DD226877B5 - METHOD FOR PRODUCING MONOSUBSTITUTED MALONIC ACID ESTERS - Google Patents
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Description
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Malonsäureestern der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of monosubstituted malonic esters of the general formula
COOR,COOR,
R3-CH IR 3 -CH I
COOR2 COOR 2
R1 und Rj, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und R3 eine vorzugsweise unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen.R 1 and R j, which may be the same or different, represent an alkyl group, preferably a methyl or ethyl group, and R 3 represents a preferably unbranched alkyl group of 1 to 20 carbon atoms.
Monosubstituierte Malonsäureester der allgemeinen Formel I gelten als wertvolle Synthesebausteine, so insbesondere in der pharmazeutischen Industrie, z. B. bei der Herstellung von Barbituraten und Pyrazolidinen.Monosubstituted malonic acid esters of the general formula I are considered to be valuable synthetic building blocks, especially in the pharmaceutical industry, eg. B. in the production of barbiturates and pyrazolidines.
Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions
Die Alkylierung von Malonsäureester^ mit Alky !halogeniden in Gegenwart von alkoholischen Losungen von Natriumalkohoiaten ist auf Grund der teilweise guten Ausbeuten die allgemein angewendete Synthesemethode zur Herstellung von monoalkylierten Malonsaureestern im technischen Maßstab (Organic Reactions, Vol. IX, S. 109ff., Methoden der organischen Chemie- Houben-Weyl, 4.Auflage, 1952, Bd.VIII, S.600ff ).The alkylation of malonates with alkyl halides in the presence of alcoholic solutions of sodium alcohols is due to the sometimes good yields the generally used synthetic method for the preparation of monoalkylated malonic acid esters on an industrial scale (Organic Reactions, Vol. IX, p. 109ff., Methoden der organic chemistry Houben-Weyl, 4th edition, 1952, Vol. VIII, p. 600ff).
Die sicherheitstechnischen Probleme bei der Herstellung und dem Einsatz der Alkalialkoholate, deren hohe Kosten, aber schließlich auch eine Reihe von Nachteilen und Problemen, die sich aus Nebenreaktionen der Alkohole mit dem Alkylierungsmittel (Etherbildung) und dem Malonsäureester bzw. dem Endprodukt (Umesterung, Bildung des unerwünschten disubstituierten Malonsaureesters bei gleichzeitig unvollständigem Umsatz der Ausgangsverbindung) ergeben, sind seit langem Anlaß, nach Synthesevarianten zu suchen, bei denen die genannten Mangel ausgeschlossen bzw. reduziert sind. Der Einsatz von Natriumhydrid in Toluen, Benzen oder Dimethylformamid ist ausbeutemaßig fur spezielle Anwendungsbeispiele vorteilhaft, doch können damit, ebenso wie mit der Verwendung von metallischem Kalium oder Natrium in inerten Losungsmitteln bzw. in losungsmittelfreien Systemen die genannten Nachteile der Anwendung der Alkalialkoholate nicht überwunden werden (Org. Reactions, I.e., S.118ff.)The safety problems in the production and use of the alkali metal, their high cost, but also a number of disadvantages and problems resulting from side reactions of the alcohols with the alkylating agent (etherification) and the malonic acid ester or the final product (transesterification, formation of the have resulted in undesirable disubstituted malonic acid ester at the same time incomplete conversion of the starting compound), have long been reason to look for synthetic variants in which the mentioned deficiencies are excluded or reduced. The use of sodium hydride in toluene, benzene or dimethylformamide is auseutemaßig advantageous for specific application examples, but can thus, as well as with the use of metallic potassium or sodium in inert solvents or in solvent-free systems mentioned disadvantages of the use of the alkali metal alcoholates can not be overcome ( Org. Reactions, Ie, p.118ff.)
