwendung sicher handhabbarer alkalischer Kondensationsmittel herzustellen, wird geloest, indem die Umsetzung von Malonsaeureestern mit dem Alkylierungsmittel in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Dimethylformamid durchgefuehrt wird.
Description
Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Malonsä'ureestern
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Malonsäureestern der allgemeinen Formel
COOR1
.E, - CH I
J I
COOR2
R.J und Rg, die gleich oder verschieden sein können, eine
Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe
und Ro eine vorzugsweise unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20
Kohlenstoffatomen darstellen·
Monosabstituierte Malonsäureester der allgemeinen Formel I gelten als wertvolle Synthesebausteine, so insbesondere in der pharmazeutischen Industrie, z· B· bei der Herstellung von Barbituraten und Pyrazolidines
-5l 9.U-Oi 9S037
Charakteristik der bekannten technischen lösungen
Die Alkylierung von Malonsäureestern mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von alkoholischen lösungen von Uatriumalkoholaten ist auf Grund der teilweise guten Ausbeuten die allgemein angewendete Synthesemethode zur Herstellung von monoalkylierten Malonsäureestern.im technischen Maßstab (Organic Reactions, Vol. IZ, S. 109 ff.} Methoden der organischen Chemie - Houben-Weyl, 4. Auflage, 1952, Bd. VIII, S. 600 ff.). .
Die sicherheitstechnischen Probleme bei der Herstellung und dem Einsatz der Alkal!alkoholate, deren hohe Kosten, aber schließlich auch eine Reihe von Nachteilen und Problemen, die sich aus Hebenreaktionen der Alkohole mit dem. Alkylierungsmittel (Etherbildung) und dem Malonsäureester bzw. dem Endprodukt (Umesterung, Bildung des unerwünschten disubstituierten Malonsäureester bei gleichzeitig unvollständigem Umsatz der Ausgangsverbindung) ergeben, sind seit langem Anlaß, nach Synthesevarianten zu suchen, bei denen die genannten Mangel ausgeschlossen bzw. reduziert sind.
Der Einsatz von Satriumhydrid in Toluen, Benzen oder Dimethylformamid ist ausbeutemäßig für spezielle Anwendungsbeispiele vorteilhaft, doch können damit, ebenso wie mit der Verwendung von metallischem Kalium oder Natrium in inerten lösungsmitteln bzw· in lösungsmittelfreien Systemen die genannten Nachteile der Anwendung der Alkalialkoholate nicht überwunden werden. (Org. Reactions, 1. c·, S. 118 ff.)
Erste Versuche, Alkalihydroxide als Kondensationsmittel bei Alkylierungen. von Malonsäureestern einzusetzen, liegen schon sehr lange zurück, wobei jedoch nur bei Verwendung von gepulvertem, wasserfreiem Kaliumhydrozid und reaktiven niedermolekularen Alkyliodiden brauchbare Ergebnisse erzielt
werden konnten (A, Michael, J. prakt. Chem. £~2_7> 72, 538 (1905))· Bei späteren Untersuchungen gelang es nicht, diese Ergebnisse zu reproduzieren, doch konnte gezeigt werden, daß C-H-acide Verbindungen in Gegenwart von Kaliumhydroxid bei Verwendung acetalischer Lösungsmittel, wie z. B· Acetaldehyddiethylacetal, alkylierbar sind,, wobei allerdings bei Einsatz der wenig reaktiven Alkylhalogenide nur mäßige Ausbeuten an monosubstituiertem Produkt erhalten wurden (Cn· Weizmann et al., J. org. Chem· 1j=i, 918 (1950); US-PS 2,474,175).
Durch Umsetzung von Malonsäureester mit Kaliumhydroxid in Benzen unter Stickstoffatmosphäre kann bei gleichzeitigem Abdestillieren des .Reaktionswassers und anschließ.encisr destillativer Entfernung des Benzens Kaliummalonsäureester gewonnen werden, der in Dimethylformamid mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel in hohen Ausbeuten zum Monoalkylprodukt umgesetzt werden kann (H. S. Zaugg et al., J. org. Chem. 26, 644 (1961)).
