DD226893A1 - Verfahren zur herstellung von arylaminosubstituierten thieno 2,3-d pyrimidinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von arylsubstituierten Thieno(2,3-d)pyrimidinen der allgemeinen Formel III,worin R1 R2 methyl, R1R2 tetramethylenR3 HR4 arylR5 HR6 aryl oder-NR5R6 monocyclischer, heterocyclischer, gesaettigter Ringbedeuten.Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von den 2,4-Dichlorthieno(2,3)pryrimidine der allgemeinen Formel I,worin R1R2methyl, R1R2tetramethylen bedeuten, Thieno(2,3)pryrimidinderivate der allgemeinen Formel III darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel III, wobei -NR3R4 ungleich -NR5R6 sind, erfolgt einmal in einem Mehrstufenverfahren durch Kochen eines Amins der allgemeinen Formel HNR3R4 unter Rueckfluss in ethanolischer oder propanolischer Loesung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I. Unter diesen Bedingungen werden primaer Verbindungen der allgemeinen Formel IIerhalten. Aus diesen konnten in einer sich anschliessenden Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR5R6 Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten werden. Verbindungen der allgemeinen Formel III mit -NR3R4-NR5R6 werden durch Kochen am Rueckfluss des 2,4-Dichlorthieno(2,3-d)pyrimidins der allgemeinen Formel III im Ueberschuss des Amins dargestellt. Verbindungen dieser Strukturklassen stellen potentielle Pharmaka mit thrombocytenaggregationshemmender Wirkung dar.
Description
worin R1 = R2 = methyl, R', R2 = tetramethylen bedeuten, entweder zuerst in ethanblischer und propanolischer Lösung mit Anilin oder einem Anilinderivat unter Kochen am Rückfluß zu Verbindungen der allgemeinen Formel Il
IX
umgesetzt, gegebenenfalls isoliert und danach mit gesättigten N-Heterocyclen im Amin als Rektionspartner und Lösungsmittel zu in 2- und 4-Position ungleichartig substituierten Thieno[2',3-d]pyrimidinen umgesetzt oder durch Kochen am Rückfluß mit Anilin als Reaktionspartner und Lösungsmittel zu in 2- und 4-Position gleichartig substituierten Thieno[2,3-d]pyrimidinen umgesetzt werden.
Die Erfindung betrifft ein Mehrstufenverfahren zur Herstellung von 2,4,5,6-tetrasubstituierten Thieno[2,3-d]pyrimidinen gemäß der allgemeinen Formel III.
Ill
worin R1 = R2 —methyl, R\R2 = tetramethylen R3 = H R4 = aryl R6= H R6 = aryl oder
-NR5R6 = monocyclischer, heterocyclischer, gesättigter Ring bedeuten.
Verbindungen der Strukturklasse der allgemeinen Formel III stellen potentielle Pharmaka mitthrombocytenaggregationshemmender Wirkung dar.
Verbindungen der allgemeinen Formen Il und III wurden bisher dargestellt durch Umsetzung entsprechender 2,4-Dichlorthieno[2,3-d]pyrimidine I mit Alkylaminen, Dialkylaminen sowie Cycloalkylaminen, wobei ebenfalls in 2- und 4-Stellung gleichartig bzw. ungleichartig substituierte Derivate erhalten wurden.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Synthese von arylaminosubstitüierten Thieno[2,3-d]pyrimidinen zu entwickeln.
Mit der Darstellung einer Reihe von N-Arylderivaten dieser an sich bekannten Aminothieno[2,3-d]pyrimidine wird die Palette der thrombocytenaggregationshemmenden Pharmaka erweitert.
-2- 357
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arylaminogruppierungen sowohl in 4-Stellung als auch in 2- und 4-Stellung des Thieno[2,3-d]pyrimidins einzuführen.
Das Wesen der Erfindung besteht in der Darstellung arylaminosubstituierter Thieno[2,3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel III
Ill
worin R1 = R2 = methyl, R1, R2 = tetramethylen
R3 = H
R4 = aryl
R5 = H
R6 = aryl oder
-NR5R6 = monocyclischer, heterocyclischer, gesättigter Ring
bedeuten, wobei die jeweiligen Aminosubstituierten in 2- bzw. 4-Position entweder ungleichartig oder gleichartig sein können. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel III bei ungleichartiger Substitution, erfolgt durch die Umsetzung der 2,4-Dichlorthieno[2,3-d]pyrimidine der Formel I.
mit dem entsprechenden Amin HNR3R4, wobei R3 = H und R4 = aryl sind. Als Lösungsmittel wird Ethanol oder Propanol eingesetzt. Als Zwischenstufen werden Verbindungen der allgemeinen Formel Il erhalten.