Erste Versuche, Alkalihydroxide als Kondensationsmittel bei Alkylierungen von Malonsaureestern einzusetzen, liegen schon sehr lange zurück, wobei jedoch nur bei Verwendung von gepulvertem, wasserfreiem Kaliumhydroxid und reaktiven niedermolekularen Alkyliodiden brauchbare Ergebnisse erzielt werden konnten (A Michael, J. prakt. Chem. [2], 72,538 (19051). Bei spateren Untersuchungen gelang es nicht, diese Ergebnisse zu reproduzieren, doch konnte gezeigt werden, daß C-H-acide-Verbmdungen in Gegenwart von Kaliumhydroxid bei Verwendung acetahscher Losungsmittel, wie z. B. Acetaldehyddiethylacetal, alkylierbar sind, wobei allerdings beim Einsatz der wenig reaktiven Alkylhalogenide nur maßige Ausbeuten an monosubstituiertem Produkt erhalten wurden (Ch. Weizmann et al., J. org. Chem. 15,918 (195O]; US-PS 2,474,175). Durch Umsetzung von Malonsäureester mit Kaliumhydroxid in Benzen unter Stickstoffatmosphare kann bei gleichzeitigem Abdestiilieren des Reaktionswassers und anschließender destillativer Entfernung des Benzens Kaliummalonsaureester gewonnen werden, der in Dimethylformamid mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel in hohen Ausbeuten zum Monoalkylprodukt umgesetzt werden kann (H E. Zauggetal ,J. org. Chem. 26, 644 [1961]).First attempts to use alkali metal hydroxides as condensing agents in the alkylation of malonic esters are already very long ago, but only with the use of powdered, anhydrous potassium hydroxide and reactive low molecular weight alkyl iodides useful results could be achieved (A Michael, J. prakt. Chem. [2] , 72, 538 (19051). Later investigations failed to reproduce these results, but it has been demonstrated that CH-acidic compounds are alkylatable in the presence of potassium hydroxide using acetal solvents such as acetaldehyde diethyl acetal, however Weizmann et al., J. Org. Chem., 15,918 (195O), US Patent 2,474,175)., By reacting malonic acid ester with potassium hydroxide in benzene under a nitrogen atmosphere can be obtained when using the less reactive alkyl halides while simultaneously distilling off the water of reaction and then dist potassium benzoate ester, which can be converted in high yields to the monoalkyl product in dimethylformamide with the corresponding alkylating agent (H E. Zauggetal, J. org. Chem. 26, 644 [1961]).
Alle genannten Synthesevarianten mit Alkalihydroxid als Kondensationsmittel sind auf Grund geringerer Ausbeuten oderteurer Hilfsstoffe der „klassischen" Alkoholatvariante ökonomisch unterlegen bzw. aus technologischen Gründen fur den technischen Maßstab nicht einsetzbar. Gleiche Einschränkungen gelten letztlich auch fur eine Synthesevariante, die sich der Fest-Flussig-Phasen-Transfer-Katalyse bedient, bei welcher als Kondensationsmittel trockenes Kalium- bzw. Natriumkarbonat in Gegenwart von quaternaren Ammoniumsalzen oder Kronenethern zum Einsatz kommt (M. Fedormsky et al., J. org. Chem. 43,4682 (1978]).All mentioned synthesis variants with alkali hydroxide as condensing agent are economically inferior due to lower yields of oderteurer auxiliary materials of the "classical" Alkoholatvariante or for technological reasons for the technical yardstick not applicable.Similar restrictions also apply to a synthesis variant, which is the Fest-Flussig phases Transfer-catalysis is used, in which as the condensing agent dry potassium or sodium carbonate in the presence of quaternary ammonium salts or crown ethers is used (M. Fedormsky et al., J. Org. Chem., 43682 (1978)).
Das Ziel der Erfindung ist es, monosubstituierte Malonsäureester der allgemeinen Formel I ohne Verwendung von Alkalialkoholaten oder anderen teuren oder schwer zuganglichen Kondensationshilfsmitteln in hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit technisch einfach herzustellen.The aim of the invention is to produce monosubstituted malonic acid esters of general formula I without the use of alkali metal or other expensive or difficult to access condensation aids in high yields and in high purity technically simple.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, monosubstituierte Malonsäureester in einem einfachen technischen Verfahren unter Verwendung einfacher und sicher handhabbarer alkalischer Kondensationsmittel herzustellen Erfindungsgemaß wird die Aufgabe dadurch gelost, daß man den entsprechenden Malonsäureester, vorzugsweise den Ethyl- oder den Methylester, mit dem Alkylierungsmittel in Dimethylformamid in Gegenwart von Alkalihydroxid bei Temperaturen von 20 bis 120°C, vorzugsweise 30 bis 80 °C, umsetzt. Als Alkylierungsmittel werden vorzugsweise normalkettige Alkylhalogenide mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und dabei vorzugsweise die entsprechenden Bromide eingesetzt.The object of the invention is to produce monosubstituted malonates in a simple industrial process using simple and safe to handle alkaline condensing agent According to the invention, the object is achieved by reacting the corresponding malonic acid ester, preferably the ethyl or the methyl ester, with the alkylating agent in dimethylformamide in Presence of alkali metal hydroxide at temperatures of 20 to 120 ° C, preferably 30 to 80 ° C, reacted. The alkylating agents used are preferably normal-chain alkyl halides having 2 to 20 carbon atoms and preferably the corresponding bromides.
