DD232049A5 - Verfahren zur herstellung von carboxyalkenamidocephalosporinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7b-(Carboxyalkenoyl)-amino-3-sephem-4-carbonsaeuren der allgemeinen Formel,in der R einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, R2 eine Einfachbindung, einen Alkylen-, Oxaalkylen- oder Thiaalkylenrest bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder eine carboxylmodifizierende Gruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder einen 3-Substituenten von Cephalosporinen bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom oder eine carboxylmodifizierende Gruppe bedeutet und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe mit antibakterieller Wirkung.

Description

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von bakteriellen

Infektionen. 20

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

In den japanischen Patentve'röf f entlichungen Kokoku 10 996/ 1967 und Kokai 57-93982 und in den BE-PSen 816 408 und 888

C. '. ης sind Verbindungen beschrieben, die mit den erfindungsgernäss \ ..) hergestellten Verbindungen verwandt sind.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bereitzustellen, wobei die Nachteile des Standes der Technik durch eine erhöhte Wirksamkeit der Wirkstoffe überwunden werden sollen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-(Carboxyalkenoylamino)-S-cephem-^-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

(I) COOR^S

^ in der

R einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,

2 R eine Einfachbindung, einen Alkylen-, Oxaalkylen- oder

Thiaalkylenrest bedeutet, ¹^ R ein Wasserstoffatom oder eine carboxy!modifizierende

Gruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen 3-Substituenten von Cephalosporinen bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine carboxylmodifizierende Gruppe bedeutet und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SuIfinylgruppi bedeutet,

gekennzeichnet dadurch, dass man 5 a) ein 7ß-.Amino-3-cephem-4-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel

COOR^S

4 5 6 in der R , R , R und X die vorstehende Bedeutung haben,

oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Carboxyalkensäure der allgemeinen Formel 35

il c 5

in der R , R^, R und X die vorstehende Bedeutung

haben, oder ein reaktives Derivat davon mit einer Car-' boxyalkylensäure der allgemeinen Formel

₅ RCCOOH

CR¹-R²-COOR³

12 3

in der R, R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat davon amidiert; oder

10

(b) eine 3-Funktion in an sich üblicher Weise gemäss einer der

folgenden Reaktionsweisen in eine entsprechende .Verbindung einführt: Einführung einer 3-DoDpelbindung durch 'basische oder ther-

J mische Elimination der entsprechenden 3-(Hydroxy-,Acyloxy- oder

Halogen)-cephemverbindung, Sulfoxid-Reduktien, Reduktion

einer 3-(Halogen- oder 3-Sulfonyloxy)-cephemverbindung oder Substitution einer 3-(durch eine austretende Gruppe substituiertes)-Methyl-3-cephemverbindung mit dem entsprechenden nucleophilen Reagens; oder

20 '

(c) die Amino- oder Carboxylschutzgruppe einer geschützten

7ß-(Carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

C\ 25

' r^ R-C-CONK

G Il

CR¹ G

R²-CÖOR³

1 O "2 )l A

in der R, R , R , R , R , R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R, R , R und R mit einer Schutzgruppe versehen ist, oder eines reaktiven Derivats davon in an sich bekannter Weise entfernt; und

35 .

(d) gegebenenfalls aus den gemäss den Stufen a), b) oder c) erhaltenen Produkten ein Salz herstellt, indem man eine 7ß-(Carboxyalkenoylamino)-3-cephem—4-carbonsäure der allgemeinen Formel

R-C-CONH CR¹ 0

R^z-COOR

1 O "3 ii £

in der R, R , R , R , R , R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste . R und R ein Wasserstoffatom bedeutet,oder ein reaktives Derivat davon mit einer Base neutralisiert.

Nachstehend sind die variablen Gruppen der allgemeinen Formel I näher erläutert. R bedeutet im Rahmen von Aryl einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest. .Im Rahmen des heterocyclischen Rests bedeutet R einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der: Gruppe Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome. Spezielle Beispiele für entsprechende Ringe sind der Pyrryl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isooxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Triazo-IyI-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiatriazo-IyI-,Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl- und Triazinylring und dergleichen. Zu den genannten Substituenten gehören neben weiteren üblichen Substituenten folgende Reste: Alkyl,- sub-stituiertes Alkyl, Carboxy, geschützte Carboxy, Amino, geschütztes Amino, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Sulfamoyl und dergleichen. Zu den Schutzgruppen in der geschützten Aminogruppe gehören vorzugsweise substituierte Aralkylreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen (z.B. Benzyl, Benzhydryl, Trityl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl," Nitrobenzyl, Methylbenzyl und Dimethylbenzyl), gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen' (z.B. Trichlormethyl, Trichloräthyl, Trifluormethyl und Tetrahydropyranyl), substituierte Phenylthioreste, substituierte Alkylidenreste mit,- 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituierte Aralkylidenreste mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, substituierte Cycloalkylidenreste mit 5 bis 8 Kohlenstoff-

atomen, Acylreste J_ z.B. gegebenenfalls substituierte Alkanoylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (wie FormyJ,Acetyl , Chloracetyl, Trifluoracetyl), gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen (bei denen es sich beim Alkylrest um Methyl, Äthyl, Propyi, Cyclopropyläthyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Trichloräthyl, Pyridylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolylmethyl oder dergleichen handeln kann), gegebenenfalls substituierte Aralkoxycarbonylreste mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen (bei denen es sich beim Aralkylrest um Benzyl, Diphenylmethyl, Nitrobenzyl oder dergleichen handein kann), Succinyl und PhthaloylT", Trialkylsilyl, Alkoxydialkylsilyl, Trialkylstannyl und dergleichen.

Vorzugsweise bedeutet R Phenyl, Furyl, Thienyl, Öxazolyl, Isoxazolyl, gegebenenfalls geschütztes Aminoisoxazolyl, Thiazolyl, gegebenenfalls geschütztes Aminothiazolyl, Thiadia-· zolyl und Aminothiadiazolyl. Gegebenenfalls geschütztes Aminothiazolyl ist besonders bevorzugt.

20 '

Im Rahmen von Halogen bedeutet R F oder Cl und insbesondere ein Chloratom. Vorzugsweise bedeutet R ein Wasserstof fatom.·

2 Bei Älkylen im Rahmen von R handelt es sich um einen niederen Alkylenrest, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere um eine Methylengruppe.

Beispiele für Cephalosporinsubstituenten im Rahmen von R sind Hydroxy, Alkanoyloxy, Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Alkenylthio, Alkyl (z.B. Methyl), Alkenyl (z.B. Vinyl, Cyanovinyl und Trifluorpropenyl), substituiertes Methyl oder ähnliche bekannte 3-Substituenten von Cephalosporinen. Beim Substituenten im substituierten Methylrest kann es sich um Pyridin, substituiertes Pyridin, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy (z.B. Acetoxy und Carbamoyloxy), Alkylthio, Halogenalkylthio, Cyanoalkylthio, 'Heterocyclothio (z.B.Triazolylthio, Methyltetrazolylthio und gegebenenfalls durch Amino, Aminomethyl, Alkoxy oder Methyl substituiertes Thiadiazolyl-

- 6 thio), Triazolyl, Tetrazolyl oder dergleichen handeln.

Beim Alkylrest handelt es sich vorzugsweise um eine Methylgruppe. Vorzugsweise bedeutet R Wasserstoff, Vinyl, Carbamoyloxymethyl, Tetrazolylthiomethyl oder Thiadiazolylthiomethyl.

R oder R bedeuten im Rahmen der carboxylmodif!zierenden Gruppe vorzugsweise eine esterbildende Gruppe oder ein salzbildendes Atom oder Gruppe, die jeweils als Carboxylschutzgruppe oder als Derivat für Arzneimittelzwecke geeignet sind,

10 '

X bedeutet vorzugsweise ein Schwefelatom.

Die vorgenannten Carboxylschutzgruppen sind auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt und können ohne eine Beeinträchtigung anderer Molekülteile eingeführt und wieder entfernt werden. Beispiele hierfür sind anorganische Salze (z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- oder Ammoniumsalze), Salze mit organischen Basen, z.B. Alkylaminsalze (wie Äthylamin-, Diäthylamin-, Triätrhylamin-, Piperidin-, Morpholin- und N-Methylmorpholinsalze), Salze mit aromatischen Aminen (wie Anilin- und Dimethylanilinsalze) und Salze mit aromatischen Basen (wie Pyridin-, Picolin-, Lutidin-, Nicotinamid- und Chinolinsalze). Beispiele für Ester sind gegebenenfalls substituierte Alkylester.mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (wie Methyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Trichloräthyl-, Jodäthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Äthoxyäthy.1-, Methylthioäthyl-, Methansulfonyläthyl-, Methansulfonylmethyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und Hexylester), Aralkylester mit

30' bis 15 Kohlenstoffatomen (wie Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Äthoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Aminobenzyl-, Phenethyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Phthalidyl-, Phenacyl- und Di-tert.-butylhydroxybenzylester), Arylester mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (wie Phenyl-, Tolyl-, Diisopropylphenyl-, Xylyl-, Trichlorphenyl- und Indanylester), Silylester mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen (wie Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- und Dimethylmethoxysilylester), Stannylester mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen (wie

-ΤΙ Trimethylstannylester), N-Hydroxyaminoester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (wie Ester ir.it Acetonoxim, Acetophenonoxim, Acetaldoxim, N-Hydroxysu. 2cinimid und N-Hydroxyphthalimid), Alkenylester bis 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Vinyl-, Propenyl- und Allylester) und dergleichen. Anhydride mit Kohlensäure oder Carbonsäuren, reaktive Amide und dergi. sind gleichwertige Carboxylschutzgruppen. Diese Schutzgruppen können weitere Substituenten aufweisen.

Bevorzugte Schutzgruppen im Rahmen von R und R sind Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, tert.-Butyl, Phenyl, Indanyl, Benzyl, Cyanobenzyl, Halogenbe.izyl, Methylbenzyl, Nitrobenzyl, Phenylbenzyl oder dergleichen.

In den gewünschten Produkten sind die Schutzgruppen nicht vorhanden. Somit ist die Struktur dieser Gruppen nicht von spezieller Bedeutung, sofern sie einen guten Schutz gewährleisten. Die Schutzgruppen können durch eine Vielzahl von äquivalenten Gruppen ersetzt warden.

Besonders wertvolle Carboxylde ."ivate sind für medizinische Zwecke geeignete Derivate, einschliesslich die Salze mit Leichtmetallen und pharmakologisch verträgliche Ester. Zu den bevorzugten Leichtmetaller gehören solche, die physiologisch verträgliche Ionen bilien und zur ersten bis dritten Gruppe und zweiten bis vierter. Periode des Periodensystems gehören. Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium und dergleichen werden oevorzugt. Die pharmakologischen Ester zeigen bei oraler oder parenteraler Verabreichung eine antibakterielle Wirkung. Hierzu gehören bekannte 1-substituierte Alkylester mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Alkanoyloxyalkyleater (wie Acetoxymethyl-, . Acetoxyäthyl-, Propionyloxyäth/l-, Pivaloyloxymethyl-, Pivaloyloxyäthyl-, Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranylester), Alkoxyformyloxyalkylester mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wie ÄthoxycarbonyloxyäthyLester), substituierte Aralkylester mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen (wie Phenacyl- und Phthalidylester ) ,substituierte Arylester mit 6 bis 12 Koh-

lenstoffatomen (wie Phenyl-, Xylyl- und Indanylester) und 2-Alkenylester (z.B. Allyl- und 2-Oxo-i,3-dioxolenylraethylester) .

Beide geometrischen Isomeren bezüglich der Doppelbindung in der 7-Seitenkette sind antibakterielle Wirkstoffe. Darunter sind die Verbindungen mit R und R in der cis-Stellung stärkere antibakterielle Wirkstoffe. Die anderen geometrischen Isomeren (trans) sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden cis-Isomeren wertvoll. Nachstehend sind Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt.

7ß-_/~2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino7-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/~2-(2-Aminothiazol—4-yl )-4-carboxy-2-butenoylamino/-3-methy1-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/_ 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -4-carboxy-2-butenoylamin_o/-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-/ 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino/-

20 3-trifluorpropenyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/~2-(2-Aminothiazol-4-yl )-4-carboxy-2-butenoylamino/-3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/_ 2-(2-Aminothiazol-4-yl )-4-carboxy-2-butenoylamino/-3-car.bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

"&-J_ 2-(2-Aminothiazol-4-yD-4-carboxy-2-butenoylamin_o/-3-methoxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/_ 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamin_o_/-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-_/_ 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamin£/-

30 3-cyanomethylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/~2-(2-Aminothiazol-4-yl )-4-carboxy-2-butenoylamin£/-3-pyridinioäthyl-3-cephem-4-carboxylat,

7ß-_/. 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamin_o/-3-triazolylthiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/ 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamin£/-3 -1 hiad iaz öl y lthiome thy l-3'-c ephem-4 -car bon säure , 7ß-_/_ 2-(2-Aminothiazol-4-yl )-4-carboxy-2-butenoylamin_o/-3-methyltetrazolylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/~2- (2-Aminothiazol-4-yl )-4-carboxy-2-butenoylamino7"-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/~2- (2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino/-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/J~2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino/- - S-fluoräthylthio-S-cephem^-carbonsäure, 7ß-_/~2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino7-3-trifluoräthylthio-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-_/ 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-5-carboxy-2-pentenoylamino/-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/_~~2-(2-Aminothiazol-4-yl )-6-carboxy-2-hexenoylamino/-./"V - 3-cephem-4-carbonsäure, ( :'⁵ 7ß-_/_ 2-(2-Aminothiazol-4-yl )-4-carboxy-2-pentenoylamin_o/-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-_/"~2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-4-methyl-2-pentenoylamino/-3-cephem-4-carbonsäure, .

7ß-_/~2-(2-Aminothiazol-4-yl )-4-carboxy-3-chlor-2-butenoylamin£/-3-Gephem-4-carbonsäure.

Die Verbindungen der eingangs genannten Druckschriften sind den Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihrer antibakteriellen Aktivität, enteralen oder parenteralen Absorbierbarkeit, Ausscheidung oder ähnlichen Eigenschaften nicht überlegen.

^l----^/ Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I 'handelt es sich um antibakterielle Wirkstoffe gegen aerobe gram-positive Bakterien (wie Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, und Enterokokken) und gram-negative Bakterien (wie Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterbacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Meisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus'/morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia

-ΙΟΙ marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica), unter Einschluss von anaeroben Bakterien (wie Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium nucleatum, Propionibacte-.rium spp, Peptostreptokokken und Veillonella >spp.).

•..Bei den Verbindungen der Erfindung sind insbesondere ihre hohe anti-gram-negative Wirkung, ihre hohe Absorbierbarkeit, Aussscheidung, Verteilung und dergleichen bemerkenswert.

Als Arzneistoff zur Prophylaxe oder Therapie von bakteriell len Infektionen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oral, parenteral.oder topisch in Dosen von 10 ^ug bis 6 g verabreicht, wobei sie gegebenenfalls mit herkömmlichen Zusatzstoffen· oder anderen wirksamen Substanzen, z.B. an-

15" deren antibakteriellen Wirkstoff en, zu Präparaten verarbeitet werden.

Sie eignen sich als bakterizide, bakteriostatische, des-.infizierende oder verderbnisverhindernde Mittel sowie zur Prophylaxe und Therapie von Infektionen bei Menschen und Tieren (unter Einschluss von Geflügel), die durch empfindliche gram-positive Bakterien oder gram-negative Bakterienunter Einschluss von anaeroben Bakterien hervorgerufen werden. Ferner ..eignen sie sich als bakterielle Wachstumsinhibitoren bei Menschen, Tieren, Pflanzen oder verderblichen Produkten, als wachstumsfördernde Zusätze für menschliche .. oder tierische Nahrungs- bzw. Futtermittel sowie als Mittel zum Testen der- Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber den antibakteriellen Wirkstoffen der allgemeinen Formel I.

Die geschützten Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer' antibakterieller Wirkstoffe der allgemeinen Formel I.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich zur Therapie oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen bei Menschen oder Tieren (z.B. Abszessen, Bronchitis, Dermatitis, Ohrinfektionen, Empyemen, Enteritis, Gastroenteritis,. Naso-

pharyngitis, Osteomyelitis, Pneumonitis, Pneumonie, Pustulose, Pyelonephritis, Infektionen des Atmungstrakts, Rhinitis, Septikämie, Tonsillitis, Geschwüren, Infektionen des Harntrakts, sowie Infektionen von Wund- und Weichgewebe), die durch gegenüber den Verbindungen der Erfindung empfindliche Bakterien hervorgerufen werden. Zur Therapie oder Prophylaxe dieser Erkrankungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer wirksamen Menge verabreicht, beispielsweise in einer Tagesdosis von 10 ,ug bis 1 g bei externer Verabreichung, 0,2 bis 5 g bei intravenöser Verabreichung .und 0 , 1. .bis 2g.bei oraler Verabreichung. Die Verabreichungsabstände betragen 3 bis 12 Stunden. Die einzelnen Verabreichungsbedingungen hängen von den infizierenden Bakterien .und.dem Zustand, des Patienten ab. Gegebenenfalls erfolgt die Verabreichung zusammen mit einem herkömmlichen Zusatzstoff.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von Carbonsäuren oder deren Leichtmetallsalzen können intravenös, intramuskulär oder subkutan (z.B. als Injektionspräparate oder Pellets) injiziert oder infundiert oder auf oralem We- ge (als oral verabreichbare Präparate, wie Kapseln, trockene Siruppräparate, -Emulsionen, Granulate, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Tabletten und Pastillen) verabreicht werden, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Trägerstoff (z.B. einem Emulgiermittel). Pharmakologische Ester können intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, extern oder topisch (z.B. . als Ohr-, Nasen- oder Augenpräparate, Salben, Inhalationsmittel·, Injektionspräparate', Breizubereitungen, Sprühmittel

3Q und Suppositorien) verabreicht werden.

Wenn R eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe, R eine Methylengruppe, R , R , R und R Wasserstoffatome und R ein Wasserstoffatom eine Methyl-, Methoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-, 3g Methylthiomethyl-, Cyanomethylthiomethyl-, Vinyl-, Fluor-, propenyl-, Methoxygruppe, ein Chloratom, eine Fluoräthylthio- oder Trifluoräthylthiogruppe bedeutet, wird die Verbindung der allgemeinen Formel I sowohl oral als auch sub-

kutan resorbiert. Pharmakologisch verträgliche Ester davon werden auch durch die Verdauungsorgane resorbiert.

Ferner werden erfindungsgemäss antibakteriell wirkende Arz- -5 neipräparate mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I in verschiedenen enteralen oder parenteralen Verabreichungsformen, in denen der Wirkstoff allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen oder anderen Wirkstoffen vorliegt,

bereitgestellt. Die Präparate können 0,01 bis 99 Prozent

der Verbindung I.enthalten, wobei der Wirkstoff in festen -.- oder- flüssigen -pharmakologischen Trägerstoffen gelöst, dispergiert oder suspendiert ist.

Bei den Präparaten kann es sich um feste Präparate (z.B.

Kapseln, trockene Siruppräparate, Granulate, Pellets, Pillen, Pulver, Suppositorien, Pastillen und Tabletten) oder um flüssige Präparate handeln (z.B. Dispersionen, Elixiere, Emulsionen, Inhalationsmittel, Injektionspräparate, Salben, Suspensionen, Sirups, Präparate in Ampullen oder Fläschchen, die gegebenenfalls kristallines, lyophilisiertes oder pulverförmiges Material enthalten, das mit einem entsprechenden Lösungsmittel zubereitet ist)..Die Präparate können mit Aroma- oder Farbstoffen versetzt sein. Kapseln, Granulate -.. ' und Tabletten können mit einem Überzug versehen sein. Die

25 Präparate können in Einheitsdosisform vorliegen.

Die Trägers.tof f e verhalten sich, gegenüber den Verbindungen .1 .unschädlich und sind für die Patienten unbedenklich. Spezielle Beispiele für derartige .Trägerstoffe sind u.a. bei

QQ festen Präparaten Bindemittel (z.B. Gummi arabicum, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Sorbit, Stärke, Sirup und Traganth), Füllstoffe (z.B. Bentonit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Glycin, Kaolin, Lactose, Polycarboxymethylen, Salz., Sorbit, Stärke, Zucker und Talcum), Verdünnungsmittel (z.B. Calciumcarbonat, Kaolin, Lactose, Stärke und Saccharose), Sprengmittel (z.B. Agar, Carbonate, Natriumlaurylsulfat und Stärke)', Gleitmittel (z.B. Borsäure, Kakaoöl, Magnesiumstearat, Pa-

raffin, Polyäthylenglykol, Siliciumdioxid, Natriumbenzoat, Stearinsäure und Talcum), sowie Netzmittel (z.B. Hydroxypropylcellulose), bei Lösungen Lösungsmittel (z.B. Alkohol, Puffer, Methyloleat, Erdnussöl, Sesamöl und Wasser), Emulgiermittel (z.B. Gummi arabicum, Lecithin und Sorbitanmono^- oleat), Suspendiermittel· (z.B. Aluminiumstearatgel, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, hydrierte Fette, Hydroxyäthylcellulose, Methylcellulose, Sorbit und Zuckersirup), Puffer, Dispergiermittel und Lösungsvermittler, -10 und für- feste und flüssige Präparate Konservierungsmittel

(z.B. Methyl- oder Äthyl-p-hydroxybenzoat und Sorbinsäure) Γ'\ resorbtionsfördernde Mittel (z.B. Glycerin-mono- oder -di-Ύ j octanoat), Antioxidationsmittel, aromatische Substanzen,

Analgetika, geniessbare Farbstoffe, .Stabilisatoren und dergleichen. Sämtliche vorgenannten Arzneipräparate können ...... . auf herkömmliche Weise hergestellt werden.

Die Erfindung,betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung

von ,Carboxyalkensäuren der allgemeinen Formel (10), die

sich als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen

RCCOOR⁶ (10)

ti

CR¹ - R² - COOR³

R, R , R , R und R die vorstehend für die Verbindung (I) definierte Bedeutung haben..

In der vorstehenden Formel bedeutet B. vorzugsweise Phenyl,

Thienyl, Aminoisoxazolyl·, Thiadiazolyl, Aminothiadiazolyl

und Aminothiazolyl,- wobei die Aminogruppe durch Benzyloxycarbonyl, Methylbenzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methoxyäthoxymethyl, Formyl, Chloracetyl, Benzyliden, Dimethylaminomethyliden oder dergleichen geschützt sein kann;

1 2

R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom; R bedeutet 35

vorzugsweise einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest

mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylengruppe; und R° und R° haben gleiche oder unterschiedliche

Bedeutungen und bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, Methyl-, Äthyl, tert.-Butyl, Trichloräthyl, Benzyl, Methylbenzyl, Diphenylmethyl, Trityl und dergleichen.

Die Verbindungen der Erfindung lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:

(1) Salzbildung

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Carboxyl-¹^ rest am Cephemkern in der 4-Stellung oder im 7-Substituenten können durch Umsetzung mit einer Base oder durch eine Austauschreaktion mit dem entsprechenden Leichtmetallsalz einer anderen Carbonsäure Leichtmetallsalze (I) bilden. Das Verfahren kann auf herkömmliche Weise durchgeführt wer-¹^ den, z.B. durch Neutralisation der freien Säure (mit einer Base, „z.B. einem Leichtmetallhydroxid, -carbonat-oder -hydrogencarbonat) und Abdampfen des Lösungsmittels, oder durch Behandlung mit einem Leichtmetall-nieder-carboxylat in einem polaren organischen Lösungsmittel (z.B. einem Alkohol, Keton oder Ester) und anschliessende Zugabe eines massig lösenden, weniger polaren Lösungsmittels zur Abtrennung des Salzes. Das Lösungsmittel kann durch Filtrieren entfernt werden.

