DD228245A5 - Verfahren zur herstellung eines benzamid-derivatives - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-aethyl)-benzamid der Formel I und dessen pharmazeutisch geeigneten Saeureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(1-phenyl-but-1-en-3-yliden-imino)-aethyl)-benzamid hydriert und die so erhaltene Verbindung der Formel I gewuenschtenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Saeureadditionssalz ueberfuehrt. Der Vorteil des erfindungsgemaessen Verfahrens liegt darin, dass es auf eine oekonomische Weise, mit hohen Ausbeuten, unter Anwendung von auch in grossen Mengen leicht zugaenglichen Ausgangsstoffen durchgefuehrt werden kann. Die Verbindung der Formel I ist ein bekanntes und wertvolles a- und b-Rezeptoren blockendes hypotensives Mittel. Formel 1
Description
16 280 53
Verfahren zur Herstelluna eines Benzamid-Derivatives
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Benzamid-Derivatives, und zwar von 2-Hydroxy-5-/~l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl/-benzamid und pharmazeutiscn geeigneten Säureadditionssalzen davon.
Charakteristik
der
bekannten technischen Lösungen:
2-Hydroxy-5-^/ l-hydroxy-2-(l-inethyi-3-phenyl-propyl-ainino)-äthyl/-benzaiTiid ist ein wertvolles und im großen Umfang verwendetes .76- und ß-Rezeptoren blockierendes hypotensives Mittel.
Es sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-/J l-hydroxy-2-( l-methyl-S-phenyl-propyl-amino)-äthyl/-benz3mid bekannt. Nach der DE-OS 2 032 642 wird 2-Hydroxy-5-acetyl-benzarnid bromiert, das so erhaltene ui Srom-acetyl-Derivat init N-Benzyl-N-(l-msthyl-3-phenyl-propyl)-amin urngesetzt und das erhaltene 2-Hydroxy-5- f2-/~N-Benzyl-N-( l-üiethyl-3-phenyl-propyl) -amino7-acetylj benzamid katalytisch hydriert, wobei die Ketogruppe reduziert und die N-Senzyl-Schutzgruppe abgespalten wird. Dieses Verfahren ist mit mehreren Nachteilen verbunden. Das Endprodukt 2-Hydroxy-5-/J i-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyi-amino)-
äthyl7-benzamid wird in vielen Verfahrensstufen mit einer, niedrigen Ausbeute erhalten. Das als Ausgangsstoff verwendete N-3enzyl-N-(l-methyl-3-phenyl-propyl)-amin kann ebenfalls nur in mehreren Schritten nach einem komplizierten Verfahren hergestellt werden.
Nach einem in der DE-CS 2 032 642 beschriebenen anderen Verfahren wird 2-Hydroxy-5-brom-acetyl-benzamid mit N,N-Dibenzyl-amin umgesetzt und das erhaltene 2-Hydroxy-5-(N ,N-dibenzyl-glycyl)-benzamid der Formel IV mit 1-Phenyl- -3-butanon unter reduktiven Bedingungen zur Reaktion gebracht. Die erhaltenen Ausbeuten sind mittelmäßig. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß das als Ausgangsstoff verwendete l-Phenyl-3-butanon in großen Mengen nicht zugänglich ist. In der Literatur ist kein auch im Betrieb wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung beschrieben.
In der DE-OS 2 032 642 ist ein weiteres Verfahrens zur Herstellung von 2-9ydroxy-5-</ l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropyi-amino)-äthyl/-benzamid beschrieben. Nach dieser Methode wird 5-(2-Amino-l-hydroxyäthyl)-salicylamid mit 1-Phenyl-3-butanon in Äthanol als Medium unter reduktiven Bedingungen umgesetzt, Im Herstellungsbeispiel der Verbindung 2-Hydroxy-5-/ l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propylamino)-äthyl/-benzamid wird keine Ausbeute angegeben. Der Nachteil dieser Methode liegt in der Anwendung des 1-Phenyl-3-butanons (siehe oben).
In der BE-PS 840 779 und der DE-OS 2 616 403 wird die Herstellung und Trennung der Diastereomere von 2-Hydroxy-5-/_i-hydroxy-2-( i-m e t hy 1-3-phenyl-p ropy I-amino )-äthyl7-benzamid beschrieben. Nach diesen Methoden wird als Folge der Bildung des chiralen Zentrums die Zahl der Verfahrensschritte erhöht und die Gesamtausbeute der Synthese herabgesetzt.
