DD227965A5 - Verfahren zur herstellung von 2-alkylthiopenem-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Herstellungsverfahren neuer 2-Alkylthio-2-penem-3-carbonsaeuren, die in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden koennen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer, antibakteriell wirkender Arzneimittel. Die Erfindungsaufgabe, Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Alkylthio-2-penem-3-carbonsaeuren zu entwickeln, wird durch Hydrieren einer Verbindung der Formel Igeloest, worin R1 eine Carbonsaeureschutzgruppe ist und R die in der Beschreibung angegebene, unterschiedliche Bedeutung aufweist.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylthiopenem-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung ist auf eine Familie antibakterieller Mittel mit einem 2-Azetidinon (ß-Lactam)-Ring gerichtet. Chemisch sind die erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel als 6-öi-Hydroxyethyl-2-subst.-2-penem-3-carbonsäure-Verbindungen identifiziert.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Obgleich.bestimmte 2-substituierte 2-Penem-3-carbonsäure-Verbindungen zuvor schon offenbart worden sind, besteht ein anhaltender Bedarf an neuen Verbindungen mit wünschenswerten antibakteriellen therapeutischen Eigenschaften.

64 132 12

Ziel der Erfindung

Bs ist Ziel der Erfindung, neue antibakteriell wirkende Arzneimittel zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Alkylthio-2-penem-3-carbonsäureverbindungen bereitzustellen. Erfindungsgemäß .hergestellt werden Verbindungen der Formel

S-R

———I

COOE₁

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gerichtet, worin E 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, (Methylsulfinyl)methyl, (Methylsulfonyl)methyl, 2-Thiobnyl, i-Oxo-2-thiolanyl, 3-Thiolanyl, 1-0xo-3-thiolanyl, 1,i-Dioxo-3-thiolanyl, 3-Thianyl, 1-0xo-3-thianyl, 1,1-Dioxo-3-thiahyl, 3-0xo-perhydro-1,4-thiazin-2-ylf 4-Formyl-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, A—Oxo-1,4-oxathian-3-yl, 4,4-Dioxo-1,4-oxathian-3-yl, 1,3-Bithiolan-2-yl, 1,2-Dithiolan-4-yl, (2-Methyl-3,3-dioxo-i_f3-oxathiolan-5-yl)-methyl, 3-Thietanyl, 1-Oxo-3-thietanyI oder 1,1~Dioxo-3-thietan-yl und E. Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die einen Ester bildet, der in vivo hydrolysiert wird,

~ 2a -

Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, worin R 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, (Methylsulfinyl)methyl, (Methylsulfonyl)methyl, 3-Thietanyl, 1-0xo-3-thietanyl, 1,1-Dioxo-3~thietanyl, 3-Thiolanyl, 1-Oxo-3-thiolanyl, 1,1-Dioxo-3-thiolanyl, 3-Hydroxy-4-thianyl, 1-0xo-3-hydroxy-4-thianyl, 1,1-Dioxo-3-hydroxy-4—thianyl, 3-Thianyl, 1-Oxo-3-thianyl, 1,1-Dioxo-3-thianyl, 4—Thianyl, 1-0x0-4—thianyl, 1,1-Dioxo-4-thianyl oder 2-0xo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen solche, worin E 1-Oxo-3-thiolanyl, 1,1-Dioxo-3-thiolanyl, 1-Oxo-3-thietanyl, 1-

Οχο-3-thianyl, 1,1-Dioxo-4-thianyl, 4-Thianyl ist.

Unter den Umfang der Erfindung fällt eine Verbindung der Formel

S-R

COOR.

II

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin R und

wie oben für Verbindungen der Formel I definiert sind.

Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, worin R wie als bevorzugt für Verbindungen der Formel I beschrieben ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen solche der Formel II, worin R eis- oder trans-1-Oxo-3-thiolanyl, 1,1,-Dioxo-3-thiolanyl, eis- oder trans-1-Oxo-3-thietanyl, eis- oder trans-1-Οχο-3-thianyl, 1,1-Dioxo-4-thianyl, 4-Thianyl oder eis- oder trans-1-Oxo-4-thianyl ist.

Von der Erfindung ferner umfaßt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel I oder II und einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger und ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem Säuger unter Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder II.

Die Verbindungen der Formeln I und II sind als antibakterielle Mittel brauchbar und.sind Derivate des bicyclischen Kerns der Formel

III

-A-

Durch diese Beschreibung hindurch wird der Kern der Formel III durch die Bezeichnung "2-Penem" identifiziert, und Ring-Atome werden numeriert, wie gezeigt. Das am Ring-Kohlenstoff 6 hängende Kohlenstoffatom erhält die Zahl 8. Auch wird durch diese Beschreibung hindurch die Abkürzung "PNB" für die p-Nitrobenzylgruppe verwendet.

Die Beziehung zwischen dem Wasserstoff am Brückenkohlenstoff 5 und dem übrigen Wasserstoff an Kohlenstoff 6 in Verbindungen der Formel I kann entweder eis oder trans sein. Die Erfindung umfaßt beide Isomeren sowie deren Gemische. Das trans-Isomer wird im allgemeinen in pharmazeutischen Applikationen bevorzugt, und das cis-Isomer kann leicht in das trans-Isomer umgewandelt werden.

Im allgemeinen wird der Kohlenstoff 5 die mit R nach der stereochemischen Prelog-Ingold-R, S-Schreibweise bezeichnete absolute Stereochemie haben, die in dieser Anmeldung verwendet wird. So wird z.B. eine Verbindung der Formel II, worin R Wasserstoff und R 4-Thianyl ist, als (5R, 6S) -6-/"(R) -i-Hydroxyethyiy-2- (4-thianyl)thio-3-carboxyl-2-penem bezeichnet.

Wie erkannt werden wird, sind verschiedene optisch aktive Isomere der neuen Verbindungen möglich. Die vorliegende Erfindung umfaßt solche optisch aktiven Isomeren sowie deren Gemische.

Die vorliegende Erfindung ist auf in 2-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel R-S-substituierte Penem-Verbindungen gerichtet. Brauchbare Verbindungen schließen solche ein, worin R irgend eines einer Reihe von Alkyl-Derivaten ist. Beispielsweise kann R eine Gruppe der Formel

(AIk₁)S(O)₁(AIk₂)

sein, worin AIk₁ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, AIk₂ Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise benachbart zu dem

mit dem 2-Penem verbundenen Schwefelatom verzweigt,, und i Null, 1 oder 2 ist.

Auch kann R eine Gruppe der Formel

(Q)₁

oder

Y-I

Y-2

Y-3

sein, worin Y-1, Y-2 und Y-3 cyclische Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind oder worin eines der Kohlenstoffatome durch Rc-N ersetzt ist, worin R₁- Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Sauerstoff oder S(O)., j 0, 1 oder 2 ist, R₂ und R₄ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und R₃ Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Y-1 und Y-3 können Unsättigung im Ring haben. Die Ring-Kohlenstoffatome mit den cyclischen Resten Y-1, Y-2 und Y-3 können einen Substituenten haben, der Oxo, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl-S(0)· mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, N-Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylamino, worin jedes Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, Halogen, Alkylcarbonylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, N-Alkylaminocarbonyl oder N,N~Dialkylaminocarbonyl ist.

Die Alkyl- oder Alkylengruppen von Alk-, Alk»,R„, R^ oder R. können unsubstituiert oder substituiert durch Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Alkoxy, Alkyl-S(0)., Cyano, Amino, N-Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkylamino, worin jedes Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, Halogen, Alkylcarbonylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkylsulfonylamino mit 1 bis 4 Koh-

lenstoffatomen, Carboxyl, Aminocarbonyl, N-Alkylaminocarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ν,Ν-Dialkylaminocarbonyl, worin jedes Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, sein.

Verbindungen können solche einschließen, worin R 2-(Methylsulfinyl) ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, (Methylsulfinyl)methyl, (Methylsulf onyl)methyl, 2-(Ethylsulfinyl)ethyl, 2-(Ethylsulfonyl)-ethyl, 1-(Methylsulfinyl)ethyl, 1-(Methylsulfonyl)ethyl, 3-Thietanyl, 1-0xo-3-thietanyl, 1,1-Dioxo-3-thietanyl, 3-Thiolanyl, 1-0xo-3-thiolanyl,. 1 ,1-Dioxo-3-thiolanyl, 4-Methyl-3-thiolanyl, 4-Methyl-1-oxo-3-thiolanyl, 4-Methyl-1,1-dioxo-3-thiolanyl, 2-Thiolanyl, 1-Oxo-2-thiolanyl, 1,1-Dioxo-2-thiolanyl, 2-Thianyl, 1-0xo-2-thianyl, 1,1-Dioxo-2-thianyl, 3-Thianyl, 1-Oxo-3-thianyl, 1,i-Dioxo-3-thianyl, 4-Thianyl, 1-Oxo-4-thianyl, 1,1-Dioxo-4-thianyl, 1,3-Dithiolan-2-yl, 1-0xo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,1-Dioxo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,1,3-Trioxo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,1,3,3-Tetraoxo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,2-Dithiolan-4-yl, 1-Oxo-i,2-dithiolan-4-yl, (1,3-Dithiolan-4-yDmethyl, (1,3-Dioxo-1,3-dithiolan-4-yl)methyl, (1,1,3,3-Tetraoxo-1,3-dithiolan-4-yl)methyl, (2-Methyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-methyl, (2-Methyl-3-oxo-1,3-oxathiolan-5-yl)methyl, (2-Methyl-3,3-dioxo-1,3-oxathiolan-5-yl)methyl, 3-0xo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 1,3-Dioxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 1,1,3-Trioxoperhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4-Formyl-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4-Formyl-1-oxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4-Formyl-1,1-dioxoperhydro-1,4-thiazin-2-yl, 1,4-Oxathian-3-yl, 4-0xo-1,4-oxathian-3-yl, 4,4-Dioxo-1,4-oxathian-3-yl, 1,3-Dithian-2-yl, 1-0xo-1,3-dithian-2-yl, 1,1-Dioxo-i,3-dithian-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dithian-2-yl, 1,1,3-Trioxo-1,3-dithian-2-yl, 1,1,3,3,-Tetraoxo-1,3-dithian-2-yl, 1,3-Dithian-5-yl, 1-Oxo-1,3-dithian-5-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dithian-5-yl, 1,1,3,3,-Tetraoxo-1,3-dithian-5-yl, (1, 3-Oxathiolan-4-yl)methyl, (3-0xo-1,3-oxathiolan-4-yl)methyl, (3, 3-Dioxo-i ,3-oxathiolan-4-yl)methyl) , (1 , 3-Oxathiolan-4-yl) (alkyl)-methyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (3-Oxo-1,3-oxathiolan-4-yl) (alkyl)methyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (3,3-Dioxo-1,3-oxathiolan-4-yl)(alkyl)methyl, worin

Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (1,3-Oxathiolan-5-yl)-methyl, (3-0xo-1,3-oxathiolan-5-yl)methyl, (3,3-DiOXO-I^ thiolan-5-yl)methyl, (1,3-Oxathiolan-5-yl) (alkyl)methyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (3-0xo-1,3-oxathiolan-5-yl)-(alkyl)methyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (3,3-Dioxo-1,3-oxathiolan-5-yl)(alkyl)methyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 2-0xo-1,3-oxathian-5-yl, 2-Oxo-perhydro-1,3-thiazin-5-yl, 3-Alkyl-2-oxo-perhydro-1,3-thiazin-5-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 1,4-Oxathiepan-6-yl, 4-0xo-1, 4-oxathiepan-6-yl, 4,4-Dioxo-1,4-oxathiepan-6-yl, 1,4-Dithiepan-6-yl, 1-Oxo-i,4-dithiepan-6-yl, 1 ,1-Dioxo-1,4-dithiepan-6-yl, 1,4-Dioxo-1,4-dithiepan-6-yl, 1,1,4-Trioxo-1,4-dithiepan-6-yl, 1,1,4,4-Tetraoxo-1,4-dithiepan-6-yl, 1,4-Thiazepan-6-yl, 1-Oxo-1 ,4-thiazepan-6-yl, 1 > 1 -Dioxo-1.,4-thiazepan-6-yl, 4-Alkyl-1 ,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 1-Oxo-4-alkyl-T,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 1,1-Dioxo-4-alkyl-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 4-Alkanoyl-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkanoyl 1 bis.5 Kohlenstoffatome hat, 4-Alkanoyl-1-oxo-1 ,4-thiazepan-6-yl, worin Alkanoyl 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, 4-Alkanoyl-1,1-dioxo-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkanoyl 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, 4-Alkylsulfonyl-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 4-Alkylsulfonyl-1-oxo-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat oder 4-Alkylsulfonyl-1,1-dioxo-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat.

Die vorliegende Erfindung umfaßt solche Penem-Verbindungen, in denen die 3-Carboxylgruppe mit einer nicht-toxischen Gruppe (R..) verestert ist, die in vivo hydrolysiert wird. Diese Ester werden in Säugerblut oder -gewebe rasch gespalten, um die entsprechende Penem-3-carbonsäure freizusetzen. Typische Beispiele für solche leicht hydrolysierbaren, esterbildenden Reste sind Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, .1- (Alkanoyloxy)ethyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy) ethyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxyineth-

yl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen', 1 -Methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-(N-/Alkoxycarbonyl/amino)-ethyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y -Butyrolacton-4-yl, Carboxyalkylcarbonyloxymethyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder II, worin R₁ eine Gruppe ist, die einen Ester bildet, der in vivo hydrolysiert wird, wird die Säure der Formel I oder II (R₁ = Wasserstoff) mit einer Base zum entsprechenden Anion umgesetzt. Geeignete Kationen umfassen Natrium, Kalium, Calcium, Tetraalkylammonium und dergleichen. Das Anion kann durch Lyophilisieren einer wässrigen Lösung von I oder II, z.B. einer wässrigen Lösung, enthaltend Tetrahydrofuran, und Natriumbicarbonat oder Tetrabutylammoniumhydroxid, hergestellt werden.

Das anfallende Anion von I oder II wird mit dem entsprechenden Chlorid oder Bromid von R₁ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, bei etwa 20 bis etwa 50 C, vorzugsweise 25°C, umgesetzt.

Die Verbindungen der Formel II, worin R₁ Wasserstoff ist, oder ein Salz hiervon, können nach den Schemata A bis C synthetisiert werden.

Wie im Schema A gezeigt, kann eine Verbindung der Formel II gemäß der Arbeitsweise von Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2899-2909(1981) aus dem bekannten Dibrompenam der Formel IV hergestellt werden. Das Dibrompenam (V) erfährt eine Austauschreaktion mit t-Buty!magnesiumchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa -90 und -40 C, bevorzugt etwa -76°C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran. Andere metallorganische Reagentien können auch verwendet werden. Das anfallende Reaktionsgemisch wird in situ mit dem geeigneten Aldehyd, z.B. Acetaldehyd für das 1-Hydroxyethyl-Derivat, behandelt. Der Aldehyd wird

bei zwischen etwa -80 und -60 C, bevorzugt bei -76°C für Acetaldehyd, zugesetzt.

