DD230730A3

DD230730A3 - Einrichtung zur prospektiven automatischen bestimmung individualspezifischer glukoseregulationsparameter

Info

Publication number: DD230730A3
Application number: DD84259099A
Authority: DD
Inventors: Eckard Salzsieder; Uwe Fischer; Guenther Albrecht
Original assignee: Zentralinstitut Fuer Diabetes
Priority date: 1984-01-02
Filing date: 1984-01-02
Publication date: 1985-12-11
Also published as: JPS60227764A; FR2557445B1; GB2153081A; GB2153081B; GB8432787D0; DE3435647A1; IT1178348B; BG45979A1; IT8449382A0; FR2557445A1; IT8449382A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Einrichtung zur automatischen Bestimmung von Parametern zur Regulation der Blutglukosekonzentration bei der Insulintherapie bei Diabetikern mittels nicht feedback-regulierten kontinuierlichen Insulinverabfolgungssystemen oder kuenstlicher Beta-Zelle. Mit geringem Software- und Hardwareaufwand sollen mittels Mikrorechnersystem die individualspezifischen Glukoseregulationsparameter prospektiv bestimmt werden, damit langfristig der Insulinbedarf des Diabetikers zeit- und situationsgerecht abgedeckt werden kann. Dies wird dadurch erreicht, dass waehrend einer Testphase die Blutzuckerkonzentrationswerte gemessen und im erfindungsgemaessen Mikrorechnersystem gespeichert werden, dass waehrend der Testphase der kontinuierlichen Insulininfusion nach Erreichen und Aufrechterhalten der initialen Normoglykaemie zusaetzlich eine impulsartige Insulininjektion und simultan dazu eine impulsartige Glukoseinjektion beim Diabetiker erfolgt. Nach Beendigung der Testphase werden mittels des Mikrorechnersystems die individuellen Stoffwechselparameter durch Approximation des gemessenen Glukosekonzentrationsverlaufs, vorzugsweise mittels nichtlinearer Regressionsanalyse, ermittelt und danach die individualspezifischen Glukoseregulationsparameter unter verschiedenen simultierten Belastungsbedingungen des Diabetikers berechnet. Abschliessend erfolgt die prospektive Vorausberechnung des Glukosekonzentrationsverhaltens des Patienten unter den verschiedensten physiologischen Situationen gemaess einem Simulationsprogramm.

Description

Titel der Erfindung

Einrichtung zur prospektiven automatischen Bestimmung individualspezifischer Glukoseregulationsparameter

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine Einrichtung zur objektiven auto-'matischen Bestimmung von Parametern zur Regulation der Blutglukosekonzentration für die Insulintherapie bei Diabetikern mittels nicht feedback-regulierten kontinuierlichen Insulinverabfolgungssyst.emen (open-loop-system) oder mittels künstlicher Beta-Zelle, die durch die körpereigene Zuckerkonzentration, insbesondere die des Blutzuckers, reguliert ?;ird (closed-loopsystem).

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Der Diabetes mellitus ist eine komplexe permanente Stoffeechselerkrankung mit dem Leitsymptom zum Teil lebensbedrohlich erhöhter Glukosekonzentrationen im Blutkreislauf der Patienten. Alle Formen der Erkrankung sind von einem mehr oder weniger stark ausgeprägten Mangel an dem Stoffwechselhormon Insulin begleitet. Es,ist bekannt, daß durch ein- bis mehrmalige tägliche Injekjionen von körperfremden Insulin der Glukosekonzentrationserhöhung entgegengewirkt werden kann und somit den Patienten über Jahre die Lebens- und Arbeitsfähigkeit erhalten bleibt. .

Zwar läßt sich mit dieser Behandlungsform nur bedingt eine zeitgerechte Zuordnung zwischen dem Insulinangebot und dem sich ständig ändernden Insulinbedarf des Organismus für den Glukosestoffwechsel erzielen, wodurch es immer zu mehr oder weniger ausgeprägten krankhaften Schwankungen der Glukosekonzentration kommt, woraus über Jahre hinweg irreversible Sekundärschäden an verschiedenen Organen und Geweben resultieren, die letztlich sowohl die Lebensqualität als auch die Lebenserwartung des Diabetikers gegenüber dem übrigen Bevölkerungsdurchschnitt drastisch vermindern.