²^ (2) Entfernung von Carboxylschutzgruppen und dergleichen

Eine geschützte Carboxylgruppe in der Verbindung (I) kann -.,·' auf herkömmliche Weise entfernt werden, z.B. folgendermassen:

(a) Ein hochreaktiver Ester oder Anhydrid als Carboxyl-30 schutzgruppe kann durch Kontakt in einem wässrigen Lösungsmittel mit einer Säure, Base, Pufferlösung oder mit einem Ionenaustauscherharz entfernt werden. Wenn die Rekativität unzureichend ist, lässt sich diese auf herkömmliche Weise erhöhen, um die Entfernung der ·

Schutzgruppe leichter durchführen zu können (z.B. durch Aktivierung eines Trichloräthylesters mit Metall und Säure; p-Nitrobenzylester mit Wasserstoff und Kataly-

sator (z.B. Palladium oder Nickel); Dithionat oder Metall und Säure; und Phenacylester unter Bestrahlung).

(b) Ein Aralkylester als Schutzgruppe kann durch herkömmliche . 5 katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Platin, Palladium oder Nickel) - entfernt werden.

' (c) Ein Aralkyl-, Cyclopropylmethyl-, SuIfonyläthylester oder ein ähnlicher Ester kann, durch Solvolyse ]_ mit einer Mineralsäure, Lewis-Säure (z.B. Aluminiumchlorid,

Zinnchlorid oder Titantetrachlorid), SuIfonsäure (z.B.

Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure), starke Carbonsäure (Trifluoressigsäure) oder dergleichen/ gegebenenfalls in Gegenwart eines Kationenabfangmittels entfernt werden.

Eine Aminoschutzgruppe in der Verbindung! kann auf herkömmliehe Weise entfernt werden, beispielsweise folgendermassen: Substituiertes Alkyl. (z.B. Tetrahydropyranyl), Aralkyl (z.B. Trityl), Alkyliden, Äralkyliden, Alkanoyl (z.B. Formyl), Trialkylsilyl, Trialkylstannyl oder dergleichen können mit einer wässrigen oder nicht-wässrigen Säure entfernt werden;

. .·:,:.- Alkoxyformyl (z.B. tert.-Butoxycarbonyl), Aralkoxyformyl (z.B. Benzyloxycarbonyl oder Methylbenzyloxycarbonyl), Aralkyl (z.B. Trityl) oder dergleichen können mit einer Lewis-Säurein Gegenwart.eines Säureabfangmittels entfernt werden;

.-."..ν .. Halogenalkoxycarbonyl:, (z-.B. Trichloräthyl oder Jodäthoxy- . carbonyl), Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl) oder

'30 dergleichen können durch Reduktion entfernt werden; und

·;· .··. Phenylthio oder Acyl (ζ.. B. Alkanoyl., Succinyl oder Phthaloyl) können mit einer Base entfernt werden.

Die Entfernung, von anderen Schutzgruppen für Hydroxylgruppen oder ähnliche funktioneile Gruppen in der Verbindung I kann nach auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinchemie üblichen Verfahren, die in der wissenschaftlichen Literatur sowie in der Patentliteratur beschrieben sind, durchgeführt

1	werden.	^Y=Lr5	R-C-COOH	R C-	I	-CONH	I	:i)
	(3) Amidierung	COOR	HE.). .CR	CI
5	.. ' R4		R2COOR3	R' CC	DOR3 ·
	. · - O^
10

Eine herkömmliche Reaktion des Amins II oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Carbonsäure III oder einem --.j- reaktiven--Derivati davon ergibt eine Verbindung I oder ein Derivat davon.

Die reaktiven Derivate des Amins.II sind so beschaffen, . dass die 7-Aminogruppe durch. Silyl (z.B. Trimethylsilyl,

Methoxydimethylsilyl oder, tert.-Butyldimethylsilyl), Stannyl · (z.B... Trimethylstannyl), Alkylen -(als--ein Teil eines Enamins . . der Aminogruppe mit beispielsweise einem Aldehyd, Aceton,

Acetylaceton, Acetoacetat,.Acetoacetonitril, Acetoacetanilid, Cyclopentandion oder Acetylbutyrolacton), Alkyliden (z.B. _ 1-Halogenalkyliden, 1-Halogenaralkyliden, 1-Alkoxyalkyli- den,. 1-Alkoxyaralkyliden, 1-Alkoxy-1-phenoxyalkyliden,

Alkyliden oder Aralkyliden), Säure (z.B. Mineralsäure, Car-.... bonsäure;. oder. SuIf onsäur'e als Salz mit der Aminogruppe), __. _ leicht; entfernbares Acyl ^: (z.B. _Alkanoyl) oder dergleichen

aktiviert ist öder dass andere funktionelle Gruppen des 30

Moleküls geschützt sind.

Die freie Säure (III) wird in._.Geg.enwart eines Kondensationsmittels . ]_ Carbodiimid (z.B. N, N' -Diäthylcarbodiimid oder

N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), Carbonylverbindung (z.B. 35

Carbonyldiimidazol), Isoxazoliniumsalz, Acylaminoverbindung (z.B. 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin) oder dergleichenT umgesetzt. ·

Beim reaktiven Derivat der Carbonsäure I kann es sich um" ein Säureanhydrid, z.B. ein symmetrisches Anhydrid oder gemischtes Anhydrid _/~mit einer Mineralsäure (z.B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure oder Kohlensäurehalbester), einer organischen Säure (z.B. Alkan- -.---' -- - säure, Aralkansäure oder SuIfonsäure), ein intramolekulares

Anhydrid (z.B. Keten, Isoeyanat) oder dergleichen/,um ein Säurehalogenid, um' einen reaktiven Ester /Enol ester (z.B. Vinylester oder__Isopropenylester),. Arylester (z.B. Phenylester, Halogenphenylester oder Nitrpphenylester) -~, 'heterocyclischer Ester ----- - (z.B. Pyridylester oder Benzotriazolylester), Ester mit ei-

: "^:\ ner N-Hydroxyverbindung, Diacylhydroxylaminester (z.B. N- K. J Hydroxysuccinimidester oder N-Hydroxyphthalimidester), Thioester (z.B. Aralkylthiolester oder heterocyclis.cher Thiolester) oder dergleichen/ oder um ein reaktives Amid ]_ aromatisches Amid (Amid ".mit beispielsweise Imidazol, Triazol oder 2-Äthoxy-1 , 2-dihydrochinolin). oder Diacylanilid/ handeln. Beim zusammen mit diesem Derivat zu verwendenden Säureabfangmittel handelt es sich beispielsweise um eine anorganische Base (z.B. Oxid, Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes und dergleichen), eine organische Base (z.B. tertiäres Amin oder aromatische Base), Oxiran (z.B. Alkylenoxid oder Aral-. kylenoxid), Pyridiniumsalz (z.B. Tripyridiniumtriazin-tri- ..>: 25 Chlorid), Adsorptionsmittel (z.B. Celite) und dergleichen.

(4) Einführung der 3-Funktion

Die Verbindung I mit einer 3-nucleophil substituierten Me-. . thylgruppe kann hergestellt werden, indem man ein Analoges

on

° der Verbindung I, die in der 3-Stellung des Cephemrings eine mit einer austretenden Gruppe substituierten Methylgruppe aufweist, mit einem heterocyclischen Thiol, einer aromatischen Base oder reaktiven Derivaten davon umsetzt. Dabei kann es sich bei der. austretenden Gruppe u.a.

°° um Halogen, Sulfonyloxy, Alkanoyloxy, Dihalogenalkanoyloxy, Trihalogenacetoxy oder dergleichen handeln. Dieses reaktive Derivat des Thiols kann u.a. ein Alkalimetallsalz, ein

Ammoniumsalz', einen Carboxylatester oder dergleichen bedeuten. Die Umsetzung kann in einem wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittel bei 0 bis 60°C durchgeführt werden. Diese Reaktion kann durch ein Dehydratisierungsmittel, ein Phosphorylchlorid, Rhodanat oder dergleichen unterstützt werden.

- Die Verbindung I mit einer 3-Acyloxymethylgruppe (z.B. Alkanoyloxymethyl,oder Carbamoyloxymethyl) kann aus dem entsprechenden 4-geschützten Carboxy-S-hydroxymethyl-S-cephem- -- ^derivat durch Einwirkung eines Acylierungsmittels zur Einführung der entsprechenden Acylgruppe hergestellt werden.

Verbindungen I ohne ein mit der 3-Stellung verknüpftes Kohlenstoffatom können aus den entsprechenden 3-Hydroxy-3- ; cephemver.bindungen ..oder,deren.Oxoformen beispielsweise durch Aktivierung'der 3-Hydroxylgruppe (durch Acylierung"oder Halogenierung) und arischliessende Substitution mit einem nucleophilen Reagens unter Bildung der 3-nucleophil substituier-.ten Verbindung hergestellt werden. Eine weitere Herstellungsmöglichkeit besteht in einer basischen oder thermischen Eliminationsreaktion der entsprechenden 3-(Hydroxy-, Acyloxyoder-Halogen)-cephemverbindungen oder in einer Reduktion der 3-(Acyloxy- oder Halogen)-3-cephemverbindungen unter BiI-dung einer 3-Hydrogen-3-cephemverbindung oder in einer ähnlichen herkömmlichen 3-Modifikation.

: (5 ) Isomerisierung ^:der^: Doppelbindung in der Seitenkette. ..... in der 7-Stellung

30 ^

RCCONH- < ^ RCCONH-

ir it

R³OO.C-R²-CR¹ · CR¹-R²-COOR³

Die genannten geometrischen Isomeren können durch Isomerisierung ineinander umgewandelt werden. Diese Umsetzung wird 35

vorzugsweise in einem protischen Lösungsmittel unter Einwirkung von Säure, Base oder Licht durchgeführt. Bei der Säure kann es sich um eine Mineralsäure (z.B. Salzsäure,

- 19 Schwefelsäure oder Phosphorsäure), eine Carbonsäure (z.B.

Ameisensäure, Trifluoressigsäure), Sulfonsäure (z.B. Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure) oder dergleichen handeln.

Bei der Base kann es sich um eine anorganische Base (z.B. Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat) eine- organische Base (z.B. Triäthylamin oder Kalium-tert.-

butoxid) oder dergleichen handeln.

. - . Verbindungen I, in denen R einen Alkylenrest mit 1 bis 3

IQ Kohlenstoffatomen bedeutet-, isomerisieren leicht unter verschiedenen Bedingungen.

Gemä'ss einer typischen Bedingung. . wird die Verbindung I in Form der freien Carbonsäure in Wasser beim pH-Wert 8 gelöst, auf den pH-W.er.t 0. bis 1 angesäuert und zur Bildung .. eines .epimeren Gemisches J. bis 10." Stunden bei 0 bis 100 C belassen. Das thermisch stabile Isomere ist die trans-Form. Durch übliche Abtrennung (z.B. Kristallisation, Fällung, Hochpräzisionsflüssigchromatographie, Adsorption und EIution) erhält man die geometrischen Isomeren in reiner Form.

(6). Andere Syntheseverfahren (a) SuIfoxidbildung:

Die Cephemverbindung I wird auf herkömmliche Weise mit 25

einem Oxidationsmittel (z.B. Wasserstoffperoxid, Percarbonsäure oder Jodbenzoldichlorid) in einem inerten Lösungsmittel 0,2. bis 5 Stunden bei 0 bis 60 C unter Bildung des entsprechenden Cephem-1-oxids I oxidiert.

30 , .

- - : (b Ji SuIf oxidreduktion :

Das Cephem-1-oxid I wird auf herkömmliche Weise mit einer, dreiwertigen Phosphorverbindung, einer niederwertigen Metallverbindung, Jodwasserstoffsäure oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel 0,1 bis 10 Stunden bei 0 bis 80°C unter Bildung der entsprechenden Cephemverbindung I reduziert.

- 20 1 (c) Doppelbindungwanderung:

Die 2-Doppelbindung der entsprechenden 2-Cephemverbindung wird auf herkömmliche Weise durch 1- bis 10-stündige Einwirkung einer Base bei 0 bis 80°C zur Wanderung

veranlasst, wodurch man die -3-Cephemverbindung I erhält.

(d ) Ringschluss:

- - ' Die Verbindung:.! kann nach einer herkömmlichen Ring- -.-. Schlussreaktion unter Bildung einer heterocyclischen ; -· R-Gruppe auf. analoge Weise wie sie unter Abschnitt (7) der Synthese der Seitenkettensäuren beschrieben ist, hergestellt 'werden.

(7) Herstellung der.. Seitenketten-Säurebruchstücke

Die 7-Seitenketteasäuren sind neue Verbindungen, die durch eine Reaktion vom- Wittig-Typ-aus einem Formylacetat IV oder einem Enol oder Acetal davon mit Alkylidentriarylphosphoran -^v unter Erwärmen, z.B. 1 bis 10 Stunden auf 30 bis 120⁰C, .· unter Bildung des nicht-konjugierten Esters VI und unter Wanderung der Doppelbindung unter Bildung des Konjugatesters VII oder durch Umsetzung eines Oxalats VIII mit Alkylidentriarylphosphoran IX, z.B. durch 1- bis 10-stündige ) 25 Umsetzung bei 30 bis 12O⁰C, unter Bildung des Konjugat- ~^J esters "VII gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt . werden können:

·-— . ·-· RCHCOOR⁶ ——:—— > RCHCOOR⁶ (VI)

r - ι

on ^ on ?

--(IV) " CHO . Ph-.P-CE-R CQQR-" (V) CH = CH-R^ COOR^

RCOCOOR 5 5——- _Ά > RCCOOR (VII)-

...Ph-P = CR-R^COOR-³ (IX) " - ~ ->

20 35 wobei R Alkylen oder eine Einfachbindung bedeutet.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung dieser Verbindung besteht in einem Ringschluss einer Halogenacetylcarbonsäure

- 21 -

X mit gegebenenfalls N-geschütztem Thioharnstoff XI in Alkohol unter 1-bis 5-stündiger Umsetzung bei 30 bis 90 C, wobei gemäss folgender Reaktionsgleichung ein Aminothiazolester XII gebildet wird:

HaI-COC-COOR⁶ .- —— -^, N T₁-CCOOR⁶ (XII)

(X) Cr¹-R²COOR³ NH₂CSMHR²¹ R²¹ NH^^S^ CR¹-R²-COOR³

21 · _ wobei R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet.

Wenn R und/oder R der konjugierten Säure VII oder XII - eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, kann diese Schutzgruppe auf herkömmliche Weise durch Behandlung mit Säuren, Basen,

Lewis-Säuren und Kationen-Abfangmittel, Wasserstoff und Ka-15 ". talysator oder dergleichen unter Bildung der entsprechenden freien Säure, ,vorzugsweise durch 1/6 bis 10-stündige Umsetzung in einem entfernt werden.

Setzung in einem inerten Lösungsmittel bei -60 bis 100 C,

Ein repräsentatives Beispiel für die Herstellung der Sei-

tenkettencarbonsäuren ist unter dem nachstehenden Abschnitt -- "Herstellungsbeispiele" aufgeführt.

(8) Reaktionsbedingungen 25

Die Reaktionen (1) bis (7) können je nach Reaktionstyp üblicherweise bei -60 bis 120 C und vorzugsweise bei -20 bis '8O⁰C 10' Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Die Um- : .Setzungen werden in einem Lösungsmittel vorgenommen. Auch --30 übrige herkömmliche ..Bedingungen, .(z .B. Rühren, Schütteln, Arbeiten unter Inertgas und Trocknen)-können angewandt werden .

Beispiele für typische Reaktionslösungsmittel sind Kohlen-Wasserstoffe (z.B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol und Xylol), Halogenkohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Trichlor-

äthan oder Chlorbenzol), Äther (z.B. Diäthyläther, Methylisobutyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran), Ketone (z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon), Ester (z.B. Essig-.säureäthylester, Essigsäureisobutylester oder Benzoesäure-..methylester), Nitrokohlenwasserstoffe (z.B. Nitromethan oder - Nitrobenzol), Nitrile .(z.B. Acetonitril oder Benzonitril), Amide (z.B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid), Sulfoxide (z.B. Di-.... , methylsulfoxid)y Carbonsäure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure 1-0 oder„. Propionsäure), organische Basen--(z.B. Diäthylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Collidin oder Chinolin), Alkohole (z.B. Me.thanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol oder Benzylalkohol), Wasser und andere grosstechnische LoV sungsmittel und Gemische davon.

(9) Aufarbeitung

. Die Produkte können aus einem Reaktionsgemisch erhalten werden, indem man verunreinigende Bestandteile (z.B. Lösungs- - mittel, nicht-umgesetzte Ausgangsmaterialien und/oder Nebenprodukte) auf herkömmliche Weise (z.B. durch Extrahieren, Eindampfen, Waschen, Konzentrieren, Ausfällen, Filtrieren und/oder Trocknen) entfernt und.das Produkt durch übliche .Aufarbeitung (z.B. Adsorbieren, Eluieren, Destillieren, Aus- ν. fällen, Abtrennen und/oder Ghromatographieren) isoliert. Dabei kann auch eine. Kombination, ,der ..vorgenannten Verfahrens-..schritte angewandt werden.

r-^y_r -.. ( 10) Orale Wirksamkeit

_ Einige .-Verbindungen I mit einer Methylengruppe als R wer-

- - . den -durch -die -Verdauungsorgane gut resorbiert und wirken -:.- daher als orale Cephalosporine. Besonders wirksam sind Ver-

. .bind.ungen mit __Wassers_toff, Vinyl, Cyanovinyl, Trifluorpro-

-.. . penyl, Acetoxymethyl, Carbamoyloxyme.thyl oder Thiadiazolyl-

thiomethyl als R . Es ist festzustellen, dass Verbindungen 35

I mit einer Einfachbindung, Dimethylen oder Trimethylen als

2 R oder die keine Carboxyl-7ß-Seitenkette aufweisen, enteral praktisch nicht.resorbiert werden. Eine Verbindung mit einer Aminogruppe im R kann durch Vermischen mit einer Säure, z.B.

. einer Mineralsäure (wie HCl), einer Carbonsäure (wie Trifluoressigsäure ) , ein Salz bilden.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

._..-.. .j_n ^_6n Beispielen beziehen sich Teilangaben auf das Gewicht

. . _: und Äquivalentangaben auf Moläquivalente des ß-Lactamaus- —'.-^v-- gangsprodukts. Die Symbole "eis" und "trans" geben die relative Stellung der Amido- und Carboxylsubstituenten der Sei- : . ' - - - tenketten-Doppelbindung -an.- Die physiko-chemischen Konstan-.-. ten der Produkte sind in den Tabellen zusammengestellt, wo-. ^:. ' - bei bei den IR-Spektren die Werte in cm~ , bei den NMR-Spek-• -. - tren die 0 -Werte sowie die Kopplungskonstanten J in Hz an-. ·. -/j_g gegeben sind. Im NMR-Spektrum eines geometrischen Isomeren-— - ; · ·· gemisches, sind--die-ehemischen Verschiebungen von zwei- oder · -.. .· . mehrfach aufspaltenden Signalen durch Kommas getrennt, wobei die Aufspaltzahl und ein "x"-Zeichen vor dem Multiplizitätszeichen angegeben sind.

Üblicherweise wird das Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach

Zugabe eines Lösungsmittels (z.B..Wasser, Säure oder Di-... . -: · .. chlormethan), gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Pro- dukt wird abgetrennt. Sämtliche- Einengvorgänge werden unter ( ) 25 vermindertem Druck durchgeführt.

Abkürzungen:

⁷AOM- = Acetoxymethyl; BH -= "Diphenylmethyl; Bu = Butyl; BOC"=· tert .-Butoxycarbonyl,-.BzI = Benzyl; Cbz = Benzyloxycarbonyl; ein Kreis in .einem. Heteroring von Strukturformeln bedeutet, dass der Ring aromatisch ist; exo = Stellungsisomerie der 3,^-Doppelbindung in der 7-Acylseitenkette; Me = Methyl·;. MEM = Methoxyäthoxymethyl; Ph = Phenyl; PMB = p-Methoxybenzyl; PNB = p-Nitrobenzyl; und POM = Pivaloyloxymethyl.

- 24 Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 (Natriumsalz)

1) Eine Lösung von 1 g der Carbonsäure (1) von Tabelle II -in 6 ml wässriger, 0,5-prozentiger Natriumhydrogencarbonat-.lösung wird mit. Salzsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt, mit Essigsäureäthylester gewaschen, entsalzt und in ein 10 ml fassendes Fläschchen gegossen. Nach Lyophilisation auf herkömmliche ,Weise...erhält man das Natriumsalz (2) in Form eines Pulvers.

2) In entsprechender Weise wird eine Suspension von 1 g Carbonsäure (1) in Wasser mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung versetzt., um die Lösung auf den pH-Wert 6,5

einzustellen. Die Lösung wird entsalzt und in 10 ml fassen-15 - de^:Fläschchen gegossen. ...Nach Lyophilisation erhält man ein

dem vorstehenden Produkt entsprechendes Natriumsalzpräparat·

3) 1 g des unter sterilen Bedingungen hergestellten Natriumsalzes wird in 4 g sterilem Wasser gelöst. Das Prä-

parat wird 2 mal täglich oral öder intravenös einem Patienten, der an einer . Staphylococcus aureus-Infektion leidet, verabfolgt, um diese Krankheit zu behandeln.

4) Die in Tabelle II aufgeführten Carbonsäuren werden je-25

weils in wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und

als Natriumsalze der Bestimmung der minimalen Hemmkonzen- - ·- - - trationen;. (MHK)_ _gemäss "dem Standardverfahren der japanischen __:. . Gesellschaft für Chemotherapie unterworfen. Es ergeben sich

. ' Werte von 3,1 bis 0,2 ug/ml gegen Streptococcus pyogenes ' * .... "C-2.03 und von 0,8 bis 0,025 -yg/ml gegen Escherichia coli H.

. . Beispiel 2 (Amidierung)

1 Äquivalent einer 7ß-Aminoverbindung (2) wird mit einer Carbonsäure entsprechend der 7ß-Seitenkette (3) oder einem reaktiven Derivat davon unter Bildung des Amids (1), beispielsweise gemäss folgendem Verfahren behandelt:

R-C-COOH ,

H ι · ?

R-C-CONK ; Ii ι

R- . , COOR- ^C00R Cl)

" Γ)" Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin,

1 , 1. Äquivalenten N, N'r-Dicyclohexylcarbodiimid , 1,5 Äqui- · - valenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird

1 bis 6 Stunden, bei.. 0 C bis Raumtemperatur gerührt.

2) Ein Gemisch aus -10 Volumenteil.en Essigsäureäthylester, :· 1,1 "Äquivalenten Di-2-pyridyldisulfid, 1,1 Äquivalenten Triphenylphosphin .und 1,1 .Äquivalenten "Carbonsäure (3) -wird

2 bis 6 Stunden bei 10 bis 50°C gerührt.