Das anfallende Bromhydroxypenam V wird hydriert, um den 6-Brom-Substituenten zu entfernen. Ein geeigneter Hydrierkatalysator ist ein Edelmetallkatalysator, wie Palladium. Die Reaktion wird in einem protischen Lösungsmittel, wie 1:1 Methanol - Wasser oder 1:1 Tetrahydrofuran - Wasser, bevorzugt 1:1 Methanol - Wasser, bei einem Druck von etwa 1 bis 4 bar, bevorzugt 4 bar, und einer Temperatur zwischen etwa 0 und 30°C, bevorzugt etwa 25°C, durchgeführt.

Der anfallende Alkohol der Formel VI kann mit einem Trialkylhalogensilan der Formel

Rq-Si-Q

R₉.

worin Rg bei jedem Auftreten ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Q Chlor, Brom oder Jod ist, geschützt werden. So bildet Dimethyl-t-butylchlorsilan in Gegenwart eines Amin-Protonenakzeptors₇ wie Imidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie N/N-Dimethylformamid, bei einem Temperaturbereich zwischen etwa 5 und 40 C, bevorzugt etwa 25 C, eine Trialkylsilyl-Hydroxyl-Schutzgruppe, wie in Formel VII gezeigt,

Die Behandlung von. VII mit Quecksilber (II)-a.cetat in Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 90°C liefert das Olefin VIII.

a ο „ ο"

Schema A

Br

Br.

•r

^CO2^CH3

IVHO

Br

'CO₂CH₃

R_n-SiO

IX

VI

R₉-SiQ

VII

CO₂CH₃

R₉-SiO

^ R_n '

OAc

CO₂CH₃

VIII

Schema B

S- C-SR

R₉-SiO

S-R

10

^CO₂PNB

XII

R₀-SfO

IJ

' ^R9

s ϋ

-S-C-S-R

10

*. S

CO₂PNB CCO₂PNB

CO₂PNB

XIII

XIV

Im.

O^

JL

CO₂PNB

XV

ο " ι '

Schema C

ix

Il

-S-C-SR

XVa

^N-r

S-C-SR Cl

CO₂PNB

XVII -S-C-SR

-N.

CO₂PNB

XVI

XT.

.-I

.S-C-SR

rV

CO₂PNB

'^C6^H5>3 -^- XIV

XVIII

Um das gewünschte Azetidinon IX zu erhalten, wird das Olefin

VIII in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen etwa -80 und -40, bevorzugt etwa -76°C, ozoniert. Das Reaktionsprodukt wird mit einem Alkanol, wie Methanol, behandelt, um das Azetidin IX zu ergeben.

Wie in Schema B gezeigt, wird eine Verbindung der Formel IX mit Trithiocarbonat-Salz der Formel M⁺R₁-S-C(S)-S- behandelt, worin R₁₀ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Ethyl, und M ein Metall, wie Natrium oder Kalium, ist, behandelt, um eine Verbindung der Formel X zu erhalten. Diese Umwandlung von

IX in X erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser, bevorzugt einem Gemisch aus Wasser und Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 35°C, bevorzugt etwa 25 C.

Die Verbindung der Formel X wird mit p-Nitrobenzylchloroxalat in Gegenwart eines tert.-Alkylamins, worin jedes Alkyl z.B. 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie Ethyl-di-isopropylamin, kondensiert, um die Verbindung der Formel XI zu erhalten. Diese Kondensationsreaktion erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, bei einem Temperaturbereich von etwa 5 bis 25°C, bevorzugt etwa 10°C.

Die anfallende Verbindung der Formel XI wird unter Verwendung eines Trialkylphosphits, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie z.B. Triethylphosphit, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Trichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40 bis 80°C, bevorzugt etwa 60°C, cyclisiert, um das Penem der Formel XII zu erhalten.

Die Thiolgruppe der. Verbindung XII wird zum entsprechenden SuIfoxid XIII mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem, reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur Lm Bereich von etwa -10 bis -30°C, bevorzugt -20°C, oxidiert.

Das Sulfoxid XIII wird mit dem Mercaptid der Formel R-S unter Verwendung z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes substituiert, das mit dem Sulfoxid XIII in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Acetonitril bei einer Temperatur im Bereich von etwa 35 bis -50 C, bevorzugt etwa -3 5 C, umgesetzt wird.

Ausgangs-Mercaptane der Formel R-SH oder Ausgangs-Thioacetate derFormel R-S-C(O)CH, sind für viele 'der Bedeutungen von R bekannt, und solche, die nicht bekannt sind, können nach auf dem Fachgebiet bekannten Analogieverfahren hergestellt werden. Zur Übersicht s. J.L. Wardell, "Preparation of Thiols" in The Chemistry of the Thiol Group, S. Patai, Herausgeber, John Wiley & Sons, London, 1974, Kapitel 4. Siehe auch Volante, Tetrahedron Letters, \2_2, 3119 - 3122 (1981) zur Umwandlung von Alkoholen in Thiole und Thiolester unter Verwendung von Triphenylphosphin und einem Alkylazodicarboxylat in Gegenwart des Alkohols und einer geeigneten Thiolsäure.

Wo die Gruppen R eine S(O) -Gruppe enthalten und η 1 oder 2 ist, kann das entsprechende Sulfid (n = Null), Thioacetat R-S-C(O)CH₃ mit einer annähernd äquimolaren Menge m-Chlorperbenzoesäure zum Sulfoxid (n = 1) oder mit zusätzlicher m-Chlorperbenzoesäure zum Sulfon (n = 2) ohne Oxidation des Thioacetat-Schwefeis oxidiert werden.

Das Sulfoxid kann auch zum Sulfon mit Kaliumpermanganat in einem wässrigen Lösungsmittel, wie wässrigem Aceton, bei einem gepufferten pH von etwa .7 bei etwa 20 bis 50°C, bevorzugt etwa 25°C, oxidiert werden. Dieses Verfahren wird besonders bevorzugt für eine Gruppe R, die eine Hydroxylgruppe enthält.

Ferner kann Doppelbindungen enthaltendes cyclisches Sulfon leicht nach den Arbeitsweisen von Prochazka et al., Collection Czech. Chem.. Comm. 31, 3744 (1966) isomerisiert werden.

Für Verbidnungen der Formel XIV wird die Trialkylsilylgruppe vorzugsweise vor der Hydrogenolyse zur Entfernung der Säure-Schutzgruppe (PNB) entfernt, um eine Verbindung der Formel XIV zu erhalten. Die Trialkylsilylgruppe wird mit einem Tetraalkylammoniumfluorid in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15 bis 40 C, bevorzugt etwa 25°C, entfernt.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XV in eine Verbindung der Formel II erfolgt unter Anwendung einer herkömmlichen Hydrogenolyse-Reaktion und wird in herkömmlicher Weise für diese Art Umwandlung durchgeführt. So wird eine Lösung der Verbindung der Formel XV unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Edelmetall-Hydrogenolysekatalysators, wie einem Palladium-auf-Calciumcarbonat- oder einem Palladium-auf-Celite (einer Diatomeenerde) -Katalysator gerührt oder geschüttelt. Bequeme Lösungsmittel für diese Hydrogenolyse sind niedere Alkanole, wie Methanol; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; niedermolekulare Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat; Wasser; und Gemische dieser Lösungsmittel. Es ist jedoch üblich, Bedingungen zu wählen, unter denen das Ausgangsmaterial löslich ist. Die Hydrogenolyse erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und bei einem Druck von et-

wa 0,5 bis etwa 5 kg/cm . Der Katalysator ist.gewöhnlich in einer Menge von etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, bis zu einer Menge gleich dem Gewicht des Ausgangsmaterials, zugegen, obgleich größere Mengen, verwendet werden können. Die Reaktion braucht gewöhnlich etwa 1 h, worauf die Verbindung der Formel I einfach durch Filtrieren und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen wird. Wenn Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator verwendet wird, wird das Produkt oft als Calciumsalz isoliert, und wenn Palladium-auf-Celite verwendet wird, wird das Produkt oft als Natriumsalz isoliert.

Die Verbindung der Formeln I oder II kann nach herkömmlichen Me-

thoden für ß-Lactam-Verbindungen gereinigt werden. Beispielsweise kann die Verbindung.der Formeln I oder II durch Säulenchromatographie, Gelfiltration an Sephadex oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Eine andere synthetische Arbeitsweise ist im Schema C wiedergegeben. Das Azetidin der Formel IX wird mit einem Trithiocarbonat der Formel M R-S-C(S)-S umgesetzt, worin M ein Metall, wie Natrium oder Kalium, ist, unter Anwendung der zuvor zur Herstellung von X beschriebenen Arbeitsweise.

Das anfallende Trithiocarbonat XVa wird mit (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) (dihydroxy)methan in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, bevorzugt Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 110 C, bevorzugt etwa 80°C^r, behandelt, um den Alkohol der Formel XVI zu ergeben.

Das entsprechende Chlorid XVII wird aus dem Alkohol XVI durch Behandeln mit Thionylchlorid in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines gehinderten Amins, das als Säureakzeptor dient, wie 2,6-Lutidin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis 75 C, bevorzugt 0°C, hergestellt.

Das Chlorid XVII wird mit einem Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie 2,6-Luditin, bei einer Temperatur von etwa 25 C umgesetzt, um die Verbindung der Formel XVIII zu erhalten, die durch Rückflußkochen in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, cyclisiert wird, um das Penem der Formel XIV zu ergeben.

Trxthiocarbonatsalze der Formel M R-S-(C=S)-S werden aus dem geeigneten Mercaptan der Formel R-SH oder durch Behandeln eines Thioacetats der Formel RSC(O)CH₃ mit einem Alkalimetallalkoholat , dann mit Schwefelkohlenstoff, hergestellt.

Durch Anwendung der hier zuvor erwähnten Arbeitsweise von Yoshida et al. ist die Stereochemie am Kohlenstoff 6 des Penem sowie die am Kohlenstoff 6 hängende Hydroxyethylgruppe, wie in Formel II gezeigt. Die hauptsächliche Stereochemie für das Produkt des Ringschlusses unter Anwendung der Schemata B oder C ist die, worin der Wasserstoff in der Penem-Ringposition 5 trans zum Wasserstoff am Kohlenstoff 6 und in oC-Konfiguration ist. Alternativ kann die Stereochemie als 5R,. 6S; 6-(R)-1-Hydroxyethyl beschrieben werden.

Die Verbindungen der Formel I oder II sind sauer und bilden mit basischen Mitteln Salze. Solche Salze werden als unter den Umfang dieser Erfindung fallend angesehen- Diese Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, z.B.. durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten,' gewöhnlich in einem stöchiometrisehen Verhältnis, in einem wässrigen, nicht-wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtrieren., durch Fällen mit einem Nicht-Lösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Abdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, die geeigneterweise bei der Salzbildung eingesetzt werden, gehören sowohl zu den or-.. ganischen als auch anorganischen Arten und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoholate sowie Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoholate.. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine, wie Diethylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Ethylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1 , 5-Diazabicyclo-/*4 ,3 ,(D/non-5-en; Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkoholate, wie Natriumethylat und Kaliumethylat; Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid; Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Bicarbonate, wie Natrium-

bicarbonat und Kaliuinbicarbonat; und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-ethylhexanoat.

Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I oder II sind Natrium-, Kalium- und Calciumsalze.

Ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist eines, bei dem die anfallende Verbindung der Formel I oder II nicht-toxisch, als therapeutisches Mittel brauchbar ist und Stoffwechsel-Abbauprodukte hat, die nicht-toxisch sind.

Wie zuvor angegeben, sind die Verbindungen der Formel I oder II und deren Salze antibakterielle Mittel. Die in vitro-Aktivität der Verbindungen der Formel I oder II und deren Salze kann durch Messen ihrer Mindesthemmkonzentrationen (MHK) in ug/ml gegenüber einer Vielzahl von Mikroorganismen demonstriert werden. Die befolgte Arbeitsweise ist die von der International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson und Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Abschnitt B: 64-68 /"197V) empfohlene und. verwendet Hirn-Herz-Infusions (BHI)-Agar und die Inokulum-replizierende Vorrichtung. Übernacht-Wachstumsröhrchen werden .100-fach verdünnt zur Verwendung als Standardinokulum (20 000 bis 10 000 Zellen in etwa 0,002 ml werden auf die Agaroberflache gebracht; 20 ml BHI-Agar/Schale). Zwölf 2-fach Verdünnungen der Testverbindung werden verwendet, mit einer Anfangskonzentration des Testwirkstoffs von 200 pg/ml. Einzelne Kolonien bleiben außer Betracht, wenn die Platten nach 18 h bei 37°C abgelesen werden. Die Suszeptibilität (MHK) des Testorganismus wird als niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die in der Lage ist, vollständige Wachstumshemmung hervorzurufen, wie mit bloßem Auge beurteilt.

Die Verbindungen der Formel I oder II und deren pharmazeutisch annehmbare Salze eignen sich zur Kontrolle bakterieller Infektionen in Säugern, den Menschen eingeschlossen. Sie finden Ver-

Wendung bei der Kontrolle von Infektionen, die von suszeptiblen Bakterien in Menschen verursacht worden sind, z.B. Infektionen, verursacht durch suszeptible Stämme von Staphylococcus aureus.

Wenn eine Verbindung der Formel I oder II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Behandlung einer bakteriellen Infektion in einem Sauger verwendet wird, kann sie oral oder parenteral verabreicht werden, d.h. intramuskulär, subkutan, intraperitoneal oder intravenös. Die Verbindung kann alleine verabreicht werden, oder sie kann mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gemäß pharmazeutischer Standardpraxis kombiniert werden. Das Proportionalverhältnis von aktivem Bestandteil zu Träger wird natürlich von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie der in Betracht gezogenen Dosierung abhängen. Jedoch wird in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes antibakterielles Mittel enthält, das Verhältnis des pharmazeutisch annehmbaren Trägers zu der Penem-Verbindung normalerweise im Bereich von 1:10 bis 4:1 sein. Für die orale Verabreichungsweise kann eine erfindungsgemäße antibakterielle Penem-Verbindung in Form von Tabletten, Kapseln, Rautenpastillen, Rundpastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dergleichen verwendet werden. Im Falle von Tabletten umfassen verwendbare Träger Lactose, Natriumcitrat und Salze von Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Für orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung verlangt werden, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für parenterale Verabreichung werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt und der pH der Lösungen geeignet eingestellt und gepuffert. Für

intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen gesteuert werden, um das Präparat isotonisch zu machen.

Wie früher angegeben, sind die Verbindungen der Formel I oder II als antibakterielle Mittel in Menschen gegenüber empfänglichen Organismen von Nutzen. Der verschreibende Arzt wird letztlich die geeignete Dosis für eine gegebene Person bestimmen, und diese kann erwartungsgemäß mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Art und Schwere der Symptome des Patienten variieren. Die Verbindungen der Formel I oder II werden normalerweise oral in Dosierungen im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag und parenteral in Dosierungen von etwa 10 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht pro Tag verwendet. Diese Werte dienen .jedoch .nur der Veranschaulichung, und in manchen Fällen kann es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte einzusetzen.