Nach dsn in der HU-PS 15b 291 angegebenen allgemeinen Formeln kann 2-Ηγαι~οχγ-5-,/1- hydroxy-2-( l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl7-benzamid durch Kondensieren von 2-Hydroxy-5-glyoxyl-benzoesäureestern und l-Phenyl-3-butyl-amin und darauffolgende katalytische Hydrierung der gebildeten Schiff'sehen Base hergestellt werden. Die Patentschrift enthalt jedoch kein Seispiel zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-,/~l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propylamin.o)-äthyl/-benzariiid .
Ziel der Erfinduna:
Ziel der Erfindung ist die Behebung der obigen Nachteile der bekannten Methoden und die Schaffung eines Verfahrens, nach welchem das 2-Hydroxy-5-/ l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl7-benzamid mit hohen Ausbeuten, auf eine auch im Betrieb einfach durchführbare Weise unter Anwendung von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden kann.
Darlegung des Wesens
dar
Erfindung:
Es wurde gefunden, daß das 2-Hydroxy-5-/:rl-hydroxy-2-( 1-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl/-benzamid aus dem 2-Hydroxy-5-/_ l-hydroxy-2-( l-phenyl-but-l-en-3-yliden-imino)-äthyl/-benzamid der Formel V einfach und ökonomisch herstellbar ist.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Her-. stellung von 2-Hydroxy-S-/ l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropyl-amino)-äthyl/-benzamid der Formel I und essen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 2-Hydroxy-5-/~l-hydroxy-2-(l-phenyl-but-l-en-yliden-imino)-äthyl/-benzamid der Formel V hydriert und die so erhaltene Verbindung der Formel I
-A-
gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
Die Reduktion der Schiff'sehen 3ase der Formel V kann durch katalytische Hydrierung erfolgen. Als Katalysator können vorteilhaft Palladium, Platin, Nickel oder ein Adams-Katalysator eingesetzt werden. Der Katalysator kann auch auf einen Träger aufgebracht werden (z.B. Kohle, Bariumsulfat, usw.). Die Hydrierung kann bei einer Temperatur von 10-400C, vorteilhaft bei 20-30 C, und unter einem Druck von 1-10 Atm., vorzugsweise unter 2-4 Atm., durchgeführt werden. Man kann vorzugsweise bei 250C unter einem Druck von 3 Atm. arbeiten. Die Reduktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise Äther (z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran) oder Alkohole (z.B. Methanol oder Äthanol), insbesondere Tetrahydrofuran, dienen. Bei der Hydrierung werden zwei Äquivalente Wasserstoff aufgenommen und sowohl die Azomethinbindung als auch die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung gesättigt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen Säure (z.B. Eisessig) durchgeführt werden. Die erhaltene Ausbeute entspricht nahezu dem theoretischen Wert.
Das Reaktionsgemisch kann auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet werden. Das Endprodukt kann z.3. durch Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats isoliert werden. Das Hydrochlorid kann so isoliert werden, daß man dem hydrierten Filtrat wasserfreien äthanolischen Chlorwasserstoff oder eine Mischung von konzentrierter Salzsäure und Äthanol zufügt.
Der Ausgangsstoff der Formel V ist eine neue, nicht bekannte Verbindung und kann durch Umsetzung eines 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-amino-äthyl)-benzamids der Formel II mit einem
l-Phenyl-but-I-en-3-on eier Formel III hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Äther (z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran), Alkohole (z.B. Methanol oder Äthanol) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. 3enzol, Toluol oder Xylol), insbesondere Tetrahydrofuran, dienen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 25-1000C, vorzugsweise bei etwa 40 C, erfolgen. Man kann gewünschtem"alls in Gegenwart einer 3ase (z.B. Triethylamin oder Morpholin) arbeiten.
Die erhaltene Verbindung der Formel V kann entweder isoliert oder ohne Isolierung in situ katalytisch hydriert werden.
Nach einer Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine solche Verbindung der Formel II eingesetzt, welche durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel VI hergestellt wurde.
Man kann vorteilhaft so verfahren, daß man die Verbindung der Formel VI katalytisch hydriert, die so erhaltene Verbindung der Formel II ohne Isolierung in situ mit der Verbindung der Formel III umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel V ohne Isolierung in situ hydriert.