Als Alkalihydroxid eignen sich Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, aus Kostengrunden wird in der Regel dem Natriumhydroxid der Vorzug gegeben. Das Alkalihydroxid kommt dabei in Mengen von 0,9 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,2MoI, pro Mol eingesetzten Malonsaureesters zur Anwendung.Sodium hydroxide and potassium hydroxide are suitable as the alkali metal hydroxide, but for reasons of cost preference is generally given to sodium hydroxide. The alkali metal hydroxide is used in amounts of from 0.9 to 1.5 mol, preferably from 1 to 1.2 mol, per mole of malonic acid ester used.
Fur technische Ansätze empfiehlt es sich. Malonsäureester, Alkylierungsmittei und Losungsmittel vorzulegen und das Alkalihydroxid unter gutem Ruhren in geeigneter Weise so zu dosieren, daß bei guter Kühlung die geforderte Reaktionstemperatur eingehalten wird.It is recommended for technical approaches. To submit malonic acid, Alkylierungsmittei and solvent and dosing the alkali hydroxide with good stirring in a suitable manner so that the required reaction temperature is maintained with good cooling.
Im Labormaßstab fuhren auch Varianten zum Erfolg, bei denen Losungsmittel und Alkalihydroxid vorgelegt und ein Gemisch von Alkylierungsmittel und Malonsäureester zudosiert wird bzw. bei denen Losungsmittel, Alkylierungsmittel und Alkalihydroxid vorgelegt und Malonsäureester zudosiert wird, doch muß hierbei, insbesondere bei der letzteren Variante, eine geringe Erhöhung des Anteils an disubstituiertem Produkt in Kauf genommen werden.On a laboratory scale, variants were also successful, in which solvent and alkali metal hydroxide are introduced and a mixture of alkylating agent and malonic acid ester is metered or in which solvent, alkylating agent and alkali metal hydroxide are initially charged and malonic acid ester is metered in, but in this case, in particular in the case of the latter variant Increase in the proportion of disubstituted product can be accepted.
Nach Zugabe aller Reaktionspartner laßt man 0,5 bis 6 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 2 Stunden, nachreagieren, kühlt das Reaktionsgemisch ab, versetzt zur Losung der Alkalihalogenide mit Wasser, neutralisiert und trennt die Phasen. Zur Erzielung guter Ausbeuten ist es meist zweckmäßig, die wäßrige Phase mit einem Losungsmittel, wie z. B. Benzen oder Toluen, zu extrahieren. Der durch destillative Abtrennung des Lösungsmittels aus den vereinigten organischen Phasen erhältliche Rohester kann erforderlichenfalls durch eine fraktionierte Destillation weiter aufgereinigt werden.After addition of all the reactants, the reaction mixture is allowed to react for 0.5 to 6 hours, preferably 0.5 to 2 hours, the reaction mixture is cooled, water is added to the solution of the alkali metal halides, the phases are neutralized and the phases are separated. To achieve good yields, it is usually useful to the aqueous phase with a solvent such. B. benzene or toluene extract. If necessary, the crude ester obtainable by distillative removal of the solvent from the combined organic phases can be further purified by fractional distillation.
Eine besondere Ausfuhrungsform der Erfindung besteht darin, daß das oftmals in gut kristalliner Form anfallende Alkalihalogemd nach Abkühlung des Reaktionsgemisches mittels einer geeigneten Trennvorrichtung, z. B. einer Zentrifuge, abgetrennt und im Falle der Alkalibromide bzw. -iodide einer Sekundarrohstoffverwertung zugeführt wird.A particular embodiment of the invention is that the resulting often in good crystalline form Alkalhalhalemdem after cooling the reaction mixture by means of a suitable separation device, for. As a centrifuge, separated and fed in the case of Alkalibromide or iodides a secondary raw material utilization.