Die folgenden Beispiele und Herstellungen sind ausschließlich zur weiteren Veranschaulichung gegeben. Infrarot (IR)-Spektren wurden als Kaliumbromid-Preßlinge (KBr-Preßlinge), Nujol-Aufschlämmung (Nujol) oder als Lösungen in Chloroform (CHCIo), Methylenchlorid (CH₂Cl₂) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) gemessen und diagnostische Absorptionsbanden sind entweder in Mikrometern oder in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden bei 60 MHz gemessen, sofern nicht anders angegeben, für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl^) ι Perdeutero-Wasser (D-O) oder Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) oder deren Mischungen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s = Singulett, d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett; m = Multiplett; b = breit; c = komplex. Die Abkürzungen "ss" und "sss" geben an, daß ein spezielles Proton als zwei bzw. drei Singuletts erschien, aufgrund des Vorliegens von Diastereoisomeren. Durch die Beispiele und Herstellungen bedeutet die Abkürzung "PNB" die p-Nitrobenzyl-Gruppe.

Beispiel 1

Natrium- (5R, 6S) -6-/"(R)-1-hydroxyethyl/1-2- (1 ,1-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat

Eine Suspension von 10 % Palladium-auf-Diatomeenerde (350 mg) in 75 ml Tetrahydrofuran +75 ml destilliertem Wasser wurde mit 0,02 m wässrigem Natriumbicarbonat auf einen pH von 8,3 eingestellt. Eine Lösung von 350 mg p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1,1-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser wurde zugesetzt und das anfallende Gemisch bei 3,85 bar (55 psi) Wasserstoff 75min hydriert; weitere 350 mg 10 % Palladium-auf-Diatomeenerde wurden dann dem Reaktionsgemisch zugesetzt und der pH der Suspension mit 0,02 m wässrigem Natriumbicarbonat auf .7,0 eingestellt. Das Gemisch wurde bei 3,85 bar (55 psi) 75 min hydriert, dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Der pH der anfallenden wässrigen Lösung wurde auf 7 eingestellt und die Lösung mit zwei 100 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wurde dann lyophilisiert, was 224 mg der Titelverbindung als amorphen Feststoff (82,5% Ausbeute) ergab, Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung als Kaiiumbromid-Preßling zeigte Absorptionen bei 2,92, 5,65 und 6,3 um.

Beispiel 2

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 wurden angewandt, wobei die entsprechende Verbindung der Formel XV eingesetzt wurde, um die entsprechenden Natriumsalze der Formel II für die in Tabelle T zusammen mit den Infrarotabsorptionen des Produkts als Kaliumbromid-Preßling, sofern nicht anders angegeben, gezeigte Bedeutung von R zu erhalten.

Tabelle 1 IR (um) Ausbeute (%)

3-Thiolanyl . 2,94, 5,66 und 6,3 82

cis-i-Qxo-3-thiolanyl 2,92, 5,65 und 6,27 78

(aus dem polareren Isaner)

trans-i-Oxo-3-thiolanyl 2,92, 5,65 und 6,26 51

(aus dem weniger polaren

Isaner)

2-(Methylsulfinyl)ethyl 2,94, 5,65 und 6,3 67

2-(Methylsulfonyl)ethyl 2,94, 5,65 und 6,25 59

Methylsulfinyl-methyl 2,94, 5,66 und 6,26 78

Methylsulf onyl-methyl . 2,94, 5,62 und 6,28 68

1-Qxo-3-thianyl 2,93, 5,65 und 6,26 74

1,1-Dioxo-3-thianyl .. 2,94, 5,66 und 6,4 67

3-Thietanyl 2,92, 5,65 und 6,26 87

cis-1-Gxo-3-thianyl 5,66 (Nu j öl) 98

trans-i-CKo-3- 5,66 (Nujol) 92,8

Beispiel 3

(5R, 6S)-6-/(R)-1-Hydroxyethyl/-2-(cis-l-oxo-4-thianyl)thio-3-carboxyl-2-penem

Palladium-auf-Celite (.10 %, 3,00 g) wurde 10 min bei 4,2 bar (60 psi) in einer Lösung aus Tetrahydrofuran (130 ml) und Wasser (120 ml) vorhydriert. Der pH wurde mit 1 η Salzsäure auf 7,5 eingestellt, dann wurden 6,20 g (12,4 mMol) p-Nitrobenzyl (5R, 6S)-6-/~(R)-1--hydroxyethyl/-2- (cis-i-oxo-4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylat zugesetzt und die Aufschlämmung 0,5 h hydriert. Zweimal wurde Katalysator (3,00 g) zugesetzt, der pH wurde auf 7,5 eingestellt und das Reaktionsgemisch 0,75 h hydriert. Eine abschließende Menge Katalysator wurde zugesetzt, der pH auf 7,3 eingestellt und das Reaktionsgemisch Ί., 5 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Polster filtriert und mit

zusätzlichem Tetrahydrofuran/Wasser (1:1) gewaschen. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Celite abfiltriert und der pH des Filtrats auf 7,0 eingestellt. Der wässrige Anteil des Filtrats wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen., eingeengt, um· restliches Ethylacetat zu entfernen, mit einem Eisbad gekühlt und der pH mit 6 η Salzsäure auf 2,3 eingestellt. Nach 30 min wurde ein abgeschiedener Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Trocknen des Niederschlags im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz lieferte 3,64 g (81 % Ausbeute) der Titelverbindung als senfgelben Feststoff, Schmp. 149-151°C, /V/ (DMSO) : + 153°.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) der Titelverbindung als Perdeuterodimethylsulfoxid-Lösung zeigte Peaks bei 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 1,95 - 2,3 (m, 4H), 2,7 - 3,0 (m, 4H), 3,3 - 3,4 (m, 1H), 3,79 (dd, J =6,1, 1,4Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 5,20 (bs, 1H) und 5,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H) ppm. Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung als Kaliumbromid-Preßling zeigte Absorptionen bei 2950 (b) , 2923, 1782, 1678, 15Ο8, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131, 949 und 935 cm . Das UV-Spektrum einer Dimethylsulfoxid-Lösung der Titelverbindung hatte die folgenden Absorptionsmaxima mit dem Extinktionskoeffizienten in Klammern: 267 (4840) und 337 (6720) nm.

Beispiel 4

Natrium (5R, 6S)-O-Z^-(R) -1-hydroxyethyl/-2- (cis-1-oxo-4-thianyl) thio- 2-penem-3- carboxy lat __

Die Titelverbindung von Beispiel 3 (5,09 g,. 14,0 mMol) wurde in 75 ml Wasser suspendiert und mit einem Eisbad gekühlt. Der pH des Reaktionsgemische wurde durch Zugabe von 1,00 η wässrigem Natriumhydroxid (13,0 ml, 93 % der Theorie) auf 7,00 eingestellt. Die homogene Lösung wurde über Nacht lyophilisiert, was 5,00 g (93 % Ausbeute) der Titelverbindung als beigen Feststoff ergab, foL7_D(H₂O) : + 111,4°.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer D₂0-Lösung der Titelverbindung zeigte Peaks bei 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,1 - 2,4 (m, 4H),

2.8 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,25' (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 5,9, 1,0 Hz , 1H), 4,24 (qd, J = 6,4, 5,9, 1H) und 5,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H) ppm. Das IR-Spektrum der Titelverbindung als Kaliumbromid-Preßling zeigte Absorptionen bei 34 03, 2964, 2917, 1765, 1589, 1514, 1372, 1290, 1126, 1041, 1012, 988 und 936 cm"¹. Das UV-Spektrum einer wässrigen Lösung der Titelverbindung hatte die folgenden Absorptionsmaxima mit dem Extinktionskoeffizienten in Klammern: 259 (553o) und 322 (7260) nm.

Beispiel 5

Calcium- (5R, 6S) -6-/"(R) -1 -hydroxyethyiy-2- (4-thianyl)thio-2-penem-3-carboxylat

Die Hydrierweise von Beispiel 1 wurde angewandt unter Verwendung von 5 % Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator in 1:1 Tetrahydrofuran/Wasser und p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-Thydroxyethy1/-2-(4-thianyl)thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial, um die Titelverbindung in 100 % Ausbeute zu erhalten.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) der Titelverbindung als Perdeuterowasser-Lösung zeigte Peaks bei 1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,7-

1.9 (2H, m) 2,3 - 2,5 (2H, m), 2,7 - 2,8 (4 H, m), 3,30 (1H, tt) , 3,90 (1H, dd, J = 6,0, 1,3 Hz), 4,24 (1H, m) und 5,65 (1H, d, J = 1,3 Hz) ppm.

Das IR-Spektrum der Titelverbindung als Kaliumbromid-Preßling zeigte Absorptionen, bei. 3409, 1770, 1583 und 1385 cm" .

Beispiel 6

Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde angewandt, unter Verwendung von p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl7~2-(1,1-

dioxo-4-thianyl)thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial, um Calcium-(5R, 6S) -6-/"(R) -1-hydroxy ethyl/-2- (1 ,1-dioxo-4-thianyl)thio-2-penem-3-carboxylat in 93 % Ausbeute zu erhalten.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) des Produkts als Perdeuterowasser-Lösung zeigte Peaks bei 1,29 (3H, d), 2,15 - 2,4 (2H, m), 2,4 2,65 (2H, m), 3,2 - 3,45 (4H, m), 3,61 (1H, m), 3,95 (1H, dd), 4,26 (1H, m) und 5,68 (1H, d) ppm.

Das IR-Spektrum des Produkts als Kaliumbromid-Preßling zeigte Absorptionen bei 3421, 1767, 1588, 1382, 1286 und 1112 cm"¹.

Ähnlich wurden die Arbeitsweisen des Beispiels 5.unter Verwendung von p-Nitrobenzyl- (5R, 6 S)-6-/"(R) -1-hydroxyethyl/-2- (trans-1-oxo-4-thianyl)-thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial angewandt, um Calcium-(5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl7~2-(trans-1-oxo-4-thianyl)thio-2-penem-3-carboxylat in81 % Ausbeute zu erhalten. Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings.des Produkts hatte · Absorption bei 1769, 1592, 1511, 1383, 1294, 1131 und 1021 cm"¹.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Perdeuterowasser-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz); 1.,85 - 2,1 (2H, m); 2,45 - 2,65 (2H, m) ; 2,85 - 3,0 (2H, m); 3,15 - 3,4 (2H, m) ; 3,63 (1H, m) ; 3,93 (1H, dd, J = 6, 1Hz); 4,26 (1H., qd, J = 6,3, 6Hz) und 5,68 (1H, d, J = 1 Hz) ppm.

Beispiel 7

Natrium- (5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-/"(cis)-i-oxo-S-thiolanyiythio^-penem-S-carboxylat

Zu einer Lösung von. 6,0 g p-Nitrobenzyl-(5R, 6S) -6-/"(1R) -1-hydroxyethyl-2-/"(cis) -i-oxo-3—thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Wasser wurde eine Suspension von 3,0 g 10 % Palladium-auf-Diatomeenerde in 100 ml Wasser gegeben, die auf pH 7,4 eingestellt worden war, gefolgt von 25 ml Tetra-

hydrofuran. Das anfallende Gemisch wurde bei 4,2 bar (60 psi) Wasserstoff für 10 min hydriert, weitere 3,0 g Katalysator wurden zugesetzt, und der pH des Gemischs wurde mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,3 eingestellt. Das Gemisch wurde bei 4,0 bar (60 psi) 25 min hydriert, dann wurden weitere 4,0 g Katalysator zugesetzt und der pH der Suspension, mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 eingestellt. Das Gemisch wurde bei 4,2 bar (60 psi.) 45 min hydriert, dann wurde der pH mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 6,9 eingestellt und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und die wässrige Lösung wurde mit 200 ml Diethylether, 200 ml Ethylacetat und 200 ml Diethylether gewaschen. Die Lösung wurde filtriert und der pH des Filtrats. auf 7,2 eingestellt. Lyophilisieren dieser Lösung ergab 4,3 g (93 ·% Ausbeute) des Titelprodukts als amorphen Feststoff.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Lösung der Titelverbildung in Perdeuterowasser hatte Peaks bei 1,32 (d, 3H); 2,53 (c, 1H); 2,74 - 3,12 (c, 3H); 3,26 (c, 1H); 3,83 - 4,09 (c, 3H); 4,27 (m, 1H) und 5,74 (2d, 1H) ppm.

Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings der Titelverbindung hatte Absorptionen bei 2,93, 5,66 und 6,3 pm.

Beispiel 8

Natrium- (5R, 6S)-6-/"(R) -1-hydroxyethyl-2-/"(trans) -i-oxo-3-thiolanyl7thio-2-penem-3-carboxylat

Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde mit p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/~(R)-1-hydroxyethyl-2-/~(trans)-1-oxo-3-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial angewandt, um die Titelverbindung in 80 % Ausbeute zu'erhalten.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Lösung der Titelverbindung in Perdeuterowasser hatte Peaks bei 1,32 (d, 3H); 2,27 (m, 1H); 2,78 - 3,18 (c, 2H); 3,47 (c, 2H); 3,66 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,22 - 4,43 (c, 2H) und 5,74 (d, 1H) ppm.

Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings der Titelverbindung hatte Absorptionen bei 2,92, 5,65 und 6,26 um.

Beispiel 9

Natrium-(5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2- (2-oxo-1-,3-dithiolan-4-y!methyl)thio-2-penem-3-carboxylat

Eine Suspension von 110 mg 10% Palladium-auf-Celite-Diatomeenerde-Katalysator in 10 ml Wasser wurde auf pH 7 eingestellt. Dann wurde eine Lösung von 107 mg p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl7~2-(2-oxo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl)thio-2-penem-3-carboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das anfallende Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur und 3,5 bar (50 psi) hydriert. Zwei weitere Katalysatorchargen wurden in einstündigen Abständen zugesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat und mit Diethylether gewaschen und dann filtriert. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (50 mg) als blaßgelbes Pulver zu ergeben.

IR(KBr): 1600, 1640 und 1778 cm"¹.

NMR (D₂O; 25OMHZ): 1,29 (3H, d, J = 6); 3,25 - 3,63 (2H, m); 3,72 - 4,12 (2H, m); 4,24 (1H, m) und 5,66 (1H, s) ppm. (Manche Peaks durch Lösungsmittel verdeckt).

Beispiel 10

Herstellung und Trennung von Diastereomeren von Natrium-(5R, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1,i-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat

Die Arbeitsweise der Herstellung F wurde wiederholt, um p-Nitrobenzyl- (5R, 6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl/^ 2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat in 50,8%iger Ausbeute zu erhalten. Die beiden Diastereomeren des Produkts wurden durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 1:1 Ethylacetat/Hexan getrennt.

Das weniger polare Diastereomer wurde in 46,5 % Ausbeute erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 160,5 bis 162 C; sein IR-Spektrum als Kaliumbromid-Preßling hatte Absorptionen bei 5,62, 5,97, 6,56 und 6,74 um, und sein NMR-Spektrum (250 MHz) als Deuterochloroform-Lösung. hatte Peaks bei

0,03 (S, 3H); 0,07 (S, 3H); 0,81 (S, 9H); 1,25 (d, 3H);

2,28 (m, IH); 2_f76 (m, IH); 3,12 (c, 2H); 3,34 (m, IH);

3,58 (ra, IH); 3,79 (m, IH); 3,98 (m, IH); 4,28 (m, IH);

5,32 (q, 2H); 5,71 (d, IH); 7_r6 (d, 2H); und 8,21 (d, 2H) ppm.