II
die entweder isoliert oder sofort mit einem Amin der Formel HNR5R6 umgesetzt werden, wobei das Amin Reaktionspartner und Lösungsmittel darstellt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten, wobei NR3R4 ungleich NR5R6 sind. Verbindungen der allgemeinen Formel III mit NR3R4 = NR5R6 werden durch Kochen am Rückfluß des 2,4-Dichlorthieno[2,3-d]pyrimidins der allgemeinen Formel I im Überschuß des Amins HNR3R4 = HNR5R6, wobei R3 = R5 = H und R" = R6 = aryl sind, dargestellt.
Die Erfindung soll nachstehend an drei Ausführungsbeispielen erklärt werden.
Darstellung von 2-Chlor-4-(o-toluidino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno(2,3-d)pyrimidin, C17H16CIN3S (329,87) 1,3 g (etwa 10 mmol) 2,4-Dichlor-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 1,2 g (6,3 mmol) frisch destilliertem o-Toluidin in 50 ml Propanoi 6 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die nach dem Erkalten ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, in Wasser suspendiert, wiederum abgesaugt und mehrmals umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 145-148°C (Ethanol)
In analoger Weise werden dargestellt:
4-Anilino-2-chlor-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin, C16H14CIN3S (315,84) Schmelzpunkt: 156-158°C (Ethanol)
2-Chlor-4-(m-toluidino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno(2,3-d]-pyrimidin, C17H16CIN3S (329,87) Schmelzpunkt: 166-168°C (Ethanol)
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(o-toluidino)-thieno[2,3-d]pyrimidin,
C16H14CIN3S (303,83)
Schmelzpunkt: 218-2210C (Isopropanol)
Darstellung von 2-Morpholino-4-(o-toluidino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin, C21H24N4OS (380,55) 1,0 g (etwa 3,0 mmol) 2-Chlor-4-(o-toluidino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrirnidin werden mit 10 ml (etwa 0,11 mol) Morpholin 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Kristallisiert nach dem Erkalten kein Niederschlag aus, wird die Lösung in 50 bis 70 ml Wasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und umkristallisiert.
Fällt bereits beim Erkalten das Endprodukt aus, erfolgt die Aufarbeitung wie unter Beispiel Schmelzpunkt: 118-1220C (Ethanol) In analoger Weise werden dargestellt:
5,6-Dimethyl-2-morpholino-4-(o-toluidino)-thieno[2,3-d]-pyrimidin, C19H22N4OS (354,51) Schmelzpunkt: 204-2060C (Ethanol) 4-Anilino-2-morpholino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]-pyrimidin, C20H22N4OS (366,53) Schmelzpunkt: 164-166 °C (Aceton) 2-Morpholino-4-(m-toluidino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin, C21H24N4OS (380,55) Schmelzpunkt: 198-2010C (Ethanol)
Darstellung von 2,4-Di-(m-toluidino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimindin, C24H24N4S 4,0 g (etwa 15,4 mmol) 2,4-Dichlor-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]-pyrimidin werden in 50 ml frisch destilliertem m-Toluidin Stunden am Rückfluß zum Sieden gebracht.
Falls nach dem Erkalten das Endprodukt nicht ausfällt, wird das überschüssige m-Toluidin unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die Substanz wird in etwa 50 ml Wasser aufgenommen, abgesaugt und mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und umkristallisiert.
Fällt die Substanz nach dem Erkalten sofort aus, wird diese abgesaugt, in Wasser suspendiert, wiederum abgesaugt und umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 179-1810C (Ethanol/Aceton-Gemisch, 50:50) In analoger Weise werden dargestellt:
2,4-Dianilino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin, C22H20N4S (372,52) Schmelzpunkt: 196-1980C (Ethanol/Aceton-Gemisch, 50:50) 2,4-Di-(o-toluidino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin, C24H24N4S (400,58) Schmelzpunkt: 184-186°C (Ethanol)
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:Verfahren zur Herstellung von arylaminosubstitüierten Thieno[2,3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel IIIIworin R1 = R2 = methyl, R', R2 = tetramethylen R3 = H R4 = aryl R5 = H Re = aryl oder-NR5R6 = monocyclischer, heterocyclischer, gesättigter Ring bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I
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| US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
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1981
- 1981-12-15 DD DD23576181A patent/DD226893A1/de not_active IP Right Cessation
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