3) Ein Gemisch aus 3 Volumenteilen Dichlormethan, 4 Äquivalenten i,3,5-Tripyridiniumtriazin-trichlorid und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 5 Stunden bei -10 bis 1Ö°C gerührt. .

4) Ein Gemisch aus 30 Volumentei.Len Tetrachlorkohlenstoff, 1,5 Äquivalenten 4-Methylmorpholin, 1,1 Äquivalenten Trisdi-

äthylaminophosphin und .1,1. Äquivalenten Carbonsäure (3)

-- .wird T bis 5 Stünden bei .-20 bis 1O⁰C belassen.

5) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Chloroform und 10 Volumenteilen Dimethoxyäthan, 1,5 Mol Triäthylamin und einem gemischten Anhydrid von Carbonsäure (3) und Isobutoxyamei-

" . sensäure wird 30 Minuten bis "6 Stunden bei -5 bis 10°C gerührt.

6) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Essigsäureäthylester,

10 Volumenteilen 1,2-Dichloräthan, 1,5 Äquivalenten 4-Me-

-thylmorpholin -und-t, 1 Äquivalenten des symmetrischen Anhydrids der Carbonsäure (3) wird 10 Minuten bis 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt.

7) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Dichlormethan, 1,5 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten des gemischten. Anhydrids von Carbonsäure (3) und Methansulfonsäure wird

- 1 bis 3 Stunden bei -70 C bis Raumtemperatur gerührt.

8). Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Essigsäureäthylester, _; 1 ,5: Äquivalenten Pyridin und 1,5· Äquivalenten eines ge- : mischten Anhydrids aus Diäthylhydrogenphosphat und Carbon- ; säure .(3) wird 1-bis 5 Stunden .bei 0 bis 10 C gerührt.

]_5 9) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Essigsäureäthylester, :- _: 10 Volumenteilen Dichlormethan,- 1 Äquivalent N-Methylmorpholin und 1,1 Äquivalenten des gemrschten Anhydrids von Carbonsäure (3) und .^!chlorphosphorsäure wird 1 bis 3 Stunden bei 0⁰C bis Raumtemperatur gerührt.

10) Ein Gemisch aus 1,5 Äquivalenten Lutidin," 10 Volumenteilen Dichlormethan und 1,1 bis 2 Äquivalenten des gemisch-. ten Anhydrids .von Carbonsäure'..(3)- und Monochlorphosphor-

säure-dimethylamid wird.. 1 bis 4 Stunden bei 0 bis 30°C gerührt .

11) Ein Gemisch aus.5 Volumenteilen Dichlormethan, 1,5 - · Äquivalenten ./'TrIfluoressigsäure; 3 Äquivalenten Pyridin

und 1,.5..Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 5 Stunden 3Q. .bei 0⁰C bis Raumtemperatur gerührt.

_..- : ".. 12) Ein Gemisch aus -10 Volumenteilen Dichlormethan, 1,2 Äquivalenten "des Bromids von Diäthylhydrogenphosphat, 2,5 Äquivalenten 4-Methylmorpholin und 1,2 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 3 Stunden bei 0 C bis Raumtemperatur

gerührt.

13) Das Amin (2) mit einer Carboxylgruppe in der 4-Stellung des Cephemrings wird in 10 Volumenteilen wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2,5 Äquivalente) gelöst. 1,1 Äquivalente Carbonsäure (3) -Chlorid wird topfenweise züge-·

5. setzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bis 2 Stunden bei -5°C . bis Raumtemperatur belassen.

14) Das Amin (2) mit einer Carboxylgruppe in der 4-Stellung · -- des Cephemrings wird mit jeweils 1,-2 Äquivalenten Trimethylsilylchlorid und -Triäthylamin und sodann mit 4 Äquivalenten .— -.Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3 ) -chlorid 30 .. " Minuten bis. 2 Stunden bei.-3.0--C behandelt. Anschliessend wird der erhaltene Silylester mit Säure hydrolysiert.

15.) Eine Lösung von 4 Äquivalenten Picolin und 1,2 Äquivalenten Carbonsäure (3) -chlorid. in 20 Volumenteilen Dichlormethan wird 30 Minuten bis 2 Stunden bei 0 bis -30⁰C gerührt. '

16)..Ein Gemisch aus. 2 Volumenteil.en Dimethylformamid und 10 Volumenteilen Essigsäureäthylester wird 30 Minuten bis 3 ' Stunden bei 0 bis 20 C mit. 1 ,1 Äquivalenten Triäthylamin und Ί,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) -chlorid gerührt.

17) Ein Gemisch aus 30 Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Cyanurchlorid, 4 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 5 Minuten bis 2 Stunden bei. -30 bis 10⁰C gerührt.

18) Ein Gemisch aus -3' Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1 ,_:5 Äquivalenten Triäthylamin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 20 Minuten bis 2 Stunden bei -10 bis 1O⁰C gerührt.

19) Das Amin (2) wird mit Trimethylsilylchlorid und einem Säureabfangmittel unter Bildung der entsprechenden N-Trimethylsilylverbindung behandelt. Diese Verbindung wird mit 1,5 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1,2 Äquivalenten Car-

bonsäure (3) und 4 Äquivalenten Dimethylanilin in 5 Teilen Dichlormethan 30 Minu' temperatur behandelt.

Dichlormethan 30 Minuten bis 2 Stunden bei 0 C bis Raum-

.20) Ein Gemisch aus 8 Volumenteilen Dichlormethan, 1,5 ' Äquivalenten Thionylchlorid, 2,5 Äquivalenten Pyridin und "-..-.. 1 ,-.1'.Äquivalenten Carbonsäure ..(3.) .wird 1 bis 5 Stunden bei -30 bis O⁰C gerührt.

2/1) Ein Gemisch aus 3 Volumenteilen Chloroform, 1 Volumen- -. _T . ,.teil Toluol, -2 Äquivalenten Picolin, 1 Äquivalent Oxalyl-.. Chlorid und.1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 10 Minu- - ten bis- 2 Stunden, bei. -50 bis 10⁰C gerührt.

.15 22). Ein Gemisch aus 20 Volumenteilen Dichlormethan, 3

.Äquivalenten Pyridin und 3 Äquivalenten Benzotriazolylester von Carbonsäure (3) wird 5 bis 30. Stunden bei 10 bis 50⁰C gerührt.

23) Ein ..Gemisch ..aus. 20 ...V.oiumenteilen Dichlormethan, 2,5

Äquivalenten 1-Äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin und 2 . Äquivalenten 2-Äthoxycarbons.äure (3) wird 1 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

24) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Dioxan und 2 Äquivalenten des Phthalimidoesters von Carbonsäure (3) wird 2 bis 8 Stunden bei 10 bis 50⁰C gerührt.

_: ., 25) .Ein.,Gemisch aus. .10. .Volumenteilen Methylisobutylketon und 'Tv5 Äquivalenten Succinimidoester von Carbonsäure (3) . . wird. 2 bis 9 Stunden b.ei 0 bis 40°C gerührt.

26) Ein Gemisch aus 1,1 Äquivalenten Carbonyldiimidazol, 10 Volumenteilen Tetrahydrofuran, .5 Volumenteilen Dimethylacetamid und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 5 Stunden bei 0⁰C bis Raumtemperatur gerührt.

- ι 27) Ein Gemisch aus 5 Volumenteilen Dimethylformamid, 1,3

Äquivalenten Dimethylanilin, Carbonsäure (3) und 1,1 Äquivalenten des Vilsmeyer-Reagens aus Dimethylformamid wird 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 5

28) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Dichlormethan, 5 Volumenteilen Dimethylformamid, 1,1 Äquivalenten N,N'-Di- -_ -' cyclohexylcarbodiimid, 1,2 Äquivalenten Picolin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 2. bis 24 Stunden umgesetzt.

, ·, 29) Eine Lösung von 7-Amino-3-( 1 -methyl-5-tetrazolyl )-thiomethyl-S-cephem-^-carbonsäure-diphenylmethylester in

--.--.-.5O Teilen Dichlormethan .mit einem Gehalt an 1 Äquivalent

„15 2-(2-Benzyloxycarbonamido-4-thiazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure wird mit 1 Äquivalent N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Mach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingeengt. Der:Rückstand wird in Essigsäureäthylester verrieben, zur Entfernung des Feststoffs filtriert und säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 7-_/_ 2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)-4-benzyl- -. _ oxycarbonyl-2-butenoylamin_o_/-3-('1 -methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-S-cephem-M-carbonsäure-diphenylmethylester in einer Ausbeute von 90 Prozent d. Th.

O 26

vj> 30) Eine Lösung von 7-Amino-3-pyridiniumäthyl-3-cephem-4- : carbonsäure-chlorid-hydrochlorid in einem Gemisch aus 10

Teilen Wasser und 15 Teilen Dioxan wird bei 0 C mit 2 Äqui-...... " . . . valenten Natriumhydrogencarbonat, 1,2 Äquivalenten 2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)-4-benzyloxycarbony1-2-

butensäure, 1,2 Äquivalenten 1-Hydroxybenzotriazol, 1,2 .- · Äquivalenten N, N¹-Dicyclohexylcarbodiimid und 5 Teilen Dioxan versetzt. Nach 3,5-stündigem Rühren bei 0⁰C wird das Gemisch mit 5 Teilen 1 η Salzsäure angesäuert und fil-.35 triert. Das Filtrat und 50 Teile durch Waschen des Feststoffs mit Aceton erhaltene Waschflüssigkeit werden vereinigt, durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und lyophilisiert. Man erhält 7-/~2-(2-benzyloxycarbonylamino-

. 4-thiazolyl).-4-benzyloxycarbony1-2-butenoylamino/-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 50j8 Prozent d. Th.

5 Beispiel 3 (Entfernung der Carboxylschutzgruppe)

'. 1-) Eine Lösung des tert. -Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylesters von Tabelle I in einem Gemisch aus 0,3 bis 3 Teilen Dichlormethan, 0,3 bis 3 Teilen Trifluoressigsäure und 0,5 bis 5 Teilen Anisol wird 10 Minuten bis 3 Stunden bei -10 bis 4O⁰C gerührt. Die Lösung wird zur Ent- -.. -f ernung des -Lösungsmittels und des Reagens eingeengt. Der

Rückstand wird mit Benzol oder Äther: unter Bildung der ent- - sprechenden- Säure in 70 bis 90-prozentiger Ausbeute gewaschen.

2) Eine Lösung des .tert.-Butyl-, Benzyl-, p-Methylbenzyl-, p-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylesters gemäss Tabelle I

in einem Gemisch aus 5 bis 9 Teilen Dichlormethan und 2 bis 20

8 Teilen Anisol wird bei -10 bis 1O⁰C mit 3 bis 12 Äquivalenten Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 24 Stunden gerührt, Sodann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält die ent-. sprechende freie Säure In 80 bis 95-prozentiger Ausbeute. Die gegebenenfalls vorhandene tert.-Butoxycarbonylamino-, N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methoxyäthoxymethylamino- oder - . Benzyloxycarbonylamino-Schutzgruppe wird unter Bildung der . Aminogruppe entfernt.

3) Eine Lösung des tert:.:-Butyl-,. Benzyl-, p-Methylbenzyl-, p-Methoxybenzyl-. oder Diphenylmethylesters gemäss Tabelle

1 wird mit 5 bis 6 Teilen 90-prozentiger Ameisensäure und

2 bis 3 Teilen Anisol versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 4 Stunden bei 50 bis 60 C gerührt, wodurch man die 'entspre-

° chende Carbonsäure in 40 bis 50-prozentiger Ausbeute erhält

4) Eine Lösung des p-Nitrobenzylesters gemäss Tabelle I in

-60 Teilen Dichlormetharr wird mit 10 Teilen Essigsäure und 2 Teilen Zinkpulver versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei O⁰C wird das Gemisch zur Entfernung des Feststoffs filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der" •5 Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit wässriger Natrium-

hydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird -mit-Salzsäure bis zum. pH-Wert 2 gewaschen und mit Dichlor-.. methan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser ge-

waschen, getrocknet Und unter vermindertem Druck eingedampft."Man erhält die entsprechende freie Säure in 60 bis : - - 80-prozentiger Ausbeute.

5) Der gleiche Ester kann . durch ;2-stündiges Schütteln bei Raumtemperatur mit Wasserstoff in Gegenwart der gleichen Menge an 5% Palladium-auf-Aktivkohle in Dioxan verseift werden .

6) Eine Lösung von 7-_/ 2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazo-IyI)-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamin£/-3-(1-methyl-5- tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 12 Teilen Anisol wird mit 9 Äquivalenten Aluminiumchlorid versetzt. Mach 4-stündigem Rühren bei 0 C wird das -Gemisch mit 5-prozentiger .. Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, zur Entfernung des Feststoffs filtriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureäthylester gewaschen

;_ " und durch eine mit HP .20 oder SP 207 (synthetisches Adsorbtionsmittel der Mitsubishi Chemical K.K.) gepackte Säule .gegeben. Das adsorbierte Material wird mit 80-prozentigem .Methanol eluiert. Man erhält „7-_/~2-(2-Amino-4-thiazolyl)-4-carboxy-2-butenoylamino/-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiome-

-. thyl-S-cephem-^-carbonsäur.e in..einer Ausbeute von 65 Prozent d.Th.

7) Eine Suspension von 7-_/~2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl )-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamin_o/-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 2 Teilen Anisol wird bei

1 O⁰C mit einer -Lösung von 9 Äquivalenten Aluminiumchlorid in 12 Teilen Anisol versetzt. Nach 3,5-stündigem Rühren wird das Gemisch mit 10-prozentiger Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wässrige Schicht wird über eine mit _;Diaion HP-20 gepackte Säule gegeben. Das adsorbierte Material, wird mit wässrigem 5-prozentigem Aceton gewaschen. Das Eluat wird lyo.philis'iert. Man erhält 1-J_ 2-

" (2-Amino-4-thiazolyl)-3-carboxymethylacrylamido_/-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 55 Prozent d.Th.

.- .: 8) Auf entsprechende Weise wie gemäss- 1) bis 7) werden die freien Carboxylverbindungen von Tabelle II- aus den entsprechenden carboxylgeschützten Verbindungen von Tabelle I herge-

15 stellt.

Beispiel Ά (Entfernung der Aminoschutzgruppe)

1) Eine Lösung einer in Tabelle Γ aufgeführten tert. -Butoxycarbonylaminoverbindung in einem Gemisch aus 0,3 bis 3 Tei-

²^ len Dichlormethan, 0,3 bis 3 Teilen Trifluoressigsäure und 0,5 bis 5 Teilen Anisol wird 10 Minuten bis 3 Stunden bei -TO bis 4O⁰C gerührt. Die Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels und des Reagens eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen. Man. „erhält die entsprechende,

²^ in Tabelle I oder II aufgeführte Aminoverbindung in 70 bis 80-prozentiger Ausbeute.

2) Eine Lösung von 1 Teil der in Tabelle I aufgeführten tert .-ButOxycarbonylamirio-,. Benzyloxycarbonylamino-, Methylbenzyloxycarbonylamino-, Methoxyäthoxymethylamino- oder

Trj tylaminoverbindung in einem Gemisch aus 5 üs 9 Teilen .. Dichlormethan und 2 bis 8 Teilen Anisol wird bei -10 bis 10 C mit 3 bis 12 Äquivalenten Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 24 Stunden gerührt. Sodann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wird über eine mit HP-20-Absorptionsmittel gepackte Sau-

le gegeben. Man erhält die in denTabellen I oder II aufgeführten freien Aminoverbindungen in 60 bis 80-prozentiger Ausbeute. Eine gegebenenfalls vorhandene tert.-Butyl-, Ben-....._ zyl-,- p-Methylbenzyl-y p-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylester-Schutzgruppe.wird.unter.Bildung der freien Car- - boxylgruppe entfernt.

3)Eine Lösung einer in Tabelle I aufgeführten Chloracetamidoverbindung in "einem Gemisch aus 15 Teilen Tetrahydro- ^: -10 furan und 15 Teilen'Methanol-wird mit 4 Äquivalenten Thio-. : -'-:- -; -harnstoff: oder- N-Methylthiocarbamat und 2 äquivalenten "" "-Natriumacetat versetzt.-Mach Stehenlassen über Nacht bei V Raumtemperatur wird das Gemischeingedampft, mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrock-'net und eingedampft. Der Rückstand wird unter Bildung der entsprechenden Aminoverbindung chromatographiert.

4) Eine Lösung einer in Tabelle I aufgeführten Formamidoverbindung, Schiffsehen Base, Silylamino- oder Tritylaminoverbindung in 10 Teilen Ameisensäure, Essigsäure oder Äthanol

wird mit 0,1 bis 3 Teilen 1 bis 3 η Salzsäure versetzt. Das ^: " Gemisch wird .1. bis 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit Dichlormethan verdünnt, mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlö- :.{ 25 sung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der

Rückstand wird auf herkömmliche Weise gereinigt. Man er- ..-.':. ...... -.·. "hält, die in Tabellen I oder II aufgeführten freien Aminoverbindungen .

5) Eine Lösung einer in Tabelle I aufgeführten Benzyloxycarbonylaminoverbindung in 30 Teilen eines 1:1-Gemisches aus Äthanol und Essigsäureäthylester wird mit 0,5 Teilen 5% Palladium-auf-Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird mit Wasserstoff geschüttelt, bis das Ausgangsmaterial ver-. 35. braucht ist. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Feststoffs filtriert und eingedampft. Man erhält die entsprechende, in den Tabellen I oder II aufgeführte Aminoverbindung.

- 34 1 Beispiel 5 (Veresterung)

(R³ und/oder R = Diphenylmethyl)

1) Eine Lösung der Verbindung I, in der R und/oder R

Wasserstoff bedeutet, in einem Gemisch aus jeweils 10 Ge-

.-.;·../wichtsteilen-.· Dichlormethan-und-Methanol wird mit 2 Äquivalenten Diphenyldiazomethan versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wird das Gemisch mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus . Essigsäureäthylester den entsprechenden Diphenylmethylester.

(R³ und/oder R⁶ = POM)

2) Eine Lösung der Verbindung I, in der R und/oder R Kalium bedeutet, in 2 bis 5 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Kühlung mit Eis/Kochsalz mit 1 bis 2 Äquivalenten Jodmethylpivalat versetzt. Nach 15-minütigem bis 2-stündigem Rühren wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Eiswasser und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck

eingedampft. Der Rückstand wird., aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält den in Tabelle III aufgeführten Pivaloyloxymethylester der Carbonsäure.

3) Das Kaliumsalz des.vorstehenden Abschnitts 2) wird durch das Natriumsalz ersetzt. Unter den gleichen Bedingungen erhält man die gleichen Produkte.

- 4) 250;mg des Pivaloyloxymethylesters gemäss dem vorstehenden Abschnitt 2), 150 mg Maisstärke und 5 mg Magnesium-

^ow stearat werden vermischt, .granuliert und auf herkömmliche Weise in Kapseln eingebracht.. 2... bis 3 Kapseln werden oral . einem Patienten verabreicht-, der an einer Infektion leidet, die durch empfindliches E. coli verursacht worden ist.

³⁵ (R³ und/oder R⁶ = AOM)

5) Anstelle des Jodmethylpivalats gemäss vorstehendem Abschnitt 2) wird Jodmethylacetat unter den gleichen Reak-·

tionsbedingungen eingesetzt. Man erhält den entsprechenden Acetoxymethylester gemäss Tabelle III.

Beispiel 6 (Einführung von 3-Substituenten)

⁵ (R⁵ = H)

1) Eine Lösung einer in Tabelle I aufgeführten Verbindung mit Methansulfonyloxy oder Chlor als R in 13 Teilen 'Diehlormethan wird mit 10 Teilen Essigsäure und 2,5 Teilen "Zinkpulver versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 50⁰C *^ erwärmt. Sodann .wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung :: · des Feststoff s "filtriert, mit Essigsäureäthylester ver- : -:- dünnt,' mit· verdünnter^Salzsäure, Wasser, wässriger Natrium-._ hydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und

.eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an . ^p ..Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Benzol und · Essigsäureäthylester gewaschen. Man erhält die entsprechende, . in den Tabellen I oder II aufgeführte Verbindung mit Wasserstoff als R in 50 bis 80-prozentiger Ausbeute.

²^ Z). Die vorstehende Reaktion 1) wird 5 bis 10 Stunden bei

Raumtemperatur in Gegenwart .von ^..-.Teilen Isopropanol als Verdünnungsmittel durchgeführt. Man erhält das gleiche

-. : . Produkt-in 40 bis 60-prozentiger Ausbeute.

3) ..Eine Lösung -von 7ß-_/~2-(2-Benzyloxycarbonylaininothiazol-4-yl )-4_benzyloxycarbonyl-but-2-enoylamin_o/-3-hydroxycephem- - U-carbonsäure-.diphenylmethylester.-sulfoxid in 13 Teilen

Dichlormethan wird mit 6 Äquivalenten Pyridin und 6 Ä'qui-. -. valenten Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 13-stündigem -Rühren bei O⁰C .wird das Gemisch mit: 3 äquivalenten Triäthylamin vermischt und 2k Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7ß-_/_ 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl )-4-benzyloxycarbony1-2-butenoy1amino/-3-cephem-4-carbonsäure- - · diphenylmethylester-sulfoxid in 40 bis 60-prozentiger Ausbeute.

. 1 (R = Cyanomethylthiomethyl)

% > Gemäss Herstellungsbeispiel B-4 wird eine Verbindung'mit Brommethyl als R 2 Stunden bei -65 bis 7O⁰C mit Natriumcyanomethylmercäptid behandelt- Man erhält die entsprechende, 5.. in Tabelle„I.aufgeführte^Verbindung mit Cyanomethylthiomethyl als R- in 50 bis 60-prozentiger Ausbeute.

Beispiel 7 (SuIfoxidreaktion)

.,.; ^ In. ähnlicher. .Weise, wie. in Herstellungsbeispiel B-4 Abschnitt 2) wird unter Verwendung des gleichen Verhältnisses an Rea- --.- gentien. und:. Lösungsmitteln, das . entsprechende Sulfoxid zu ; _ den Cephem~(sulfid)-Verbindungen von Tabelle I reduziert.

- .-. Beispiel 8 . (Wanderung der Doppelbindung)

15 _

Eine Lösung von 7ß-_A 2-(2-tert .-Butoxycarbonylaminothiazol-4--yl')-4--benzylo-xycarbpnyl-2-butenoylamino_/-3-chlor-2-cephem- 4-carbonsäure-diphenylmethylester wird gemäss Beispiel 6 Abschnitt 1) reduziert, um die.gleichzeitige Wanderung der Doppelbindung zu induzieren. Man erhält 7ß-/ 2-(2-amino-

20 — ~~

thiazolyl-4-yl )-4-carboxy-2-butenoylamin_o./-3-cephem-4-car-

' "· _:„'. .bonsäure-diphenylme.thylest.er in. 53-P^ozentiger Ausbeute.

- - -. Beispiel 9 (Aminsalz)

Eine Lösung einer in Tabelle II aufgeführten Aminverbindung . in verdünnter- Salzsäure wird mit Acetonitril versetzt. Die ausgefällten Materialien werden abfiltriert. Man erhält die entsprechenden Salzsäure-Additionssalze in guter Ausbeute.

