DD230865A1 - Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsaeurederivaten durch N-Aminierung von Aminocarbonsaeurederivaten. Die Hydrazinocarbonsaeurederivate der allgemeinen Formel VI, in der R1 3,4-Dihydroxybenzyl; R2 bis R4H, Alkyl (C1 bis C18); n0, 1 bis 6; R5COOR6; R6H, Alkyl (C1 bis C18) bedeuten, werden hergestellt, indem man ein Aminosaeurederivat der allgemeinen Formel VII mit einem Oxaziridin der allgemeinen Formel VIII in einem Loesungsmittel oder Loesungsmittelgemisch in Gegenwart von Borsaeure oder einer Borsaeureverbindung und gegebenenfalls eines Phasentransferkatalysators umsetzt und aus den erhaltenen Reaktionsgemischen die Zielprodukte VI mittels waessriger Mineralsaeuren in salzartiger, geloester Form gewinnt und durch Entfernen des Wassers und ueberschuessiger Mineralsaeure und/oder durch Einstellen eines bestimmten p H-Bereiches in Substanz isoliert. Die Erfindung ist in der chemisch-pharmazeutischen Industrie einsetzbar.Formel VI: R1-R2 R1-C-(CR3R4)n-R5 NH-NH2
Description
Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten durch N-Aminierung von Aminocarbonsäurederivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten durch N-Aminierung von Aminocarbonsäurederivaten.
Hydrazinocarbonsäuren und deren Derivate sind als Zwischenprodukte, z.B. für die Synthese von Peptidanalogen, bzw. als biologisch aktive Verbindungen von Interesse (¥. Knobloch u.a., J.prakt. Chem., 36 (1967), 29). Zum Beispiel ist L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäure ein wirksamer L-DOPA-Decarboxylaseinhibitor, der nicht die Blut-Hirn-Schranke durchtritt.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bereits vorgeschlagen worden, optisch aktive Hydrazinocarbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der
14 R bis R = H, AlkyKC. bis Cq, verzweigt oder unverzweigt,
gegebenenfalls substituiert), Aryl oder Aralkyl (wie z.B. Phenyl, Benzyl, auch substituiert, z.B. durch Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl-, Alkoxyalkylidenoxy-
λ λ um
und Alkylidendioxygruppen, vorzugsweise in 4- oder 3,4-Stellung),
η = 0 (&-Hydrazinocarbonsäurederivate), 1 bis 6, R5 = COOR6, CN, CONH05
R = H, Alkyl (C. bis C.gj verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert), Aryl oder Aralkyl (gegebenenfalls substituiert),
bedeuten, durch N-Aminierung von Aminosäurederivaten der all-
7 10 11 1
gemeinen Formel II, in der R bis.-R bzw. R die für R
4 5 11
bis R bzw. R angegebene Bedeutung haben (R Φ COOH), mit
12 einem Oxaziridin der allgemeinen Formel III, in der R und R = H, Alkyl (C, bis C.n, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert oder Glieder eines gemeinsamen Ringes) bedeuten, darzustellen.
Als Ausgangsprodukte dieses Verfahrens wurden bisher Aminocarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel II mit in jedem
11
Strukturfall derivatisierter Carboxyl funktion " R (z.B. Carbonsäureester, -amide oder -nitrile) eingesetzt. Enthielt der
. . 7 Substituent R außerdem phenolische Hydroxygruppen, mußten diese in veretherter oder veresterter Form vorliegen. Wenn bei der Isolierung der Zielverbindungen I auch eine Abspaltung dieser Schutzgruppen gewünscht wurde, war die Anwendung von zum Teil drastischen Reaktionsbedingungen (z.B. konzentrierte Bromwasserstoffsäure, höhere Temperaturen) erforderlich.
Auf diese Weise war es erstmals möglich, aus der veresterten L- Ä-Methyl-DOPA-Vorstufe der Formel IY den schon erwähnten wirksamen Decarboxylaseinhibitor L-2-Hydrazino-2—(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäure mit Hilfe weniger , technologischer Schritte in guter Ausbeute und Qualität herzustellen.