Es gilt jedoch als gesicherte Erkenntnis, daß sowohl die Zeitspannen bis zum Auftreten der Sekundärschadeη als auch deren Schweregrad günstig beeinflußt werden können, wenn die Insulintherapie mit dem Ziel einer besseren Glukosekonzentration individuell an das Stoffwechselverhalten jedes Diabetikers angepaßt wird. Dazu werden gegenwärtig die Diabetiker, speziell diejenigen, für die ein ausgeprägter Insulinmangel in Einheit mit einem äußerst labilen Glukosekonzentrationsverhalten charakteristisch ist, während eines mehrwöchigen stationären Klinikaufenthaltes beobachtet und aus den Beobachtungsergebnissen retrospektiv an Hand empirischer Erfahrungswerte Behandlungsregime abgeleitet, deren Y/irksamkeit durch mehrmalige ITachbeobachtungen in Abständen von einigen Monaten bis zu wenigen Jahren während erneuter Klinikaufenthalte geprüft und gegebenenfalls neu festgelegt werden. Diese retrospektive Form der Individualisierung der Insulinbehandlung erstreckt sich somit über Zeiträume von Jahren und ist zudem ausschließlich durch empirische und subjektive Entscheidungen geprägt, wodurch diese Strategie gegenwärtig weder verallgemeinerbar noch automatisierbar ist.

Um zu einer schnelleren individuellen Anpassung der Insulinbehandlung auf der Grundlage- vergleichbarer BeobachtungsSituationen zu gelangen, sind Verfahren bekannt geworden, bei denen die täglichen individuellen Insulinbedarfsprofile der Patienten unter imitierten häuslichen oder beruflichen Bedingungen mittels

einer- künstlichen Beta-Zelle in Form einer bettseitigen Makroapparatur ermittelt werden und diese so gefundenen Insulindosierungsprofile auf die Injektionstherapie transponiert werden. Die ermittelten Dosierungsprofile sind jedoch sowohl von der Struktur der verwendeten Regelalgorithmen im System der kühst-. liehen Beta-Zelle als auch von der Wahl der in diesen Regelalgorithmen verwendeten Parameterwerte abhängig, wodurch für einen Patienten verschiedene Insulindosierungsprofile resultieren können. Darüber hinaus existiert gegenwärtig noch.keine allgemein verbindliche Transpositionsvorschrift, d. h. die Transposition erfolgt rein empirisch auf der Basis von Erfahrungswerten und muß daher häufig in Abhängigkeit von dem erzielten Behandlungsergebnis korrigiert werden, wobei die durch die Anwendung der künstlichen Beta-Zelle gewonnene Zeiteinsparung bei der Dosierungsprofilermittlung teilweise wieder verloren geht. Es sind weiterhin durch US-PS 4146029, DE-OS 2758467, EP-PS 083319 u. a. trag- oder implantierbare Insulinpumpsysteme bekannt, die vorprogrammiert oder von Hand steuerbar Insulin sowohl in das Unterhautgewebe, in die Körperhohlräume als auch in das Blutgefaßsystem abgeben können. Zwar erlauben diese Insulinpumpsysteme eine gegenüber der Injektionstherapie bessere zeit- und situationsgerechte Anpassung der Insulinverabfolgung an den sich ständig verändernden Insulinbedarf, wodurch die Schwankungen in der Blutglukosekonzentration vermindert werden können.

Jedoch ist auch bei dieser Therapieform der Behandlungserfolg davon abhängig, wie gut es gelingt, die vorprogrammierten oder von Hand veränderbaren Insulinverabfolgungsprofile individuell für den jeweiligen Patienten vorauszusagen. Demzufolge gelten auch für die Therapie mittels Insulinpumpen hinsichtlich der Individualisierung der Insulindosierungsprofile dieselben Bedingungen und dieselben gegenwärtig unbefriedigend gelösten Probleme bei der individuellen Anpassung wie bei der o. g. Injektionstherapie