Nach einer wisteren Ausführungsvariante des erfindungsgernäßen Verfahrens wird eine solche Verbindung der Formel II eingesetzt, welche durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel VI hergestellt wurde. Man kann vorzugsweise so verfahren, daß man die Verbindung der Formel IV katalytisch hydriert, die so erhaltene Verbindung der Formel II ohne Isolierung in situ mit der Verbindung der Formel III umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel V ohne Isolierung in situ hydriert.
-c-
Die obigen beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens können unter Erwärmen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50-7O0C und unter einem Druck von 1-100 Atm., vorzugsweise etwa 50 Atm., durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel arbeiten. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Alkohole (z.B. Methanol oder Äthanol) dienen. Dem Reaktionsgemisch kann eine Säure (z.B. Eisessig) zugegeben werden, Als Katalysator kann z.S. ein Palladium, Nickel oder Adams-Katalysator eingesetzt werden. Der Katalysator kann auch auf einen Träger aufgebracht werden (z.B. Kohle, Bariumsulfat, usw.).
Die wesentlichen Vorteile des erfindungsgem.äßen Verfahrens liegen darin, daß die als Ausgangsstoff verwendete,Verbindung der Formel V aus leicht zugänglichen Stoffen (Benzalaceton) hergestellt werden kann, und das Verfahren auch im Betrieb einfach, ökonomisch und mit hohen Ausbeuten durchführbar ist.
Ohne den Schutzumfang durch theoretische Überlegungen einzuschränken, ist dies offenbar der Tatsache zuzuschreiben, daß die Ketogruppe des erfindungsgemäß verwendeten 1-Phenyl-but-l-en-3-ons (Benzalaceton) der Formel III infolge der Konjugation reaktiver als die Ketogruppe des nach der DE-OS 2 032 642 eingesetzten l-Phenyl-3-butanons ist.
Demzufolge reagiert die Verbindung der Formel III mit dem 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-amino-äthyl)-benzamid der Formel II unter Bildung des 2-Hydroxy-5-/_ l-hydroxy-2-( 1-phenylbut-l-en-3-yliden-imino)-äthyl/-benzamids der Formel V erheblich leichter als bei der Bildung der Zwischenprodukte der DE-OS 2 032 642 (d.h. 2-Hydroxy-5-/_~l-hydroxy-2-( 1-phenyl-but-3-yliden-imino)-äthyl/-benzamid oder 2-Hydroxy-5-/ i-keto-2-(1-phenyl-but-3-yliden-imino)-äthy!/-benzamid)
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Herstellung von 2-Mydroxy-5-^ l-hydroxy-2-(1-phenyi-but-ien-3-y1ideη-imino)-athyl7-benzamid
2,30 g (10 Millimol) 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-amino-äthyl)-benzamid-hydrochlorid und 1,46 g (10 Millimol) 1-Phenylbut-l-en-3-on werden mit 10 ml Tetrahydrofuran vermischt, woraufhin dem Reaktionsgemisch unter Rühren und Eiskühlung bei einer Temperatur von 10-15 C, 1,20 ml Triethylamin tropfenweise zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren bei Raumtemperatur fünf Stunden lang fortgesetzt. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird filtriert und das gewünschte Produkt aus dem Filtrat durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule isoliert. Es werden 1,56 g derjira Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 48 %, F.: 142-1460C.
Seispiel 2
Herstellung von 2-Hydroxy-5-/~l~hydroxy-2-(1-phenyl-but-len-3-y 1 ide n-im ino)-ä thy !./-benzamid
2,30 g (10 Millimol) 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-amino-äthyl)-benzamid-hydrochlorid und 1,46 g (10 Millimol) 1-Phenylbut-l-en-3-on werden mit 10 ml Tetrahydrofuran vermischt, woraufhin unter weiterem Rühren und Eiskühlung bei einer Temperatur von 10-15 C 4 ml Morpholin tropfenweise zuge-
-S-
geben werden. Das Reaktionsgemisc'n wird bei R a um t em pe ratur 5 Stunden lang gerührt, das ausgeschiedene Morpholinhydrochlorid filtriert und das Filtrat 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das gewünschte Produkt wird aus dem Filtrat durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule isoliert. Es werden 2,05 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 63 %, F.: 142-145°C.