Weiterhin ist bekannt, daß sich . o-Dihydroxybenzol-Derivate wegen · der sterisch bedingten Stabilität der entstehenden cyclischen Orthoborsäureester (Fünf- und Se,chsring-Strukturen) leicht mit Borsäure oder Borsäureverbindungen.umsetzen lassen (Houben-Weyl,
Meth. d. Org. Ch., Bd.VI/2 (1963), 205) . Die Versterung ist auch in wäßriger Lösung mit Borsäuresalzen durchführbar (Houben-Weyl, Meth. d. Org. Ch., Bd. VI/2 (1963), 209, 221 bis 225).
So lassen sich aus wäßriger Lösung mit Brenzcatechin und Borsäure in Gegenwart von Natriumionen sogar die entsprechenden 2,2-Dihydroxy-benzo-1,3,2-dioxa .-borolate der Formel V (Monobrenzcatechinborate) isolieren (H. Schäfer, Z. a-norg. Ch. 250 (1942), 127).
Verbindungen dieser Art sind zum temporären Schutz orthoständiger phenolischer Hydroxygruppen geeignet und wurden deshalb zur Erhöhung der Selektivität von N-Acetylierungsreaktionen an Hie nylalaninderivaten eingesetzt (DE-OS 21 53 823 vom 28. 10. .1971) .
Demgegenüber, wurden zur Darstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten, insbesondere durch N-Aminierung von Aminocarbonsäurederivaten, bisher keine Ausgangsprodukte mit durch'Borsäure veresterten phenolischen Hydroxygruppen angewendet und Borsäure sowie deren Verbindungen auch nicht als Hilfsstoffe bei derartigen Reaktionen zugesetzt.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, durch ein neuartiges Verfahren zur N-Aminierung von leicht zugänglichen, N-ungeschützten Aminosäurederivaten in rationeller Arbeitsweise Hydrazinocarbonsäuren herzustellen, wobei ein gegebenenfalls vorhandenes Asymmetriezentrum erhalten bleibt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein allgemein anwendbares , ..!-technisch einfaches und sicheres Verfahren zur Herstellung von Hydrazin0oarbonsäuren zu entwicklen, das durch ent-
sprechende Wahl der Reaktionsbedingungen die Nachteile der bisher bekannten Verfahren nicht aufweist.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel VI,' in der .
1 R ='3,4-Dihydroxybenzyl,
2 4 '
R bis R = H, Alkyl (C. bis C,n, verzweigt oder unverzweigt,
gegebenenfalls substituiert),
η =0 (CC -Hydrazinocarbonsäurederivate) , 1 bis 6, R5 = COOR6, R = H, Alkyl (C. bis C.g, verzweigt oder unverzweigt,
gegebenenfalls substituiert),
bedeuten, gefunden, indem man ein Aminosäurederivat der allge-
7 10 11 1 meinen Formel VII, in der R bis R bzw. R die. für R bis
4 5 R bzw. R angegebene Bedeutung haben, aber nicht mit diesen
identisch sein müssen, R außerdem 3, 4^-Bis-methylthio-methyloxy-
benzyl, 2-Sthoxy-2-methylbenzo-1,3-dioxolan-5-ylmethyl und R ein Carboxylrest, bei dem der Wasserstoff durch ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom ersetzt ist, bedeuten können, mit einem
12 13 Oxaziridin der allgemeinen Formel VIII, in der R und R= H, Alkyl (C. bis C.g, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert oder Glieder eines gemeinsamen Ringes) bedeuten, in einem'Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei Temperaturen von -20 bis +200 0C umsetzt und aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch die Zielprodukte VI mit Hilfe von wäßrigen Mineralsäuren in salzartiger, gelöster Form gewonnen und durch Entfernen des Wassers und überschüssiger Mineralsäure und/oder durch Einstellen eines bestimmten pH-Bereiches, gegebenenfalls in einem v/eiteren Lösungsmittel, in Substanz, meist in kristalliner Form, isoliert werden.