Des weiteren wurde gefunden, daß Polyethylenoxidderivate mit mehr als 3 Ethylenoxideinheiten in Mengen von 0,1 bis 10Gew.-%, vorzugsweise jedoch 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf eingesetzten Malonsäureester, die erfindungsgemaße Umsetzung begünstigen, ohne daß mechanistische Erklärungen dieses Effektes angegeben werden können.Furthermore, it has been found that polyethylene oxide derivatives having more than 3 ethylene oxide units in amounts of from 0.1 to 10% by weight, but preferably from 0.1 to 1% by weight, based on the malonic acid ester used, favor the reaction according to the invention without any mechanistic explanations This effect can be stated.
Eine Beschleunigung der Umsetzung und eine signifikante Ausbeutesteigerung können erzielt werden, wenn die erfindungsgemäße Umsetzung in Gegenwart von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10Gew.-%,Alkaliiodid durchgeführt wird. Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist insbesondere insofern überraschend, als bei der bekannten Hydrolyseempfindlichkeit der un- und monosubstituierten Malonsäureester Ausbeuten bis über 90% der Theorie erzielt werden, obwohl einerseits mit den Einsatzstoffen, z. B. mit den technischen Alkalihydroxiden, beträchtliche Mengen Wasser eingebracht werden, zum anderen bei der Umsetzung äquivalente Mengen Reaktionswasser entstehen, so daß letztlich im Reaktionssystem eine hochkonzentrierte Alkalilauge vorliegt.An acceleration of the reaction and a significant increase in yield can be achieved if the reaction according to the invention is carried out in the presence of 1 to 50% by weight, preferably 1 to 10% by weight, of alkali metal iodide. The success of the method according to the invention is particularly surprising insofar as in the known sensitivity to hydrolysis of mono- and monosubstituted malonic ester yields are achieved over 90% of theory, although on the one hand with the starting materials, eg. B. with the technical alkali hydroxides, considerable amounts of water are introduced, on the other hand in the reaction equivalent amounts of water of reaction arise, so that ultimately in the reaction system is a highly concentrated alkali metal hydroxide.
Ausführungsbeispieleembodiments
Ein Gemisch von 160 kg Malonsäurediethylester, 160kg n-Butylbromid und 200I Dimethylformamid wird auf 400C erwärmt.A mixture of 160 kg of diethyl malonate, 160 kg of n-butyl bromide and 200 I of dimethylformamide is heated to 40 0 C.
Unter gutem Rühren werden in 120 Minuten 43 kg technisches Ätznatron in geeigneter Weise kontinuierlich oder portionsweise zudosiert, wobei die Reaktionstemperatur durch Kühlen bei 50 bis 6O0C gehalten wird.With good stirring, 43 kg of technical caustic soda are continuously or intermittently fed in a suitable manner in 120 minutes while the reaction temperature is maintained by cooling at 50 to 6O 0 C.
Nach einer Nachreaktionszeit von 2 Stunden bei 50°C kühlt man auf Raumtemperatur, versetzt mit 1001 Toluen und 4001 Wasser, neutralisiert und trennt die organische Phase ab.After a reaction time of 2 hours at 50 ° C is cooled to room temperature, treated with 1001 toluene and 4001 water, neutralized and the organic phase is separated off.
Die wäßrige Phase wird mit 1001 Toluen extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Entfernung des Toluens im Vakuum destilliert.The aqueous phase is extracted with 1001 toluene. The combined organic phases are distilled to remove the toluene in vacuo.
Ausbeute: 210kg Rohester mit einem Gehalt von 88% n-Butylmalonsäurediethylester, das entspricht 85,5% d.Th.Yield: 210 kg crude ester with a content of 88% diethyl n-butylmalonate, which corresponds to 85.5% of theory
Zu einem auf 400C erwärmten Gemisch aus 160g Butylbromid, 200ml Dimethylformamid und 72g technischem Ätzkali werden in etwa 20 Minuten 160g Malonsäurediethylester so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur 60°C nicht übersteigt. Nach einer Nachreaktionszeit von 30 Minuten bei 5O0C kühlt man auf Raumtemperatur, versetzt mit 100 ml Toluen und 300 ml Wasser, neutralisiert und trennt die organische Phase ab. Die wäßrige Phase wird mit 60 ml Toluen extrahiert.To a heated to 40 0 C mixture of 160g butyl bromide, 200ml dimethylformamide and 72g technical Ätzkali 160g Malonsäurediethylester are added dropwise in about 20 minutes so that the reaction temperature does not exceed 60 ° C. After a postreaction of 30 minutes at 5O 0 C the mixture is cooled to room temperature, mixed with 100 ml of toluene and 300 ml of water, neutralized and the organic phase is separated. The aqueous phase is extracted with 60 ml of toluene.