Das polarere Isomer wurde in 40,3 % Ausbeute erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 181,5 -182°C, sein IR-Spektrum als Kaliumbromid-Preßling hatte Absorptionen bei .5,62, 5,9, 6,6 und 6,67 um, und sein NMR-Spektrum (250 MHz) als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei

0,02 (S, 3H); 0,05 (S, 3H); 0,82 (S, 9H); 1,24 (d, 3H),

2_t24 (m, IH); 2,71 (m, IH); 3_r14 (c, 2H); 3,33 (m, IH);

3,71 (m, IH); 3,78 (m, IH); 3,97 (m, IH); 4,28 (m, IH);

5,32 (q, 2H); 5,72 (d, IH); 7,61 (d, 2H); und 8,21 (d, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2- (1 ,1-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat-Diastereomer aus dem weniger polaren Silylether-Diastereomer

Der weniger polare Silylether wurde gemäß Herstellung A umgesetzt, um die entsprechende 1-Hydroxyethyl-Verbindung, Schmp. 172-173°C, 80 % Ausbeute, zu erhalten. Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings des Produkts hatte Absorptionen bei 5,63, 5,94, 6,6 und 6,68 um. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform/Perdeuterodimethylsulfoxid-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,32 (d, 3H); 2,3 (m, 1H); 2,76 (m, 1H); 3,15 (c, 2H); 3,34 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,09 (c, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,36 (q, 2H); 5,77 (d, 1H); 7,65 (d, 2H) und 8,22 (d, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl-(5R, 6S) -6-/"(R) -1 -hydroxyethyl/-2- (1 ,1-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat-Diastereomer aus dem polareren Silylether-Diastereomer

Der polarere Silylether wurde gemäß Herstellung A umgesetzt, um die entsprechende 1-Hydroxyethyl-Verbindung, Schmp. 175-176 C, 76 % Ausbeute, zu erhalten. Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings des Produkts hatte Absorptionen bei 2,86, 5,6, 5,93, 6,59 und 6,68 ppm. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform/Perdeuterodimethylsulfoxid-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,34 (d, 3H);

2,25 (m, IH); 2,69 (m, IH); 3,16 (_C/ 2H); 3,35 (m, IH); 3,71

(m, IH); 3,78 (m, IH); 4,03 (m, IH); 4,16 (m, IH); 4,88

(d, IH); 5_t35 (q, 2H); 5,78 (d, lH); 7,64 (d, 2H); und 8,23 (d, 2H) ppm.

Diastereomer. der Titelverbindung, aus dem weniger polaren Silylether-Diastereomer stammend

Das aus dem weniger polaren Silylether-Diastereomer erhaltene p-Nitrobenzyl-1-hydroxyethyl-Diastereomer wurde gemäß Beispiel 1

umgesetzt, um ein Diastereomer der Titelverbindung in 96 % Ausbeute zu erhalten. Das IR-Spektrum des Produkts als Kaliumbromid-Preßling hatte Absorptionen bei 2,93, 5,65 und 6,29 um. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Perdeuterowasser-Lösung des Produkts hatte Peaks bei

l_t39 (d, 3H); 2,45 (m, IH); 2_t86 (m, IH); 3,38 (c, 2H); 3,56 (m, IH); 3,82 (m, IH); 4,06 (m, IH); 4,25 (m, IH); 4,36 (m, IH); und 5,8 2 (d, IH) ppm.

Dia-stereomer der Titelverbindung, aus dem polareren Silylether-Diastereomer stammend

Das aus dem polareren Silylether-Diastereomer erhaltene p-Nitrobenzyl-1-hydroxyethyl-Diastereomer wurde gemäß Beispiel 1 umgesetzt, um ein Diastereomer der Titelverbindung in 95,5 % Ausbeute zu erhalten. Das IR-Spektrum des Produkts als Kaliumbromid-Preßling hatte Absorptionen bei 2,94, 5,66 und 6,27 um. Die NMR-Spektren (250 MHz) einer Perdeuterowasser-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,35 (d, 3H); 2,3 (m, 1H); 2,76 (m, IH); 3,44 (c, 3H); 3,88 (m, IH); 3,99 (m, IH); 4,19 (m, IH); 4,32 (m, IH); und 5,76 (d, IH) ppm.

Beispiel 11

Herstellung, Trennung und Umwandlungen von Diastereomeren von p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-t-

Zu einer Lösung von 0,272 g (0,002 Mol) cis-4-Hydroxythiolanyl-3-thiol in 10 ml wasserfreiem Ethanol, unter Stickstoff auf -30°C gekühlt, wurden .2 ml einer 1 m Lösung (0,002 Mol) von Natriumethylat in Ethanol gegeben. Nach 30 min Rühren bei -30 C wurde die Lösung auf -60°C gekühlt, und eine Lösung von 1,08 g (0,002 Mol) p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6-/"(R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl/-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat in 30 ml Tetrahydrofuran, was auf -60 C gekühlt worden war, wurde zugesetzt.

Nach 15 min bei -60 C wurde eine Lösung von 0,5 ml Essigsäure in 3 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Lösung konnte sich auf auf 25 C erwärmen und wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, und die anfallende Lösung wurde mit 20 ml Wasser, 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 20 ml Wasser, 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal an Kieselgel (25Og bzw. 400 g) chromatographiert, wobei mit 60:40 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde, um 0,4 g des weniger polaren Diastereomeren (Diastereomer A), 0,56 g des polareren Diasteroemeren (Diastereomer B) und 0,12 g eines Diastereomeren-Gemischs (90,7 % Gesamtausbeute) zu ergeben.

Diastereomer A

IR (KBr-Preßling): 2,86, 5,64, 6,0, 6,55 und 6,75 um.

NMR (CDCl₃, 250 MHz): 0,04 (s, 3H); 0,07 (s, 3H);

0,83 (s, 9H); 1,25 (d, 3H); 2,47 (d, IH); 3_r0 (m, 2H);

3_t15 (m, 2H); 3,68 (m, IH); 3,78 (dd, IH); 4,28 (m, IH);

4,65 (m, IH); 5,34 (q, 2H); 5,67 (d, IH); 7,64 (d, 2H); und.

8,22 (d, 2H) ppm.

Diastereomer B

IR (KBr-Preßling): 2,86, .5,59, 5,94, 6,59 und 6,68 um.

NMR (CDCl₃, 250 MHz): 0,04 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 1,25 (d_f 3H); 2,35 (d, IH); 3,02 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,67 (m, IH); 3,75 (dd, IH); 4,28 (m, IH); 4,59 (m, IH); 5,34 (q, 2H); 5,67 (d, IH); 7,62 (d, 2H);und 8,21 (d, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) *-6-/(R) -i-4-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat aus Diastereomer A stammend

Die Arbeitsweisen der Herstellung A wurden angewandt mit dem Diastereomer A als Ausgangsmaterial, um die Diol-Titelverbindung in 63,4 % Ausbeute, Schmp. 187-189°C (unter Zersetzung) zu erhalten.

IR (KBr-Preßling): 2,83, 2,90, 5,61, 5,96, 6,58 und 6,71 um.

NMR (DMSO-d₆, 250MHz): 1.28 (d, 3H); 2.74 (dd, IH); 2.96 (dd, IH); 3.13 (m, 2H); 3.63 (m, IH); 3.89 (dd, IH); 4.02 (m, IH); 4.54 (m, IH); 5.24 (d, IH); 5.36 (q, 2H); 5.74 (d, IH); 5.81 (d, IH); 7.69 (d, 2H); und 8.24 (d, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl7-2-/"(cis)-3-hydroxy-4-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat aus Diastereomer B stammend

Die Arbeitsweisen der Herstellung A wurden mit dem Diastereomer A als Ausgangsmaterial angewandt, um die entsprechende Diol-Verbindung in 77,3 % Ausbeute, Schmp. 2O6-2O7°C (unter Zersetzung) zu erhalten.

IR (KBr-Preßling): 2,86, 2,91, 5,63, 5,98, 6,57 und 6,77 um.

NMR (DMSO-d₆, 250 MH₂); 1,17 (d, 3H); 2,73 (dd, IH); 2,93 (dd, IH); 3,1 (dd, IH); 3,29 (m, IH); 3,64 (m, IH); 3_t86 (dd, IH); 4,02 (m, IH); 4,5 (m, IH); 5,24 (d, IH); 5,37 (q, 2H); 5,77 (d, IH); 5,79 (d, IH); 7,69 (d, 2H); und 8,24 (d, 2H) ppm.

Natrium-(5R, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl7-2-/(cis)-3-hydroxy-4-thiolanyl7thio-2-penem-3-carboxylat, aus Diastereomer A stammend

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 wurden mit p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-/"(cis-3-hydroxy-4-thiolanyiythio-

2-penem-3-carboxylat, aus Diastereomer A stammend, als Ausgangsmaterial angewandt, um das entsprechende Natriumsalz der Formel II in 90 % Ausbeute zu erhalten.

IR (KBr-Preßling): 2,93, 5,65 und 6,31 um.

NMR (D₂O, 250 MHz): 1,32 (d, 3H); 2,92 (m, 2H); 3,22 (m_f 2H); 3,78 (n, IH); 3,95 (dd, IH); 4,27 (m, IH); 4,7 (m, IH)? und 5_f7 (d, IH) ppm.

Natrium-(5R, 6S)-e-

lanyl_J7thio-2-penem-3-carboxylat, aus Diastereomer B stammend

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 wurden mit p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-/(cis)-3-hydroxy-4-thiolanyl7thio-2-penem-3-carboxylat, aus Diastereomer B stammend, als Ausgangsmaterial angewandt, um das entsprechende Natriumsalz einer Verbindung der Formel II in 87 % Ausbeute zu erhalten.

IR (KBr): 2,93, 5,65 und 6,29 um.

NMR (D₂O, 250 MHz): 1,32 (d_f 3H); 2,94 (m_# 2H); 3,2 (dd, IH): 3,34 (dd, IH); 3_f78 (m, IH); 3,94 (dd, IH); 4_t27 (m, IH); 4,66 (m, IH); und 5_t71 (d, IH) ppm.

Herstellung und Trennung von Isomeren von p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/~(R)-1-t-butyldimethylsilyloxymethyl/-2-(1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat

Zu einer Lösung von 0,46 g (0,77 Mol) Diastereomer B in 40 ml Methylenchlorid, auf -25°C unter Stickstoff gekühlt, wurde über 15 min eine Lösung von 0,142 g (0,77 mMol) m-Chlorperbenzoesäure (85 % Aktivität) in 2O ml Methylenchlorid getropft. Die Lösung wurde bei -25°C 10 min nach beendeter Zugabe gerührt, dann wurden 40 ml Methylenchlorid und 2O ml Wasser zugesetzt, jeder Überschuß Persäure wurde mit Natriumbisulfit zerstört, und der pH des Ge-

mischs wurde mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (250 g) chromatographiert, wobei mit 92,5:7,5 Ethylacetat/Methanol eluiert wurde, um 0,136 g (28,8 % Ausbeute) eines weniger polaren Sulfoxids (Isomer E) und 0,210 g (44,5 %) eines polareren Sulfoxids (Isomer F) zu ergeben.

Ähnlich lieferte die Oxidation von Diastereomer A mit m-Chlorperbenzoesäure 0,112 g (38 %) eines weniger polaren Sulfoxids (Isomer C) und 0,18 g (61,2 %) eines polareren Sulfoxids (Isomer D).

Für .die Isomeren C-F wurden die IR-Spektren als Kaliumbromid-Preßlinge und die NMR-Spektren als Perdeuterodimethylsulfoxid-Lösung bei 250 MHz gemessen. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2.

Tabelle 2

Isomer ir .(um) ·. ... NMR ( ppm )

C 3,06, 5,56, 5,85 O₁Ol (s, 3H); 0,04 (s, 3H);

und 6,61 0,78 (s, 9H); 1,22 (d, 3H);

2,9 (dd, IH); 3,15 (m, 2H); 3,59 (dd, IH); 4,05 (m, IH);

4,25 (m, IH); 4,34 (m, IH);

4,79 (m, IH); 5,34 (q, 2H);

5,75 (d, IH); 6,03 (d, IH); 7,7 (d, 2H); und 8,23 (d, 2H);

D 3,0, 5,59, 5,96 0,01 (s, 3H); 0,04 (β, 3H);

6,57 _ünd 6,77 0,78 β, 9H ; 1.21 d, 3H)

0,01 (s, 3H); 0,04 (S, 3H);

₀;₇8 (s, 9H); 1.21 <d, 3H),

2,88 (m, 2H); 3,27 (dd, IH);

3,77 (m, IH); 4,03 (c, 2H);

4,24 (m, IH); 4,63 (m, IH);

5,35 (q, 2H); 5,73 (d, IH);

5,96 (d, IH); 7,7 (d, 2H);

8,23 (d, 2H);

Tabelle 2 (Fortsetzung) Isomer IR (um)

2_t98, 5,58, 5,92 6,58, und 6.67

2,96, 5,61, 5,98 6,58 und 6,69

3,35 (m, IH); J,5b [Od₁

4,02 (m, IH); 4,27 (m,

4,75 (m, IH); 5,32 (q,

5,78 (d, IH): 5,9 (d, !

7,68 (d, 2H); und 8,22

Herstellung entsprechender p-Nitrobenzyl-(5R, 6S) -6-/"(R) -1-hydroxyethyl/-2-(1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat-Isomerer aus Isomer C - F

Die Arbeitsweisen der Herstellung A unter Verwendung der Isaneren C-F als Ausgangsmaterialien wurden angewandt, um die entsprechenden Verbindungen der Formel XV zu erhalten. Wie in Tabelle gezeigt, waren die IR-Spektren als Kaliumbromid-Preßlinge, die NMR-Spektren als Perdeuterodimethylsulföxid-Lösungen und die Schmelzpunkte alle unter Zersetzung.

cn

cn νο

•k

00 Γ»

cn

CN

σι

in

η ο

CM

O CN

CO

ι—Ι

I co

CN

cn.

•te »te

•te JC QC »te »te »te «te

rf—

i-l

03

SC

SC

03

in

•

03

rH

03

03

03

03

•

SC

te

•~

te

03

03

as

SC

•

p*;

rH

ι—I

CN

t—\

*

te—.

CN

CN

r-i

r-i

CN

03

t-l

Ό

in

r-l

rH

CN

SC

r-l

te

OO

·— CN

te

CN

-Ό

ro

Ό

CN

Ό

te

te

te

te

te

E

te.

te

te

·.

Ό

te

te

te

te

-

Ό

E

E

σ

Ό

C

ε

Ü

Ό

2.