Dadurch wurde es möglich, auch die technisch verfügbare, optisch aktive Aminosäure L-2-Methyl-DOPA bzw. ihre niederen Alkylester oder ihre Alkali- bzw. Erdalkalisalze zum schon erwähnten
Decarboxylaseinhibitor L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäure mit Hilfe weniger technologischer Schritte in guter Ausbeute und Qualität umzusetzen. Dabei ist es günstig, die Reaktion des.Aminosäurederivates der allgemeinen Formel VII mit dem Oxaziridin VIII in einem Zweiphasenlösungsmittel (z.B. Toluol und Wasser) in Gegenwart von Orthoborsäure oder eines zur temporären Komplexierung der phenolisahen Hydroxygruppen geeigneten Borsäurederivates (z.B. Natriumtetraborat oder Orthoborsäurealkylester) und gegebenenfalls unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators (wie z.B. quaternäre Ammoniumsalze) durchzuführen. Die bei dieser Verfahrensweise nur intermediär gebildeten komplexen Borsäureester der Verbindungen VI und VII sind in schwach saurem Medium (pH 1 bis 4) nicht mehr beständig und werden bei der= erfindungsgemäßen extraktiven Isolierung der Zielverbindungen VI aus=, der Reaktionsmischung mit wäßrigen Mineralsäuren bereits bei Raumtemperatur hydrolytisch gespalten Die als Hilfsstoff verwendete Borsäureverbindung kann dabei durch geeignete Maßnahmen nahezu quantitativ zurückgewonnen und wieder im Verfahren eingesetzt werden. Bei der Suche nach weiteren ebenfalls für die vorübergehende Blockierung der phenolischen Hydroxygruppen von L-U-Methyl-DOPA geeigneten Substituenten erwies sich die Veretherung zur 3,4-Bis-methylthiomethyloxy-Verbindung oder die Umwandlung zum 2-Ethoxy-2-methyl-benzo-1,3-dioxolan-5 -Derivat auch hinsichtlich der leichten Wiederabspaltbarkeit der Schutzfunktion 'als besonders günstig.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
- 6 Ausführungsbeispiele
L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure
10g (44 mM) L-2-Amino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäuremethylester werden unter schwacher Erwärmung zu einer Suspension von 18 g Natriumtetraborat.Dekahydrat (Borax) in 55 ml dest. Wasser gegeben und bis zur Auflösung des Aminosäureesters gerührt.
Diese Mischung wird mit einer toluolischen Lösung von 80 mM 3,3-Pentamethylenoxaziridin 1 Stunde bei 70 0C und 2 Stunden bei 85 0C unter Inertatmosphäre intensiv gerührt und nach Abkühlung die Phasentrennung vorgenommen.
Die organische Phase wird mit 100 ml 6 N HOl extrahiert und die vereinigten Auszüge unter,Schutzgas 2 Stunden auf 95 0C erwärmt.
Der durch Eindampfen unter vermindertem Druck gewonnene Rückstand wird mit 95 % Ethanol aufgenommen und aus dieser lösung das Zielprodukt mit Diethylamin durch Einstellen des pH-Wertes von 6 bis 6,5 in Form des kristallinen Monohydrates abgeschieden.
Ausbeute: 5,2 g (48 %) bzw. 78,2 % ber. auf umgesetztes Ausgangsprodukt. Schmp. 192 bis 194 0C (Zers.)
Umkristallisation des Rohproduktes aus Wasser, das eine kleine Menge Natriumbisulfit enthält, ergibt eine reinere Fraktion vom Schmp. 203 bis 205 0C (Zers.).
L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzylpropionsäure
11,8 g (40 mM) L-2-Amino-2-methyl-3-(2-ethoxy-2-methyl-benzo-1 ,3-dioxalan-5-)propionsäuremethylester der Formel IX»--(hergestellt analog einer Methode von H. Gross und I. Rusche,
Ber. Dtsoh. Chem. Ges. £9 (1966), 2625) aus L-2-Methyl-DOPA-methylester und Triethylorthoessigsäure) werden mit einer toluolischen Lösung von 50 bis 55' mmol 3,3-Pentamethylenoxaziridin 4,Stunden auf 110 0C erwärmt.
Die abgekühlte Mischung wird mit 6 N HCl extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden nach 2 Stunden Erwärmung auf 90 bis 95 0C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 95%igem Ethanol aufgenommen. Durch Einstellen des pH-Wertes auf 6,4 durch Zugabe von Diethylamin wird das Zielprodukt in kristalliner Form abgeschieden. Ausbeute: 4,'1 g (42 %) des Zielproduktes als Monohydrat. Schmp. 198 bis 200 0C.