Der Forderung nach einer Art der Insulinverabfolgung, die über längere Zeiträume hinweg die Insulindosis quasi-kontinuierlich dem aktuellen Bedarf des Diabetikers zuordnet, wird die künst-

liehe Beta-Zelle nahezu gerecht, d. h. ein rückgekoppeltes .Regelungssystem, welches mittels einer Meßwertverarbeitungseinheit eine Anordnung zum Verabfolgen von Insulin auf der Grundlage einer fortlaufenden Messung der Glukosekonzentration steuert. Für die bekannten Systeme einer künstlichen Beta-Zelle, wie

z. B. nach PR-PS 2298832, DD-WP 141617 u. a., die in Kurzzeitanwendung über Stunden bis Tage die Glukosekonzentration nahezu normalisieren, werden die Parameter der Steueralgorithmen entweder rein intuitiv festgelegt oder aus dem individuellen Uormalverhalten, falls dieses vor der Diabeteserkrankung bekannt ist, hergeleitet. Diese Parameterwerte berücksichtigen entweder nicht" die individuelle Stoffwechselsituation des zu behandelnden Diabetikers oder sind nicht individuell vorhersagbar. Daraus ergeben sich bei der Anwendung solcher künstlichen Be ta-Zellen mitunter doch noch unphysiologisch hohe Insulindosierungen und aus diesen resultieren krankhaft erhöhte Insulinspiegel in den Körperflüssigkeiten, die die Herausbildung der Spätkomplikation beeinflussen. . . Weiterhin ist für die Individualisierung der Algorithmusparame- ^³? der künstlichen Beta-Zelle durch Bellomo, G.; Brunetti, P. et al. in. "Optimal feedback glycaemia regulation in diabeties", Med. & Biol. Eng. & Comput., Mai 1982, S. 329 - 335, ein adaptive s Verfahren gemäß einer trial-and-error-Methode bekannt geworden. Dieses gleichfalls der retrospektiven Individualisierung zuzuordnende Verfahren erfordert, wie auch die bekannten adaptiven Methoden nach Bull. math. Biol. 1982, S. 793 - 808 und ME-DIIO¹O 80, eds. A. B. .Lindberg and S. Kaihara, S. 96 - 100, sowohl einen hohen rechentechnischen Aufwand als auch einen großen Zeitbedarf von Tagen bis Wochen bis zum Erreichen der individueilen Parameter.

Alle bekannten Einrichtungen der Insulintherapie weisen somit insgesamt den Nachteil auf, daß sich sowohl die Insulindosierungsprofile bei der offenen Steuerung als auch die Algorithmusparameter einer künstlichen Beta-Zelle bei der geschlossenen Regelung nicht vorhersagen lassen, sondern jeweils erst nach Anwendung der einzelnen Verfahren retrospektiv an die individuelle StoffWechselsituation jedes Diabetikers angepaßt werden.

- 5 Ziel der Erfindung -

Das Ziel der Erfindung ist die automatische Bestimmung der individualspezifischen Glukoseregulationsparameter mit geringem Software- und Hardwareaufwand, die langfristig den Insulinbedarf bei der Insulintherapie bei Diabetikern zeit- und situationsgerecht exakt berücksichtigt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe d.er Erfindung besteht deshalb darin, eine Einrichtung für die automatisierte und somit objektive Ermittlung der individualspezifischen Glukoseregulationsparameter su entwickeln, die prospektiv für die optimale Anwendung der verschiedenen Insulintherapieformen des an Diabetes mellitus erkrankten Patienten eingesetzt werden können

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß zur prospektiven automatischen Bestimmung individualspezifischer Glukoseregulationsparameter für insbesondere langfristig zeit- und situationsgerechte Insulinbedarfsabdeckung mittels verschiedener automatischer Insulinapplikationsmethoden, bei denen Glukosekonzentrationsmeßwerte einem Mikrorechnersystem zegeführt sind und dessen Eingang in bekannter V/eise aus dem Modul für Meßwerterfassung und -aufbereitung mit nachgeschalteter Optimierungsanordnung besteht, an dem Ausgang des Regressionsmoduls ein Modellparameterberechnungsmodul angekoppelt ist, daß an dem zweiten Eingang des Regressionsmoduls und des Moduls für die Modellparameterberechnung ein Modellsystemmodul angeschlossen ist, daß der erste Ausgang des Moduls für die Modellparameterberechnung mit dem ersten Eingang eines Moduls für die Berechnung der Algorithmusparameter und der zweite Eingang des Moduls für die Berechnung der Algorithmusparameter mit dem ersten Ausgang eines Komparatormoduls, dessen erster Eingang an den zweiten Ausgang des Moduls für die Modellparameterberechnung gelegt ist, verknüpft sind, daß an den zweiten Ausgang des Komparatormoduls der erste Eingang eines Simulatormoduls, dessen zweiter Eingang wie auch der zweite Eingang des Komparatormoduls jeweils an einen Ausgang