•Ό

_

ro

OO

E

Ό

Ό

Ό

te Ό

Ό

co

•te

co

«te*

co

tr

cn

co

ro

00

r-

CNl

in

in

cn

ac r-i

MH

co

ro

cn

co

in

O

ro

O

JIt

00

"·

O

CN

r-

«4*

CN

"I

CN

CN

VD

te

ro

«tr

"C-

in

VO

03

CN

ro

«qT

in

in

r-

CN

te

•te

•τ

in

m

r>T

CN

CN

CN

•te

OO

*k

Ό

^r*

CO

**"

**"

**"

**"

03 i-H

•te

•te

•te

H3

1CJ

rH

*k

*""

**

rf—

S3

03

SC

03

SC

BC

κ"

03

03

03

und

ro

SC

03

03

SC

j"*

03

CN

1-H

ih

i-H

i—I

ro

te

rH

iH

CN

r-l

CO

r-l

t—i

CN

rH

rf".

ro

Ό

te.

O

Ό

E

te

te

te

te

te

te,

Ό

te

te

te

te

Ό

ro

Ό

te

te

te

te

(PP

te

E

E

E

Ό

Ό

Ό

Ό

E

σ

Ό

E

E

σ

Ό

IE

r>-

r-

VO

s

in

««j*

•«a·

00

00

CN

ro

co

OO

r-l

in

CN

CO

CN

rH

cn

ro

CN

Γ»

ri

ro

cn

VO

ro

cn

r-l

ro

O

r-

γο

cn

r-l

CN

ro

«o·

in

in

r-i

ro

tr

in

in

TT

in

m

•te ^*+> *·^- »te *te

DC rH CN 03 K ^Λ

CN iH rH 03

te te CN

te ε ο * ^

E >—— Ό Ό *

in r^ ο in γ-οο ·» »cn r* r» ·

cn m in r- 03

•te . CN

• te *-»« <· » »te te *te

SC rH rH 03 03 SC Ό CO rH CN rH —-

te te te ^O ¹O te te te «ti·

Ό Ό Ό Ε D¹O cn

co co vo in co f» iH cn co in ro cn ό

γη ro ro "* m m il

O VO

in cn in

te m

CN VD

CO

CN T-i

cn cn

cn in

ro cn

in

cn in

••cn in in

in cn

CN

-Ό m c

OO

in

ro vo

O ro co

cn cn vo

cn in vo

CN

VO

-Ό in C

CN CO

r-\ in

ro νο

vo in o co cn [ >·

* m m-

cn in vo

Ar

I

Eli

Herstellung von Natrium-(5R, 6S) -6-/"(R) -1-hydroxyethyl/-2- (1-oxo-3-hydroxy-4-thiolany I₁/thio-2-penem-3-carboxy lat-I sortieren, aus den Isomeren C-F stammend

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 wurden angewandt, unter Verwendung der Verbindungen der Formel XV als Ausgangsmaterialien, erhalten aus dem entsprechenden Isomer C - F, um entsprechende Natriumsalze der Verbindungen der Formel II zu erhalten. In Tabelle 4 sind die IR-Spektren als Kaliumbromid-Preßlinge und die NMR-Spektren bei 250 MHz als Perdeuterowasser-Lösungen für die Produktverbindungen der Formel II, abgeleitet aus Isomeren C-F, jeweils wie gezeigt.

Tabelle 4 Isomer IR ( um) NMR (ppm) Ausbeute( %)

2.92, 5,66 und 1,31 (d, 3H); 3,11 46,3 6_t27 (dd, IH); 3,26 (dd,

IH); 3,44 (dd, IH); 3,84 (dd, IH); 3,96 (dd, IH); 4,25 (m, IH); 4,4 (m, IH); 4,93 ( m, IH); und 5,71 (d, IH).

2,96, 5,67 und 1,3 (d, 3H); 3,0 63,3 6,28 (dd, IH); 3,17 (dd,

IH); 3,32 (dd, IH); 3,83 (m, IH); 3,94 (dd, IH); 4,24 (m, 2H); 4,7 (m, IH); und 5,68 (d, IH).

2.93, 5,67 und 1,31 (d, 3H); 6,3 3,14 (dd, IH) 3,28

(dd, IH); 3,55 (dd, IH); 3,8 (dd, IH); 3,96 (dd, IH); 4,26 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,92 (m, IH); und 5,74 (d, IH).

2,93, 5,65 und 1,3 (d, 3H); 3,03 47,1 6,30 (dd, IH); 3,16 (dd,

IH); 3,34 (dd, IH); 3,83 (m, IH); 3,93 (dd, IH); 4,28 (m, 2H); 4,68 (m, IH); und 5,71 (d, IH).

Herstellung von Diastereomeren von p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-i-t-butyldimethylsilyloxy ]-2-[Λ , 1-di oxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl.Zthio-2-penem- 3-carboxylat

Zu einer Lösung von 0,12 g (0,195 mMol) Isomer F in 25 ml Aceton, 5 ml Wasser und 5 ml pH 7-Puffer (K₂HPO₄/NaOH,O,O5 m) wurde über 20 min eine Lösung von 15,4 mg (0,097 mMol) Kaliumpermanganat in 30 ml Wasser getropft. Dünnschichtchromatographische Analyse zeigte die Gegenwart von Ausgangsmaterial im Reaktionsgemisch an, so wurden weitere 4 mg KaJLiumpermanganat, gelöst in 1 ml Wasser, zugesetzt. Das Aceton wurde dann im Vakuum entfernt und die wässrige Schicht mit drei 50 ml-Portionen. Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit zwei 30 ml-Portionen Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (50 g^. chromatographiert, wobei mit 70:30 Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um 0,1 g (81 % Ausbeute) des entsprechenden Sulfons (Diastereomer H) als hellgelben Schaum zu ergeben. In ähnlicher Weise wurden 95 mg Isomer D mit Kaliumpermanganat oxidiert, um 76 mg (78 %) des entsprechenden Sulfons (Diastereomer G) zu ergeben.

Diastereomer G

IR (KBr-Preßling): 2,88, 5,59, 5,98, 6,57 und 6,75 pm.

NMR (CDCl₃ 250 MHz): 0,04 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 1,26 (d, 3H); 3,22 (b, IH); 3,44 (c, 4H);.3,84 (dd, IH); 4,04 (n, IH); 4,28 (m, IH); 4,73 (in, IH); 5,34 (q, 2H)? 5,68 (d, IH); 7,63 (d, 2H); und 8,23 (d, 2H) ppm.

Diastereomer H

IR (KBr-Preßling): 2,88, 5,58, 5,91 und 6,58 pm.

NMR (CDCl₃, 250 MHz): 0,04 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,83 (S₇ 9H); 1,26 (d, 3H); 3,08 (b, IH); 3,46 (c, 4H); 3,79 (dd, IH); 4,02 (m, IH)/ 4,28 (m, IH). 4,74 (m, IH); 5,33 (q_f 2H); 5,75 (d, IH); 7,62 (d, 2H); und 8,22 (d, 2H) ppm.

Herstellung von Diastereomeren von p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/T(R) -1 -hydroxyethyl/-2- (1 , i-dioxo-cis-S-hydroxy^-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat

Die Arbeitsweise von Herstellung A wurde angewandt, wobei Diastereomere G und H als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, um die entsprechende Verbindung der Formel XV in 64,2 bzw. 59,7 % Ausbeute zu erhalten.

Verbindung der Formel XV, aus Diastereomer G stammend

NMR (DMSO-dg, 250 MHz): 1,18 (d, 3H); 3,34 (m, 2H);

3,52 (m, 2H); 3,94 (dd, IH); 4,03 (m, IH); 4,15 (m, IH);

4,68 (m, IH); 5,25 (d, IH); 5,38 (q, 2H).; 5,78 (d, IH);

6,46 (d, IH); 7,7 (d, 2H); und 8,25 (d, 2H) ppm.

Verbindung der Formel XV, aus Diastereomer H stammend IR (KBr-Preßling): 2,89, 5,62, 6,00, 6,58 und 6,73 um.

NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 1,18 (d, 3H); 3,31 (m, 2H); 3,52 (dd, IH), 3,74 (dd, IH); 3,9 (dd, IH); 4,03 (m, IH); 4,14 (m, IH); 4,66 (m, IH); 5,24 (d, IH), 5,39 (q, 2H); 5,82 (d, IH); 6,44 (d, IH); 7,72 (d, 2H); und 8,25 (d, 2H) ppm.

Herstellung von Diastereomeren von Natrium-(5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1,i-dioxo-cis-S-hydroxy^-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde angewandt, wobei Verbindungen der Formel XV verwendet wurden., aus Diastereomeren G und H stammend, um die entsprechenden Natriumsalze von Verbindungen der Formel II in 45,6 bzw. 69,6 % Ausbeute zu erhalten.

Verbindung der Formel II, aus Diastereomer G stammend

IR (KBr): 2,92, 5,64 und 6,29 pm.

NMR (D₂O,250 MHz): 1,33 (d, 3H); 3,5 (c, 3H); 3,78 (dd, IH); 3,98 (dd, IH); 4,26 (c, 2H); 4,62 (m, IH); und 5,73 (d, IH) ppm.

Verbindung der Formel II, aus Diastereomer. H stammend

IR (KBr): 2,94, 5,65 und 6,34 pm.

NMR (D₂O, 250 MHz): 1,32 (d, 3H); 3,54 (c, 3H); 3,88 (dd, IH); 3,97 (dd, IH); 4,27 (c, 2H); 4,63 (m, IH); und 5,73 (d, IH) ppm.

Herstellung A

p-Nitrobenzy1-(5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-^-(1,1-dioxo-3-thiolany1)thio-2-penem-3-carboxylat

Zu einer Lösung von 185 mg (0,303 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/"(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethy 1/-2- (1 ,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylat in 6 ml Tetrahydrofuran wurden 0,175 ml (3,03 mMol) Essigsäure und 0,909 ml (0,909 mMol) einer 1 m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 20 h Rühren unter, einer Stickstoffatmosphäre wurden 50 ml Ethylacetat zugegeben und die anfallende Lösung mit 25 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (138 mg) wurde durch Chromatographie an Kieselgel (50 g.) unter Eluieren mit 60:40 Chloroform/Ethylacetat gereinigt, was 72 mg (47,5 % Ausbeute) eines amorphen Feststoffs der Titelverbindung lieferte.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung zeigte Peaks bei 1,35 (d, 3H); 1,9-4,4 (c, 10H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (d, 1H); 7,5 (d, 2H) und 8,18 (d, 2H) ppm. Das IR-Spektrum der Titelverbindung in Dichlormethan zeigte Absorptionen bei 5,56, 5,92 und 6,57 um.

Herstellung B

Die Arbeitsweisen von Herstellung A wurden, angewandt, um eine entsprechende Verbindung der Formel XIV in eine der Formel XV umzuwandeln, worin R wie in Tabelle V angegeben ist. Für das Produkt wurden.die IR-Absorptionsspektren für eine Dichlormethan-Lösung gemessen, sofern nicht anders angegeben, und die NMR-Spektren-Peaks wurden für eine Deuterochloroform-Lösung gemessen, sofern nicht anders angegeben.

Tabelle 5

3-Thiolanyl

IR (um)

5,56, 5,88 und 6,56

NMR (ppm)

Ausbeute (%)

1,35 (d, 3H); 1,8-4,4 (c, 10H); 5,3 (q, 2H); 5,65 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H)

51

cis-i-Oxo-3-thiolanyl (polareres Isomer)

5,56, 5,86 und 6,56

1,3 (d, 3H); 1,9- 51 4,38 (c, 10H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H).

Tabelle 5 (Fortsetzung) R IR (pm) NMR (ppm) Ausbeute(%)

trans-i-CKO-3-thiolanyl 5,56,5,88 und l,3(d, 3H).;

(weniger polares Isomer) 6,58 . 1,86-4₁56 (c,

10H); 5,3 (q, 2H); 5,72 (d, IH); 7,6 (d,2H); xmd 8,2 (d,2H)

2-(Methylsulfinyl)-ethyl 5,56,5,9 und l,35(d, 3H);

6,55 2,65(S, 3H);

2,9-3.5(c,4H); 3,75(M, IH); 4,2(c, 2H); 5,34(q, 2H); 5,7(d, IH); 7,6(d, 2H); . land 8,2(d,2H).

2-(Methylsulfonyl)-ethyl 5,57,5,9 Und l,23(d, 3H);

6,58 3,0 (s, 3H);

3,4(s,4H); 3,8(m, IH); 4,0-4.8(c, 2H); 5,36(q, 2H); 5,8 (d, IH); 7,74(d, 2H); und 8,2(d, 2H).

Methylsulfinyl-methyl 5,57,5,92 und l,35(d, 3H); '

6,6 2,68(S, 3H);

3,64-4,45(c,5H); 5,3(q, 2H); 5,7 (d, IH); 7,56 (d, 2H); und 8,2(d, 2H).

Methylsulfonyl-methyl 5,6,5,86 und 1,36 (d, 3H);

6,57 . 3,08(s, 3H); 3,8-

4,8(c, 5H), 5,42(q, 2H); 5,8 (d, IH); 7,75 (d, 2H); 8,24 (d_f 2H). '

IR (um) NMR (ppm)

Ausbeute (%)

1-0XO-3-thianyl

1,1-Dioxo-3-thianyl

3-Thietanyl

4-Thianyl

5,56, 5,94 und 6,58

5,56, 5,8 und 6,55

5,56, 5,88 und 6,56 1,32 (d, 3H); 1,5-4,38 (c, 12H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (d,1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H).

1.3 (d, 3H); 1,76-

4.4 (c, 12H); 5,3 (q, 2H); 5,68 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H).

1,3 (d, 3H); 3,38 (c, 4H); 3,68 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 5,3 (q, 2H); 5,6 (d, 1H); 7,55 (d, 2H) und 8,16 (d, 2H).

3424, 1773 . 1,39 (3H, d) ; und 1688 cm 1,8-2,0 (3H, m) ;

2,3-2,5 (2H, m); 2,6-2,85 (4H, m); 3,23 (1H, tt); 3,77 (1H, dd); 4,28 (1H, m) ; 5,23 (1H, d); 5,49 (1H, d) ; 5,68 (1H, d); 7,64 (2H, d) und 8,22 (2H, d). (25O MHz)

26

47

74

90

IR (um) NMR (ppm)

Ausbeute(%)

l_f l-Dioxo-4-thianyl

3530, 1772, 1681, 1510, 1344, 1290^, und 1115cm (KBr-Preßling)

cis-l-oxo-4-thianyl' 3435, 2940, (Schnp. 206-208⁰C) 2919, 2862

1768, 1686, 1609, 1504 1378, 1343, 1324, 1298, 1244, 1204 1129, 1043 1016, 1005, 994 und 730 cm"¹. (KBr)

1,15 (3H, d, J= 7777

6.2 Hz); 1,95-2,15 (2H, m); 2,3-2,55 (2H, m); 3,05-3,5 (4H, m); 3,58 (IH, m); 3,89 (IH, dd, J= 5,8, 1,4Hz); 4,00 (IH, m); 5,23 (IH(OH),d, J=4,6Hz); 5»28 (IH, D, Jgem=14Hz); 5.43 (IH, d, Jgem= 14Hz); 5,77 (IH, d, J=I,4Hz); 7,68 (2H, d, J=8,6Hz); und

8.23 (2H, d, J=8,6Hz.