L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzylpropionsäure
TO g (42 mM) L—2-Amino—2-(3,4-dihydroxybenzylpropionsäure . 1,5 HpO.werden zu einer Suspension von 17 g Natriumtetraborat . Dekahydrat in 50 ml dest. Wasser gegeben und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 30 Minuten auf ca. 40 0C erwärmtj bis eine klare Lösung entsteht.
Nach Zugabe von 10 ml 4 η Natriumhydroxidlö.sung und 0,2 g Triethylbenzylammoniumchlorid (TEBA) wird die Mischung unter Inertgasatmosphäre mit einer toluolischen Lösung von 84 mM 3,3-Pentamethylenoxaziridin 1 Stunde bei 70 0C und 3 Stunden bei 85 0C intensiv gerührt.
Nach Abkühlung wird die Phasentrennung vorgenommen und die organische Phase mit 30 ml 6 N Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird zu der alkalischen wäßrigen Phase des Reaktionsgemisches gegeben und gemeinsam unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. · '
Der Rückstand wird in der Kälte mit 80 ml absolutem Ethanol digeriert und aus dieser alkoholischen Lösung nach Zugabe von 0,5 ml dest. Wasser das Zielprodukt giit Diethylamin durch Ein-
stellen des pH-Wertes auf 6,5 in Form des kristallinen Monohydra-tes abgeschieden..
Ausbeute: 6,1 g (59 %), Schmp. 192 bis 194 0C (Zers.).
Beispiel· 4 . ' '
L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäure
10 g (44 mM) L-2-Amino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäuTemethylester werden zu einer Lösung von 2,9 g Orthoborsäure in 90 ml destilliertem Wasser gegeben und unter schwacher Erwärmung bis zur Auflösung des Aminosäurederivates gerührt. Anschließend gibt man eine toluolische Lösung von 55 mM 3,3-Pentamethylenoxaziridin zu und rührt das Gemisch 4 Stunden intensiv bei 80" bis 85 0C. ;
Nach Abkühlung wird die Phasentrennung vorgenommen und die organische-Phase mit 100 ml 6 N HCl extrahiert. .. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden unter Schutzgas 2 Stunden auf 95 0C erwärmt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so gewonnene Rückstand wird mit. 95%igem Ethanol aufgenommen und aus dieser Lösung das Zielprodukt mit Diethylamin durch Einstellen des pH-Wertes auf 6,4 in Form des kristallinen Monohydrates abgeschieden. Ausbeute.: 6,7 g (62 %), Schmp. 192 - 194 0C (Zers.).
L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäuremethylester
10g (44 mM) L-2-Amino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäuremethylester werden zu einer Lösung von 2,9 g Orthoborsäure in 90 ml Wasser gegeben und unter schwacher Erwärmung bis zur Auflösung des Aminosäurederivates gerührt. Anschließend gibt man eine toluenische Lösung von 50 mM 3,3-Pentamethylenoxaziridin zu und ""rührt das Gemisch 4 Stunden intensiv bei 85 0C.
Nach Abkühlung auf 65 bis 70 0G nimmt man die Phasentrennung vor und extrahiert die organische Phase mit' 25 ml 2 N Chlorwasserstoff säure .