; OQ Herstellungsheispiele-A.(Herstellung von Carbonsäuren) Herstellungsbeispiel A-I

2-.(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure (3)

V r^—CHCOOCHPh

Ϊ 11 CHCH₂COOCH₂PiI

1) Eine Lösung von Formylacetat (1) und 1,3 Äquivalenten - :..-.- : :. Benzyloxycarbonylmethylidentriphenylphosphoran in 8 Teilen ;" ' ) ' - Dioxan oder Toluol wird 1 bis 6.Stunden bei 80 bis 120°C:. ' - .J gerührt. Nach Kühlung wir.d:das Gemisch eingedampft und der

: Rückstand.. chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält das Propendicarboxylat (2) in einer Ausbeute von 87 ' . Prozent d.Th. Es handelt-sich um ein Gemisch der geometrischen Isomeren mit 34 Prozent eis und 53 Prozent trans, die durch erneute Chromatographie getrennt werden können. IR (CHCl₃) l> : 3410, 1730 cm"¹ (trans) IR (CHCl₃) V : 3400, 1730 cm"¹ (eis).

2) Eine Lösung des Produkts (2) in 10 Teilen Dichlormethan wird mit 2 Teilen Anisol und 2 Teilen Trifluoressigsäure ... · versetzt. Nach 2-stündigem. Rühren wird das Reaktionsgemisch > x. 25 eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan gewaschen. Man erhält den Monobenzylester der Dicarbonsäure (3) in einer Ausbeute von 89 Pro-' - zentd.Th. Die geometrischen .Isomeren lassen sich chromatographisch auftrennen.

30" NMR (CDCl₃-CD₃OD) O: 3,51 (d, J=7Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,26.(S, 2H), 7,06 (s, 1H),-7,0 - 7,5 (m, 11H) (trans). . NMR (CDCl₃-CD₃OD)ό :_3,73 (d, J=7Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 11H) (eis).

Auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel A-1 lässt

.-....- sich .ein in Tabelle ..IV aufgeführter Butensäurediester aus dem entsprechenden Formylacetat unter Verwendung der glei-

_ 38 -

chen Verhältnisse von Reaktänten'und Lösungsmitteln bei der - gleichen Temperatur und unter Einhaltung der gleichen Reaktionszeit herstellen. Der erhaltene Ester wird gegebenen-" falls vollständig oder teilweise unter Verwendung ,eines herkömmlichen Reagens, "z.B. Natriumhydroxid für Alkylester und eine-Lewis-Säure (z.B. Aluminium, Titan- oder Zinnhalogenid) für tert.-Alkyl- oder Aralkylester, unter Bildung der freien Säuren verseift.

10 'Herstellungsbeispiel A-2

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-benzyloxycarbonyl-2-propensäure (3)

-COCOOCHPh₂ N —C-COOCHPh

CH OOCHoPh

Jl _-i χ Ii

C-COOHi

(3) 00CH₂Ph

1) Eine Lösung des 2-Oxoacetats (1) und 1,25 Äquivalenten

....- ..Benzyloxycarbönylmethylidentriphenylphosphoran in 10 Teilen ,.-.- Toluol oder Dioxan wird 1 - bis 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält den < Diester (2) in einer Ausbeute von 95 Prozent d.Th.

NMRz(CDCl₃)/: 5,12 (s, 4H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 21H).

..Beirdiesem Produkt..handelt es sich :um ein Gemisch der cis-.. __ trans-Isomeren bezüglich der Dopplebindung. -,c

2) Das Produkt (2) wird in 7 Teilen Dichlormethan gelöst und mit ' 1 Teil Trifluoressigsäure und 1 Teil Anisol ver-

35_ mischt. Nach 7-stündigem Rühren bei 0⁰C wird das Gemisch -" eingedampft und in einem Gemisch aus'Diäthyläther und Hexan und anschliessend in einem Gemisch aus Diäthyläther und

- - 39 -

Methanol verrieben. Man erhält den Monoester (3) als transisomeres in einer Ausbeute von 83 Prozent d.Th.

-1

. . IR (Nujol) >/: 1730, 1710, 1695 cm

NMR (CDCl, +'CD-OD.) δ: 5,17 (s, (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 11H) ppm.

NMR (CDCl₃ +'CD-OD)^: 5,17 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,07

3) Dieses trans-Isomere (3) wird in 10 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,12 Äquivalenten Phosphorpentachlo-. " rid vermischt. Nach 2-stündigem Rühren bei 0 C wird das Gemisch mit 80 ml wässriger, 5-prozentiger Natriumhydrogericarbonatlösung neutralisiert und bei Raumtemperatur ge-

.. .rührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Essigsäureäthylester und Wasser gewaschen, in Wasser suspendiert, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und· . eingedampft . Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan kristallisiert. Man erhält den Monoester (4) als cis-Isomeres in einer Ausbeute von 47 Prozent d.Th. vom F. 144 bis 146⁰C. IR (CHCl₃)V: 3410, 1720 cm"¹.

NMR (CDCl₃ + CD₃OD)C) : 5,18 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,32 (s, 5H), 7,35 (s, 5H) ppm.

Herstellungsbeispiel A-3

_..2.~(2-Benzyloxycarbonylaminöthiazol-4-yl) -5-benzyloxycarbonyl-2-pentensäure (5)

' COCH₂Cl · CiCH COCCOOCHPh

CK₀COOCHFb₀ „„_„„ „ ' CH,CH,-CH ~ ^

(i) COOCH₅Ph COOCH₂Ph

. (3)

CH₂CH₂-₂Ph (2)

OOCHPh

Π²

(^/ CHo^-COOCH₅Ph

²

• - . - 40 -

1.1) Ein Gemisch aus.6,95 g 4-Chloracetoessigsäure-benzhydryl- - ester (1), 3,9 g-"Aldehyd (2), 35 ml Benzol, 0,79 ml Piperi-

din und 0,24 mg Essigsäure, wird 3 Stunden auf 50⁰C erwärmt.

Das Gemisch wird mit Wasser, wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbpnatlösung, Wasser, 0,5 η Salzsäure und ,.Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird der Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Benzol) unterworfen. Man erhält ein 1:1-.-..:. Gemisch der eis- und trans-Isomeren des.Produkts (3) (5,7 g).

2) Eine Lösung dieses.Produkts (3) in 30 ml Äthanol wird mit. 1,1g Thioharnstoff versetzt._Nach 2-stündigem Erwärmen auf-50 C wird das Gemisch mit wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in ..20 "ml Dichlormethan gelöst und bei 0 C mit 0,536 ml Pyridin und 0,757 ml Chlorameisensäurebenzylester vermischt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei 0· C wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch ^an .Kieselgel (Elution mit einem 20:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester): gereinigt. Man erhält den Aminothiazolester (4) und zwar 467 mg cis-Isomeres und 600 mg transisomeres .

(cis-Isomeres) = IR (CHCl₃)V: 3400, 1720, 1540, 1440,

25 1385, 1280, 1160 cm"¹.

(trans-Isomeres) = IR (CHCl₃) K: 3400, 1720, 1540, 144O_V

. 1385, 1280, 1160 cm"¹.

3) Die Isomeren des Aminothiazolesters (4) werden jeweils mit Dichlormethan, 1 Teil Anisol und 2 Teilen Trifluoressigsäure versetzt..

Nach 2-stündigem Rühren bei 0 C erhält man aus dem Gemisch jeweils das Isomere des entsprechenden Dicarbonsäuremonobenzylesters (5).

35 Herstellungsbeispiel A-4

... 2- (2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl )-6-benzyloxycarbonyl-2-hexensäure (5)

COCH₂CI - CICK₂COCCOOCHPh₂

T 2 (CH-) ,.CHO T

COOCKPh₂. _COocH₂?ti (6H₂)^COOCH₂Ph

(D ₍₂) ⁽³⁾

-C-COOCHPh₂ N ιΓιΐ"^000Η

-'r'-r -γ— ^- Ji ji CH /-\

W COOCH₂Ph COOCH₂Ph

1) Eine Lösung von 7.g Ester (1), 4,8 g Aldehyd (2), 0,15 ml

Pyridin und 0,3 ml Essigsäure..wird 3 Stunden in 40 ml Benzol auf 50 C erwärmt. Sodann wird das Gemisch mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 0,5 η Salzsäure "und Wasser gewaschen ,::über; Magensiumsulf at getrocknet und

eingedampft. .

2) Der erhaltene Rückstand (3) (6,5 g) wird in 35 ml Äthanol gelöst, mit Thioharnstoff vermischt und 2 Stunden auf 50-⁰C erwärmt. Das Gemisch wird mit wässriger, gesättigter Na-

triumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,754 ml Pyridin-"und.1:ml .Chlorameisensäurebenzylester vermischt und 1,5 Stunden bei 0⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit

_o_ Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Chromatographie ..an Kieselgel (Elution mit einem 20:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) der Thiazolester (4) abgetrennt. Man erhält 470 mg trans-Isomeres und 1,17 g eines 1:1-trans-cis-Gemisches. _ (trans-Thiazolester (4)):IR (CHCl₃) Ψ : 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm"¹

(cis-Thiazolester (4)) : IR (CHCl₃)/: 3400, 3000, 1720, '

" ' 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm"¹.

3) 470 mg des gemäss dem vorstehenden Abschnitt 1) herge-35

stellten Thiazolesters (4) werden in 15 ml Dichlormethan

gelöst ,-.mit .0 , 611 ml Anisol.und 1,22 ml Trif luoressigsäure vermischt und 2 Stunden bei 0°c gerührt. Nach Eindampfen

zur Trockne wird das Gemisch.in- einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan (.1 :1 ) .verrieben-. Man erhält 336 mg Thiazolcarbonsäure (5).

5 Herstellungsbeispiel A-5

2-(5-Benzyloxycarbonylamino- 1, 2,4-thiadiazol-3-yD -4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure (7)

CbzNK-

(3)

κ——ch₂cooh

CbzNK

(2)

'^Λ3

CH₂COOCKPh₂

i-CCOOCHPh-

Il Il - 2

_ K CHOH ^r

(5)

N —-CCOOCKPh.

(7)

CbziTti·-' ^s--' ι

(δ) CH₂COOCH₂Ph

-C-COOH CHCH₂COOCH₂Ph

I)Jg Amin „(1_) werden Z Stunden bei O⁰C mit 1,2 äquivalenten Chlorameisensäurebenzylester in 120 ml Dichlormethan,

. ; . das 2,5 Äquivalente Pyrid.in enthält, amidiert. Man erhält 11,2 g Car.bamat (2) vom F. 157 bis 158⁰C in einer Ausbeute von 94,6 Prozent d. Th.

2) Eine auf -30 bis -5 C gekühlte. Lösung von 25,2 ml Diisobutylamin in 125 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 21 Minuten mit 112,3 ml einer 1,6 η Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 80-minütigem Rühren bei 0 C wird das Gemisch bei -68 bis -64⁰C innerhalb von 80 Minuten mit einer· Lösung von 1-1,2:.g Carbamat (-2) in 150 ml Tetrahydrofuran vermischt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt

ji τ Anschliessend wird mit 200 g Trockeneis gestoppt und all- : mählich auf -5°C erwärmt... Sodann., wird das Reaktionsgemisch

mit 150 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäureäthylester ge- - waschen, mit 2;η Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit. Dichlorme.than extrahiert. Die. Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und mit Diäthyl-...·; äther- verdünnt: Man- erhält 6,33" g der Essigsäure (3) vom F. 172 bis 173°C.

. 3) Eine Lösung von Tg Essigsäure.(3) in 200 ml Methanol .- • -wird'mit Diphenyldiazomethan versetzt, bis keine Essigsäure (3) mehr nachweisbar ist. Das Gemisch ergibt nach Eindampfen den Ester (4) vom F. 144 bis 146°C.

]_5 4) Eine Lösung von 4,1 g" Ester (4) und 3,03 g Ameisensäurediphenylmethylester in 41 ml Tetrahydrofuran wird auf 0⁰C

. gekühlt. und mit: .1 ,-1" g 60-prozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach 80-minütigem Rühren bei 60°C wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit 2 η Salzsäure angesäuert und mit Essigsäure-

2Q äthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,76 g Aldehyd (5) in einer Ausbeute von 63,5 Prozent

IR (CHCl₃)/: 314O,_;-1720·,. 1610,. 1540, 1280, 1080 cm"¹.

5) Eine Lösung von 7.81 mg Aldehyd (5) und 985 mg Benzyloxycarbonylmethylidenphosphoran in 17 ml Dioxan wird 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch ergibt beim Eindampfen 631 mg (Ausbeute 63,5 Prozent d.Th.) Acrylat (6) in Form - eines 4:6-eis-trans-Gemisches.

₃₀ IR (CHCl₃)^: 3150,. 1730, 1545, 1280 cm"¹.

6) Eine Lösung von 309 mg Acrylat (6) in 4,5 ml Dichlormethan wird mit 0,3 ml Anisol und 0,6 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Hexan verdünnt. Man-erhält 171 mg (Ausbeute , ". .75,7.. Prozent...d.Th.) Halbester (7) In Form eines 1:6,45-cistrans-Gemisches

IR (CHCl₃)^: 1730, 1621, 1540, 1280 cm"¹.

-.Herstellungsbeispiel A-6

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazöl-4-yl)-3-chlor-3-benzyl : .oxycarbonyl-2-propensäure (3)

Il CCl-COOCH₂Ph

in - (JSlWK" -X=^ ^Ä

(3)

T) Eine Lösung von 472 mg Keton (1) und 467 mg Benzyloxy-. · -carbonylchlormethylentriphenylphosphorah in 5 ml Benzol wird ¹^ 30 Minuten auf 6O⁰C erwärmt und eingedampft. Der Rückstand .wird aus einer Mischung von Diäthyläther und Pentan kristallisiert. Man erhält 393 mg (Ausbeute 61 Prozent d.Th.) Chloräthylen (2).

²⁰ 2) Eine Lösung von 270 mg Chloräthylen (2) in einem Gemisch

aus 2 Teilen Anisol und 1 Teil Trifluoressigsäure wird 15 .. Minuten stehengelassen, und sodann eingedampft. Man erhält . .. . 190. ..mg. .'(Ausbeute-95 Prozent d.Th.) des Halbesters (3).

-²^ Herstellungsbeispiel A-7

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-benzyloxycarbo-.nylmethylthio-3-chlor-2-propensäure (4)

COCOOCHPh, . N —CCOOCHPh,

30 ' " AJ O

(D (2)

COOCHPh, " W --C-COOH

γ JLJ γ

.(1 )--und- Cichlormethylidentriphenylphosphoran wer- : . den" gemäss . der japanischen Patentveröffentlichung Kokai ..,-^;:.. ·;_57-6-.758ΐ unter Bildung des Di.chloräthylens (2) umgesetzt.

5 2) Eine eiskalte Lösung von 395 mg Dichloräthylen (2) in ---- 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 200 mg ·. , -. Benzylthioglykolat und .153 mg Triäthylamin versetzt. Nach

45-minütigem Rühren wird.das Gemisch in Essigsäureäthyl-,.:.:. .ester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge-10 dampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Man .... erhält 326 mg (Ausbeute 64 Prozent d.Th.) Thioäther (3).

· · "3) "Eine Lösung, des Thibä.thers (3) in einem Gemisch aus 2 ._ .. Teilen Trifluoressigsäure: und 2 Teilen Anisol wird 30 Mi- -ri;5" nuten stehengelassen und. eingedampft. Man erhält, den HaIb-...ester (4) in einer Ausbeute von 88 Prozent d.Th.)

Herstellungsbeispiel A-8

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-chlor-6-benzyl- ^^ oxycarbonyl-2-hexensäure (4)

COCOOCHPIi₂ H C-COOCHPh₂

CbzNK-O-sX *" CbzNH-^sJ^

25 ·.

-C-COOCHPh

-C-COOH

CCl CH₂) J

CCl

COOCH₂Ph (3) " ... (U) (^)₃COOCH₂Ph ,

-.1) Eine Suspension von 887 mg (4-Carboxybutyl )-triphenyl- - · " phosphoniumbromid in 3,5 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,2 ml 1 m Lithiumbistrimethylsilylamid versetzt.. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird diese Lösung bei -78 C trop-

.35 fenweise zu einer Suspension von 605 mg Jodbenzoldichlorid

.. ;.in.-Tetrahydrofuran gegeben. Nach TO Minuten bei -78 C wird . ." -: . das- Gemisch mit 2,2 ml· Lithiumbistrimethylsilylamid versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 378 mg Ketoester

..- . - 46 -

.1 (1)/in 2 ml Tetrahydrofuran -versetzt. Das Gemisch wird 10 ·-..-. Minuten bei -78°C und 1 Stunde bei: Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Salzsäure verdünnt _und mit Essigsäureäthyl-"ester extrahiert. Die Extraktlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Elution mit einem 1:1-Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäur.eäthylester) gereinigt. Man erhält 250 mg Vinylcarbonsäure (2).

IR (CHCl₃)

1715, 1540 cm

"¹

2) ".Durch Veresterung von 353" mg . Vinylcarbonsäure (2) mit Oxalylchlorid und Benzylalkohol· in Gegenwart von Pyridin auf herkömmliche Weise erhält man. 305 mg Vinylester (3). .NMR .CCDCl·-:) <$ :_;: .1 ,85 - 3,00 (m, 6H), 5,07 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,48 (s, ΊΗ), 7,05 (s, 1H), 7,10 -7,55 (m, 20H) ppm.

3) Durch 15-minütiges Rühren "eines Gemisches von 275 mg Vinylester (3), 0,5 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol ^bei Raumtemperatur erhält man 95 mg Halbester (4).

NMR (CDCl₃ + CD₃OD) S -1 ,80 - 3,00 (m,6H), 5,09 (s, 2H), 5,26 (s,2H), 6,85 (s, 1H),. 7,05 - 8,00 (m, 10H). ppm.

Herstellungsbeispiel A-9

2-_/_2-(N-Methoxyäthoxymethyl-N-benzyloxycarbonylamino )-thiazol-4-yl/-3-chlor-5-benzyloxycarbonyl-2-pentensäure (6)

Jt

CbzNH--~\S-U)

-CH^COOCKPh₂

.H-COOCHPh,

co *·

H,)₂C00H

H-COOCHPh

(CH₂),COCCH₂Ph

C-COOCHPh--1 ^L

N-

11

(CH₂) ₂C0OCH_e?h '^₁

-C-COOH Il CCI

(CH₂),COOCH₂Ph

_1) Eine Lösung von "I 15 "mg lAminoester (1) in 1 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 45 mg Kaliumcarbonat und 0,043 ml MethoxyäthoxymethylchloFid versetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch .mit geeister Salzsäure verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, gewaschen, getrocknet und eingedampft.. Der Rückstand wird.chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält den Methoxyäthoxymethylaminoester (2) in einer Ausbeute von 74 Prozent d.Th.

NMR (CDCl₃)S · 3,25 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,55 (S-,- 2H), 6,68 (s-, 1H) ppm.

2) 1,4 ml einer 0,3 m Lösung von Lithiumbistrimethylsilyl-.- amid in . Tetrahydrofuran ..wird bei -78°C unter Stickstoff

zu einer Lösung von 100 mg Methoxyäthoxymethylaminoester (2) in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wird diese Lö.sung mit einer Lösung von 22 mg Bernsteinsäureanhydrid in 0,5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 50-minütigem Rühren bei -78 C wird das Gemisch mit 0,5 ml 4 η SaIzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel ge-

- ..... F.einigt. Man erhält den Ketoe.ster (3) (64 Prozent d.Th.) und den Aminoester (1) (24 Prozent d.Th.).

NMR (CDCl₃)/: 3,27 (s, 3H), .5,32 (s, 2H), 5,50, 5,65

. . (2 χ s, 2H), 9,4 (brs, 1H) ppm.

3) Eine Lösung von 541 mg Keto..ester (3) in 5 ml Benzol wird mit 1,81 ml einer 0,485 m Lösung von Natriummethoxid in Methanol versetzt. Nach 5-minütigem Rühren wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml N;, N-Dimethylf ormamid gelöst, mit 0,149 ml Benzylbromid vermischt, 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengelassen und der üblichen Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhält den Ketodiester (4) in einer ..;:.. Ausbeute von 33 Prozent d.Th.

--, :. _ - 48 -

.NMR (CDCl₃) (ί : 3,26 (ξ,3Η>, 5",Ο5 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,55, 5,63 (2 χ s, 2H) ppm.

4) Eine Lösung von 284" mg Triphenylphosphin in 4 ml Tetrahydrofuran wird „bei -15°C mit 1,27 ml einer 0,85 m Lösung

von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff, 0,152 ml Triäthylamin und '2. ml einer Lösung von 160 mg Ketodiester (4) in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur -- · erwärmir, ~6 \1/2 Stunden gerührt und der üblichen Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhält den Chlordiester . (5) in "einer Ausbeute von 67 Prozent d.Th.

Bei diesem Produkt, handelt ea sich um ein 1:1-Gemisch der ... geometrischen, eis- und trans-Isomeren. IR (CHCl₃)/: 1720 cm"¹.

5) Eine eisgekühlte Lösung von 109 mg Chlordiester (5) in 1 ml Anisol wird mit 0,3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Mach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält T12 mg Chlormonoester (6) -trifluoracetatsalz. Bei diesem Produkt handelt es sich um ein

..ι.-:..- 1_: 1-cis-trans-Gemlsch-.-der.-geometrischen Isomeren. · IR (CHCl₃) V: 3350, 1720, I68O cm"¹.

Herstellungsbelspiel A-10

2- (5-Benzyloxycarbonylamino-i', 2., 4-thiadiazol-3-yl<)-3-benzyloxycar.bonyl-2-propensäure (4)

30 . _NCH CQOCHPh, N __COCOOCKPh

Il

K C-COOH

Il Il

Il Π ><

JA- V CI-COOCH₂Ph

35 CbzNH/^S^· Γ' CbzNH^S- ^OOCH,Ph

COOCH₂Ph 2

; ^:1 "t) Eine Lösung von 1,012 g Ester (1) in 10 ml Dioxan wird -.:";. :. -.. - ·' mit 0,66 g Selendioxid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren :: : :: ..;.-.--·.--bei 100⁰C wird das- Gemisch, filtriert. Das Filtrat wird ein- ^: gedampft. Der Rückstand wird in Diäthylester gelöst und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 3:2-Gemisch aus Hexan und Aceton) gereinigt. Man erhält 1,025 g Ketoester (2) in einer Ausbeute von 98,3 Prozent d.Th. IR (NujoDif: 3380, 1720, 1240, 1085 cm"¹.

2) Eine Lösung von 1,025 g Ketoester (2) und 1,06 g Tri-

-phenylphosphoranilidenessigsäurebenzylester in 20 ml Dio- ~:'\ · - xan" wird 2 Stunden bei. -1.0-0 ⁰C. gerührt und eingedampft. Der

Rückstand wird, chromatographisch an Kieselgel (Elution mit .-. -'.V-...einem.-3.: 1- bis 3:2-Gemisch aus Aceton und Hexan) gereinigt. Man erhält 1,24 g (Ausbeute 9-3' Prozent d.Th.) Diester (3) . vom F. 173 bis 174⁰C.

(3) Eine Lösung von 348 mg Diester (3) in 4,7 ml Dichlormethan wird mit 0,35 ml Anisol und 0,76 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 147. mg (Ausbeute 58,3 Prozent d .Th. ) cis-Monoester (4a) -. ' vom-F--20.1 bis .202⁰C. Die Waschflüssigkeit wird eingedampft, ·- .. -. mit..Hexan.-.gewaschen und aus einer" Mischung von Diäthyläther

:,^:\ 25 und Hexan kristallisiert.- Man erhält 98 mg (Ausbeute 38,9

Prozent d.Th.) trans-Monoester (4b) vom F. 155 bis 156°C.