(DMSOd₁. 25 0MHz) ο

1,17 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,95-2,3 (4H, m); 2,7-3,0 (4H, m); 3,43 (IH, tt, J=Il, 7Hz); 3,88 (IH, dd, J= 5,8,1,3Hz): 4,01 (IH qdd, J = 6,3, 5,8, 4,6 Hz); 5,21 · (IH, d, J = 4,6Hz); 5,29 & 5,44 (2H, beide d, J = 14,0 Hz); ^AB 5,77 (IH, d, J =

1.3 Hz); 7,69 (2H, d, J = 8,6 Hz); und

8.24 (2H, d, J = 8,6

Hz) (DMSO-d_c, 250 MHz) ο

IR (um) .NMR (ppm)

trans-l-Qxo-4-thianyl

cis-l-Oxo-3-thianyl

5,57, 5,91 und 6_T58

trans-1-Qxo-3-thianyl Ausbeute(%)

1,18 (3H, d, J =

6.2 Hz); 1,8-1,95 (2H, m); 2,45-2,6 (2H, m); 2,79 (2H, m); 3,04 (2H, m); 3,62 (IH, m); 3,90 (IH, dd, J = 5,7,

1.3 Hz); 4,02 (IH, m); 5,23 (IH, breites. d, J « 14,0 Hz);

& 5,45

5,29

beide d, J Hz); 5,78

AB

(2H, = 14,0

J =

(IH, d, 1,3 Hz); 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz); und 8,25 (2H, d, J 8,7 Hz) (DMSO-d-, 250 MHz)

1,35 (d, 3H); 1,4-3,96 (c, HH); 4,18 (m, IH); 5,31 (q, 2H); 5,69 (d, IH, 7,58 (d, 2H); und 8,22 (d, 2H)

92

83.4

5,57,	5,9	1,34 (d	, 3H);	IH	);	58.5
und 6	,58	1,4-4,4	3 (c,	5,	7
		5,3 (q,	2H);
		(d, IH)	; 7,55	8,	14
		(d, 2H)	; und
		(d, 2H)	•

Herstellung C

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S)-6-^R)-i-t-butyldimethylsilyloxy-methyl/-2-itiethylsulf inylmethylthio~2-penem-3-carboxylat

Natriummethylat (27 mg, 0,5 mMol) wurde zu einer Lösung von 76 mg (0,5 mMol) Methylsulfinylmethylthioacetat in 5 ml wasserfreiem Ethanol, auf -40 C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt, gegeben. Nach 90 min bei -40⁰C wurde eine Lösung von 300 mg (0,5 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxy7ethyl-2-ethylsulfinyl-thio-2-penem-3-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran, die auf -50°C gekühlt worden war, zugesetzt. Die anfallende Lösung wurde 65 min bei -40°C gerührt, dann wurden 0,029 ml (0,5 mMol) Essigsäure zugesetzt, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und die anfallende Lösung nacheinander mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des rohen Titelprodukts (290 mg) an Kieselgel (85 g), unter Eluieren mit 80:20 Chloroform/Ethylacetat, lieferte 120 mg (42 % Ausbeute) Produkt als vikoses Harz.

Das IR-Spektrum einer Dichlormethan-Lösung der Titelverbindung zeigte Absorptionen bei 5,58, 5,9 und 6,6 μΐη. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung zeigte Peaks bei 0,03 (s, 3H); 0,05 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 1,24 (d, 3H); 2,7 (s, 3H); 3,7 - 4,22 (c, 4H); 5,28 (q, 2H); 5,68 (d> 1H); 7,56 (d, 2H) und 8,18 (d, 2H) ppm.

Herstellung D

Die Arbeitsweise von Herstellung C wurde angewandt, um Verbindungen der Formel XIV aus dem entsprechenden Thioacetat herzustellen, worin R wie in Tabelle 6 angegeben ist. Die IR-Spekren der Produkte der Formel XIV wurden in Dichlormethan-Lösung

°r ^ ** ό·

gemessen, und die NMR-Spektren wurden in Deuterochloroform gemessen, sofern nicht anders angegeben.

Tabelle 6 IR (μΐη) NMR (ppm) Ausbeute (%)

Methylsulfonyl- 5,56, 5,88 0,1 (s, 6H); methyl und 6,54 0,9 (s, 9H);

1,22 (d, 3H);

2,9 (s, 3H);

3,64 (m, 1H);

4,16 (c, 3H);

5,2 (q, 2H);

5,57 (d, 1H);

7,42 (d, 2H)

und 8,O6 (d, 2H).

2-(Methylsulfinyl)- 5,56, 5,92 0 ₁06 (S , 3H); 0 ,1 (S ,3H) ; ethyl und 6,56 0,85(8,9H)?

l_T26(d_f3H);

2,66(3H);

2,86-3_f54(C,4H);

3,74(H_# IH); 4,2(M, IH); 5,3 (q, 2H); 5,7 (d, IH); 7,6 (d, 2H); und 8,2(d_r 2H).

5,9 0,03(s,3H); 0,06

2-(Methylsulfonyl)- 5,56, 5,S ethyl und 6,58

(m, χα.,28(q

5,68(d ι cn t A

Tabelle 6 (Fortsetzuna)

IR (um) NMR (ppm)

Ausbeute (%)

3-Thiolanyl 5,56, 5,92 und 6,56

1-CKO-3-thianyl

5,57, 5,95 und 6,58

thianyl

- 5,56, 5,88 und 6,54

3-ihietanyl 5,56, 5,88 und 6,56

4-Thianyl

0,06(s,3H);0,82 (s,9H); 1,25 (d, 3H); 1,8-4_r4(c, 9H);

5.3 (q, 2H) 5,66(d, IH);

7.6 (d, 2H); und 8,2 (d, 2H).

O_f06(s^3H);0,08(S,3H); 0,88(s,9H);l,26 (d, 3H); 1,5-

4.4 (c, 11H); 5_r3 (q, 2H);

5.7 (d, IH);

7.6 (d, 2H); und 8,2 (d,__2H).

0,03 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,82 (s, 9H); 1,24 (d, 3H); 1,8-4,42 (C, 11H); 5,3 (q, 2H);

5.7 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H) .

0,03 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,82 (s, 9H); 1,24 (d, 3H); 3,4 (c, 4H); 3,7 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 5,3 (q, 2H); 5,63 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H).

0,13 (6H, s); 0,92 (9H, s); 1,40 (3H, d, J = 7Hz); 1,8-2,9 (8H, m); 3,27 (1H, m); 3,75 (1H, dd, J = 4,· 1,5 Hz); 4,3 (1H, m) , 5,18 (1H, d, J = 13 Hz); 5,48 (1H, d, J = 13 Hz), 5,67 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,60 (2H, d, J = 8 Hz) und 8,18 (2H, d, J = 8Hz).

Tabelle 6 (Fortsetzung)

R	IR (μΐη)	2489,	NMR (ppm)	Ausbeute (%)	1H, m) ;	(2H, m); 3,27	•
1,1-Dioxo-4-		1682,	0,13 (3H,	s) ; 60	dd) ; 4 , 3	3,73 (1H, dd,	,s); 41
thianyl		1511 ,	0,17 (3H,	s);	5,17 (1H,	1,4 Hz); 4,27	, s);
		1328,	0,93 (9H,	s);	Hz); 5,47	J = 6,3, 4,2Hz);	, <ä, J=
		1110,	1,33 (3H,	d, J =	= 13 Hz);	42 (2H, beide d,	7-2,3
		997 _,	6Hz); 2,4-3,4 (8H,	d, J = 1Hz) j	7 Hz); 5,6 6 (1H,	2,5-
		und 830 cm '	m); 3,6 (	d, J = 8Hz)	4 Hz); 7,62 (2H,	m) ;
		(KBr-Preßling)	3,80 (1H,	(2H, d, J =	7 Hz) und 8,21	m);
			(1H, m) ;		= 8,7 Hz).	, dd,
			d, J = 13	s) ; 68	,5 Hz);
			(1H, d, J	s);	m) ;
		<,	5,69 (TH,	s);
			7,57 (2H,	, d, J =	5,45 AB
			und 8,15	2,1-2,3 (2H,
			8 Hz) .	m); 2,45-2,7 (4H, m);
cis-1-0xo-4-	2924,		O,O4 (3H,	3,05-3,2
thianyl	1782,		• O,O7 (3H,	(1H, m) ;
	1606,		0,83 (9H,	J = 4,2,
	1487,		1,25 (3H	(1H, qd,
	1196,		6,3 Hz);	5,21 & 5,
	1055,		JAB = 13'
			dABJ = 1,
			d, J = 8,
			(2H, d, J
			(250 MHz)
			0,10 (6H
			0T87 (9H
			1,28 (3H
			6Hz); lf
			(2H, m);
			3,1 (6H,
trans-1-Oxo-			3,6 (IH,
4-thianyl			3,74 (IH
			J = 4, 1
			4,2 (IH,
		5,13 (IH
		13 Hz);
		(IH, d,

13Hz); 5,67 (IH, d, J = 1,5 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8Hz); und 8,15 (2H, d, J = 8Hz) .

Tabelle 6 (Fortsetzung)

IR (μΐη)

NMR (ppm) Ausbeute(%)

cis-i-Oxo-3-thianyl

trans-1-0XO-3-thianyl

Herstellung E

5,58, 5,9 und 6,58

5,58, 5,92 und 6,58

0,04 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,82 (s, 9H); 1,24 (d, 3H);(c,

(m,

1,3-3,98 (c_f 10H); 4,23 (m, IH); 5,24 (q, 2H); 5,64 (d,

IH,, 2H);

IH); .,„ 2H); und (d, 2H).

5,.. . 7,5 (d, und 8,15

0,03

0,07

0,83

l_r22

1,4-3

8H);

IH);

4,46

5,26

5,63

7,52

8,12

9H); 3H); (

(s,.3H); (s, (S, (d,

>,56 (c, 3,7 (m, 3,78 (c, 2H); (q, 2H); (d, IH); (d, 2H); (d, 2H).

45,5

41,3

p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-i-t-butyldimethylsilyloxyethyl] 2-(i-oxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat

Natriummethylat (30 mg, 0,552 mMol) wurde zu einer Lösung von 100 mg (0,552 mMol) 1-Oxo-3-(methylcarbonyl-thio)-thiolan in 5 ml wasserfreiem Ethanol, auf -30°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt, gegeben. Nach 75 min bei -30°C wurde eine Lösung von 330 mg (0,552 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-tbutyldimethylsilyloxyethy3j^r-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxy lat in 5 ml Tetrahydrofuran, die auf -50°C gekühlt worden war, zugesetzt. Die anfallende Lösung wurde bei -35 bis -3O°C 60 min gerührt, dann wurden 0,032 ml (0,552 mMol) Essigsäure zugegeben, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde

in 50 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rohprodukts (315 mg) an Kieselgel (100 g) unter Eluieren mit 92,5:7,5 Ethylacetat/Methanol lieferte 53 mg (16 %) des weniger polaren Isomeren der Titelverbindung und 65 mg (20 %) des polareren Sulfoxid-Isomeren der Titelverbindung.

Das polarere Isomer der. Titelverbindung hatte ein IR-Spektrum für eine Dichlormethan-Lösung mit Absorptionen bei 5,56, 5,92 und 6,58 um und ein NMR-Spektrum für eine Deuterochloroform-Lösung mit Peaks bei O,O3 (3H; 0,08 (3H); 0,82 (s, 9H); 1,24 (d, 3H); 1,9-4,4 (c, 9H); 5,28 (q, 2H); 5,68 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H) ppm.

Für das weniger polare Isomer der Titelverbindung hatte das IR-Spektrum für eine Dichlormethanlösung Absorptionen bei 5,57, 5,92 und 6,57 um und das NMR-Spektrum für eine Deuterochloroformlösung Peaks bei 0,04 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,8 (s, 9H); 1,23 (d, 3H); 1,8-4,56 (c, 9H); 5,26 (q, 2H); 5,66 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H) ppm.

Herstellung F

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-/"(R) -i-t-butyldimethylsilyloxyethylj- ' 2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl·)thio-2-penem-3-carboxylat

Zu einer Lösung von 3-Sulfolanthiol (1,1-Dioxo-3-thiolanylmercaptan) (76 mg, 0,5 mMol) in 5 ml Ethanol, unter einer Stickstof f atmosphäre auf -35°C gekühlt, wurden 27 mg (0,5 mMol) Natriummethylat gegeben. Nach 45 min bei -35°C wurde eine Lösung von 300 mg (0,5 mMol) p-Nitrobenzyl (5R, 6S)-6-/"(R)-1-tbutyldimethyIsilyloxyethyl7-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf -50°C gekühlt worden war, zugesetzt. Die anfallende Lösung wurde 60 min bei -35°C

gerührt, dann wurden 0,029 ml (0,5 mMol) Essigsäure zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetät-Lösung wurde nacheinander mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (285 mg) wurde durch Chromatographie an Kieselgel (100 g) unter Eluieren mit 95:5 Chloroform/Ethylacetat gereinigt, um 185 mg (60 % Ausbeute) der Titelverbindung als Harz zu ergeben.

Eine Dichlormethanlösung der Titelverbindung hatte ein IR-Spektrum mit Absorptionen bei 5,57, 5,88 und 6,58 pm. Das NMR-Spektrum für eine Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung -zeigte Peaks bei 0,06 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,26 (d, 3H); 2,0-4,4 (c, 9H); 5,32 (q, 2H); 5,72 (d, 1H); 7,6 (d, 2H)/und 8,2 (d, 2H) ppm.

Herstellung G

p-Nitrobenzyl-iSR^Sj-e-^Rj-i-t-butyldimethylsilyloxyethyiy^- ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat

Eine Lösung von 970 mg (4,78 mMol, 85% Reinheit) m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 2,5g (4,78 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl7-2-ethyl-thio-2-penem-3-carboxylat in 125 ml Methylenchlorid, unter einer Stickstoffatmosphäre auf -20 C gekühlt, gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei -20 C gerührt, dann nacheinander mit zwei 70 ml-Portionen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung, 70 ml Wasser und 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchlorid-Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Schaum der Titelverbindung . (2,2 g, 86 % Ausbeute) eingeengt.

Das IR-Spektrum der Titelverbindungen als Dichlormethan-Lösung hatte Absorptionen bei 5,54, 5,86 und 6,53 um. Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 0,06, 0,08, 0,1 und 0,12 (4s, insgesamt 6H); 0,8 (s, 9H); 1,12-1,58 (m, 6H); 3,1 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 5,3 (m, 2H); 5,67 und 5,78 (2d, insgesamt 1H); 7,54 (d, 2H) und 8,18 (d, 2H) ppm.