Aus dem salzsauren Extrakt wird das Zielprodukt durch Zugabe von 6 N Natriumhydroxidlösung bis zum pH-Wert 8,0 und Sättigen der lösung mit Natriumchlorid in kristalliner Form abgeschieden Ausbeute: 7,0 g (66,2 %), Schmp. 156 - 158 0C ψ = +5,6 9 (c = 2, Methanol)
Claims (12)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel VI, in derR = 3,4-Dihydroxybenzyl2 4R bis R = H, Alkyl (C. bis C,n, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert)η =0 ( et-Hydrazinocarbonsäurederivate) ,1 bis 6R5 = COOR6R = H, Alkyl (C. - C.g, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert)bedeuten, durch N-Aminierung von Aminocarbonsäurederivat'en, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Äminosäurederivat der7 10 11 allgemeinen Formel VII, in der R bis R bzw. R die für1 4 5
R bis1 R bzw. R angegebene Bedeutung haben, aber nicht mitdiesen identisch sein müssen, R außerdem 3,4-Bis-methylthio-methyloxy-benzyl, 2-Ethoxy-2-methylbenzo-1,3-dioxolan-115-ylmethyl und R ein Carboxylrest, bei dem der Wasserstoff durch ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom ersetzt ist, bedeuten können, mit einem Oxaziridin der allgemeinen Formel VIII, in der R12 und R13 = H, Alkyl (C1 bis C18, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert oder Glieder eines gemeinsamen Ringes) bedeuten,in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei Temperaturen von -20 bis +200 0C umsetzt und aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch die Zielprodukte I mit Hilfe, von wäßrigen Mineralsäuren in salzartiger, gelöster Form gewonnen und durch Entfernen des Wassers und überschüssiger Mineralsäure und/oder durch Einstellen eines bestimmten pH-Bereiches, gegebenenfalls in einem weiteren Lösungsmittel, in Substanz, meist in kristalliner Form , isoliert werden. - 2. Verfahren nach Punkt 1^ gekennzeichnet dadurch, daß bei Herstellung der Verbindung VI aus Aminosäurederivaten VIImit R7 = 3,4-Dihydroxybenzyl und R8 bis R10 bzw. R11 mit2 4 5
der für.R bis R bzw. R angegebenen Bedeutung die Reaktion vorzugsweise in einem Zweiphasenlösungsmittel in Gegenwart von Orthoborsäure oder einer Borsäureverbin-. dung (wie z. B. Natriumtetraborat oder einem Orthoborsäurealkylester) gegebenenfalls unter Zusatz eines geeigneten Phasentransferkatalysators (wie z.B. quarternäre Ammoniumsalze) durchgeführt wird. - 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen VI in salzartiger, gelöster Form durch ein Extraktionsverfahren gewonnen werden, wobei als Extraktionsmittel vorzugsweise wäßrige Halogenwasserstoffsäuren eingesetzt werden.
- 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrig-mineralsauren Extrakte vor der Isolation der Verbindungen VI bei einem Druck bis 20 at, vorzugsweise bei Normaldruck, gegebenenfalls unter einem Schutzgas, einer, Temperatur bis zu 160 0C, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 120 0C, ausgesetzt werden.
- 5. Verfahren nach Punkt 1 und .2, gekennzeichnet dadurch, daß als Oxaziridin 3,3,-Pentamethylenoxaziridin VIII (R12 und R13 = -(CH0),.-) eingesetzt wird.C-
- 6. Verfahren nach Punkt 1, 2 und 5, gekannzeichnet dadurch, daß 0,8 bis 2,0 mol, vorzugsweise 1,1 bis 1,4 mol 3,3-Pentamethylenoxaziridin pro mol Aminosäurederivat VII eingesetzt werden.
- 7. Verfahren nach Punkt 1, 2, 5 und 6, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel für das Erwärmen von VII und VIII Toluol oder ein Gemisch aus Wasser und Toluol verwendet wird.
- 8. Verfahren nach Punkt 1, 2, 5 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß VII und VIII bis zu 12 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden, unter Rückfluß oder teilweisem Abdestillieren des Lösungsmittels erwärmt werden.
- 9. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3 und 5 bis 8, dadurchgekennzeichnet, daß O^-Hydrazinocarbonsäureester VI,15 7 11worin R bis R mit R bis R identisch sind, hergestellt werden.
- 10. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3 und 5 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß L-2-Hyd.razlno-?-(3 , 4-dihydroxybenzyl )-propionsäuremethylester VI bzw. dessen Hydrohalogenid,1 2 5 7 8 11worin R , R und R mit R , R und R identisch sind und η = 0 bedeutet, hergestellt wird.
- 11. Verfahren nach den Punkten 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch,1 5daß Hydrazinocarbonsäuren VI, worin R bis R jeweils7 11 nicht in allen Fällen mit R bis R identisch sind und η = 0 bedeutet, hergestellt werden.
- 12.. Verfahren nach den Punkten 1 bis 8 und 11, gekennzeichnet dadurch, daß L-2-Hydrazino-2-(3, 4— dihydroxybenzyl)-1 2propionsäure VI, \vorin R = 3 ,4— dihydroxybenzyl, R = Me,5
η = 0 und R = COOH bedeuten, hergestellt wird.Hierzu Z Seiten Zelck nu-ria
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