Herstellungsbeispiel A-11 - -- -:....- .. 2-(.2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-methyl-4-

OQ

- benzylox.ycarbonyl-2-pentensäure (3)

H₂COOCHPh₂ N- j-CCOOCHFli,

PhCHaOOCC(CH₃)₂

PhCH₂OOCC(CH^)₂(3)

V - - 50 -

1- 1...). Eine... Lösung von 628. mg. Acetat (1) in 16 ml Tetrahydrofuran wird auf -5O⁰C gekühlt und mit 282 mg Kalium-tert.-butoxid versetzt. Nach 5-minütigem: Rühren wird das Gemisch .. „mit 0,32 ml 2-Formyl-2,2-dimethylessigsäurebenzylester versetzt, 20 Minuten gerührt, innerhalb von 5 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, mit 10-prozentiger Salzsäure neutralisiert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird' in 10 ml.Benzol gelöst, mit 0,36 IQ ml DBU vermischt, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit ... . 10-prozentiger Salzsäure neutralisiert, mit Wasser gewaschen, _:::.. getrocknet, eingedampft-, in 10 ml Benzol gelöst, mit 10 ml einer wässrigen Lösung von 250 mg Natriumsulfit vermischt und 24-Stunden gerührt." Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und chromatographisch an . Kieselgel gereinigt. Man erhält den Diester. (2), und zwar 431 mg (59 Prozent d. Th.) cis-Isomeres und 158 mg (Ausbeute 22 Prozent d.Th.) trans-Isomeres. IR (CHCl₃)I-'-: 3410, 1725 cm""¹ (cis-Isomeres). IR (CHCl₃) γ : 3400, 1720 cm"¹ (trans-Isomeres).

2) Eine Lösung von 431 mg des cis-Isomeren des Diesters (2) in 8 ml Dichlormethan wird mit einem Gemisch aus 1,2 ml

Anisol und 1,2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3-stündigern Rühren bei 0 C wird das Gemisch eingedampft und dünnschichtchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 242 mg (Ausbeute 77 Prozent d.Th.) des cis-Isomeren des Monoesters (3) vom F. 158 bis- 16O⁰C (Zers., umkristallisiert aus Benzol).

3) Eine Lösung von 237 mg des trans-Isomeren des Diesters

(2) in 4 ml Dichlormethan wird mit einem Gemisch aus 0,6 ml Anisol und 0,6 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3,5-stündigem Rühren bei 0⁰C wird das Gemisch eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält .98 mg (Ausbeute 57 Prozent d.Th.)_:des trans-Isomeren des Monoesters (3) vom F. 175.bis 17.7°C (Zers., umkristallisiert aus Benzol).

.. -.-.-..- · - - 51 -. 1 Herstellungsbeispiel A-12

2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-tert.-butoxycarbonylmethoxy-2-propensäure (7)

(D

aocNl

-C-COOTCS

Bociii

-C-COOTCS Il CHOCH COOBu-t

trans

CH-COOTCS

il <U

, , 6cK₂COOBu-t

BocN

-COOTCS

l| |l CH0CH₂C00Bu-t NH-^-S' eis

BocNK

-C-COOK !I CH

OCH-COOBu-4

1) Eine Suspension von 11. g Essigsäure (1) in 120 ml Di-. chlorine than "wird. mit... 90 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird auf -78 C gekühlt, mit 4,8-7 ml Chlorameisensäure-2 ,.2, 2-tri.chloräthylester und .432 mg N, N-Dimethylaminopyridin versetzt, 10 Minuten bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen,.. getrocknet und .eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 10-prozentigem wässrigen Kieselgel (Elution mit einem 9:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt.. Man erhält 9,10 g (Ausbeute 66 Prozent d.Th.) Trichloräthylester (2).

IR (CHCl₃) /: 3400, 1760, 1720, 1150

cm

-1

2) Eine Suspension von 2,88 g Natriumhydrid in 80 ml Tetra-.. "-hydrofuran .wird-.tropfenweise zu veiner Lösung von 9,10 g Trichloräthylester (2) und 6,21 g Ameisensäure-2,2,2-tri-

;.-1 Chloräthylester in 34 .ml Tetrahydrofuran gegeben. Mach 2-.stündigem - Rühren bei.Raumtemperatur wird das Gemisch mit - Essigsäureäthylester verdünnt, mit 5,3 nil Essigsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 5. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 4,49 g (Ausbeute 46 Prozent d.Th.) Formylester (3). IR (CHCl-) V: 3420, 1735, 1620 cm"¹.

3) Eine eiskalte Lösung von 4,49 g Formylester (3) in 40 ml N,N-Dimethylformamid wird.mit 426 mg 60-prozentigem Natriumhydrid versetzt . Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt, mit 3,15 g tert.-Butylbromacetat vermischt, über Nacht bei Raumtemperatur belassen, mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elu.tion mit einem 19:1- bis 2:1-Gemisch aus Benzol und -Essigsäureäthylester)7gereinigt. Man erhält 3,03 g (Ausbeute 53 Prozent d.Th.) Diester (4)

IR (CHCl₃)-/: 3400, 1723, 1630, 1150, 1120 cm"¹.

4) Eine Lösung von 3,03 g Diester (4) in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,70 ml Benzolthiol und 0,79 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, und durch Chromatographie ari Kieselgel (Elution mit einem 9:1- bis 8:2-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 3,36 g (Ausbeute 92 Prozent d.Th.) Phenylthiopropionat (5).

Beim Produkt handelt es sich um ein 7:3-Gemisch der beiden 30. ,geometrischen Isomeren.

IR (CHCl₃)-/.: 3400, 1750, 1725, 1155, 1120 cm"¹.

5) Eine Lösung von 3,15 g Phenylthiopropionat (5~) in 35 ml Dichlormethan wird auf -40⁰C gekühlt und mit m-Chlorperbenzoesäure (80 Prozent, 1,07 g) versetzt. Das Gemisch wird :: -:10. Minuten bei -40⁰C und . 10,-.Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit ,Essigsäureäthylester verdünnt, mit 2-prozentiger

- -^ - . - 53 -

wässriger, Natriumhydrogensulfitlösung gerührt und 5 Minuten

bei Raumtemperatur gerührt. Die.organische Phase wird ge-.. wonnen, mit 5;-pro_z.entiger Natriumhydrogencarbonatlösung und

gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft, in 150 ml Benzol gelöst und 15 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wird sodann mit wässriger, 5-pro-.. zentiger.iJatriumhydrogencarbonät.lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kiese-Igel. (Elution mit einem 9:1- bis 1:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt.

Man erhält 1,13 g (Ausbeute 45 · Prozent d.Th.) Diester (6). IR (CHCl₃) /: 3420, 1730, 1620, .1540, 1153, 1140 cm"¹.

6) Eine Lösung von 0,80 g Diester (6) in 8 ml Essigsäure wird mit 2,0 g Zinkpul.ver versetzt.. Nach 1-stündigem Rühren bei ..Raumtemperatur wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit 2 η Salzsäure vermischt j 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung des Feststoffs filtriert. Die organische Phase wird gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 605 mg

(Ausbeute 100 Prozent d.Th.) cis-Isomeres des Monoesters (7). IR (CHCl₃) 1/: 3400, 3550 - 2500, 1725, 1620, 1150 cm"¹.

Aus der'Mutterlauge werden 750 mg (Ausbeute 30 Prozent d.Th.)

25 trans-Isomeres des Monoesters (7) erhalten.

_i IR (KBr)/: 3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm ' ..

^T Herstellungsbeispiel A-I 3

. 2-(2-Benzylox-ycarbonylaminothiazor-4-yl)-4-benzyloxycarbonylpentensäure (3)

CHOK

C_--COOCHPh₂ a" T-C-COOK

(1) U)

:-—1 1) Eine Lösung von:1,46 g Hydroxymethylen (1) und 2,5 g

Benzyloxycarbonyläthylidentriphenylphosphoran in 20 ml "-.-. Toluol wird 19 Stunden bei 8.0⁰C und 4 Stunden bei 110⁰C - - gerührt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie.an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0,808 g (Ausbeute 43 Prozent d.Th.) Diester (2).

NMR (CDCl₃) J" : 1,15 (d, J=7Hz,-T,5H), 1,71 (s,. 1,5H),

4,90 (d, J=9Hz, 0,5 H) ppm.

2) Eine Lösung des Diesters (2) in 20 ml Dichlormethan wird mit 3 ml Anisol und 3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft und in einem Gemisch aus Hexan und Diäthyläther . .. verrieben. Man erhält 508 g (Ausbeute 85 Prozent d.Th.) Monoester (3)·

" IR (CHCl₃) t/ : 3400, 1725 cm"¹.

Herstellungsbeispiel A-14.

2 - ('Thiaz öl-4-yl)-4-benzyl oxycar bony 1-2-butensäure (3 )

_tV C-COOCKPh- l·!

Ii il ι' - ² . Ii M

CH

C-COOCKPh- H C-COOCKPh-

CHOH > 1' ¹J

^avJ N --C-COOH

. . CH-COOCH-Ph

O) ^₂

1) Eine Lösung.von 11,5g Förmylester" (1) in 220 ml Benzol .

..wird mit 19,5 g'Benzyloxycarbonylmethylidenphosphoran versetzt.. Nach 7- bis 10-stündigem Rückflusskochen wird das Gemisch auf die Hälfte bis 1/3 seines Volumens eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem

30:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt 35

Man erhält 15,5 g (Ausbeute 97 Prozent d.Th.) Diester (2).

: Beim Produkt.handelt :es sich um ein.Gemisch der geometrischen eis- und trans-Isomeren.

IR (CHCl₃) ¹Z : 1720 cm

-1

: ;. . 2) Eine Lösung von 15,0 g Diester (2) in 150 ml Dichlor-

methan wird bei 0 C mit 32 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gerührt, mit .. Essigsäureäthylester verdünnt und mit gesättigter, wässriger Matriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit 10-prozentiger Salzsäure auf den pH-Wert 3 bis 4 .. angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der "^; Extrakt wird getrocknet, eingedampft und in einem 1:1-Ge- ^:- misch aus Diäthyläther'und Hexan verrieben. Man erhält den Monoester (3) in einer-Ausbeute von-, 55 Prozent.. Bei diesem Produkt-handelt es sich um ein 1:1-Gemisch der geometrischen eis- und trans-Isomeren.

NMR (CpCl₃-CD₃OD) <f : 3-, 53,- 3,76 _(d,. J=8Hz, 2H), 5,13, 5,15 - . (2" χ s, 2H), 7,23, 7,38 (2 χ t, J=8Hz, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,57, 7,61 (d, J=2Hz, 1H), 8,79, 8,82 (d, J=2Hz, 1H) ppm.

20 Herstellungsbeispiel A-15

2-(3-tert.-ButoxycarbonyIamino-5-isoxazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure (7)

.NHHOC

KOOCCH

!«THHOC

NK30C

Tcsoocc:.

NH30C

PhCK₃00CCH,CK TCEOOCC

J*

NKBOC

PIiCH-OOCCH₀CH

HOOCC-

ΓΤ

NHBOC

-CK¹

1).Eine Lösung von 56. g. S-Amino-S-methylisoxazol (1) in Di-tert.-butylpyrocarbonat wird '17 Stunden bei 105 bis 110⁰C

-.;gerührt. .Sodann wird .das Gemisch eingedampft und mit Diäthyläther und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird gewonnen, mit Wasser,.verdünnter.Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand-wird mit Petroläther gewaschen. Man erhält 75 g tert.-Butoxycarbonylamin (2) vom F. 108 bis 109⁰C.

2) Eine auf -20⁰C gekühlte Lösung von 23,4 ml Diisopropyl- · amin in Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit n-Butyllithium (125 ml 1,6 η Lösung in Hexan) versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wird das Gemisch auf -78 C gekühlt, innerhalb von 2 Minuten mit-einer Lösung von 8,3 g tert.-Butoxy-

15. carbonylamin (2) in 40 ml Tetrahydrofuran vermischt, 1 Stun^- de gerührt, mit. 20 g Trockeneis gestoppt und eingedampft. Der-Rückstand wird in Wasser gelöst,-mit Diäthyläther gewaschen, mit Salzsäure unter. Kühlen angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 4,35 g Essigsäure (3) vom F. 173 bis 174⁰C (Zers.).

3) Eine. Lösung der Essigsäure (3) in 200 ml Dichlormethan wird bei O⁰C mit 8,63 ml Triäthylamin versetzt. Sodann wird auf -78 C gekühlt, mit 13,1 g Chlorameisensäuretrichloräthylester und 0>76 g 4-Dimethylaminopyridin vermischt und 15 Minuten gerührt. Das Gemisch, wird auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht stehengelassen, eingedampft, mit Wasser verdünnt und. mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 3:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 19 g Trichloräthylester (4) vom F. 146 bis 147°C.

4) Eine Suspension von 6,72 g 60-prozentigem Natriumhydrid in 220 ml Tetrahydrofuran wird bei -30 bis -10⁰C innerhalb von 40 Minuten mit einer Lösung von Trichloräthylester (4) und 14,4 ml Ameisensäuretrichloräthylester in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren wird das Gemisch in geeiste Salzsäure gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und mit Petroläther gewaschen. Man erhält 17,^5 g Hydroxymethylidenverbindung (5) von F. \ 21O⁰C.

,- '""Ν .5) Eine Lösung von 8,06 g Hydroxymethylidenverbindung (5) <J und 11,1 g Benzyloxycarbonylmethylidentriphenylphosphoran in 350 ml Dioxan wird 9 Stunden bei 55°C gerührt. Das Gemisch wird eingedampft, in Wasser und Essigsäureäthylester gelöst, mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natri'umhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewas.öhen,. getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 1:0 bis 15:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester'gereinigt. Man erhält 6,35 g Diester (6). IR (CHCl₃) 1/: 3410, 2950, 1735, 1607, 1585 cm"¹.

6) Eine Lösung von 1,85 g Diester (6) in 20 ml Dichlormethan wird bei 0⁰C mit 5 g Zink und 20 ml Essigsäure versetzt. Nach

f'A 25 40-minütigem Rühren wird das Gemisch in Dichlormethan und x. i

verdünnte Salzsäure gegossen, zur Entfernung von Feststoffen filtriert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 3:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 0,25 g Monocarbansäure (7). IR (KBr) V: 3400, 3250, 2960, 1736, 1618 cm"¹.

Herstellungsbeispiel A-I6 2-Phenyl-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure (3)

Ph-C-COOCHPh₂ Ph-C-COOCHPh₂

CHOH ^

₂ (D . (2)

' Ph-C-COOH 11

CH^CK-COOCH-Ph.

O).

.1) Eine Lösung von 1,94 g 2-Formylphenylessigsäure-diphenylmethylester (1) in 20 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur

mit 3,16 g Benzyloxycarbonylmethylidentriphenylphosphoran versetzt. Nach 50-minütigem Rühren bei 60 bis 65 C wird das Gemisch eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan) gereinigt. Man erhält 1,81 g (Ausbeute 61 Prozent d.Th.) Diester (2).

NMR (CDCl₃) cf : 3,18, 3,58, (2 xd, J=8Hz, 2H), 5,12, 5,24 (2 χ s, -2H), 6,93 (s, 1H) ppm.

2) Eine Lösung von 1,79 g Diester (2) in 40 ml Dichlormethan wird bei 0 C mit 4 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure

versetzt. Nach 2,5-stündigem Rühren wird das Gemisch eingedampft und in Hexan verrieben. Man erhält 0,84 g (Ausbeute 73 Prozent d.Th.) Monoester (3)· Es handelt sich um ein 17:83-Gemisch aus den geometrischen eis- und trans-Isomeren. IR (CHCl₃) V: 1730, 1690 cm"¹.

Herstellungsbeispiel A-17

2-(.2-Thienyl )-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure (2)

Ic.

C-COOCHPh.

-C-COOH

2 - j,

CH-CH-COOCH-Ph CH-CH COCCH Ph

(L) ^{2 2} (2) 2 2

3,3 g gemäss Herstellungsbeispiel A-I6 hergestellter Diester (1) werden in 60 ml Dichlormethan gelöst, bei O⁰C mit 7 ml Anisol und 7 ml Trifluoressigsäure vermischt, 2,5 Stunden gerührt, eingedampft und in Hexan verrieben. Der erhaltene

Feststoff wird mit Hexan-Diäthyläther gereinigt. Man erhält 1,19 g (Ausbeute 56 Prozent d.Th.) Monoester (2). Diester (1): IR (CHCl₃)/: 1730sh, 1722, 1165 cm" Monoester (2) : IR (CHCl₃) y: 1730, 1695 cm"¹.

5 .

Herstellungsbeispiel B (Einführung von 3-Substituenten)

Herstellungsbeispiel B-1

7ß-Amino-3-(2,2,2-trifluoräthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure_n p-nitrobenzylester (3)

PbCH₂CONH.

15 U)

HCl-c

20 -

1) Eine Suspension von 1,86 g Silbermercaptid.(1) in 45 ml

Hexamethylphosphortriamid wird mit 0,96 g Natriumjodid versetzt. Mach 50-minütigem Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff wird das Gemisch mit 2,95 g Trifluormethansul-

fonsäure-trifluoräthylester vermischt. Nach 1-stündigeni 25

Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 2:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäure-30

äthylester) gereinigt. Man. erhält 1,03 g Sulfid (2) vom F.

159 bis 16O°C.

2) Eine eiskalte Lösung von 690 mg Sulfid (2) in 22 ml Di-

chlormethan wird mit 675 mg Phosphorpentachlorid und 0,288 35

ml Pyridin versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf -4O⁰C gekühlt, mit 22 ml Methanol verdünnt, 2 Stunden bei 0°C gerührt, mit 0,5 ml Wasser

vermischt und eingedampft. Der Rückstand wird zur Abtrennung von Feststoffen in Diäthyläther verrieben. Die Feststoffe werden in Dichlormethan suspendiert, mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft.

5 Man erhält 562 mg Amin (3).

IR (CHCl₃) y : 33OObr, 1775, 1735 cm"¹.

Herstellungsbeispiel· B-2

' 7ß-Amino-3-(2-fluoräthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-pnitrobenzyiester (4)

.F

20 .

1) Eine Suspension von 2 g Silbermercaptid (1) in 60 ml Hexamethyl·phosphortriamid wird mit 2,95 g p-Toluolsulfonsäure-2-fluoräthylester und 2,02 g Natriumiodid versetzt.

* 25 Nach 4,5-stündigem Belassen bei Raumtemperatur wird das Gemisch in 100 ml Eiswasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft, in Dichlormethan gelöst und mit Diäthyläther zur Abtrennung des Thioäthers (2) vom F. 144 bis 149°C verdünnt. Die Ausbeute beträgt 87,8 Prozent. IR (CHCl₃)^: 3400, 178O, 1720, 1680, I63O cm"¹.

2) Eine Lösung von 1,54 g Thioäther (2) in 38,5 ml Dichlormethan wird mit 0,52 ml Pyridin und 1,207 g Phosphorpenta-

Chlorid versetzt. Nach 2,5-stündigem Belassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -40⁰C gekühlt, mit 38,5 ml Isobutanol verdünnt, 3 Stunden bei 0 C belassen und

zur Gewinnung der ausgeschiedenen Kristalle des Aminhydrochlorids (3) filtriert. Die Ausbeute beträgt 91 Prozent d. Th. IR" (Nujol) / : 3140, 2645, 2585, 1773, 1604, 1600, 1512, 1492, 1460 cm"¹.

3) Ein Gemisch aus 1,186 g Aminhydrochlorid (3), 50 ml Essigsäureäthylester, 1,107 g Natriumhydrogencarbonat und 30 ml Wasser wird bei 0⁰C' gerührt. Die organische Phase wird mit wässriger Matriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Bildung des Amins (4) eingedampft. Die Ausbeute beträgt 94,2 Prozent d.Th. IR (CHCl₃)VA: 3400, 1772, 1726, 1602, 1513 cm"¹. ·

Herstellungsbeispiel B-3

15

7ß-Amino-3-vinylthio-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester (4)

PhCH₂CONH

m 25

U) COOPNB . (2) COOPNfB

PhCH₂CONH

1) Eine Lösung von 9,38 g 3-Enol (1) in 120 ml Acetonitril wird mit 6,57 g Diphenylchlorphosphinat und 2,97 g Diisopropylaminoäthan versetzt. Nach 2-stündigem Rühren wird mit 3,16 g 2-(Benzolsulfinyl)-äthanthiol, 2,19 g Diisopropylaminoäthan und 6 ml Acetonitril versetzt und 2,5 Stunden bei -40 bis -25°C gerührt. Das Gemisch wird in geeiste Salzsäure gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück-

³^ stand wird aus Essigsäureäthylester-Diäthyläther kristallisiert. Man erhält 6,84 g Sulfoxid (2) vom F. 174 bis 176°C.

2) Eine Lösung von 2 g Sulfoxid (2) in 40 ml 1,1,2-Trichloräthan wird 11 Stunden'unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und aus Diäthyläther kristallisiert.. Man erhält 1,38 g Vinylthioäther

5 (3) vom F. 193 bis 194⁰C.

3) Eine gerührte und eiskalte Lösung von 440 mg Thioäther (3) in 15 ml Dichlormethan wird unter Stickstoff mit 358 mg Phosphorpentachlorid und 149 mg Pyridin versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -40⁰C gekühlt, mit 15 ml Methanol verdünnt und 2 Stunden bei 0 C gerührt. Das Gemisch wird mit 1 ml Wasser vermischt, eingedampft, mit Diäthyläther gewaschen, in Dichlormethan suspendiert und mit 10-prozentiger wässriger Matriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Diäthyläther kristallisiert. Man erhält 204 mg Amin (4) vom F. 152 bis 154°C.

20 Herstellungsbeispiel B-4

7ß-_/~2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenamido7-3-cyanomethylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (5)

cooau-t

COOCHPh.

(2)

Cu z NH-

C-CONH-

CH CH-

COOC((.H_g-t

CH₂SCH₂CX

CbzNH·

C-CONH„

COOBa-t

:OCCHPh-

:-conh

I

!I CH

CH

CH₂ COOK

COOH

T) Eine Lösung von 340 mg Brommethylverbindung (2) (hergestellt durch Amidierung des Amins (1) gemäss Beispiel 2) in 3 ml M,N-Dimethylformamid wird bei -70 C mit einer Äthanollösung von Natriumcyanomethylmercaptid (hergestellt aus 71 mg Cyanomethylthiolacetat und Natriumäthylat in Äthanol) versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei -65 bis -70⁰C wird das Gemisch in Essigsäureäthylester gegossen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 3:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt.

Man erhält das Oxid (3) in einer Ausbeute von 57,2 Prozent.

2) Eine Lösung von 690 mg Oxid (3) in 10 ml Aceton wird bei -35°C mit 8Ö3 mg Kaliumjodid und 0,339 ml Acetylchlorid versetzt. Nach 90-minütigem Rühren bei -20 bis -25 C wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das "Sulfid (U) in einer Ausbeute von

1 85,6 Prozent d.Th.