Herstellung H

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-/"(R) -i-t-butyldimethylsilyloxyethyl/^- ethylthio-2-penem-3-carboxylat

p-Nitrobenzyloxalylchlorid (5,85 g, O,024 Mol) wurde zu einem Gemisch von 7,3 g (0,02 Mol) (3-/"(R) -1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl/-4-ethylthio(thiocarbonyl)thio-2-oxo-azetidin und 4,8 g (0,048 Mol) Calciumcarbonat in 70 ml Methylenchlorid, unter einer Stickstoffatmosphäre auf 10°C gekühlt, gegeben. Eine Lösung von 4,17 ml (0,024 Mol) Diisopropylethylamin in 20 ml Methylenchlorid wurde mit.einer Geschwindigkeit zugetropft, so daß die Temperatur unter 12°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 60 min bei 1OC gerührt, dann mit zwei 50 ml-Portionen eiskaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem. Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem viskosen Öl eingeengt. Das anfallende rohe p-Nitrobenzyl-(3-oi-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2-oxoazetidinyDoxoacetat wurde in 300 ml Ethanol-freiem Chloroform gelöst und die anfallende Lösung unter Stickstoff rückflußgekocht, während eine Lösung von 6,85 ml . (0,04 Mol) Triethylphosphit in 50 ml Ethanol-freiem Chloroform über 2 h zugetropft wurde. Die anfallende Lösung wurde 16h rückflußgekocht, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (800 g) unter Eluieren mit 95:5 Toluol/Ethylacetat chromatographiert, um 5,5 g (53 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum zu ergeben.

Das IR-Spektrum der Titelverbindung als Dichlormethan-Lösung

hatte Absorptionen bei 5,56, 5.89 und 6,54 um. Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 0,07 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,12-1,53 (m, 6H); 2,97 (q, 2H); 3,7 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,3 (q, 2H); 5,63 (d, 1H); 7,38 (d, 2H) und 8,18 (d, 2H) ppm.

Das NMR-Spektrum der Zwischenstufe 4-Ethylthio(thiocarbonyl)-thioazetidin als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 0,06 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 1,14-1,62 (m, 6H); 3,14-3,63 (m, 3H); 4,33 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,5 (d, 2H) und 8,17 (d, 2H) ppm.

Herstellung I

3-/(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl/^-ethylthio- (thiocarbonyl)thio-2-oxo-azetidin

Ethanthiol (8,5 ml, 0,115 Mol) wurde zu einer Lösung von 4,18 g (0,104 Mol) Natriumhydroxid in 250 ml Wasser, unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt, gegeben. Nach 15min wurden 7,73.ml (0,12 Mol) Schwefelkohlenstoff zugesetzt und das Gemisch 35 min bei 0 bis 5°C gerührt. Eine Lösung von 15,0 g (0,0522 Mol) 4-Acetoxy-3-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyiy-2-azetidinon in 500 ml Methylenchlorid wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 24 h kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit zwei 150 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert.. Die vereinigten Methylenchlorid-Fraktionen wurden mit zwei 200 ml-Portionen Wasser und 200 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen., über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Titelprodukt (18 g) wurde an Kieselgel (500 g) unter Eluieren mit 99:1 Chloroform/Ethylacetat chromatographiert, um 9,1 g (48 % Ausbeute) des Titel-Trithiocarbonats als gelben Schaum zu ergeben .

Das IR-Spektrum der Titelverbindung in Dichlormethan-Lösung hat-

te Absorptionen bei 5,62 und 9,2 pm. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 0,08 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 1,02-1,5 (m, 6H); 3,0-3,48 (m, 3H); 4,12 (m, 1H); 5,54 (d, 1H) und 6,57 (b, 1H) ppm.

Herstellung J 3-Methylcarbonylthio-thiolan

Methansulfonylchlorid (0,8 ml₇ 0,01 Mol) wurde zu einer Lösung von 1,04 g (0,01 Mol) Tetrahydrothiophen-3-ol und 2,44 g (0,02 Mol) 4-Dimethylaminopyridin in 40 ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0°C gekühlt, gegeben. Nach 1,5 h Rühren bei 0°C und 2 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 30 ml 1 η wässriger Salzsäurelösung, 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl (1,6 g, 88 % Ausbeute) eingeengt, das 3-Methylsulfonyloxythiolan war.

Ein Gemisch aus 1,6 g (8,8 mMol) rohen 3-Methylsulfonyloxythiolans und 1,5 g (8,8 mMol) Kaliumthioacetats in 40 ml Aceton wurde unter Stickstoff 20 h rückflußgekocht. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 40 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und mit 3O ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid chromatographiert, um 740 mg (52 %) der Titelverbindung zu ergeben.

Das NMR-Spektrum der Titelverbindung in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,35 (s, 3H); 1,6-3,4 (c, 6H) und 4,1 (m, 1H) ppm.

Herstellung K

Die gleichen, in der Herstellung J bei der Umsetzung von 3-Methylsulfonyloxythiolan mit Kaliunfthioacetat angewandten Arbeitsweisen wurden sowohl mit 3-Chlorthian als auch 2-(Methylthio)ethylchlorid und Kaliumthioacetat angewandt, um die entsprechenden Methylcarbonylthio-Derivate in 33 bzw. 100 % Ausbeute zu erhalten.

Das -NMR-Spektrum von 3-Methylcarbonylthio-thian in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,36 (s, 3H) und 1,4-3,68 (c, 9H) ppm.

Herstellung L (Methylcarbonylthio)(methylsulfonyl)methan

m-Chlorperbenzoesäure (3,0 g, 14,7 mMol, 85 % rein) wurde zu einer Lösung von 1,0 g (7,34 mMol) (Methylcarbonylthio) (methylthio)methan in 50 ml Methylenchlorid, auf O⁰C gekühlt, gegeben. Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit zwei 30 ml-Portionen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, (über wasserfreiem Natriumsulfat) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren. mit Ethylacetat gereinigt, um 740 mg (60 % Ausbeute) der Titelverbindung als dickes Harz zu ergeben.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,5 (s, 3H); 2,94 (s, 3H) und 4,4 (s, 2H) ppm.

Herstellung M

Die Arbeitsweisen der Herstellung L wurden zur Herstellung von 3-Methylcarbonylthio-.1,1-dioxo-thian in 32 % Ausbeute und 2-

(Methylcarbonylthio)-1-methylsulfonyl)ethan in 55 % Ausbeute angewandt.

Das NMR-Spektrum des .1 ,1-Dioxo-thian-Produkts in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,36 (s, 3H) und 1,7-3,37 (c, 9H) ppm.

Herstellung N

2-(Methylcarbonylthio)-1-(methylsulfinyl)ethan

m-Chlorperbenzoesäure (2,03 g, 0,01 Mol, 85 % rein) wurde zu einer Lösung von 1,5 g. (0,01 Mol) 2-(Methylcarbonylthio)-1-(methylthio)ethan in 40 ml Methylenchlorid, auf -10°C gekühlt, gegeben. Nach 2 h Rühren bei -10 C wurde die Lösung mit zwei 30 ml-Portionen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren.mit 10:1 Ethylacetat/ Methanol gereinigt, um 680 mg (38 % Ausbeute) der Titelverbindung als amorphen. Feststoff zu ergeben.

Das NMR-Spektrum der Titelverbindung in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,4 (s, 3H); 2,68 (s, 3H) und 2,76-3,46 (c, 4H) ppm.

Herstellung 0

Die Arbeitsweisen der. Herstellung N wurden zur Herstellung von 3-Methylcarbonylthio-1-oxo-thiolan in 42 % Ausbeute, 3-Methylcarbonylthio-1-oxo-thian in 91 % Ausbeute und (Methylcarbonylthio)- (methylsulfinyl)methan in 32 % Ausbeute angewandt.

Das NMR-Spektrum des 1-Oxo-thiolan-Produkts in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,36 (s, 3H) und 1,77-4,76 (c, 7H) ppm.

Das NMR-Spektrum des 1-Oxo-thian-Produkts in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,36 (s, 3H) und 1,6-3,4 (c, 9H) ppm.

Das NMR-Spektrum von (Methylcarbonylthio)(methylsulfinyl)-methan in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,5 (s, 3H); 2,94 (s, 3H) und 4,4 (s, 2H) ppm.

Die Arbeitsweisen der Herstellung N wurden zur Herstellung von 1,i-Dioxo-4-methylcarbonylthiothian in 43 % Ausbeute aus 4-Methylcarbonylthiothian und zwei Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure angewandt. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 1:1 Ethylacetat/Hexan. Analyse ber. für C₇H₁₃O₃S: C 40,37 H 5,81; gef. ·: C 4O,62 H 5,58.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 2,15-2,5 (4H, m); 2,36 (3H, s); 3,02-3,2 (4H, m) .und 3,74 (1H, tt, J = 8, 4Hz) ppm.

Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings des Produkts hatte Absorptionen bei 1687, 1291 und 1116 cm" .

Auch wurden die Arbeitsweisen der Herstellung N zur Herstellung von 1-0xo-4-p-methylphenylsulfonyloxythian aus 4-p-Methylphenylsulfonyloxythian angewandt. Die anfallenden eis- und transisomeren wurden durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 2 % Methanol/Ethylacetat getrennt. Das cis-1-Oxo-4-p-methylsulfonyloxythian-Isomer war polarer. Ein NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung des cis-Isomeren hatte Peaks bei 2,0 (2H, m); 2,48 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,75 (2H, dddd); 3,07 (2H, ddd); 4,67 (1H, tt, J = 8,3, 3,4 Hz); 7,41 (2H, d, J = 8Hz) und 7,85 (2H, d, J = 8Hz) ppm.

Herstellung P

3-Chlorthian

p-Toluolsulfonylchlorid (857 mg, 4,5 mMol) wurde zu einer Lösung

von 530 mg (4,5 mMol) Tetrahydrothiopyran-3-ol und 1,1 g (9 mMol) 4-Dimethylaminopyridin in 30 ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0 C gekühlt, gegeben. Die Lösung wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit zwei 30 ml-Portionen einer 1 η wässrigen Salzsäurelösung, 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 400 mg, 33% Ausbeute, der rohen Titelverbindung zu erhalten.

Herstellung Q

p-Nitrobenzyl-(5R,6Sh6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(2-oxo-1 , 3-dithiolan-4-y!methyl)thio-2-penem-3-carboxylat

Eine Lösung von 410 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsiloxyethyl/-2-(2-oxa-1 ,3-dithiolan-4-yl-methyl) thiopenem-3-carboxylat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,383 ml Eisessig und 2,0 ml 1m Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung behandelt. Diese Lösung wurde etwa 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und die Rückstände wurden in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Hexan/Ethylacetat und reinem Ethylacetat als Elutionsmittel weiter gereinigt.

NMR (CDCl₃/DMSO-dg): 1,23 (3H, d, J = 6); 2,92-3,25 (2H, m) ; 3,42-3,67 (4H, m); 5,2 (2H, s); 5,30 (1H, d, J = 2) und 7,83 (4H, d von d) ppm.

IR (CH₂Cl₂): 1792 cm"¹.

Herstellung R

p-Nitrobenzyl-(5R, 6S) -6-/"(R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl/-2-(2-OXQ-1 ,3-dithiolan-4-ylmethyl)thio-2-penem-3-carboxylat

Eine Lösung von 0,500 g 4-Mercaptomethyl-i,3-di-thiolan-2-on in 50 ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt und dann mit 0,640 ml Diisopropylethylamin behandelt. Nach einer Stunde bei 0 bis 5 C wurde die Lösung zu einer Lösung von 0,307 g (p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/*(R)-1-t-butyldimethylsiloxy-ethyl/-(2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat in 20 ml Dichlormethan bei 0 bis 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei 0 bis 5 C gerührt und dann nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung zu einem Harz eingeengt, das mit 1:1 Hexan/Ethylacetat verrieben wurde, um das Produkt als blaßgelben, amorphen Feststoff zu ergeben.

NMR (CDCl₃; 60MHz): 0,05 (3H, s); 0,08 (3H, s); 0,83 (9H, s); 1,23(3H, d, J = 6); 3,28-3,52 (2H, m); 3,67-3,92 (2H, m); 4,02-4,67 (2H, m); 5,30 (2H, d, J = 4); 5,68 (1H, s) und 7,8 (4H, d von d) ppm.

IR(CH₂Cl₂): 1792 cm"¹

Herstellung S

p-Nitrobenzyl-(5R, 6S) -6-/"(R) -1-hydroxyethyl/-2-/"(cis) -1-oxo-3-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat

Zu einer Lösung von 20,1 g (0,0337 Mol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S) 6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl/-2-^f(cis) -i-oxo-3-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 19,9 ml Essigsäure und 118,8 ml einer 1m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach

dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und die anfallende Lösung mit drei 200 ml-Portionen Wasser gewaschen. Das Produkt begann, aus den Wasserextrakten und der Ethylacetatschicht auszukristallisieren, so konnte die Kristallisation bis zum Ende ablaufen (30 min). Das kristalline Material wurde filtriert, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und dann in 200 ml Ethylacetat aufgeschlämmt und filtriert, um 12,03 g (74 % Ausbeute) kristallinen Produkts zu ergeben. Die Ethylacetat- und wässrigen Extrakte wurden vereinigt und die Ethylacetatschicht mit 300 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 200 ml Wasser und; 200 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 4,6 g weniger reinen Produkts zu ergeben

Dieses Material wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 3,0 g me] ergeben.

3,0 g mehr Produkt, Gesamtausbeute 92,2 %, Schmp. 122-125°C, zu

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,37 (d, 3H); 2,57-2,95 (c, 4H); 3,15 (c, 1H); 3,62-3,97 (c, 3H); 4,26 (m, 1H) ; 5,34 (q, 2H);5,72 und 5,74 (2d, 1H); 7,63 (d, 2H) und 8,23 (d, 2H) ppm.

Das IR-Spektrum einer Dichlormethan-Lösung der .Titelverbindung hatte Absorptionen bei 5,56, 5,86 und 6,56 um.

Das entsprechende trans-Isomer der Titelverbindung wurde in 75% Ausbeute, Schmp. 178,5-18O°C, unter Anwendung der Arbeitsweisen für das cis-Isomer mit p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl7-2-/"(trans)-1-oxo-3-thiolanyl7thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial hergestellt.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung des transisomeren hatte Peaks bei 1,4 (d, 3H); 2,22 (c, 1H) ; 2,62 (c, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,04 (c, 2H); 3,18 (c, TH).; 3,52 (m, TH); 3,83 (m, 1H); 4,27 (c, 1H); 4,43 (c, 1H); 5,36 (q, 2H); 5,76 (d, 1H); 7,64

(d, 2H) und 8,24 (d, 2H) ppm.

Das IR-Spektrum einer Dichlormethan-Lösung des trans-Isomeren hatte Absorptionen, bei 5,56, 5,88 und 6,58 pm.