Die vereinigten organischen Phasen werden zur Entfernung des Extrakttonsmittels im Vakuum destilliert.The combined organic phases are distilled to remove the extract tonic in vacuo.
Man erhält 191 g eines Rohesters mit einem Gehalt an n-Butylmalonsäurediethylester von 94%, das entspricht einer theoretischen Ausbeute von 83%.This gives 191 g of a crude ester with a content of n-Butylmalonsäurediethylester of 94%, which corresponds to a theoretical yield of 83%.
Ansatz und Durchführung erfolgen analog Beispiel 2, jedoch wird nach der Nachreaktionszeit auf Raumtemperatur gekühlt und das kristalline Kaliumbromid über eine Fritte abgetrennt. Das Filtrat wird dann weiterhin in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet.The preparation and the procedure are carried out analogously to Example 2, but cooled to room temperature after the post-reaction time and the crystalline potassium bromide is separated off via a frit. The filtrate is then further worked up in the manner described in Example 2.
Man erhält 186g eines Rohesters mit einem Gehalt an n-Butylmalonestervon 95%, das entspricht einer theoretischen AusbeuteThis gives 186 g of a crude ester with a content of n-butylmalonic ester of 95%, which corresponds to a theoretical yield
160g Malonsäurediethylester, 220g Oktylbromid und 200ml Dimethylformamid werden auf 40"C erwärmt und unter gutem Rühren innerhalb 20 Minuten portionsweise mit 43g Ätznatron versetzt, wobei die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen 50 und 600C gehalten wird.160 g of diethyl malonate, 220 g of octyl bromide and 200 ml of dimethylformamide are heated to 40 "C and added with good stirring within 20 minutes in portions with 43 g of caustic soda, the reaction temperature is maintained by cooling between 50 and 60 0 C.
Nach 60 Minuten Nachreaktionszeit bei 50°C arbeitet man in bekannter Weise nach Beispiel 2 auf.After 60 minutes after-reaction time at 50 ° C is worked in a known manner according to Example 2 on.
Ausbeute: 253g Rohester mit einem Gehalt von 96% n-Oktylmalonsäurediethylester, entspr. 89% d.Th.Yield: 253 g crude ester with a content of 96% diethyl n-octylmalonate, corresponding to 89% of theory
Es wird analog Beispiel 4 gearbeitet. Anstelle des Oktylbromids werden jedoch 150g n-Propylbromid eingesetzt.The procedure is analogous to Example 4. However, instead of the octyl bromide, 150 g of n-propyl bromide are used.
Ausbeute: 187 g Rohester mit einem Gehalt von 89% n-Propylmalonsäurediethylester, entspr. 78% d.Th.Yield: 187 g of crude ester with a content of 89% diethyl n-propyl malonate, corresponding to 78% of theory
Die Ausführung erfolgt analog Beispiel 4. Anstelle von Oktylbromid werden 160g n-Butylbromid in Gegenwart von 10g Kaliumiodid eingesetzt.The procedure is analogous to Example 4. Instead of octyl bromide 160 g of n-butyl bromide are used in the presence of 10 g of potassium iodide.
Ausbeute: 205g Rohester mit einem Gehalt von 93% n-Butylmalonsäurediethylester, das entspricht 88% d.Th.Yield: 205 g of crude ester with a content of 93% diethyl n-butylmalonate, which corresponds to 88% of theory.
Man arbeitet analog Beispiel 4. Anstelle von Oktylbromid werden 160g Butylbromid in Gegenwart von 0,5ml Polyethylenglykol 400 (mittleres Molgewicht 400) eingesetzt. Die Nachreaktionszeit beträgt 30 Minuten.The procedure is analogous to Example 4. Instead of octyl bromide 160 g of butyl bromide in the presence of 0.5 ml of polyethylene glycol 400 (average molecular weight 400) are used. The post-reaction time is 30 minutes.
Ausbeute: 206g Rohester mit einem Gehalt von 92% n-Butylmalonsäurediethylester, das entspricht 87,5% d.Th.Yield: 206 g crude ester with a content of 92% diethyl n-butylmalonate, which corresponds to 87.5% of theory.
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| DD26700384A DD226877B5 (en) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | METHOD FOR PRODUCING MONOSUBSTITUTED MALONIC ACID ESTERS |
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