3) Eine Lösung von 550 mg Sulfid (4) in 10 ml Anisol wird bei -30°C mit einer Lösung von 1,24 g Aluminiumchlorid in 5 ml Anisol versetzt. Mach 3-stündigem Rühren wird das Gemisch mit Salzsäure verdünnt und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wässrige Phase wird am synthetischen Adsorptionsmittel HP 20 (Mitsubishi Chemical K.K.) gereinigt und»eluiert. Man erhält die Aminocarbonsäure (5) in einer Ausbeute von 74,4 Prozent d.Th.

Herstellungsbeispiel B-5

7ß-Amino-3-(3 , 3·, 3-trif luor-1 -propenyl )-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (3)

15 - "

S₂CONIL

^CH=PPh₃

... -^.--^.-^ ,.,v (i)--- - COOCHPiI₂ ..-:...- ··. (2) COOC

20 · ^aa*

00CHPh₂

1 ) 4 ml Trifluoracetaldehyd-äthyl-halbketal wird tropfenweise unter Erwärmen auf 165°C zu Phosphorsäure gegeben. Der entwickelte Trifluoracetaldehyd wird bei -78°C kondensiert und in 6 ml Essigsäureäthylester gelöst.

2) Eine Suspension von 1,38 g Phosphoran (1) in 60 ml eines ^⁰ auf -7O⁰C gekühlten 5:1-Gemisches aus Dichlormethan und Essigsäureäthylester wird mit der gemäss vorstehendem^ Abschnitt 1) hergestellten Lösung versetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei -7O⁰C und 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 9:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält Trifluorpropen (2) in einer Ausbeute von 91,Prozent d.Th.

- 65 IR (CHCl₃)V: 338O, 1787, 1722, 1682 cm

-1

3) Eine Lösung von 292 mg Trifluorpropen (2) in 5 ml Benzol wird mit 89 Ul Pyridin und 208 mg Phosphorpentächlorid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 5 ml Methanol verdünnt. Nach 15-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, neutralisiert, und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Mafi erhält das Amin (3) in einer Ausbeute von 65 Prozent d.Th.

Herstellungsbeispiel B-6

7ß-Amino-3-difluörmethylthi0-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl methylester (7)

N"

· \

(1)

PhCH,CO

CK₂Ph'

-NCHOK I COOCHPh₂

SA-

(a; COOCHPh₂

PhCH₅CONH^ .

NC = PPh_{3 {k)} .0^—7 COCH₂SGHF₂

COCCHPh₂ C=PPh₃.

COOCHPh-, .

(3)

• (5)

PhCH₂CONH

H₂N.

(6)

IH₂SCHF₂ Ο· COOCHPh₂

1) Eine Suspension von 22,8 g Glykolat (1) in 300 ml Dichlor· methan wird innerhalb von 24 Minuten bei -20 bis -23°C mit 4,63 ml Pyridin und 4 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 10-minütigern Rühren bei -20⁰C und 30-minütigem Rühren bei 0 C wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird mit 4,63 ml Pyridin und 13 g Triphenylphosphin versetzt. Nach 2-stündigem

Rühren bei Raumtemperatur und 2-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Gemisch mit Wasser gewaschen und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 2:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält

5 20,13 g Phosphoranilidenester (2).

2) Eine Lösung von 16,65 g Phosphoranilidenester (2) in 80 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 5,87 g 99-prozentigem Silberperchlorat-monohydrat in 19 ml Wasser und 7,96 ml 60-prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach 1 rstündigem Rühren wird das Gemisch mit Dichlormethan und geeistem Wasser verdünnt. Die organische Phase wird gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung des Silbermercaptids (3) eingedampft.

3) Eine Lösung des Silbermercaptids (3) in 100 ml Hexamethylphosphortriamid wird mit'3,95 g 1-(Difluormethylthio)-3-chioraceton (4) und 3,55 g Natriumjodid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird gewonnen,' mit Wasser gewaschen, getrocknet -und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 1:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) unter Bildung des Ketons (5) gereinigt.

Das vorstehend erwähnte 1 -(Difluormethylthio)-3-chloraceton (4) kann gemäss folgender Reaktionsgleichung hergestellt werden:

30 .CHF₂SCH₂COCl > CHF₂SCH₂COCH₂Ci (4)

Eine aus 20,6 g N-Nitrosomethylharnstoff hergestellte Lösung von Diazomethan in 200 ml Diäthyläther wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten unter Eiskühlung mit einer Lösung von 10 g Difluormethylthioacetylchlorid in 20 ml Di-ο

äthyläther versetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei 0 C und 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch unter Kühlung mit Eis innerhalb von 30 Minuten mit Chlorwasser-

stoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ei'swasser verdünnt- Die Ätherphase wird gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und destilliert. Man erhält die Verbindung (4) aus der Fraktion vom Kp. 52 bis 53°C/1 Torr als farblose Flüssigkeit.

4) Eine Lösung von 8,388 g Keton (5) in 200 ml Toluol wird mit 180 mg Hydrochinon versetzt und 14 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Mach Abdampfen des Toluols wird das Gemisch ¹^ durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 2:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 4,42 g Cephemverbindung (6)

NMR (CDCl₃)Ci: 3,58 (s, 2H), 3,73 (s, 2H).

¹^ 5) Eine eiskalte Lösung von 4,42 g der Cephemverbindung (6) in 80 ml Dichlormethan wird mit 1,35 ml Pyridin und 3,17 g Phosphorpentachlorid versetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei 0 C und 90-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf -45 bis -55°C- gekühlt, mit 110 ml kaltem Methanol vermischt, 30 Minuten bei 0 C gerührt, mit Eiswasser verdünnt und neutralisiert. Die organische Phase wird gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 2:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) ge-

²⁵ reinigt. Man erhält 2,686 g Amin (7). NMR (CDCl₃) S : 1,73 (brs, 2H) ppm.

tabelle¹ 1(1) Ester

Ql 2 COOR³ COOR⁸

f

Nr

eis s trans

R0

Il

R3

R5

H

R6

IR(QlCl.) ι/1 cm"1

NHR(CDCl,) S '- ppm

Bei- . spiel Nr.

1

Il

Me

H i

Il

nicht bestimmt

3,70-4,30(111, 411), 4,13, 4,16(2xs, 311), 5,56, 5,62(2xd, J=511z, 111), 6,20, 6,26(2xd, J=SlIz, 111), 6,66-6,83(m, 111), 6,90, 7,26(2xt, J=91!z, 111), 7,06, 7,13(2x3, 111) [D, O].

3-1)

2

eis

Il

He

Il

BH

17875 1731, 1680, 1280,

3, 35-3, 47(m,\ 211), 3,58(d, J=BlIz, 211), 3,70(3, 311), 4, 98(d, J=51 Iz, 111), 5,44(brs, 211),; 5,95, 6,04(dd, Jj=SHz, J1=OIIz, 111), 6,47(s, 111), 6,61(t, J=BIIz, Ul), 6, 56-6, 66(m, 111), 6, 95(s, 111), 7,24-7, 48(m), 8, 56(d, J=9IIz, 111).

4-4)

I co VO I

3

trans

11

He

Il CFiCOOlW-SaIz

BH

1785, 1730, 1678, 1280,

3<40(d, J=BHz, 211), 3,35-3.47(m, 211), 3, 68(s, 311), 4,92(d, J=51lz, Dl), 5,59(br3, 211), 5.94, 6,03(dd, J,=51lz, J1=QIIz1 111), 6,48(s, 111), 6,53- 6,63(ra, 111), 6,90(s, ill), 7,14(t, J=BHz, IH), 7.23-7,45(m, 1011), 8,65(d. J=QHz, Ul),

4-4)

4

eis

II

BzI

Il CF1COOU -Salz

II

3270, 177Oj, 1735, 1722 [Nujol],

3, 44(d, J=7, 511z, 211), 3, 54-3, 67(m, 211), 5,10(0, J=5llz, 111), 5,17(s, 211), 5,80, 5, 89(dd, J,=51lZ; J,=811z, 111). 6,40(S, IH), 6, 42-6, 59 (m; 211), 7,41 (s. 511), 9J39(d/ J=BHz, 111) [CD1SOCD,],

3-1)

5

trans

BzI

Il

3280, 1772, 1735, 1725 [Hujol].

3,54-3,69(ηι, 411)j 5,15(d. J=5llz^ 111), 5,15(3, 211), 5,78, 5,88(dd, J1=S Hz, J1=BHz, IH), 6,45-6,53(m, 111), 6,, 66(s, IH), 6,78(t. J=7.511z, III). 7,40(s, 511), 9,25(d, J=BIIz, 111) [CD,SOCD,].

3-1)

Tabelle I (1)

(Nr /2)

Nr	eis' trans	R0	H	R3	R5 _ "·	R"	IR(PlCl,) V- cm"1	NMU(CDCl,) Ji ppm	Bei spiel Nr.
6	eis	U	BzI	H :	BH	1782, 1722, 1670, 1278.	3,32-3,46(m, 211), 3,62(d, J=81lz, 211), 4f 95(d, J=511z, 111), 5,13(3, 211), 5,31(UrS, 211), 5,92, 6,02(dd, J1=SlIz, J,=flllz, Hl), 6,46(3| UI), 6,53- 6,6l(m, III), 6,63(t, J=811z, 111), 6,94(s, III), 7,21-7,47(m); 8,67(d, J= BHz, 111). v	4-3)
7	trans	Chz	BzI	U	BH	1780, 1721, 1670, 1280.	3,30-3,45(R1, 411), 4,88(d, J=5Hz, 111), 5,ll(3, 211), 5,52(br3, 211), 5^ 92, 6r02(dd, :J,=5Hz, J,=8llz, 111), 6, 4l(s,. HI), 6,50-6,65(m, III), 6,88(3, 111), 7,15(t, >7,5llz., 111), 7,16-7, 48(m), 8,61 (ψ J=81lz, III).	4-3)
8	1 : 4	Cbz	BzI	H	H.	nicht bestimmt	3,00-3,90(m,411), 4.96, 5,00(2xd, J=5Hz,lll), 5,13(3,211), 5,23(s,2H), 5.73- 5,88(m. IH), 5,76, 5,86(dd, J,=51lz, J,=9llz,lH), 6, 50-6/60(ni, IH), 6,93(s, IH), 7,ll(t,J=811z,lll), 7,33(a,5ll), 7,36(3,511) [CDCl3 -CD3 OD].	2-7),14), 3-1).
9		Cb(Z	BzI	11	H	3160, 1775, 1720, 167O1, 1630.	3,34-3,50(m, 411), 4,95(d, J=SIIz, "IH), 5,13(s, 211), 5,23(s, 21l)> 5,80(d, J=5llz, III), G, 48-6,60im, 111), 6,94(S, 111), 7,03-7^0((W, llll).	2-7), 14), 3-D,
10	trans	Cbz	t-Bu	H	BH	3330, 1775, 1725, 1670, 1630. 162-164'C.	1,34(3, 911), 2,58-3.26(m, 411), 4,70(d, J=OHz, 111), 5,07, 5,51(ABq, J=I311 ζ, 211), 5,68, 5,76^d, J =51 Iz7 J =8Hz, HI), 6,30-6,39(ιη, III), 6,61(3, HI ), 6,75(s; 111), 7,10~7,57(nV 1511), 7,67(d, J=81Iz, 111).	2-0,15), 5-1), 6-l),3).
11	1 : 4	BzI	II	BlI	3340, 1775, 1725,. 1670 .	3,04(s; 211), 3/6-4, l(m; 21t), 4,58(d, J=51b, Ul), 4,8-5; 6(m, 411), 5,68 (O1 J=5IIz; 111),' 6r25(m, 111), 6,59, 6,67(2x9, Hl)j 6,63(sf 111)^7,0-7,9 (m, 2211).	2-0,15), 21), 6-0,

Tabelle I

Nr	eis: trans	R0	R3	Rs	11	BIl	IR(ClICl,;) V' ·- CnT1	NHR(CDCIi) S · pp.n : k :	spiel Nr.
12	trans	Cliz	BzI	II	BH	3830, 1780, 1725, 1675, 1630. p. 131-133'C.	2,68-3,36(ιη, 4ΪΙ), 4,69(d, J=51tz, 111), 4,98(s, 211), 5,03, 5,46(ABq^ J=1211 z, 211), 5,65, 5,74(dd, J =5Ilz, J =8llz, 111), 6,29-6,40(m, 111), 6,60(s, 111 ), 6,64.(3, 111), 7,10-7,47(m, 1511), 7,63(d, J=BlIz, 111).	2-5),21); 6-2); 7.
13		Cbz	MeBzI	H "	BH	3340, 1775, 1725, 1670, 1630, 1560,	2,30(S, 311), 2,70-3,. 37 ((m, 411), 4,7HdZj=OHz, 111), 4, 95(d, 211),, 5,04, 5,49(ABq/ J=12llZ; 21l)v 5,67, 5,76(dd, J1=OIIz, J,=8Hz; 111), 6,30-6,40(m, 111), 6,62(3, 111), 6,69(3; 111), 7,05-7,47(m, 2011), 7, 66(d, J=811z, 111).	2-7)
14		Cte	Pl(B	H	BH	3325, 1770; 1720, 1665, 1625, 1605, 1505, 1400,	2,60-3,65(In, 411); 3,74(3, 311), 4,67, 4;75(2xd, J=OIIz1, 111), 4,86-5,53(m, 411), 5,65, 5,73; 5,73, 5,82(2xdd, J,=5llz,J,=7llZ; 111), 6,25-6, 50(m, 111), 6, 59-6, 95(m, 4; 511), 7, 05-7, 50(m,; 18, 511), 7,65, 7,.90(2Xd, J=711z, 111).	2-15), 18).
15	trans	BOC	BzI	H	BIl	3400, 3330, 1773, 1720, 1668, 1278, 1152,	l,50(s, 911), 3v16(d; J=4, 5Hz, 2LII)> 3,29(d, J=811Z; 2H), 4,73(d, J=5Hz/ IH)9 5,04(3,, 211); 5,68, 5,77(dd, J,=511z, J,=7,511z, 111), 6,35(t, J=4,511z, 111), 6,64(s, 111), 6,7l(s, 111), 7,17-7.48(m), 7,79(d, J=7,5Hz, 111).	2-23)
16	eis	BOC	BzI	H	H	3410, 3340, 1780; 1725/ 1675; 1282, 1154,.	l,53(s, 911), 3,15-3,37(m; 211), 3.86(d, J=711z, 211), 4,85(d, J=5llz, 111), 5.,17(s, 211), 5,82, 5,9l(dd. J1=SHz., J1=SIIz, 111), 6,43-6,54(m, 111), 6,70 (t, J=71lz, 111), 6,79(s, 111), 6,83(3, HI), 7,15-7,49(m), 8^14(d, 111).	2-23)
17		HCO	H	H	BIl	nicht bestimmt	5f02(d, J=5Hz, III), 5;86(d; J=5Hz} 111), 6,54-6,64(In, 111),- 7,O4(t, J=81Iz, 111), 7,16(s, III); 8,51(s; 111) [CDCl,-CD,OD].	3-1),2), 3).
18	trans	HCO	t-Bu		3420, 1770; 1715; 1665, 1625;	l,39(s, 911), 3,12(brd/ 21I)y 3,27(d, J=71lz, 211), 4,67(df J=511z, 111), 5,74; 5,83(dd, J1=SlIz. J1=BHz1 111), 6,29-6.38(m, 111), 6,62(s, 111), 6,83 (s, 111), 7,20-7,47(m, Uli), 7,68(d„ J=SHz, 111), 8,.5Ks, 111).	2-18)

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Tabelle I (1) Ester

(Nn. 6)

	Nr	eis = trans	R0	R3	R5	R"	U	j !IR(aiCl,) V- 1 cm"1	NIlR(CDCl,) Ji ppm	Bei- , spiel Nr.
	30		Cbz	BzI	ai=aiooot-Bu (E)	BH	3170; 1780, 1730,/ 1613, 1302, 1229 [NuJoI].	1,49(3, 911), '3?3-4,2(m, 411), 5,03, 5707(2xd, J=4,511z, IH), 5y14(s, 211), 5,23(s; 211), 5782(2xra, 111), 5„96(d, J=1611z, 111), 6,65(m, 0,511), 6,91(s, 111), 7,0-7,5(ιη· 10.,5H);, 7,86(d, J=I(JlIz, 111).	3-1)
	31		Cbz	BzI	0I=QlCF3 (5E=2Z)	BH	3330, 1775, 1725, 1675, 1620.	2,7~3,6(m,, 4H); 4,75-4,95(Ri, 111), 4,95-6,0(Di, .611), 6,4~6,8(m, 21l); 7,05- 7, 85(m, 2311). '<	2-16)
Γ	32		Cbz	BzI	ai=aicFa (ζ)	H	3325, 3390, 1775, 1725, 1672, 1625.	2,7-3,8(m, 411), 4,8-5,9(Di, 711), 6,55-6,85(m, 310/7,0-7,7((Bi, 2211).	2-16)
cn I	33 34	1 : 2 eis	Cbz	BzI	ai,N©Csii6Ci0	BH	nicht bestimmt	3,16, 3,68(ABq, J=181lz, 211), 3,51(d; J=8Hz, 211), 5,12(3,211), 5,28(3,211), 5,20(d, J=5Hz, 111), 5>82(d? J=511z, 111), 5,37, 5,76(ABq, J=201lz, 211), 7,00. 7,15(2X3, 111), 7,35(s, 511), 7,42(s, 511), 6,8~7,5(rar 111), 8,0-9,3 (m, 511) [CDaOCKDaCOCDa-DzO].	2-30)
	Clxz	BzI	QI2 OHe	3390, 1780, 1728, 1675, 1304, 1168, 1092.	3;16(s, 311), 3v25(s, 211), 3,54, 3,68(ΑβΤβΐ:}β V%X, J,=19,211z. J1= 711z, 211), 4,14,4,28(ABq, J=IS5SHz, 211), 4,9Kd,, J=4,51lz, 111); 5,12(s, 211), 5,16, 5,34(ABq, J=1811z, 2H); 5,65(dd, J,=4,51Iz, J,=8,(5Ilz, 111), 6,62 (t, J=7Hz, lll)?6.,75(s, 111); 6,79(s; 111), 7;23-7;40(m, 2111), 8,10(d, J= 8,511z, 111). : ί '	2-9)

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Tabelle I (1) Bister . .

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48 49	trans	Cbcz	BzI	HeN-H dl 2 S-Ml-N	BH	1785, 1730, 1675.	2,9B(d, J=BHz, 211), 3,23(s, 211), 3,76(s, 311), 3,98, 4,52(ABq, J=I4Hz, 211), 4,80(d„ J=51lz, 111), 5,06(s, 211), 5,10(s, 211), 5,40(dd, J.=511z, J,= 611z, Ul), 6,52(a, Ul)9 fi,77(s, 111), 7,08(t, J=811z„ III), 7,1-7,6(m, 2011), 7,77(d, J=6llz, UI).	2-29)
50		Cbz	BzI	OMe	BH	3325, 1760, 1715, 1670, 1625 .	1,98, 2,69(ABq, J=I611z, 211), 2,76-4,0l(m, 211), 3,52(s, 311), 4,92-5,54(Hi, 611), 6,66(s,< 111); 6,88(s, 111), 7,01-7,50(m,, 2111).	2-15)
51		Cbz	BzI	OSO1He	BlI	3340, 1785, 1735, 1675, 1630.	2,65-3,75(m, 211), 2;94(s,. 311), 3,5l(brs, 2H)7 4,86(d; J=511z, 111), 5,03 (s, 211), 5,02, 5,49(ABq, J=ISIIz9 211), 5,61, 5770(s, 211), 5,02, 5,49(ABq, J=13llz, 211), 5,61, 5.,70(dd, J,=51lz, J1=SlIz, 111), 6,50, 6,53? 6,60(3Xs, 211).	2-12)
52	1 : 2	Cte	BzI	Cl	BIl	3350, 1785, 1740, 1685, 1635.	2,64-3,95(m, 211), 3,37(brs, 211), 4,78, 4,80(2> <d, J=611z, 111), 4,94-5,13 (m, 211), 5,00, 5,10(2X3, 211), 5,58(dd, J1=OlIz, J1=KIz, 111), 6,55-6,67: 6,95-7,50(2xm, 2311).	2-28)
53		BOC 2-Cephei	BzI m -ISO	Cl neres	PNB	1778, 1745, 1727, 1675, 135O7 1150.	l,52(s, 911), 3,3,8(d, J=81lz, 211), 4,89(d, J=2Hz. Ill), 5,l3(s, 211), 5,28 (d, J=41lz, 111), 5,3l(s, 211), 5,43, 5,5l(dd, J,=41lz, J,=7Ilz, Hl), ö^öid, J=21lz, Hl), 6,93(3, 111), 7,18(t, J=OHz9 111), 7,33(s, 511), 7,52(d, J=81lz, 211), 8,20(d, J=7Ilz, Hl), 8,23(d, J=81lz, 211), 8,99(brs, 111).	2-24)
	ücCbz	HcBzI	SQIzQI2F	PNB	3340, 1780, 1732, 1676, 1620, 1606.	2,32(s, 611), 2,7-373(m, 411), 3,39(s, 211), 4,49(dt, J,=471lz, J,=6Ilz, 211), 4,82(d; J=4llz, 111), 5,02(s, 211), 4,68, 5;48(ABq, J=19Hz, 211), 5,2l(s, 211), 6,83(s, 111), 7,0-7,3U, 911), 7.;46(d, J=9llz, 111), 7,67(d, 811z, Hl), 8,14(d, J=9llz, 211)	2-17) .

Tabelle I (1)

Ester - (N_n.

eis: trans

R0

R3

R5

R0

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1757, 1630,

1770, 1670 .

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S · ppm

4,7-5,8(m, 811), 5,

6,82(s, 111), 7,0-7,7(m, 1211), 7,45,

Bei spiel Nr'.

54

MeCbz

HeBzI

SdI2ClI2F

BU

3345, 1672, 1528.

1775,

1775,

1730, 1557,

2,26(s, 611), 2,1 211), 4,8-4,5(W7

3,43(s, 211), 4,75-

2-5) .

55

1 : 1

Cbz

BzI

SaI2CFa

PNB

3330, 1665.

3170br 1775, 1670.

1725,

2,8~3,7(m, 611), 8,15(ABq, J=91Iz,

~2,7(m, 211), 2,7~3,3(m, 411), 4;3l(dt, J1=OlIz, J,=46llz, 611), 6,65(3, 111), 6,80(s, 111), 7?0~7,7(m, 2111).

9-8,0(m, 2611).