Alle genannten Synthese variant en mit Alkalihydroxid als Kondensationsmittel sind auf Grund geringerer Ausbeuten oder teurer Hilfsstoffe der "klassischen" Alkoholatvariante ökonomisch unterlegen bzw. aus technologischen Gründen für den technischen Maßstab nicht einsetzbar. Gleiche Einschränkungen gelten letztlich auch für eine Synthesevariante, die sich der Fest-Flüssig-Phasen-Transfer-Katalyse bedient, bei welcher als Kondensationsmittel trockenes Kalium- bzw. Hatriumkarbonat in Gegenwart von quaternären Ammoniumsalzen oder Kronenethern zum Einsatz kommt (M. Pedorinsky et al., J. org. Chem· 43. 4682 (1978)).
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung ist es, monosubstituierte Malon-
säureester der allgemeinen Formel I ohne Verwendung von Alkalialkoholaten oder anderen teuren oder schwer zugang- '-liehen Kondensationshilfsmitteln in hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit technisch einfach herzustellen.
Darlegung des ?/esens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, monosubstituierte Malonsäureester in einem einfachen technischen Verfahren unter Verwendung einfacher und sicher handhabbarer alkali-' ~) scher Kbndensationsmittel herzustellen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man den entsprechenden Malonsäureester, vorzugsweise den Ithylden Methylester mit dem Alkylierungsmittel in Dimethylformamid in Gegenwart von Alkalihydroxid, bei Temperaturen von 20 bis 120 0C, vorzugsweise 30 bis 80 0C, umsetzt» Als Alkylierungsmittel werden vorzugsweise normalkettige Alkylhalogenide mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und dabei vorzugsweise die entsprechenden Bromide eingesetzt. Als Alkylihydroxid eignen sich Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, aus Kostengriinden wird in der Regel dem Natriumhydroxid der Vorzug gegeben. Das Alkalihydroxid kommt dabei in.Mengen von 0,9 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol pro Mol eingesetzten Malonsäureester zur Anwendung.
Pur technische Ansätze empfiehlt es sich, Malonsäureester, Alkylierungsmittel und !lösungsmittel vorzulegen und das Alkalihydroxid unter gutem Ruhren in geeigneter Weise so zu dosieren, daß bei guter Kühlung die geforderte ReaktionstemperaJTur eingehalten wird.
Im Xabormaßstab führen auch Varianten zum Erfolg, bei defien Lösungsmittel und Alkalihydroxid vorgelegt und ein Gemisch von Alkylierungsmittel und Malonsäureester zudosiert wird
bzw· bei denen Lösungsmittel, Alkyl ierungsmittel und Alkalihydroxid vorgelegt und Malonsäureester zudosiert wird, doch muß hierbei, insbesondere bei der letzteren Variante, eine geringe Erhöhung des Anteils an disubstituiertem Produkt in Kauf genommen werden·
nach Zugabe aller Reaktionspartner läßt man 0,5 bis 6 Stunden, vorzugsweise 0,5 bi3 2 Stunden nachreagieren, kühlt das Reaktionsgemische ab, versetzt zur Lösung der Alkalihalogenide mit Wasser, neutralisiert und trennt die Phasen· Zur Erzielung guter Ausbeuten ist es meist zweckmäßig, die wäßrige Phase mit einem Lösungsmittel, wie z. B· Benzen oder Toluen zu extrahieren» Der durch destillative .Abtrennung des Lösungsjnittel s .aus ...4.QJi. yereinigten organischen Phasen erhältliche Rohester kann erforderlichenfalls durch eine fraktionierte Destillation weiter aufgereinigt werden·
Bine besondere rAusführungsfo,rm der Erfindung besteht ,^&τ±μ, daß das oftmals in gut kristalliner Form anfallende Alkaiihälogenid nach Abkühlung des ReaktionsgeMische's mitteTs einer geeigneten Trennvorrichtung, z. B* einer Zentrifuge, abgetrennt und im Falle der Alkalibromide bzw, -iodide einer Sekundärrohstoffverwefftung zugeführt wird.