eines Referenzbereichsmoduls geschaltet sind, angeschlossen ist und daß der erste Ausgang eines Testsignalgenerators, dessen zweiter und dritter Ausgang über Steuerleitungen mit einem externen Glukose- und Insulinpumpsystem verbunden sind, mit dem dritten Eingang des Simulatormoduls verknüpft ist.

Dadurch wird erreicht, daß nach einer mehrstündigen Testphase die mittels des Sensors im Körper, speziell im-Blutkreislauf, des Diabetikers gemessenen Blutglukosekonzentrationswerte in dem erfindungsgemäßen on-line angeschlossenen Mikrorechnersystem mit einem integrierten mathematischen Algorithmus eines physiologischen Glukoseregelungssystem gespeichert werden. Dieses Mikrorechnersystem steuert das komplexe Glukose- und Insulinpumpsystem derart, daß zuerst,nach initialer Normalisierung der Blutglukosekonzentration eine kontinuierliche Insulininfusion zur Kompensation der endogenen Glukosebereitstellung und nach Aufrechterhaltung der initialen Uormoglykämie, vorzugsweise nach ca. 2/5 der Testphase, zusätzlich eine impulsartige Insulininjektion und simultan dazu eine impulsartige Glukoseinjektion beim Diabetiker bewirkt werden. Zur anschließenden Auswertephase, der Testergebnisse mit dem on-line gekoppelten Mikrorechnersystem werden die individuellen Stoffwechselparameter des diabetischen Patienten durch Approximation des gemessenen Glukosekonzentrationsverlaufes, vorzugsweise mittels einer nichtlinearen Regressionsanalyse, ermittelt. Danach werden die individual-spezif ischen ..Glukosere.gulationsparameter auf der Basis des zuvor ermittelten individuellen Glukosestoffwechselverhaltens unter Berücksichtigung eines Gütekriteriums zur Minimierung der Abweichung von normaler und krankhafter Glukosekonzentrations unter verschiedenen simultierten Belastungsbedingungen des Diabetikers vom Mikrorechnersystem berechnet. Abschließend erfolgt

35^die Vorausberechnung des Glukosekonzentrationsverhaltens des Diabetikers unter den verschiedensten physiologischen Situationen gemäß eines Simulationsprogramms. Der folgerichtige automatische Ablauf des gesamten Berechnungszyklus einschließlich der Testablaufsteuerungen wird von einem übergeordneten Programm im Rechnersystem kontrolliert.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung soll nachstehend an Hand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert werden, wobei angenommen wird, daß die Algorithmusparameter einer künstlichen Beta-Zelle individualspezifisch und prospektiv ermittelt werden sollen. Dabei zeigt Fig. 1 die erfindungsgemäße Einrichtung zur automatisierten Bestimmung der individualspezifischen Glukoseregulationsparameter

Die erfindungsgemäße Einrichtung gemäß Pig. 1 zur automatisierten prospektiven Ermittlung der individualspezifischen Algorithmusparameter der künstlichen Beta-Zelle 4 sieht vor, daß von der Meßeinrichtung 2, die vorzugsweise vom Diabetiker 1 getragen werden kann oder diesem implantiert ist, kontinuierlich oder aufeinanderfolgend Glukosemeßwerte dem Mikrorechnersystem 5 zugeführt und in diesem während der Dauer einer definierten Testfolge, die vom Mikrorechnersystem 5 durch den Testsignalgenerator 5.8 für das Insulin-Glukose-Pumpsystem 3 zur gleichseitigen Verabfolgung von Glukose und Insulin erzeugt wird, gespeichert werden.