2-22)

56

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Tabelle I (2) Ester . ; :;.:

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8	exo	Cbz	H	X3ftte	BzI	H	BH	3390, 1785, 1725, 1690sh.	1,74, .1,79, 1,90, 2,00(4x3, 311), 3,l-3,4(m, 211).	2-21)
9	eis	CbK	H	(ClI2 )j	BzI	H	BH i	3325, 2900, 1770, 1720, 1660, 1620, 1520, 140O9 1280 .	l,75(m, 211), 2,30(m, 411), 3,25(m, 211), 4,80(d, J=6,011z, IH), 5,08(3, 411), 5,75(m, IH), 6,32(m, 111), 6,6l(s, 111), 6,78(s, Ul), 6,90(m, IH), 7,30(m, 2111).	2-21)
10	trans	Chz	H	(αϊ 2 )3	BzI	H	BH	3325, 2910, 1770, 1720, 1660, 1620, 1520, 1400, 1280 .	l,70(m, 211), 2,22(m, 411), 3,ll(m, 211), 4,65(d, J=61lz, 111), 5,02 (s, 4H), 5,70(m, IH), 6.,30(m, IH), 6,48(a, III), 6,60(s, IH)7 7,00(m, Ul), 7,30(m, 2111).	2-21)
U	eis	BOC	H	XHe 2	BzI	H	BH	3390, 1780, 1720, 1665.	1,52(3, 1511), 3,1-3,7(111, 211), 4,9l(d, J=511z, 111), 5,13(s, 211), 5,87(dd, J,=5Hz, J,=811z, 111), 6,45(s, 111), 6,54-6,64(Hi, IH), 6,'82(s, Ul), 6,94(s, 111), 7;l-7,5(m, 1511).	2-6)
12	trans	DOC	H	XHa2	BzI	H	BH	3400, 3340, 1780, 1720, 1665.	l,34(s, 3H), 1,36(3, 3H), l?52(s, 911), 3,09(d, J=4Ilz, 211), 4,50, 4,78(ABq, J=12Hz:, 211), 4,67(d, J=5Hz, IH), 5,62(dd, J,=511z, J1= 8Hz, 111), 6,32(t, J=41lz, Ul), 6,51(3,· IH), 6,6l(s, IH), 7,ll(s, 111)? 7,1-7, 5(m, 1511).	2-6)
15	3 : 2	Chz	Cl	-	BzI	BH	3400, 1780, 1720 .	nicht bestimmt	2-1)

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- 08 -

Tabelle I (3) Ester

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	1	eis	SO α	U	au	u	11	1795, 1725, 1670? I	3,1-4,12(ra, 211), 3,57(d, J=711z, 211), 4,54(d, JMSIIz, 111), 5,07(s, 211), 5,lB(s, 211),1 5,61(dd, J,=5llz, J,=71lz, 111), 6;3-6;4(m, IH), 6,60(t, J=711z, IH), 6,85(s, 111),· 6,88(s, 111), 7,l~7,5(m, 2011), 8,53(d, J=711z, IH).	2-20)
I	2	trans	SO α	II	au	u	H	licht bestimmt j-	2,9-4,15(m, 411), 4745(d, J=511z, IH), 5,06(3,211), 5,10, 5,30(ABq, J=I2Hz, 211), 5,47(dd, J,=51lz, J,=7llz, 111), 6,2-6,4((H, 111), 6,77(s, 11I)? 6,82(3, IH), 7,11 (t, J=81Iz, 111); 7,l-775(m,'20H), 8,03(d, J=7llz, 111).	2-20)
OD I	3	trans	SO H	H	au	U	ai 2 sai2cN	1800, 1720, 1670.	3,0-3,9(m, 211), 3,37(d, J=71lz, 211), 4,36(d, J=511z, Hl), 5,lO(s, 211), 5,18(s, 211), 6716(dd, J,=5llz, J,=91lz, IH), 6.,3-6,4(m, ΠΙ), 6,84(s, 111), 6v92(s, 11I); 7,l-7,5(m, 2111), 9,50(brs, Hi), 9;56(d, J=9llz, IH).	2-20)
	4		SO	U	ClI 2	U	ahsAs'N	3200, 2245, 1800, 1720, 1672, 1615, 1550 .	2,81(s, 211), 3,34(d, J=71lz, 211), 3,60(s, 211), 3,24, 3,79(ABq, J=17Hz, 211), 4,52(d, J=SHz, 111), 5,08(s, 211), 5,14(s, 211), 6,15(dd, J,=51lz? J1=IOHz,, 111), 6778(s, HI), 6,94(s? 111), 7,l~7,5(m, 2011), 9,54(d, J=IOlIz, 111), 9,67(brs; 111).	2-11), B-4
	5	1 : 1	SO	H	aii	y ·	1800, 1722, 1668.	2,29(s, 311), 2730(s? 311), 3,27, 3,80(ABq, J=I8Hz, 21I)9 3731, 3,40(2^d5 J=811z7 211), 4,00(bra, 211), 4,50(d, J=511z, 111), 5,07, 5,11(2x3, 41I)5 6,08, 6,19(dd, Ji=IOHz, J1=HIz, Hl), 6,81(3, 111), 6,83(s, Hl), 6,97-7,43(m, 1911), 8,33(s, Hl), 9,43(brs, 111), 9?71(d, J=IOHz, 111).	2-11)

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Tabelle II (1). Carbonsäuren

Il 2

CIl CIIiCOOR³

Mr ι	eis! . trans	R3	R5	Il	R"	Il	IR υ : cinT1 ;	' NMR , ff·« ppm :.<:	Bei spiel Mr.
1	I : 1	Il	Il (HCl -Salz	H	1763, 1705/1630 [KBr].	3,22(d, J=71lz, 111), 3,'42(d, J=71lz, 111), 3;60(s, 211), 5,07, 5,ll(2xd, J=SIIz, IH), · 5,81(d,: J=51lz, IH)1 1 6,31, 6,57(2Xs, 111), 6.,3~6,8(m, 211) [CD1COCD1-CD1OD-D1O].	3-1 )y 4-1), .
2	els	II	Il	H	3425, 3300, 3260, 1760. 1715, 1657, 162On 1548 [Nujol]	3,31(d, J=71lz, 211), 3.,54-3,63(LrS, 211), 5,2l(d, J=51lz, IH), 5,79(d, J=5Hz, 111), 6,54 -6,83(m, 211), 6,63(a, 111) [CD1SOCD1-CD1OD]. '	3-D, 2); 4-1), 2), 9,
3	eis	H	He	H	3580, 3260, 1770, 1700, 1650, 1572, 1546, 1362 [Nujol]	3,68(d, J=81lz, 211), 3.?93(ATeil/voK!aX. J1=S5SHz, J,=20Hz, 111), 4,13(B. j V°ABX, Ji=3,51lz, J,=20Ilz, ΠΙ),! 5,65(d, J=51lz, Hl), 6,30(d, J=5llz, 111), 6.78(5e±l vonAIiX( J,=3;51lz. J,=5,511z, ΠΙ)', 6?95(^ J=8IIz,; 111), 7,05(s, Hl) [NallCO.-D.O]. ü' l	1-4), 3-1), 4-1), 8,
4	1 :. 1	Il	αι=αΐ2	Il	1760, 1710, 1630 [KBr].	2,13(s, 311), 3,39(d, J=71lz, 211), 5,03(d, J=4,511z, HW) v5,08(d, J=4Hz, ^H), 5,73(dy J=4,5Hz), 5,76(d, J=41lz, ^H), 6,43, 6,54(2xs, HI), 6,61, 6,94(2Xt, THz, 111) [CD1SOCD1-Cd1OCKDCI1].	1-4), 3-2), 4-2),
5	1 : 1	II	Ql=QlCN (Z)	H	3280, 1760, 1630 [Nujol].	3;66(d, J=81lz, 211), 4,10(brs, 211), 5,62~5,96(m, 311), 6,16, 6,22(2> <d, J=41Iz, 111), 6,85~7,46(m, 311) [D1O].	1-4), 3-2), 4-2),
6	1 : 1	U	3195, 2205, 1764, 1611 [Nujol].	3,3~4,2(m, 411), 5,08, 5,15(2xd, J=4,51lz, IH), 5,26(d, J=121lz, IH), 5,63, 5,71(2Xd, J=4,5Hz, IH)7 6,35, 6,43(2xs, Hl), 6,53, 6,78(m, 111), 6?98(d, J=121lz, HI) [NoIICO,- D,0].	1-4), 3-2), 4-2),

Tabelle II (1) Carbonsäuren

(Nr. 2)

Nr	eis: trans	R3	R5	R"	H	IR υ :, cin"^ :	NHR S ': ppm ι ι ' ; : . ' . . ι : ; . ' ·· :i . !:	Bei spiel Nr.
7	1 : 1	11	QI=QlCOOl! (E)		3267, 1770, 1612,	2,8-3,4(m, 211), 3142,3,72(ABqvJ=14,5llz, 211), 5.,1O, 5,15(2xd, J=4,51lz, 111), 5,63,	1-4),
					[Nujol]..- . ,	:5,69(2xd, J=4,51lz, 111), 5,90(d, J=161lz, 111), 6,36, 6,76(2Xra„ 111), 6,45, 6,53(2*s,	3-2),
				Il		III), 7,23(d, J=1611z^ IH)[NaIlOO1-D1O].	4-2),
8	1 : 1	Ii	Ql=QlCF3		3340, 1770, 1708.,	3,67(d, J=7,Bllzn 2ll), 3,75-4,3(m., 211), 5,67, 5.,73(2Xd7 J=4,511z? 111), 6,15~6,70(m,	1-4),
			(12:2E)		1640, 1530 [KBr]. ;	211), 6,96, 7,24(2xt, 7,811z, 111), 7,05, 7,13(2x3, 111), 7,20, 7,68(2xd, J=IOlIz, J=	3-2),
				H		16,5Hz, 11I)[NaIlCO1-D1O]	4-2),
g	1 : 1	H	Ql=QlCF3 (Z)		3360, 1772, 1708,.'	3,68(d, J=?^, 211), 3,99, 4.,19(ABq, J=l8Ilz, 211), 5718, 5,73(2^d, J=4,5Hz, 111),	1-4),
					1655, 1628, 1532	6,17, 6,27(2xd, J=4,511z, Ul), 6,l~6,7(m, IH), 7,05, 7,34(2><t, 7,811z, 111), 7,07, 7,15	3-2),
				Θ	[KBr]. . : '	(2X3,' 111), 7,23(d, J=12,811z, 111) [NaIlCO1-D1O].	4-2),
10	1 : 2	II	CH ζ H©C 8 H 6		3380, 1770, 1620,	3,66, 4,08(ABq, J=IBlIz, 211), 3,78(d, J=BlIz, 211), 5,66, 5,7l(2xd, J=511z, 111), 5; 80,	3-7),
					1525[KBr] .	6,00(ABq, J=15Ilz, 211), 6,20, 6,26(2><d, J=51Iz, 111), 7,11, 7,24(2> <3, 111), 6^8~7,5(m_,	4-2)
				U		111), 8,4-9,5(m, 511) [D1O].
H	2: 3	11	QI2 OHa		3l70brf 1760, 1622 [Nujol] .	nicht bestimmt ;	1-4), 3-2),
				Il			4-2),
12	3:5	11	Ql 2 OCOHg		3275, 1770, 1720,	2,75(s, 311), 3^70(d, J=81lz, 211), 3,86., 4,13(ABq, J=IBHz, 211), 5,60,, 5,70(2xd, J=OHz,	1-4),
					1630 [Nujol] .	111), 6,22^ 6,28(2> <d, J=6Hz, Hl), 6,98, 7,38(2xt, J=BIIz, 111), 7,07, 7,16(2xs, 111)	3-2),
					[NuIlCO1-D1O]	4-2).

Tabelle II (1) Carbonsäuren

(!Nr. 3)

	Nr	eis! trans	R3	R5	R"	H	IR υ : cm"»	NUR S ' ppm ; , . . :	Bei- spiel Nr.
	13	2: 3	11	ClI 2 OCONlI 2	Na	3250, 1760, 1720, 1700 [Nujol]. ;	3,66(d, J=JBIb, 211), 3,83, 4.,08(ABq, J=18Hz, 211), 5,12, 5,31(ABq, J=I211z, 211), 5,61, ; 5,67(2xd, J=411z, III), 6,19, 6,24(2xd, J=4llz, 111), 7,00, 7,14(2*3,'Ul),"6,95, 7,36 (2xt, J=BlIz, 111) [NoIlOO,-DiO].	1-4), 3-2), 4-2),
	14	1 : 1	Na	ClI 2 SMe	11	3370, 1755, 1590, 1525 [KBr].	2,46(3, 311), 3,67(d, J=81lz, 211), 3,7~4,3(m., 411), 5,62(d, J=OlIz, ;£ll), 5,66(d, J=41Iz, ^H), 6,12(d, J=Hb, JiII), 6,17(d, J=41b, ^H), 6,94, 7,35(2*t, J=SlIz,. 111), 7,05, 7,14(2xa5 ,11I)[DiOl. ,/.,., , . ,	1-2), . 3-2), 4-2), j
I t—	15		11	CIl 2 SCH 2 CN	Il	3300, 2240, 1765, 1625, 1530[NuJoI].	3,68(d, J=811z, 21I)7 3,91, 4,20(ABq, J=1311z, 211), 4,0l(a. 211), 4.,20(S, 211), 5,65, 5,71(2xd, J=5lb, 111), 6.,19, '6.,23(2Xd, J=OlIz., Ul), 6,97, 7,38(2xt, J=SHz91IH), 7,07, 7n15(2><3, 111) [NnIIOOi-DiO]. , . ".'.'.	1-4),: 3-2), 4-2),
CXJ I	16		11	Öl 2 SCIIF 2	Ha	3275br, 1765, 1660 sh, 1625 [Nujol].	nioht bestimmt	1-4), 3-2), 4-2),
	17	2: 3	Na	αι 2 s-^<—ν	Ha	1748 [Nujol].	3,67(d, J=81lz, 211), 3,65-4737(m, 211), 4,50, 4,71(ABq., J=21Hz) 211), 5.,54, 5.,59(2Xd, J=4,51lz, 111), 6,09, 6,l5(2xd, J=4,51lz, Hl), 6,95, 7,35(2xt, J=8llz, 111), 7,04, 7,14 (2x3. Ill), 8,41(s, 111) [D1O].	1-D, 3-2), 4-2),
	18	3: 5	Na	au s-^ s-N	1770, 1662, 1630 [KBr] .	3,60, 3,69(2xd, J=71b, 211), 3,91-4,10(m, 211), 4,17-4,4l(m, 211), δ',04., 5,6l(2*d, J=5 Hz, 111), 6,10, 6,17(2xd, J=511z, Ul), 6,93, 7,33(2xt, J=711z, 111), 7,03, 7,12(2*s; Ul), 9,15(3, HI) [Na-;/t ι.-DiO]. ^I 7,-	1-1), 3-2), 4-2),

Tabelle II (1)

4)

^: ill- : j . I.

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5,64, 5770(2xd,

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3,69(d, J=BlIz4 211), 4,07(ABq, J=171lz, 211), 4

40(2Xt,

J=BlIz, 111), 7,

, J=14Hz, 211),

03,.7,13(2xs, III),

» 6,61,

6,93(2xt7 J=BIIz, 11I)[CD1SOCD1-

, 7,10, 7,16(2xs,

1-0, ;

1529,

1367

[KBr].

4Hz, 111), 6,18, 6,20(d, J=41lz, 111), 6,98, 7?

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211), 4,67(ABq,

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3,18(a, 311),; 3,68(d, J=811z, 211), 4,03(ABq, J

111), 6

,91, 7,37(2xt,

J=811z, 111), 7,01,

, 7,37(2Xt, J=BIIz, 111)

1-4), ,

1523,

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[KBr].

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3-2),

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4-2), !

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, 7,38(2Kt, J=BIIz, 111)

, 7,04, 7,l3(2xs,

1-4), j

1511,

1382,

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J=4Hz, III), :6Ί14, 6,19(2xd, J=41Iz, 111), 6,97

3-2),

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[KBr].

111) [NqIIOO1-D1O]. ;

,65(ABq

4,87, 5,01 (2X3,

4-2),

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1615,

:3,68(d, J=811z, 211), 4,06(ABq, J=ISlIz, 211), 4

211), 5,58, 5,62(2xd, J=411z, 111), 6,14, 6,19(2xd, J=411z, 111), 6,70-7,50(m, 111), 7,04,

1-4),

1528,

1361

[KBr] .

7,13(2X3, 111) [NaIlOO,-D,O].

3-2),

1

McN--N

H.

3,37(d, J=BlIz, 211), 3,69(a, 211), 3,95(s, 311)

4-2),

23

1 :

H

σι 2 S^-TtWi

1765,

1710,

1630

111), 5,82(d, J=511z, 111), 6,4I7 6,53(2x3, 111)

1-4),

[KBr].

CD.OD-CDCl,].

3-6),

5

OHe

H

3,68, 3,72(2xd, J=8llz, 211), 3,73-4,25(in, 211)

24

3:

H

3275,

1760,

1620

J=HIz, 111), 6,00, 6,05(2*d, J=61lz, 111), 6,97

1-4),

[NuJoI].

11I)[NoIICO1-D1O].

3-2),

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- 68 -

Tabelle ·Ι·Ι (2)·-νη. Carbonsäuren

a N-^S

pi¹ 0 R^SCOOR

R⁶

	ciss trans	R1	RJ	-	H	R5	Me	R"	IR (KBr) υ: 1 cm""1	.; HMR δ": ppm	Bei- spiel Mr
1	eis	U	—	Il	αι=αι 2	Il	nicht bestimmt	2,17(s, 3H)7 5J,08(d/ J=4,51lz, 111), 5,78(d, J=4,51lz, 111), 6,50(s, UlV, 6,86 (s, 111) [CDCIa- CD3OD]. ·	1-4), ! 2), 4-:
2	eis	Il	-	H	αϊ 2 OCOMe	U	1765, 1700ah, 1650 1615. , : . j	3,60r 3,74(ABq, J=171k, 211), 5,17(d, J=511z, 111), 5,32(d, J=IIlIz, 111),, 5,53 (d, J=ITlIz, IH), 5,83(d, J=511z, 111), 6,50(s, 111), 6,8l(s, 111), 7r12(dd, J1 = HlIz7 J,=1711z, 111) [CDCl,-CD,SOCD.-CD.OD].	1-4), 3-2), 4-2).
3	eis	H	-	Il	ΟΙ 2 OCOHe	U	1779, 1717, 1615. { j	! ' ' 2r10(s,, 311), 6,55(3;. Ill), 6,87(3, IH) [αΧΠ,,-CD.OD]. I 1 » ! i I	1-4V 2), 4-
4	trans	Il	αι 2 ai 2	Na	U	H	1780, 1730, 1650.	2,10(s;i 311),. 5,73(d, J=5Uz, 111), 6„17(s, 111), 6,97(s, 111) [CDQ,-CD,OD]. ;	1-4), 2), 4-
5	eis	K	ai 2 ai 2	Ha	H	Ha	3300, 3200, 2900, 1755, 1650, 1600, 1550, 1410, 1360.	2,88(m, 4H), 4,05(mr 211), S,65(d, J=6,0llz, Ul), 6,28(d, J=6,011zr Ul), 6,75 (m, 111), 7y00(sr 111), 7722(m? 111) [D,O].	i-i),: 3-2), 4-2).
6	trans	U	>aiHe	Ha	H	Ha	3300, 3200> 2900, 1755, 1650, 1600, 1550, 1410, 1360.	2,89(m, 411), 4,00(m, 211), 5,56(d, J=6,01lz., IH), 6,20(d, J=6,011z, Ul), 6,75 (m, 111), 7,18(3, 111), 7,25(m, 111) [D1O].	1-1), 3-2), 4-2).
7	1 : I	H		Ha	3380, 1758, 1640, 1580.	1,70, l,73(2xd, J=71lz, 311), 3,5~4,5(m, 311), 5,57, 5,63(2xd, J=511z7 111), 6,16 -6,32(m, 111), 6,67-6,83(Ri, Ul), 6,83, 7,24(2*d, J=IlHz, IH), 7,01, 7,11(2> <3, 111) [D1O].	1-2), 3-2), 4-2).

Tabelle II (2) Carbonsäure

(Nr. 2)

	Nr.	cig· trang	R1	>CllHe	R3	R5	11	Ru	IR (KBr)üs ., cm""1 , .	, ^ :,. NMR fi" s ppm	Bei spiel . Nr:
	8	exo	11	(Ql2 )i	Na	Il	Na	3380, 1758, 16.45, .1595.	2,3l(br3, 311),. 3,7-4.,3(,H,, 211), 5,51(d, J=51lz, 111), 6.,12(d, ,J=51lz, .111), 6.,68~ 6,77(m, 110,.6,89-7,05(ITi, 211) [D1O].	1-2), 3 2), 4-2
	9	trans	U	(ClI2 )3	Na	U	Ha	3300, 3200, 2900, 1760, 1655, 1600, 1550, 1410, 1360.	2,15(m, 211), 2,,64(m, 411), 4,00(m, 211), 5r55(d, J=6.,01lz> 111), 6,20(d, J=6,0 : llz, 111), 6,75(m, 111)7,10(9, Ul), 7,29(m7 111) tD.O].	i-i), 3-2), , 4-2).
I	10	eis	11 /·	>CMe2	Na	Il	Na	3300, 3200, 2900, 1760,' 1655, 1600, , 1550, 1410, 1360.	2,15(m, 211), 2,70(η>, 411), 4,01(m( 211), 5v62(d, J=6,01Iz., Ill), ß^d, J=6,0 1Iz^ Ul), 6,75(m, 111), 6.,97(3, 111), 7,29(m) 111) [D1O].	^r 3-2), 4-2).
CTi I	11	eis	W	>Cl1e2	Na	Il	Na	3400, 1760, 1690, 1570.	: .!, . !.-.:...· . ..;·. :-.. l,83(a, 611), 3.,7~4,3(m, 211), 5763(d, J=SlIz, UI), 6.,28(d, J=SlIz., Ul), 6.,7-6,8 (m, 111), 6,99(3, 211) [D»0].	1-1), ': 2), 4-ί
	12	trans	H	CD,	Na	11	Na	3400, 1758, 1660ah , 1600.	l,63(s, 311)/1,,66(9, 311), 3,74-4,30(1«, 211), 5,60(0, J=51lz, 111), 6,23(d,.J=5 Hz, 111), 6,73~6,83(m, Ul), 7,08(9, 111), 7,47(9, 111) [D1O].	1-2), : 2), 4-:
	13	eis	Il	-	Na	Il	Na	3580, 3260, 1770, 1700, 1650, 1620, 1570, 1545 [Nujol]	3,70-4,35(m, 211), 5.,65(d, J=511z, 111), 6,29(d, J=51lz, 111), 6.;73~6,83(m, ill), 6,95(9, 111), 7,06(9, 111) [D1O]. ·	1-2), 3-2), 4-2).
	14	1 : I	Cl	U	11	nicht bestimmt	3,40-3,70(m, 211), 5,13(d, J=51lz, 111), 5,9l(d, J=SlIz, 111), 6,5-6,7((P, 111),. 6,50^ 6,83(2x3, 111) [CDaOD].	1-4), 2), 4-

Tabelle II (2)

Carbonsäure'"-'I'

(Nr. 3)

Nr.	eis· trans	R1	R2	R3	R5	Il	R"	IR (KBr)L): ση"'	NMR ί i ppm	ßei- :. spiel Nr.
15	1 : 1	Cl	(σι 2 )ζ	H	11	Il	3300, 1765, 1720, 1627, 1530.	2,8-3,15(111, 211), 3f2-3,55(m, 211), 3,75-4,3(mr 211), 5,62(d, J=4,5Ilz, 111), 6,16, 6,23(2Xd, J=4y5Hz, 111), 7,65-7,9(m, 111), 7,19, 7,49(2xs, 111) [D1O- NaIlCO1]	l-4); 3-2); 4-2).
16	ιοα	Cl	(CIl2 )3	Να	11	Na	nicht bestimmt	2,20-3,30(m, 611), '3.,85-4,15(m, 211), 5,62(d, J=311z, IH), 6,23(d, J=3Hz; Ul), ß. 75(brs. Ul). 7.15. 7.55(2X3. Ill) [D2O].	1-2), 3 2), 4-2
17		Cl	SCIl 2	II	H	nicht bestimmt	3,8-4,3(m, 2!l), 4.,H(S, 211), 5,6l(d, J=4,51lzy 111), 6v24(d, J=4.,511z> 111), 6774(t, J=SlIz,. 111), 7,44(a, 111) [D2O-NoIlCO1].	1-4), -2 2), 4-5

ι

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libelle ^!ΐί (3)" "" Carbonsäuren

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NHR S (DiO): ppm

ι Bei-. spiel Nr.