Desweiteren wurde gefunden, daß Polyethylenoxidderivate mit mehr als 3 Ethylenoxideinheiten in Mengen von 0,1 bis 10 Gewichts-%, vorzugsweise jedoch, 0,1 bis 1 Gewichts-%, bezogen, auf elngesa-tzten Malonsäureester, die er.findungsgemäße Umsetzung' begünstigen, ohne daß mechanistische Erklärungen dieses Effektes angegeben werden können« Eine Beschleunigung der Umsetzung und eine signifikante Ausbeutesteigerung kann erzielt werden, wenn die erfindungsgemäße Umsetzung in Gegenwart von 1 bis 50 Gewichts-$, vorzugsweise 1 bis 10 Gewichts-% Alkaliiodid durchgeführt wird·
Der Erfolg des erfindungsgeaiäßen Verfahrens ist insbesondere
insofern überraschend, als bei der bekannten Hydrolyseempfindlichkeit der un- und monosubstituierten Malonsäureester Ausbeaten bis über 90 % der !Theorie ersielt werden, obwohl einerseits mit den Einsatzstoffen, z· B· mit den technischen Al kai !hydroxiden, beträchtliche Mengen Wasser eingebracht werden, zum anderen bei der Umsetzung äquivalente Mengen Eeaktionswasser entstehen, so daß letztlich im Reaktionssystem eine hochkonzentrierte Alkalilauge vorliegt·
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 . . .
Sin Gemisch von 160. kg Malonsäurediethylester, 160 kg n-Butylbromid und 200 1 Dimethylformamid wird auf 40 0C erwärmt« Unter gutem Rühren werden in 120 Minuten 43 kg technisches- Itsnatron in geeigneter Weise kontinuierlich oder portionsweise zudosiert, wobei die Reaktionstemperatur durch iCühlen bei 50 bis 60 0C gehalten wird.
Uach einer Hachreaktionszeit von 2 Stunden bei 50 0C kühlt man auf Baumtemperatur, versetzt mit 100 1 !Eoluen und 400 1 Wasser, neutralisiert und trennt die organische
Phase ab· ,
Die wäßrige Phase wird mit 100 1 Toluen extrahiert· Die vereinigten organischen Phasen werden zur Entfernung des !üoluens im Yakuum destilliert.
Ausbeute: 210 kg Rohester mit einem Gehalt von 88 % n-Butylmalonsäurediethylester, das entspricht 85,5 % d. lh»
Zu einem auf 40 0C erwärmten Gemisch aus 160 g Butylbromid, 200 ml Dimethylformamid und 72 g technisches Itzkali werden in etwa 20 Minuten 16O g Malonsäurediethylester so zugetropft, dai3 die Reaktionstemperatur 60 0C nicht übersteigt·
Hach einer Hachreaktionszeit von 30 Minuten.bei 50 0C kühlt man auf Eaumtemperatur, versetzt mit 100 ml Soluen und 300 ml Wasser, neutralisiert und trennt die organische Phase ab. Die wäßrige Phase wird mit 60 ml 2oluen extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden zur Entfernung des Extraktionsmittels im Vakuum destilliert· Man erhält 191 g eines Rohesters mit einem Gehalt an n-Butylmalonsäurediethylester von 94 %9 das entspricht einer theoretischen Ausbeute von 83 %.
Ansatz und Durchführung erfolgen analog Beispiel 2, jedoch wird nach der Kachreaktionszeit- auf Raumtemperatur gekühlt und das kristalline Kaliumbromid über eine Pritte abgetrennt, pas Pil"trat wird dann weiterhin in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet· Man erhalt 186 g eines Rohesters mit einem Gehalt an n-Butylmalonester von 95 %> das entspricht einer theoretischen Ausbeute von 82 %,
160 g Malonsäurediethylester, 220 g Oktylbromid und 200 ml Dimethylformamid werden auf 40 0C erwärmt und unter gutem Rühren innerhalb 20 Minuten portionsweise mit 43 g Ätznatron versetzt, wobei die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen 50 und 66 0C gehalten wird. Hach 60. Minuten Kachreaktiönsseit bei 50 0G arbeitet man in bekannter Weise nach Beispiel 2 auf.