Nach Ablauf der Testfolge, die aus der konstanten Insulininfusion besteht, der simultan die Glukose- und die Insulininjektion überlagert werden, wird der vom Mikrorechnersystem 5 im Modul für Meßwerterfassung und -aufbereitung 5.1 gespeicherte Glukosekonzentrationsverlauf im Regressionsmodul 5.2 regressiv approximiert, wobei die dazu erforderliche nichtlineare Regressionsgleichung vom Modellsystemmodul 5·3 geliefert wird. Gemäß den analytischen Modellgleichungen, die die Beziehung zwischen den Regressionskoeffizienten der Kurvenapproximation und den Parametern des diabetischen Glukosestoffwechsels liefern, werden dann im Modul für die Modellparameterberechnung 5.4 die individuellen Glukosestoffwechselparameter des Diabetikers 1 ermittelt. Im nachfolgenden Koniparatormodul 5.5 erfolgt die Zuordnung der Algorithmusparameter der künstlichen Beta-Zelle 4 zu den zuvor ermittelten individuellen Glukosestoffwechselparametern des Diabetikers 1, wobei als Gütekriterium vom Referenzbereichsmodul 5.6 die Referenzwerte bzw. -kurven von Formal-

personen unter einer definierten Belastungsbedingung zur Verfugung gestellt werden.

Das Ergebnis der Anpassung der Algorithmusparaineter an die individuellen Stoffwechselparameter des Diabetikers 1 wird mittels des Simulatormoduls 5.7 ermittelt, wobei hierzu vom Testsignalgenerator 5.8 verschiedene Testsituationen oder physiologische Bedingungen vorgegeben werden und das Simulatorergebnis mit bekannten Referenzwerten und -kurven von Uormalpersonen verglichen wird. Im Modul für die Berechnung der Algorithmusparameter 5.9 erfolgt schließlich die Bestimmung der für die jeweiligen Algorithmen der künstlichen Beta-Zelle 4 erforderlicher Älgorithmenparameter

Sind diese Algorithmusparameter, die die individuellen GlukosestoffWechselsituation des Diabetikers 1 prospektiv berücksichtigen, von dem Mikrorechnersystem 5 ermittelt, können sie in die bereits technisch-realisierte Apparatur der künstlichen Beta-Zelle 4 einbezogen und bei dem zuvor mittels der erfindungsgemäßen Einrichtung individuell charakterisierten Diabetiker 1 angewendet werden.

Claims

- 9 Erfindungaanspruch

1. Einrichtung zur prospektiven automatischen Bestimmung individualspezifischer Glukoseregulationsparameter für die insbesondere langfristige zeit- und situationsgerechte Insulinbedarfsabdeckung mittels verschiedener automatisierter Insulinapplikationsmethoden, bei denen Glukosekonzentrationsmeßwerte einem .Mikrorechnersystem zugeführt sind, dessen Eingang aus dem Modul für die Meßwerterfassung und -aufbereitung mit nachgeschalteten Optimierungsanordnung besteht, dadurch gekennzeichnet, daß an den Ausgang eines Regressionsmoduls (5.2) ein Modul für die Modellparameterberechnung (5*4) gekoppelt ist, daß an die zweiten Eingänge des Regressionsmoduls und des¹ Moduls für die Modellparameterberechnung ein Modellsysteminodul (5.3) angeschlossen ist, daß der erste Ausgang des Moduls für die Modellparameterberechnung mit dem ersten Eingang eines Moduls für die Berechnung der Algorithmusparameter (5.9) und der zweite Eingang des Moduls für die Berechnung der Algorithmusparameter mit dem ersten Ausgang eines Komparatormoduls (5.5), dessen erster Eingang an dem zweiten Ausgang, des Moduls für die Modellparameterberechnung gelegt ist, verknüpft, daß an dem zweiten Ausgang des Komparatormoduls der erste Eingang eines Simulatonnoduls (5.7), dessen zweiter Eingang wie auch der zweite Eingang des Komparatormoduls jeweils an einem Ausgang eines Referenzbereichsmoduls (5.6) geschaltet sind, angeschlossen ist und daß der erste.Ausgang eines Testsignalgenerators (5.8), dessen zweiter und dritter Ausgang mit einem externen Pumpsystem (3) zur kontinuierlichen und impulsartigen Insulininfusion und impulsartigen Glukoseinfusion verbunden sind, mit dem dritten Eingang des Simulatormoduls verknüpft ist.

Hierzu 1 Siiii