Herstellung T p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl7-

Eine Lösung von Natriumethylat in Ethanol (57,5 ml einer 1m Lösung, 0,0575 Mol) wurde zu einem Gemisch von 10,68 g (0,06 Mol) cis-3-Methylcarbonylthio-i-oxo-thiolan in 110 ml absolutem Ethanol, unter Stickstoff auf -30 C gekühlt, gegeben. Die anfallende Lösung wurde 2 h bei -30 C gerührt, dann auf -60 C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde eine Lösung von 32,4 g (0,06 Mol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl/-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben, die auf -60 C gekühlt worden war. Die anfallende Lösung wurde 1 h bei -60°C gerührt, dann wurde eine Lösung von 10 ml Essigsäure in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die anfallende Lösung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit sieben 300 ml-Portionen Wasser, 250 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung, drei 300 ml-Portionen Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (1,5 kg) unter Eluieren mit Ethylacetat/Methanol (95:5) chromatographiert. Das erhaltene Reinprodukt wurde mit Diethylether (150 ml) über Nacht verrieben, um 14,25 g kristallines Produkt zu erhalten. Weitere 5,0 g weniger reinen Produkts, erhalten aus der Chromatographie, wurden.in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde mit 150 ml Diethylehter verdünnt. Nach Rühren über Nacht wurden 3,42 g kristallines Produkt erhalten (51,5 % Gesamtausbeute), Schmp. 137-138°C.

Das NRM-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 0,04 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,82 Cs, .9H); 1,25 (d, 3H); 2,45-2,9 (c, 4H); 3,14 (c, 1H); 3,55-4,0 (c, 3H); 4,27 (m, 1H); 5,32 (q, 2H); 5,67 und 5,7 (2d, 1H); 7,62 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H) ppm. Das IR-Spektrum einer Methylenchloridlösung der Titelverbindung hatte Absorptionen bei 5,56, 5,92 und 6,58 um.

Das entsprechende trans-Isomer wurde .in 25 % Ausbeute unter Anwendung dieser Arbeitsweise mit trans-3-Methylcarbonylthio-ioxothiolan als Ausgangsmaterial hergestellt, um p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl7-2-/"(trans)-1-oxo-3-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat zu.erhalten. Das trans-Isomer 1st weniger polar als das cis-Isomer.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform'-Lösung des entsprechenden trans-Isomeren der Titelverbindung hatte Peaks bei 0,06 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,86 (s, 9H); 1,3 (d, 3H); 2,25 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,94-3,33 (c, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,82 (d, 1H); 4,33 (c, 1H); 4,45 (c, 1H); 5,36 (q, 2H); 5,76 (d, 1H); 7,66 (d, 2H) und 8,22 (d, 2H) ppm.

Das IR-Spektrum einer Methylenchloridlösung des trans-Isomeren hatte Absorptionen bei 5,57, 5,92 und 6,57 um.

Herstellung U

eis-3-Methylcarbonylthio-1-oxo-thian

Eine Lösung von 300 mg (1,04 mMol) trans-1-0xo-3-p-methylphenylsulfonyloxythian und 3-96 mg (1,25 mMol) Tetrabutylammoniumthioacetat in 20 ml Aceton wurde unter, einer Stickstoffatmosphäre über Nacht rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel' (80 g) chromatographiert. Elution mit Aceton/Hexan (4:1) lieferte 50 mg (25 %)

der Titelverbindung.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei .1,2-3,1 (c) und 2,28 (s) (insgesamt 1OH) und 3,34 (c, 2H) ppm.

Ähnlich wurde unter Verwendung von cis-i-Oxo-3-p-methylphenylsulfonyloxythian als Ausgangsmaterial trans-3-Methylcarbonylthio-1-oxo-thian in 50 % Ausbeute erhalten. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung dieses trans-".Isomer en hatte Peaks bei 1,42-3,24 (c) und 2,22 (s) (insgesamt 11H) und 4,06 (c, 1H) ppm.

Herstellung V

1-Oxo-3-p-methy!phenylsulfonyloxythian

p-Toluolsulfonylchlorid (3,65 g, 0,019 Mol) wurde zu einer Lösung von 1-0xo-3-thianol (2,14 g, 0,016 Mol) und 4-Dimethylaminopyridin (3,9 g, 0,032 Mol) in 80 ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0 C gekühlt, gegeben. Nach 30 min bei 0 C wurde die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann mit 50 ml 1n wässriger Salzsäurelösung, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (1 kg) unter Elution mit Aceton/Hexan (4:1) chromatographiert, um 300 mg der trans-Titelverbindung, 1,4 g eines Gemischs von eis- und trans-Titelverbindung und 1,5 g der cis-Titelverbindung (70 % Gesamtausbeute) zu ergeben.

Das NMR-Spektrum einer Perdeuterochloroform-Lösung des cis-Isomeren der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,4-2,92 (c) und 2,46 (s) (insgesamt 9H); 3,4 (c, 2H); 4,54 (c, 1H); 7,36 (d, 2H) und 7,8 (d, 2H) ppm.

— ob —

Das NMR-Spektrum einer Perdeuterochloroform-Lösung des transisomeren der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,4-3,3 (c) und 2,44 (s) (insgesamt 11H); 5,1 (c, 1H); 7,32 (d, 2H) und 7,77 (d, 2H) ppm.

Herstellung W 3-Hydroxy-1-oxo-thian

m-Chlor-perbenzoesäure (3,44 g, 0,017 Mol, 85% rein) wurde portionsweise zu einer Lösung von 2,0 g (0,017 Mol) Thian-3-ol in 60 ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0 C gekühlt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 35 min bei 0 C, dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde an Kieselgel (200 g) chromatographiert. Elution mit Ethylacetat/Methanol (9:1) lieferte 2,14 g (94 % Ausbeute) eines Gemischs von eis- und trans-3-Hydroxy-1-oxothian.

Herstellung X

4-Methy!carbonylthiothian

Ähnliche Arbeitsweisen angewandt bei der Herstellung J beim Umsetzen von 3-(p-Methylphenylsulfonyloxy)thiolan mit Kaliumthioacetat durch Umsetzen von 4-(p-Methylphenylsulfonyloxy)thian und 1,5 Äquivalenten Kaliumthioacetat bei 80°C in Dimethylformamid, um 4-Methylcarbonylthiothian in 69 % Ausbeute nach Chromatographie an Kieselgel, eluiert mit 10 % Ethylacetat/Hexan₇ zu erhalten. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung von 4-Methylcarbonylthiothian hatte Peaks bei 1,62-2,2 (4H, m) ; 2,32 (3H, s); 2,5-2,8 (4 H, m) und 3,52 (1H, tt, J = 9, 3Hz) ppm.

Herstellung Y

Die gleiche Arbeitsweise wie bei der Herstellung X wurde mit trans-i-Oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxythian als Ausgangsmate-

rial angewandt, um cis-1-0xo-4-(methylcarbonylthio)-thian zu erhalten. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,97 (2H, m); 2,33 (3H, s) ; 2,42 (2H, dddd); 2,66 (2H, ddd); 3,02 (2H, m) und 3,56 (1H, tt, J = 11,1;3,6 Hz) ppm.

Die Arbeitsweise von Herstellung X wurde auch mit cis-1-Oxo-4-pmethylphenylsulfonyloxythian als Ausgangsmaterial angewandt, um trans-1-0xo-4-(methylcarbonylthio)thian zu erhalten. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,83 (2H, m) ; 2,33 (3H, s) ; 2,65 (2H, m); 2,87 (4H, m) und 3,80 (1H, m) ppm.

Herstellung Z

trans-i-Oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxythian wurde aus trans-1-Oxo-4-hydroxy thian (s. Klein et. al., Tetrahedron _30, 2541,(1974)) nach den Arbeitsweisen der Herstellung V unter Einsatz von 1,5 Äquivalenten p-Toluolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten 4-Dimethylaminopyridin hergestellt, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff in 83 % Ausbeute, Schmp. 99-102°C, zu erhalten. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 1,94 (2H, m); 2,51 (3H, s); 2,6 (2H, m); 2,84 (4H, m); 4,80 (1H, m); 7,41 (2H, d, J = 8Hz) und 7,85 (2H, d, J= 8Hz) ppm.

4-p-Methylphenylsulfonyloxythian wurde aus 4-Hydroxythian (hergestellt aus 4-Oxo-thian durch Reduktion mit Di-isobutylaluminiumhydrid) nach der Herstellung V unter Einsatz von 1,2 Äquivalenten p-ToluolsulfonylChlorid, 0,1 Äquivalenten 4-Dimethylaminopyridin und 1,2 Äquivalenten Triethylamin mit anschliessender Kieselgel-Säulenchromatographie mit 1:1 Ethylacetat/Hexan hergestellt, um das gewünschte Produkt in 95 % Ausbeute zu erhalten. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,8-2,2 (4H, m); 2,47 (3H, s) ; 2,5-3,1

(4H, m); 4,60 (1H, m); 7,35 (2H, d, J = 7 Hz) und 7,80 (2H, d, J = 7Hz) ppm.

Herstellung AA

eis-1-Oxo-3-methylcarbonylthiothiolan

Eine Lösung von trans-1-0xo-3-p-toluolsulfonyl-oxythiolan (25,5 g, 0,093 Mol) und Tetra-n-butylammonium-thioacetat (59 g, 0,186 Mol) in 180 ml Aceton wurde 1,5 h unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im ..Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel. (800 g) chromatographiert. Elution mit Ethylacetat lieferte 13,4 g (81 % Ausbeute). cis-1-0xo-3-methylcarbonylthiothiolan als Feststoff, Schmp. 52,5-54⁰C.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,06-3,26 (c) und 2,34 (s) (insgesamt 8H) und 3,26-4,21 (c, 2H) ppm.

Ähnlich wurde trans-i-Oxo-3-methylcarbonylthiothiolan aus cis-1-0xo-3-p-toluolsulfonyloxythiolan in 47 % hergestellt, und das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung des trän s-Isomer en hatte Peaks bei 2,1 (c, 1H);. 2,36 (s, 3H); 2,9 (c, 3H); 3,17 (m, 1H); 3,36 (m, 1H) und 4,48 (m, 1H) ppm.

Herstellung BB

1-Oxo-3-p-methylphenylsulfonyloxythiolan

m-Chlorperbenzoesäure (85 % rein, 1,19 g, 0,005 Mol) wurde über 5 min zu einer Lösung von 3-p-Toluolsulfonyloxythiolan (1,29 g, 0,005 Mol) in 4O ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0⁰C gekühlt, gegeben. Nach 30 min bei O⁰C wurde das Reaktionsgemisch mit 125 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 20 ml verdünnter wässriger Natriumbisulfit-Lösung behandelt, um jede über-

schüssige Persäure zu zerstören. Der pH des Gemischs wurde mit Natriumbicarbonat auf 7,5 eingestellt und die Methylenchloridschicht mit 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (200 g) unter Elution mit 95:5 Ethylacetat/Methanol chromatographiert, um 0,175 g des polareren cis-Isomeren und 0,92 g des weniger polaren trans-Isomeren als öle (80 % Ausbeute) zu ergeben, die erstarrten. Schmp. des transisomeren 85-87 C, das cis-Isomer ist ein niedrig schmelzender wachsartiger Feststoff.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung des trans-Isomeren der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,2-3,63 (c) und 2,5 (s) (insgesamt 9H); 5,42 (m, 1H); 7,34 (d, 2H) und 7,78 (d, 2H) ppm.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung des cis-Isomeren der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,95-3,23 (c) und 2,46 (s) (insgesamt 9H); 5,2 (c, 1H); 7,3 (d, 2H) und 7,76 (d, 2H) ppm.

Herstellung CC

3-p-Methylphenylsulfonyloxythiolan

p-Toluolsulfonylchlorid (0,95 g, 0,005 Mol) wurde zu einer Lösung von Thiolan-3-ol (0,52 g, 0,005 Mol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,22 g, 0,01 Mol) in 20 ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0°C gekühlt, gegeben. Nach 1,5 h Rühren bei O⁰C konnte sich die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 4 h bei Raumtemperatur war die Reaktion vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde mit 80 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 20 ml verdünnter wässriger Salzsäurelösung, 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das beim Stehen erstarrte (1,3 g, 100 % Ausbeute), Schmp.

56,5 - 58°C.

Das NMR-Spektrum einer Perdeuterodichlormethan-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,5-2,52 (c) und 2,44 (s) (insgesamt 5H); 2,56-3,02 (c, 4H); 5,13 (m, 1H); 7,28 (d, 2H) und 7,72 (d, 2H) ppm.

Claims (5)

1. ^COOR₁

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin R 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, (Methylsulf inyl )methyl, (Methylsulfonyl)methyl, 3-Thietanyl, "l-Oxo-3-thietanyl, 1 ,1-Dioxo-3-thietanyl, 2-Thiolanyl, 1-Oxo-2-thiolanyl, 3-Thiolanyl, 1-0xo-3-thiolanyl, 1,i-Dioxo-3-thiolanyl, 3-Hydroxy-4-thiolanyl, 1-0xo-3-hydroxy-thiolanyl, 1,1-Dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 2-0xo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl, 3-Thianyl, 1-0xo-3-thianyl_f 1 ,1-Dioxo-3-thianyl, 4-Thianyl, 1-Oxo-4-thianyl, 1,i-Dioxo-4-thianyl, 3-0xo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4-Formyl-perhydro-1 , 4-thiazin-2-yl, 4-0xo-1 , 4-oxathian-3-yl, 4,4-Dioxo-1,4-oxathian-3-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl, 1,2-Dithiolan-4-yl oder (2-Methyl-3,3-dioxo-1 ,S-oxathiolan-S-yDmethyl und

   R, Wasserstoff ist oder eine Gruppe ist, die einen Ester bildet, der in vivo hydrolysiert wird, umfassend die Stufe des Hydrierens einer Verbindung der Formel I oder II, worin R₁ . eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, und, wenn R, eine Esterbildende Gruppe ist, die zusätzliche Stufe der Umsetzung des Anions einer Verbindung der Formel I oder II mit dem entsprechenden Chlorid oder Bromid von R-, .
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, worin R-, Wasserstoff und R 2-Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, (Methylsulfinyl)-methyl, (Methylsulfonyl)methyl, 3-Thietanyl, 1-Oxo-3-thietanyl, 1,1-Dioxo-3-thietanyl, 3-Thiolanyl, 1-Oxo-3-thiolanyl, 1 ,1-Dioxo-3-thiolanyl, 3-Hydroxy-4-thiolanyl, 1-Oxo-3-hydroxy-thiolanyl, 1,1-Dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 3-Thianyl, 1-Oxo-3-thianyl, 1,1-Dioxo-3-thianyl, 4-Thianyl, 1-Oxo-4-thianyl, 1,1-Dioxo-4-thianyl oder 2-0xo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl ist.
3. 3. Verfahren nach Punkt 2, worin R trans-1-Oxo-3-thiolanyl ist.
4. 4. Verfahren nach Punkt 2, worin R cis-1-Oxo-3-thiolanyl ist.
5. 5. Verfahren nach Punkt 2, worin R 1,1-Dioxo-3-thiolanyl, trans-1-Oxo-3-thianyl, cis-1-Oxo-3-thianyl, trans-1-oxo-3-thietanyl, 1 ,1-Dioxo-4-thianyl, 4-Thianyl/ trans-1-Oxo-4-thianyl, cis-1-Oxo-4-thianyl oder cis-1-Oxo-3-thietanyl ist.

   -Q λργ; _; Qh*?. 4 47.;