AusbeuteJ 253 g Rohester mit einem Gehalt von 96 % n-Oktylmalonsäurediethylester, entspr. 89 % d. 2h·
Es wird analog Beispiel 4 gearbeitet. Anstelle des Oktylbromids werden jedoch 150 g n-Propylbromid eingesetzt· Ausbeute: 187 g Rohester mit einem Gehalt von 89 % n-Propylmalonsäurediethylester, entspr. 78 % d· !Eh·
Die Ausführung erfolgt analog Beispiel 4« Anstelle von Oktylbromid werden 16O g n-Butylbromid in Gegenwart von 10 g Kaliumiodid eingesetzt·
Ausbeate: 205 g Rohester mit einem Gehalt von 93 % n-Butylmalonsäurediethylester, das entspricht 88 % d· Th,
Man arbeitet analog Beispiel 4· Anstelle von Oktylbromid werden 160 g Butylbromid in Gegenwart von 0»5 ml PoIyethylenglykol 400 (mittleres Molgewicht 400) eingesetzt.
Die Hachreaktionszeit beträgt 30 Minuten* Ausbeute: 206 g Hohester mit einem Gehalt von 92 % n-Butylmalonsäurediethylester, das entspricht 87,5 % d. !Eh.
Claims (14)
1« Verfahren zur Herstellung von mono substituierten Malonsäureestern der allgemeinen Pormel
COOR1
I Λ
I Λ
R, - CH I
^ I
COOR2
worin
R.J und Rg, die gleich, oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethyl- ' gruppe und
RV eine vorzugsweiseί ühverzweig~te Alkylgrup'pe mit 1 bis 20 !Kohlenstoffatomen darstellen,
durch Umsetzung von Malonsäureestern mit einem Alkylierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Malonsäure"esters mit dem ATkylierungsmittel in Gegenwart von Alkalihydroxid als Ebndensationsmittel in Dimethylformamid durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalihydrozid in Mengen von 0,9 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol pro Mol eingesetzten Malonesters angewendet wird·
3·.* Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalihydroxid Natriumhydroxid, oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise jedoch Natriumhydroxid eingesetzt wird.
4· Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsmittel solche mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden.
5. Verfahren nach, den Punkten 1 und 4» dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsmittel vorzugsweise normalkettige Älkylhalogenide eingesetzt werden.
6· Verfahren nach den Punkten 1,4 und 5» dadurch gekennzeichnet, daß als Älkylhalogenide Alkylbromide eingesetzt werden.
7· Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Malonsäureester, Alkylierungsmittel und lösungsmittel vorlegt und das Alkalihydroxid in geeigneter Weise zudosiert·
8· Verfahren nach den PunktenH--bi-s-6,-dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalihydroxid und lösungsmittel vorlegt und ein Gemisch aus Malonsäureester und Alkylierungsniittel zudosiert·
9· Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Lösungsmittel, Alkylierungsmittel und Alkalihydroxid vorlegt und Malonsäureester zudosiert.
10. Verfahren nach den Punkten 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 20 bis 120 0C, vorzugsweise von 30 bis 80 0C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach den Punkten 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Zusammangabe der Reaktionspartner 0,5 bis 6 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 2 Stunden nachreagieren läßt.
12. Verfahren nach den Punkten 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das anfallende Alkalihalogenld abtrennt und im Pail der Alkalibromide bzw. -iodide einer Sekundärrohstoffverwertung zuführt.
13· Verfahren nach den Punkten 1 Ms 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gewichts-% eines PoIyethylenoxidderivates mit mehr als 3 Ethylenozideinheiten, bezogen auf eingesetzten Malonsäureester, durchgeführt wird.
14. Verfahren nach den Punkten 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von 1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 10 Gewichts-% Alkaliiodid durchgeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26700384A DD226877B5 (de) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | Verfahren zur herstellung von monosubstituierten malonsaeureestern |
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|---|---|---|---|
| DD26700384A DD226877B5 (de) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | Verfahren zur herstellung von monosubstituierten malonsaeureestern |
Publications (2)
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ID=5560223
Family Applications (1)
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-
1984
- 1984-09-05 DD DD26700384A patent/DD226877B5/de not_active IP Right Cessation
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