Herstellung von 2-Hydroxy-5-,/ l-hydroxy-2-(l-methyl-2-phenyl-propyl-amino)-äthyl/-benzamid-hydrochlorid
3,24 g (10 Millimol) des nach Beispiel 1 oder 2 hergestellten 2-Hydroxy-5-^ l-hydroxy-2-(l-phenyl-but-l-en-3-ylidenimino)-äthyl/-benzamids werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, woraufhin 0,5 g eines 10 %igen Palladium-Kohle Katalysators zugegeben werden und das Gemisch bei einer Temperatur von 25 C unter einem Druck von 3 Atm. hydriert wird. Nach Beendigung der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert. Dem Filtrat werden 5 ml von 20 % Salzsäure enthaltendem Äthanol zugefügt. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle wenden filtriert und mit Äthanol gewaschen. Es werden 3,46 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 95 %, F.: 188-189°C.
Herstellung von 2-Hydroxy-5-/ l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl7-benzamid-hydrochlorid
Einer Lösung von 3,74 g (10,0 Millimol) 2-Hydroxy-5-(N,N-dibenzyl-glycyl)-benzamid und 1,45 g (10,0 Millimol) 1-Phenyl-but-l-en-3-on in 50 ml Methanol werden 1,0 ml Eisessig, 1,0 g eines 10 g-igen Palladium-Kohle Katalysators und 0,1 g eines Platinoxyd (Adams) Katalysators zugegeben.' Das Gemisch wird bei 60 C unter einem Druck von 50 Atm. hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Dem Rückstand werden 3 ml von mit Salzsäure gesättigtem Propanol und 5 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird stehengelassen, die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und gewaschen, Es werden 2,62 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 72 %, F.: 137-1900C.
Herstellung von 2-Hydroxy-5-/J i-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl/-benzamid-hydrochlorid
Einer Lösung von 3,76 g (10,0 Millimol) 2-Hydroxy-5-/~lhydroxy-2-(dibenzyl-amino)-äthyl/-benazmid, 1,46 g (10,0 Millimol) l-Phenyl-but-l-en-3-on und 50 ml Methanol werden 1,0 ml Eisessig, 1,0 g eines 10 %-igen Palladium-Kohle Katalysators und 0,1 g eines Plati'noxyd (Adams) Katalysators zugegeben. Das Gemisch wird bei 6O0C unter einem Druck von 50 Atm. hydriert. Das Reaktionsgemisch wird nach der im Beispiel 4 beschriebenen Art und Weise aufgearbeitet.
- 10 -
Es werden 2,77 g der im Titel genannten Verbindung erhalten . . ' '
Ausbeute: 76 % F.: 183-1890C.
- 11 -
- 13 -
CH — CH.
OH NH CH
CONH2
.CH.
CH2 — CH
CH CH.
OH NH2IE
CH = CH — COCH3
CONH2
CH-
CO -CH2- N
CONH,
CH — CH,
OH N=C CH CH = CH
CONH
CH — CH2 — N
OH
CH,
Claims (10)
- Patentansprüche :1. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-,/ l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl7-benzamid der Formel I und von dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, gekennzeichnet dadurch, daß man ein 2-Hydroxy-5-/~l-hydroxy-2-(l-phenyl-but-l-en-3-yliden-imino)-äthyl7-benzamid der Formel V hydriert und die so erhaltene Verbindung der Formel I gevvünschtenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man einen Palladium, Platin oder Nickel Katalysator oder eine
Mischung davon verwendet. - 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß man einen Äther oder Alkohol als Lösungsmittel verwendet.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 10 bis 400C- vorzugsweise von 200C und 300C und unter einem
Druck von 1-10 Atm. - vorzugsweise von 2-4 Atm. durchführt. - 7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel V verwendet,
welche durch Umsetzung des 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-aminoäthyl)-benzamids dar Formel II mit dem 1-Phenyl-but-l-en-3-on cer Formel III hergestellt wurde.·- 12 -.S. . Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt. - 9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittel einen Äther, einen Alkohol oder ein aromatisches Lösungsmittel verwendet.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, welche durch katalytische Hydrierung eines 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-N,N-dibenzyl-amino-äthyl)-benzamids der Formel VI hergestellt wurde, die so erhaltene Verbindung der Formel II in situ ohne Isolierung mit einer Verbindungsnder Formel III umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel V in situ ohne Isolierung hydriert.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II verwendet, welche durch katalytische Hydrierung des 2-Hydroxy-5-(N,N-dibenzylglycyl)-benzamids der Formel IV hergestellt wurde, die so erhaltene Verbindung der Formel II in situ ohne Isolierung mit der Verbindung der Formel III umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel.V in situ ohne Isolierung hydriert.- Hierzu 1 Blatt Formeln-
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