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1 : 2

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11

αϊ a

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3400/ 1775, 1600, 1525, 1410, 1360.

3,65(brd, J=BlIz, 211), 3,85~4,15(m, 111), 4,6^-5, 0(m, 111), 5,34., 5V43 (2xd, J=51Iz, 111), 6V11., 6,23(2*d, J=51lz, 111), 6,49-6.,62(m., 111), 6;99, 7,37(2xt, J=811z, 111), 7,03, 7,l3(2xs, 111); I, I . , . ·· · , . ;

i-i), ' 3-2)/ 4-2).

19

1 : 1

SO β

Π

αϊ 2

Ha

OHe

αι=σι 2

Na

3400, 1770, 1600, 1525, 1410, 1360.

3,65., 3,67(2xd, ;J=81lz, 211), 5,42., 5,46(2><d, J=41lz,'lll), 6,47, 6,53(2x d, J=411z, lll)f 6,55~6,62(m,, 111),'6,97., 7.,52(2xt, J=BHz1, IH),' 7,06, 7;14(2x3, 111).

1-2), 3-2), 4-2).

20

2: 3

0

H

αϊ 2

Να

OHe

HeN-N αϊ 2 S--Mi-N

Na

nicht bestimmt

3r70(d, J=811z? 211), 4.,00„ 4VO8(2X3, 311), 5.,0~5ν3(ιη., 211), 5,55-5,90(m, 311), 6,94, 7v40(2xt, J=BlIz, 111), 7,07, 7,14(2X3, 111)., 7,0-7,50(m, 111).

1-2), 3 2), 4-2

21

I : 1

0

11

au

11

OHe

HeN—N ΙΟΙ αϊ 2 S"Vi«<

U

1773, 1670, 1630.

ni&ht bestimmt

1-4), 3 2), 4-2

22

I : 1

0

11

αϊ 2

Na

Na

nicht bestimmt

3,70(d, J=8Ilz, 211), 3,99, 4r07(2xs, 311), 4,50(s, 3]l), 5,63, 5,68(2xs, 111), 6,95, 7,43(2xt, J=81Iz/ 111), 7,05, 7,13(2xs, 111).

1-2), 3 2); 4-2

Tabelle. II (4) ._: Carbonsäuren

R-

l'COOR³

COOR⁸ '· '

Nr,.	eis: trans	R	P h	RJ	R3	R5	R"	IR (KBr) U! i'! cm"»	; ·' i: NMR:! S '· ppm : ' ' : i1 l· :.. '. ' )	Bei-.,. spiel Nr.
1	trans	IsL	au	Na	H '	Na ι .	3400, 1760, 1650, 1585, 1510, 1410, 1365. *!	3,47(d, J-BlIz, 211), 3,65-4,25(m, 211), 5,55(d, J=511z, 111), 6,15(dyJ= 51li, 111), '65,66-6,76(111., Ill), 7,30(t, J=BlIz, IH)^ 7,66~8705(m, 511) [D.O]." '"'--I ;: ! · '! I.	1-2), 3-2).
2	trans		au	Ne	Il	Na	3395, 1760, 1650, 1585; 1510, 1410, 1365. !	3,70(d, J=BlIz1, 211), 3,60-4,26(mr 211), 5r56(d, J=511z, 111), 6vl6(d, J= 51lz> 111), 6v70~6,80(m., Ul), 7,25(t, J=811z, 111), 7,45-7,65(m, 211), 7,96-8,05Cm, 111) [D.O]. ! ' ! '	1-2), 3-2).
3	2: 8		au	Na	MeN-N αι 2 s-"Mwi	Na	3400, 1760, 1660, 1590, 1385.	3,66V 3,72(2xd, J=SlIz, 211), 3,90,4,22(ABq', J=1811z, 211), 4.,47(s, 311) 4,43, 4,81(ABqv J=1411z, 211), 5,56, 5,62(2xdv J=511z, 111), 6v08., 6,20, (2xd; J=511z, 111), 6,,80. 7,26(2xtv J=811z., Ill), 7,5-8,05(m, 311).	1-2), 3-2).
4	2 : 1		au	Na	H -	Na	3420, 1760, 1655, 1585, 1413, 1365.	3,63, 3;76(2xd, J=81lz, 211), 3,73-4,33(m, 211), 5t66(d, J=511z, 111), 6.,22^ 6,32(2xdd, J1=SlIz7J,=911z, 111), 6,7-6,83(m, Hl), 7,18, 7.,43(2x t, J=BlIz, 111)^ 8,02, 8,11(2Xd, J=21lz, 111), 9,43, 9,5l(2xd., J=21lz, 111) [D.O]. ,	1-2), 3-2).
5	5 : 4	au	Il	U	Il	3450, 3360, 1772, 1717, 1670, 1630, 1520.	3.,45V 3.,57(2Xd^ J=7,511z„ 21l)v 211), 3,3-378(m, 211), 5,10., 5,l3(2xd, J=4,51k, 111), 5.,8O1, 5,86(2xdv J=4,5. 111), 6,55-6.,75(mr 111), 6.,65, 6,80(2X3, 111), 6.,67, 6,78(2><t, J=7,511z, 111) [CD1OD].	1-4),: 3-2),: 4-2).

Tabelle II (4) Carbonsäuren

lit·'.	cis! trans	R	R3	R3	R5	11	R"	IR (KBr) L»i cm"1	NHK S '· ppm	Bei spiel Nr.
6		Föt H2 N^S-N	au	Na	Il	Na	3400, 1758, 1655, 1590, 1365.	3,76, 3,8l(2xd, J=71lz, 211), 4,02(m, 211), 5,63, 5,58(2xd, J=SlIz, IH), 6T23, 6,32(2xd, J=511z, 111), 6,7G(m, 111), 7,50, 7.,56(2X^ J=7Hz, 111) [D1O].	1-2), 3-2), 4-2).
7		foT H ζ NA S-N		Il	H	3352, 1773, 1716.	'nicht bestirmnt	1-4), 3-2), 4-2).

Tabelle Ti'" Seitenkettensäuren und Derivate

N 1—C - C Ο OR¹

M Jj »

^ ch

CHjCOOR²

- -	-	—-	-	a	H -	S2	IS(NuJoI)y :<=n-1	iffiR S : ppm
			1	BCC" (eis)	a -	H- r L	3120, 1700, 1675, ers.lSo-154'C	l,50(s "9H); 3v45(d? J=7,SHz, 2H), 7,00(t7 J=7,5 Hz, IH), 7;13(s, IH) CCD5SXDi]. .
-'		2-	BOC (trans)	a	H	3150, 1700, 1630, ISOO,- .-· -·- ers .165-167*C.	1,49(3* 9H)y 3;4l(d, J=7,5Hz; 2H), 6,8S(t, J=7.S Hz-, IH), 7,08(s, IH) CCDiSCCDi]
	3	Cbz	H__	a" L	3200, 1738, 1715, -1690, ers .169-172'c.	3^44. 3.50, (2xd, J=SHz, 2H), 5,25(s, 2H), 7707r 7,35(2XV-J=^Hz, IH), 7,12(s, IH), 7,38(brs, 5H) ICDa3KDiCO]
	4	HCO "	;ä ν	a "	34QQ7 1718, 1690, 1630, 1550, ers.i68"c.	3,45, 3-53(2xdi J=7,SHz, 2H), 7,14,, 7,32(2?% J= 7,5Hz, IH). 7.23, 7,2S(2xsr IH), 8,Sl(S, IH) CCOCl1 KDiCO].
	5.	ClCHtCO	a	a ---.> Z	-3100,. 1720, 1635,. 1620, · - - - efts .153-155*0.	3,45(d, J=8HzT-2H), 4,37(s, 2H)T 6797, 7705(2xc, J=SUz7 IH), 7.23f 7,27(2xs, IH) [CDiSCCD,].
	6	BOC	a".:-	BzI	3160, 1740, 1724, 1700, 1678k 1255, 1163, · - · . ·	3,95(d, J=7,5Hz, 2H), 5.50(s, 2H), 7^26(t, J=7,5 Hz, lH),-.7.30(bcs, IH), 7,49(s. IH), 7.75(s, 5H), U.,86(brs, IH) [CDiSCCD1].
	7	KCO (2 eis: I trans)-·	H' '	t-Su	3150/3100, 1720, 1690, 1635, £.. 1-85-138'C	'1.40(S7 9H)V 3,43(d, J=THz, 2H), 5,89, 7,00(2Xt7 J=7Hz, IH), 7,20, 7,26(2xs, IH)7 8^48(S7 IH) CCD1SCCDi]. :
	8	aco	H	BzI	1735, 1680, 1620,	3,69(d, J=ZHz. 2H), 5,12(s. 2H), 7,17(t, J=7Kz. IH), 7,2l(s, IH), 7.32(s; -SH), 8,45(s, IH) CCD3SCCDi].
	9	ClCH5CO	a	Me	nicht bestimmt:	3,39(d, J=7,5Bzr 2H), 3,70(s, 3H), 4,24(s, 2H), 7, IKs, IH)' .7,23(t, J=7,SHz, IH). 9,37(brs, 2H) CCDCL,].
	10	ClCHtCO	a ' "	BzI	1726, 1635, 1160, iLers:.155*?·.::- - - ;::	3,95, 4,0l(2xdT J=7, SHz, 2H), 4,7l(s, 2H), 5,45, S,47(2xs, 2H), 7,28, 7,40(2Xt7 J=7,5Hz, IH), 7,58, 7,65(2xs, IH), 7,70(s,- SH), 12,9(^r3, IH) CCD3SCCD,].
11	Cbz	H	He"·	3400-2300, 1740, 15=0.	3758-3,73(m, 2H), 3y63(s, 3H), 5.,27(s, 2H), 7,03 -7746(m, 7H) CCD3SCCD,].
12	Cbz (trans)		t-Su	.3160-2200, 1720, 1680, 1635, p.- 163-171'C	l,42(s, 9H), 3,53(d, J=THz, 2H), 5,29(s, IH), 7, 27(t. J=THz, IH), 7,3S(s, IH), 7,30-7,50(m, SH) CCO1CCCD,].' ' 7 .
13	Cbz (eis)	a	t-Bu	nicht bestimmt	1.44(s, 9H), 3,53(d, J=THz, 2H), S,27(s, 2H), 7, 13(t, J=THz, IH), 7,24(s, IH), 7,30-7 47(m, SH) CCDCX,].
14	Cbz (2 eis-· 1 trans)	a	Se- BzI	3150-2050, 1720, 1670, 1620, 1570, ,F. 16O-163*C.	2v33(s, 3H), 2,53, 2,70(2xdr J=8Hz. 2H), 5, ll(s, 2H), S,2fi(s, 2H), 6,99-7,40(m, LQH) CCCCU- CD1CO].
15	Cbz (2 eis: 3 trans)	BzI	1725, 1675, 1620, 1575. F. 164-166*C.	3,51, 3,73(2xd, J=THz, 2H), 5,13(s, 2H) f 5,25 (s, 2H), 7,06, 7,10(2Xs7 IH), 7,0-7,SU, HH) CCCCI5-CDiCD].

Tabelle ΙΓ Pharm^logischer Ester

O)OR⁸

	eis: trans	R°	H	R3	Il	R"	cm"1'	; HHR(CDCl,) 5! ppm ' :	Bei spiel Nr.
1	eis	H	H	ΡΟΗ	3420, 2980, 1780, 1750, 1660. 1630, 1530, 1480, 1390[KBr].	l,20(s, 911), 3„15-3,75(nv 4H), 5,04(d, J=5Hz, IH), 5,81, 5,92(ABqf/J=61lz, 211), 5,90(d, J=511z, 111), 6,40-6,70(m,; 211), 7./35(s, Hl). j	3-2) ? 4-2), 5-2).
2	1 : I	11	POM	POM	3420, 2980, 1780, 1750, 1660, 1630., 1530, 1480, 1390[KBr].	l,20(s, 911), 3,15-3,75(01, 411), 5.,04r 5;06(2xd., J=BlIz, 111), 5,81, 5,92(ABq, J=OlIz, 211), 5,85-5,95(m, 111), 6,40-6,7Oi 6,83-7703(2xm, 211)., 7,37(s, 111) [CDCl1-CD4OD]. : ,'ί' μ , r.i '.1I i· -. . : ; ,·; .1 .. ι ' . . ·. ' ι ; ' :	3-2), 4-2), 5-2).
3	1 : 1	H	AOM	ΡΟΗ	3395, 3320, 1790, 1753,1685, 1110, 988.	ί nioht bestimmt ' ; ' ..··..,	4-3), 5-2).
4	I : 1	Cbz	BzI	AOM	3380, 3310, 1790, 1741, 1687, 1150, 985.	nidht bestimmt	4-2), 5-5).
cn	1 : 1	POM	niöht bestimmt	l,20(s, 911), 3,00-3,90(m, 411), 5713(s, 2H), 5,10, 5,33; 5,15, 5,37(2xABq, J=l2Ilz, 211), 5,55-6,00(m, 311), 5,85, 5,92(2xd, J=5Hz, 111), 6,36~6,53(m, 111), 6,65, 7,07(2xt, J=81lz, 111), 6,94, 6,96(2X3, 111), 7t20-7,50(m, 1011), 7,66, 8,05(2xd, J=8Hz, IH).	4-2).

,Tabelle IV- --- -..

Seitenkettensäuren"und

- 98 (Nr-. 2)

	R	S1	R2	IR(Nujol)y :<=n"1-	iffiR cT : pan
16	H -- - (HCl-SaI	Ke, Z-	H	3330-2450, 1720, 1680; 1630.	3,39(d, J=THz, 2H). 3,73(s, 3H), 6.88(s. IH)7 7, 2S(t, J=THz, IH) CCD5SXDj.
17	Cbz	H	PKB-	1720, 1575, : 1515, p.. 145-148'C. -	3,80(d, J=SHz, 2H), 3v90(s, 3H), 5,20(s, 2H), 5,33<s, 2H), 7,00(s, IH), 6,85-7 60(m7 10H) CCCQ3-CO5CO].
18	H (HCL-SaI	Ma= Z---	Ke	3200, 1720, 1625, 160S7 CGiQ3]. '" r"	3,44(d, J=THz, 2H), 3.75(s. 3H), 3,85, 3,88(2*5, 3H),""δ,70,-6,75(2*2, IH), 6:97, 7,43(2Xt, J=THz . IH) CCDQj-COaOD].
19	BCC (trans)	Ke	Ke	3415, 1720, 1541, lisa Cenaj.	lT52(s, 9H), 3„£4(d, J=S7SHz, 2H), 3*64(s, 3H)r 3,76(s, 3H), 7,li(s, IH), 7,18(t. J=S7SSz, IH), 9,12(brs, IH) LCCQj].
20	BCC' . (eis)		Ke_	3410* 1720, 1541, 1150 [GiQj.	I1=Ks, 9H), 3 =4(d, J=S^SHz* 2H)/ 3,69(s, 3H), 3,83<s, 3H).-7,03(s. IH), 7r08(t. J=3,SHz, IH), 9.12(brs, IH) [CDa',]. ' ' '
21	Cbz""	Ke"	Ke--	3390, 1720, 1540 -. "CCHQJ-	3,41/3„48(2*d, J=SHz, 2H), 3?65, 3,73, 3,69, 3,S3C4xs,-6H), S,24(s;-2H)7 7^00-7^37(0, 7H)
22	Cbz	Et	Et	3395, 1720 CGiQJ-	1,19, 1,20, 1,22, 1.30(4xt, J=8HzT 6H) f 3,34, 3,42(2xd, J=8Hzv 2H), 4,08, 4,12^ 4jIS, 4,24 (4xq, J=8Hz, 4H), 5,21, 5,22, 5,24(3^s1 2H), 7,03: 7,13(2xc- J=SHz/ IH), 7,03(s7 IH), 7,31(s, 5H)/lO;i5(bri; IH)CCDQj]! .
23	Cbz	BzI"	BzL .	3400- 1725 •Cad.,]. .	3.31," 3,42(2>d, J=TEz7 2H), 5,01, 5,03, 5,11. 5^17(4XS7 6H), 5y9&-7,30(in, 17H), 10,19(brs, IH) CCDa1]. - :
24	Cbz	Plffl	BzI	nicht bestimmt	3,40(cL, J=7Hzt 2H), 3.75(s, 3H), 5^10(S, 2H), 5,15(s, 2H), 5720(s7 2H), 5,8-7f4(m, 16K)
25	Cbz	BH	BzI	3490, 1725 CcDcij.	3,34, 3,40(2xdT J=THz, 2H), S102^ 5,05, S709, sLl7(4xs7 4H); S,.8-7,4(m,23H), 9,90(brs, IH)
25	HCO (trans)	Ke "	Ke	3380, 3140,- 1722, 1705,- 169S -"- — CCHQ J F.IOO'C.	3,45(d7 J=T1SHz, 2H), 3v66(s, 3H), 3,78(s, 3H)7 7705(s IH), 7r24(t, J=7r 5Hz, IH), 8,49(s, IH) CCDa1].
27	HCO (eis)	Ke	Ke"	3390, "3150, 1715, 1700, 1535 CGiQ5].	3,56(d,-J=7,0Hz. 2H), 3.73(sf 3H), 3,84(s, 3H), 7,02(t_ J=THz, IH), 7,12(s7 IH), 8,53(5, IH)
2S	HCO (eis)	Ke	•t-Su.	3380, 1710, 1540 CGiQa]. F. IOI-104'C	l,47(s, 9H), 3750(d, J=THz, 2H), 3786(s, 3H), 7,07(!^ J=THz, IH), 7,l3(s, IH), 8,o0(s, IH)ICD CL1]. ·
29	HCO (trans)	Ke	t-Bu.	nicht'bestimmt	1.44(s, 9H)V 3,27(d, J=THz, 2H), 3.80(S, 3H), 7;05(s, IH), 7,3l(t, J=THz, IH), 3, S2(s, IH) ·· XCDa1J.
30	ClCH5CO (trans)	Ke	Ke	nicht bestimmt	37SQ(d, J=S7SHz1 2H), 3, S8(s, 3H), 3,79(s, 3H), 4,2S(s, 2H), 7.24(s, IH), 7,24(t, J=S7SHz, IH) CcDa1J.
31	ClGi1CO (eis)	Ke	Ke	3470, 1725, 1715, 1680, 1535 CCHQj.	3,60(d, J=7Hz, 2H), 3-75(s, 3H), 3,87(s, 3H), 4,27(s, 2H)7 7,18(s. IH), 7,18(C7 J=THz, IH) Can J.
32	Ph1C (3 eis: 2 trans)	Ke	Ke	3380, 1720, 1703. 1500, 1480. 1425 CGiQj]. ?	3743(d, J=S7SHz, 2H), 3,25. 3,64(2xs, 3H), 3,70? 3,75(2xs, 3H), "6.44, 6,63(2xs. IH). S, 54, 5,70 (2XS, IH), 7, Ql(t, J=S7SHz, IH), 7,25(s, 15H) CcDa1].

Claims (6)

1 Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von 7&-(Carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel und deren Derivaten

R'

R-C-CONB CR¹

ι ι .

₁₀ : R²-COOR³ COOR³

in der

R einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet,

_1R R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,

2
R eine Einfachbindung, einen Alkylen-, Oxaalkylen- oder Thiaalkylenrest bedeutet,
R ein Wasserstoffatom, e
salzbildende Gruppe oder eine esterbildende Gruppe be-

R ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Atom oder eine

deutet,

AU 2|

R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen 3-Substituenten von Cephalosporinen bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Atom oder eine _OI_ salzbildende Gruppe oder eine esterbildende Gruppe be-

deutet und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R einen Thiaalkylenrest bedeutet, J
zeichnet dadurch, dass man

ein 7ß-Amino-:

meinen Formel

Thiaalkylenrest bedeutet, R ein Halogenatom ist, gekenn·

a) ein Tß-Amino-S-cephem-U-carbonsäurederivat der allge-

O-

I COOR

U 5 6
in der R, R , R und~X die vorstehende Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat davon mit einer Carboxyalkylensäure der allgemeinen Formel

c RCCOOH

Il

CR¹-R²-COOR³

12 3

in der R, R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat davon amidiert; oder

(b) eine 3rFunktion in an sich üblicher Weise gemäss einer der

folgenden Reaktionsweisen in eine entsprechende Verbindung einführt: Einführung einer 3-Doppelbindung durch basische oder thermische Elimination der entsprechenden 3-(Hydroxy-,Acyloxy- oder ₁_ Halogen)-cephemverbindung, SuIfoxid-Reduktion, Reduktion

einer 3-(Halogen- oder 3-Sulfonyloxy)-cephemverbindung oder Substitution einer 3-(durch eine austretende Gruppe substituierte's )-Methyl-3-cephemverbindung mit dem entsprechenden nucleophilen Reagens; oder

20

(c) die Amino- oder Carboxylschutzgruppe einer geschützten

7ß-(Carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

·; 25

R²-COOR³

1 O O Il ί>

in der R, R , R , R , R , R und X die vorstehende Bedeutung haben ,h mit der Massgabe, dass mindestens einer

3 5 6

der Reste R, R , R und R mit einer Schutzgruppe versehen ist, oder eines reaktiven Derivats davon in an sich bekannter Weise entfernt; und . 35

(d) gegebenenfalls aus den gemäss den Stufen a), b) oder c) erhaltenen Produkten ein Salz herstellt,

indem man eine 7ß-(Carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4 carbonsäure der allgemeinen Formel

R-C-CONK-

11

CR¹ 0'

R²-COOR³ COOR

1 0 *3 Ii ζ £

in der R, R , R , R , R , R > R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein reaktives Derivat, davon mit einer Base neutralisiert.

15

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass die 7-Acylaminodoppelbindung-die Amido- und Carboxylsubstituenten in der cis-Stellung aufweist.

3- Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass

20

R Phenyl, Furyl, Thienyl , Oxazolyl, Isoxazolyl ,Thiazolyl, Thiadiazolyl oder Aminothiadiazolyl und vorzugsweise gegebenenfalls geschütztes Aminoisoxazolyl, Aminothiazolyl oder Aminothiadiazolyl bedeutet.

' 25

-• J 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R gegebenenfalls geschütztes Aminothiazolyl bedeutet.

. 5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass 30

R ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass

2
R einen gegebenenfalls verzweigt' bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

R einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 1

7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass

4
R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Amino-, Aminomethyl- oder Methylgruppe substituierte Vinyl-, Cyanovinyl- Trifluorpropenyl-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-, Triazolylthiomethyl-, Methyltetrazolylthiomethyl- oder Thiadiazolylthiomethylgruppe bedeutet.

9- Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R und/oder R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallkation oder eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe bedeutet.

10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R und/oder R eine eil
dende Gruppe bedeutet.

R und/oder R eine einen Alkyl- oder Aralkylester bil

11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass X ein Schwefelatom bedeutet.